1-(фенил{ фенилимино} метил)пиперидин-2,6-дион и способ его получения Российский патент 2023 года по МПК C07D211/88 A61K31/45 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к 1-(фенил{фенилимино}метил)пиперидин-2,6-диону формулы I. Изобретение также относится к способу его получения, которое осуществляют путем взаимодействия N-фенилбензамидина с ангидридом глутаровой кислоты. Смесь N-фенилбензамидина и ангидрида глутаровой кислоты в хлороформе перемешивают в течение 5 часов при температуре окружающей среды. Чистый целевой продукт получают путем концентрирования реакционной массы и дальнейшей кристаллизации ее из этилового спирта. Технический результат - получение нового химического соединения, которое может быть использовано в медицине в качестве потенциального анальгезирующего средства.

В научно-технической литературе представлен способ получения 1-(Фенил(фенилимино)метил)пирролидин-2,5-диона IV, осуществляемый в среде хлороформа при кипячении в течение 3 часов [Патент RU 2777444. 1-(Фенил(фенилимино)метил)пирролидин-2,5-дион и способ его получения / Труханова Ю.А., Колесник Д.А., Яковлев И.П., Юсковец В.Н., Куваева Е.В., Чернов Н.М., Сопова MB., Федорова Е.В., Ксенофонтова Г.В., Семакова Т.Л. Опубликовано: 03.08.2022. Бюл. №22].

Несмотря на структурную близость глутаровой и янтарной кислот, реакционная способность глутарового ангидрида не сводится к реакционной способности янтарного ангидрида.

Образование глутаримидов по реакции глутарового ангидрида и первичных аминов наиболее часто протекает в две стадии, когда сперва осуществляется первая нуклеофильная атака, а затем одновременно с циклизацией в глутаримид - вторая.

Так, например, при реакции глутарового ангидрида с таким распространенным типом нуклеофилов, как анилины, на первом этапе ангидрид и амин кипятят в течение 2-6 часов в среде толуола. На втором этапе полученный в виде осадка продукт кипятят в среде уксусного ангидрида в течение 4-6 часов с катализом ацетатом натрия [Govindan, K., Chen, N. Q., Chuang, Y. W., & Lin, W. Y. Unlocking Amides through Selective C-N Bond Cleavage: Ally] Bromide-Mediated Divergent Synthesis of Nitrogen-Containing Functional Groups // Organic Letters. - 2021. - T. 23. - №. 24. - C. 9419-9424].

Взаимодействие с более нуклеофильными реагентами, например, с производными гидразина также осуществляется в два этапа. Так, описан метод синтеза 1 -((5)-2-(метоксиметилпирролидин-1 -ил)пиперидин-2,6-диона IX, осуществляемый в два этапа. На первом этапе смесь глутарового ангидрида V и (5)-1-амино-2-метоксиметилпирролидина VIII перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей среды в хлористом метилене. На втором этапе к реакционной массе добавляют уксусный ангидрид, каталитические количества ацетата натрия и затем кипятят в течение 5 часов. [Sallio, R., Lebrun, S., Agbossou-Niedercorn, F., Michon, C, & Deniau, E. / Alternative strategies for the stereoselective synthesis of enantioenriched 6-arylated piperidin-2-ones // Tetrahedron: Asymmetry. - 2012. - T. 23. - №. 13. - C. 998-1004].

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способ получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.

Задачей предполагаемой группы изобретений является создание нового неописанного в литературе соединения - 1-(фенил{фенилимино}метил)пиперидин-2,6-диона (I).

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового гетероциклического соединения формулы I, которое потенциально может быть использовано в медицине в качестве анальгезирующего средства; разработка простого способа его синтеза.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия N-фенилбензамидина II с глутаровым ангидридом V:

Способ получения 1-(фенил{фенилимино}метил)пиперидин-2,6-диона (I) изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована примерами практического осуществления.

Пример 1. Получение 1-(фенил{фенилимино}метал)пиперидин-2,6-диона (I).

В плоскодонную колбу объемом 100 мл помещают 0,5 г (2,6 ммоль) N-фенилбензамидин II, 50 мл хлороформа и добавляют 0,35 г (3,0 ммоль) ангидрида глутаровой кислоты V. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов, затем отфильтровывают образовавшийся осадок, оставляя маточный раствор. Маточный раствор упаривают досуха на роторно-пленочном испарителе. Остаток перекристаллизовывают из 5 мл этилового спирта и после охлаждения отфильтровывают образовавшийся осадок. Продукт светло-бежевого цвета, выход составляет 0,51-0,55 г, 68,2 - 73,6% от теоретического из расчета на N-фенилбензамидин II.

Температура плавления 156-158°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в этаноле с использованием в качестве элюента смесь этилацетат-гексан (1:1). R_f = 0,59. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₁₈H₁₆N₂O₂.

Найдено %: С - 73.93; Н - 5.58; N - 9.54

Вычислено %: С - 73.95; Н - 5.52; N - 9.58.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆, 400 МГц присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.91 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.60 (m, 1H), 7.51 (m, 2Н), 7.35 (m, 2Н), 7.15 (m, 1Н), 6.69 (d, J=7.8 Гц, 2Н), а также сигналы двух метиленовых групп пиперидин-2,6-диона 2.75 (m, 2Н), 2.34 (m, 2Н), 1.87 (m, 1H), 1.22 (m, 1Н)).

Спектр ЯМР ¹³С этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец и имино группы (118.81, 125.01, 128.32, 129.19, 129.29, 132.41, 133.76, 148.22, 150.38 м.д.) и гетероциклического кольца (31.94, 17.09, 172.65 м.д.).

Масс-спектрометрия MS-ESI: m/z [M+H]⁺ для C₁₈H₁₆N₂O₂ найдено: 293.31.

Пример 2. Соединение I обладает анальгезирующей активностью.

Все эксперименты на животных были проведены в соответствии с Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199 н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» и Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии. Все проводимые манипуляции с лабораторными животными были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.

Для моделирования уксуснокислых «корчей» использовали белых аутбредных мышей-самцов массой 20±2 г., из которых были сформированы 3 группы по 10 особей в каждой. Судороги у животных вызывали при помощи внутрибрюшинного введения 0.75% раствора уксусной кислоты в расчете 0,1 мл на 10 г массы тела мыши. Соединение I вводили внутрибрюшинно первой группе в дозе 20 мг/кг за 40 минут до начала эксперимента в виде суспензии в смеси диметилсульфоксид (ДМСО): вода для инъекций (1:5) с использованием в качестве стабилизатора образующейся суспензии гидроксиэтилированногосорбитана - твин-80. Второй группе за 40 минут до начала эксперимента внутрибрюшинно вводили препарат сравнения - метамизол натрия, в виде раствора для инъекций в дозе 168.57 мг/кг. Особям контрольной группы внутрибрюшинно вводили только раствор 0.75% уксусной кислоты. Регистрировали время начала судорог и их количество в течение 15 минут. Анальгезирующую активность исследуемого соединения оценивали по достоверному уменьшению числа корчей в получавшей препарат группе относительно контрольной группы. Показателем эффективности являлся коэффициент угнетения болевой реакции (УБР), который рассчитывался по формуле (1):

Исследование показало, что соединение I обладает выраженной анальгезирующей активностью, действуя при боли, вызванной химическими раздражителями-альгогенами (модель перитовисцеральной боли). Исследуемое соединение находится на одном уровне с препаратом сравнения. Результаты оценки анальгезирующей активности представлены в таблице 1.

Работа финансируется за счет государственного задания по теме: "Разработка инновационных методов получения, изучение строения, физических и химических свойств N-, О-, S-содержащих гетероциклических и ациклических систем с целью поиска новых лекарственных средств".

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к 1-(фенил{фенилимино}метил)пиперидин-2,6-диону формулы I и способу его получения. Способ осуществляют путем взаимодействия N-фенилбензамидина с ангидридом глутаровой кислоты в мольном соотношении 1:1,15 в хлороформе в течение 5 часов при температуре окружающей среды. Технический результат - получение нового химического соединения, которое может быть использовано в медицине в качестве потенциального анальгезирующего средства. 2 н.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл.

1. 1-(фенил{фенилимино}метил)пиперидин-2,6-дион формулы I

2. 1-(фенил{фенилимино}метил)пиперидин-2,6-дион формулы I по п. 1, обладающий анальгезирующей активностью.

3. Способ получения 1-(фенил{фенилимино}метил)пиперидин-2,6-диона формулы I по п. 1 путем взаимодействия N-фенилбензамидина с ангидридом глутаровой кислоты, в котором смесь N-фенилбензамидина и ангидрида глутаровой кислоты в мольном соотношении 1:1,15 в хлороформе перемешивают в течение 5 часов при температуре окружающей среды, реакционную массу фильтруют, маточный раствор упаривают, целевой продукт перекристаллизовывают из этилового спирта.