2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-дион и способ его получения Российский патент 2022 года по МПК C07D209/48 A61K31/4035 A61P29/00 

Группа изобретений относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому индивидуальному соединению класса гетероциклических систем - 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-диону формулы I и способу его получения. Вещество может быть использовано для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального анальгезирующего средства.

Описан метод получения 2-(2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (IV), осуществляемый в среде толуола и триэтиламина при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов [J. Selvakumar, R. Rao, V. Srinivasapriyan, S. Marutheeswaran, С. Ramanathan / Synthesis, docking and acetylcholinesterase inhibitory assessment of 2-(2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)ethyl)isoindoline-1,3-dione derivatives with potential anti-Alzheimer effects // DARU Journal of Pharmaceutical Sciences, 2013, vol. 21, # 1, p. 47] по схеме:

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способ получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.

Задачей предполагаемой группы изобретений является создание нового неописанного в литературе соединения - 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-диона (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных анальгезирующих средств.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового гетероциклического соединения формулы I, которое потенциально может быть использовано в медицине в качестве анальгезирующего средства; разработка простого способа его синтеза.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с фталевым ангидридом по схеме:

Способ получения 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-диона (I) изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована примерами практического осуществления.

Пример 1. Получение 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-диона (I).

В плоскодонную колбу объемом 100 мл помещают 0,5 г (2,6 ммоль) N-фенилбензолкарбоксимидамида, 50 мл о-ксилола и добавляют 1,0 г (6,8 ммоль) ангидрида фталевой кислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 4 часов с насадкой Дина-Старка, дефлегматором и хлоркальциевой трубкой, затем отфильтровывают образовавшийся осадок, оставляя маточный раствор. Маточный раствор упаривают досуха на роторно-пленочном испарителе. Полученный остаток перекристаллизовывают из этилового спирта. Продукт светло-бежевого цвета, выход составляет 0,71 г, 84,0% от теоретического из расчета на N-фенилбензолкарбоксимидамид.

Температура плавления 144-146°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в этаноле с использованием в качестве элюента смесь этилацетат-гексан (2:1). R_f=0,7. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₂₁H₁₄N₂O₂.

Найдено %: С - 77.29; Н - 4.32; N - 8.58; О - 9.81.

Вычислено %: С - 76.899; Н - 4.611; N - 8.586; О - 9.904.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и, ¹³С, масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР ¹H полученного соединения в ДМСО-d₆ 400 МГц присутствуют сигналы протонов бензольных колец от N-фенилбензолкарбоксимидамида (δ 8.03 (d, 2Н, J=7.1 Гц); 7.64 (t, 1Н, J=7.4 Гц); 7.54 (t, 2Н, J=7.6 Гц); 7.26 (t, 2Н, J=7.9 Гц); 7.03 (t, 1Н, J=7.5 Гц); 6.82 (d, 2Н, J=7.1 Гц), а также сигналы протонов бензольного кольца от фталевого ангидрида 7.89 (m, 4Н) (табл. 1).

Спектр ЯМР ¹³С этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (135.78, 133.76, 133.04, 131.21, 129.47, 128.85, 128.79, 125.38, 124.57, 119.31, 146.96 м.д.), карбонильных атомов углерода фталимидного цикла (166.33 м.д.) и атомом углерода имино группы (148.16 м.д.) (табл. 2).

Масс-спектрометрия высокого разрешения HRMS-ESI: m/z [М+Н]⁺ вычислено для С₁₇Н₁₄N₂О₂: 327.11; найдено: 327.32.

Пример 2. Соединение I обладает анальгезирующей активностью.

Все эксперименты на животных были проведены в соответствии с Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» и Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии. Все проводимые манипуляции с лабораторными животными были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.

Для моделирования уксуснокислых «корчей» использовали белых аутбредных мышей-самцов массой 18-22 грамм, из которых были сформированы 3 группы по 5 особей в каждой. Судороги у животных вызывали при помощи внутрибрюшинного введения 0.5% раствора уксусной кислоты. Соединение I растворяли в воде для инъекций и вводили внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг. Препарат сравнения - метамизол натрия, вводили тем же путем в дозе 168.57 мг/кг. Животные первой опытной группы внутрибрюшинно получали соединение I за 40 минут до начала эксперимента. Животные второй опытной группы внутрибрюшинно получали препарат сравнения за 40 минут до начала эксперимента. Особям контрольной группы внутрибрюшинно вводили только раствор 0.5% уксусной кислоты. Регистрировали время начала судорог и их количество в течение 20 минут. Анальгезирующую активность исследуемого соединения оценивали по достоверному уменьшению числа корчей в получавшей препарат группе относительно контрольной группы. Показателем эффективности являлся коэффициент угнетения болевой реакции (УБР), который рассчитывался по формуле:

Исследование показало, что соединение I обладает выраженной анальгезирующей активностью, действуя при боли, вызванной химическими раздражителями-альгогенами (модель перитовисцеральной боли). Исследуемое соединение находится на одном уровне с препаратом сравнения. Результаты оценки анальгезирующей активности представлены в табл. 3.

Изобретение относится к 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-диону формулы I. Изобретение также относится к способу его получения, который осуществляют путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с ангидридом фталевой кислоты при кипячении в о-ксилоле в течение 4 часов. Чистый целевой продукт выделяют из маточного раствора после фильтрации образовавшегося в реакционной массе осадка. Технический результат - получено новое соединение, которое может быть использовано в медицине в качестве потенциального анальгезирующего средства. 2 н.п. ф-лы, 3 табл., 2 пр.

1. 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-дион формулы I

.

2. Способ получения 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-диона формулы I

путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с ангидридом фталевой кислоты в мольном соотношении 1:2,6 соответственно при кипячении в о-ксилоле в течение 4 часов, образовавшийся осадок отфильтровывают, а целевое соединение выделяют из маточного раствора.