Способ получения 2-(5-оксо-2,4-дифенил-5,6-дигидро-4Н-1,3,4-тиадиазин-6-ил)уксусной кислоты Российский патент 2024 года по МПК C07D285/16 A61K31/549 C07B41/00 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно, к способу получения 2-(5-оксо-2,4-дифенил-5,6-дигидро-4Н-1,3,4-тиадиазин-6-ил)уксусной кислоты, которая может быть использована в медицине в качестве потенциального антигипергликемического средства.

где R=Ph - 2-(5-оксо-2,4-дифенил-5,6-дигидро-4Н-1,3,4-тиадиазин-6-ил)уксусная кислота).

В патентной и научно-технической литературе описан способ построения похожей гетероциклической системы IV. Синтез осуществляют путем взаимодействия 3-((4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолия бромида гидробромида II с диметилацетилфосфонатом III в среде диметилформамида с катализом пиридином в токе инертного газа при комнатной температуре [Takamizawa A., Hamashima Y., Sato Н. Pyrimidine derivatives and related compounds. LVIII. Reaction of dialkyl acylphosphonates with 3-benzyl-4-methyl-5-(2-benzoyloxy) ethylthiazolium halides (Takamizawa reaction 7) // The Journal of Organic Chemistry. - 1968. - T. 33. - №. 11. - C. 4038-4045].

Описанный способ синтеза является нетривиальным в исполнении, так как по данной схеме используются малодоступные реагенты, исходные субстраты по данной методологии одновременно должны сочетать в себе тиазольный фрагмент, четвертичный азот и аминогруппу, в силу этого применимость данной методологии низкая.

Также в литературе представлен способ синтеза 2-ацетил-6-метил-4-фенил-4H-1,3,4-тиадиазин-5(6H)-она VIII. Синтез ведут, начиная со стадии взаимодействия ацетогидразоноил хлорида V с меркаптопропановой кислотой VI в среде тетрагидрофурана с добавкой триэтиламина при температуре окружающей среды. Полученный ациклический продукт VII подвергают циклизации при добавлении дициклогексилкарбодиимидазола в среде тетрагидрофурана также при температуре окружающей среды [Thaher В.A., Otto Н.Н. On the synthesis of 2-acetyl-4-aryl-6H-1,3,4-thiadiazin-5-ones by reaction of nitrilimines with α-mercapto alkanoic acids // Monatshefte fur Chemie/Chemical Monthly. - 2002. - T. 133. - №. 7. - C. 1011-1016].

Из патентной и научно-технической литературы не выявлен способ синтеза 2-(5-оксо-2,4-дифенил-5,6-дигидро-4Н-1,3,4-тиадиазин-6-ил)уксусной кислоты и ее биологическая активность.

Задачей изобретения является создание способа синтеза 2-(5-оксо-2,4-дифенил-5,6-дигидро-4Н-1,3,4-тиадиазин-6-ил)уксусной кислоты.

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является разработка простого способа получения из доступного сырья с высоким выходом соединения, которое может быть использовано в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антигипергликемического средства.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия N'-фенилбензтиогидразида (IX) с малеиновым ангидридом (X) в среде этилацетата при катализе 1,4-диазабицикло[2.2.2]октаном (DABCO) по схеме:

Способ изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Предлагаемое изобретение проиллюстрировано примерами практического осуществления.

Пример 1. Получение 2-(5-оксо-2,4-дифенил-5,6-дигидро-4H-1,3,4-тиадиазин-6-ил)уксусной кислоты

В плоскодонную колбу объемом 100 мл помещают 0,48 г (2,1 ммоль) N'-фенилбензтиогидразида, 50 мл этилацетата, растворяют, добавляют 0,10 г DABCO (0,8 ммоль) и вносят 0,40 г (4,1 ммоль) ангидрида малеиновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 24-х часов при температуре окружающей среды, затем отгоняют на роторно-пленочном испарителе этилацетат, и к остатку в колбе последовательно добавляют 2 части хлороформа и 5 частей гексана, отфильтровывают полученный осадок и сушат. Получают продукт желтого цвета, выход составляет 0,44 г, 61,0% от теоретического из расчета на N'-фенилбензтиогидразид.

Температура плавления 178-180 °C. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в этаноле с использованием в качестве элюента смесь растворителей этилацетат/этиловый спирт (1:1). R_f=0,63. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₇H₁₄N₂O₃S.

Найдено %: С - 62.54; Н - 4.34; N - 8.58.

Вычислено %: С - 62.56; Н - 4.32; N - 8.58.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ 400 МГц присутствуют сигналы протонов бензольных колец от N'- фенилбензтиогидразида (δ7.87-7.80 м.д. (m, 2Н); 7.60-7.44 м.д. (m, 7Н); 7.43-7.33 м.д. (m, 1Н), сигнал протона тиадиазинового цикла 4.29 м.д. (dd, J=7.6, 6.3 Гц, 1Н), а также сигналы протонов карбоксиметиленовой группы 3.00 м.д. (dd, J=16.4, 6.4 Гц, 1Н), 2.72 м.д. (dd, J=16.4, 7.7 Гц, 1Н). Атом водорода карбоксильной группы наблюдается при 12.75 м.д. (уш. с.)

Спектр ЯМР ¹³С этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (141.87, 134.76, 131.71, 129.46, 129.17, 127.70, 126.00 м.д.), карбонильного атома углерода тиадиазинового цикла (160.74 м.д.), карбоксильного атома углерода (171.25 м.д.), атомом углерода имино группы тиадиазинового цикла (146.69 м.д.) и двумя атомами углерода от метиленовой группы при карбоксильной группе и от водорода тиадиазинового цикла (36.10, 34.53 м.д.).

Масс-спектрометрия MS-ESI: m/z [М+Н]⁺ 327,12.

Пример 2. Изучение антигипергликемической активности соединения

Все эксперименты на животных были проведены в соответствии с Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 81 «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств» и Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р- 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики».

Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии. Все проводимые манипуляции с лабораторными животными были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.

Для изучения антигипергликемического действия использовали модель адреналиновой гипергликемии. Для моделирования адреналиновой гипергликемии использовали белых аутбредных мышей-самок массой 22±3 г., из которых были сформированы 7 групп по 5 особей в каждой. Гипергликемию у животных вызывали при помощи внутрибрюшинного введения раствора 0,01% адреналина в дозе 1 мг/кг.

2-(5-оксо-2,4-дифенил-5,6-дигидро-4Н-1,3,4-тиадиазин-6-ил)уксусной кислоты растворяли в воде очищенной с добавлением ДМСО (5:1) и вводили перорально через зонд в дозировках 10, 50 и 100 мг/кг. Животные контрольной группы получали очищенную воду в эквивалентном объеме. Все вещества вводили за 30 мин до моделирования патологии. Регистрировали содержание сахара в крови. Антигипергликемическую активность исследуемого соединения оценивали по абсолютному показателю концентрации глюкозы в крови.

Исследование показало, что 2-(5-оксо-2,4-дифенил-5,6-дигидро-4Н-1,3,4-тиадиазин-6-ил)уксусной кислоты обладает выраженной антигипергликемической активностью, действуя на уровень глюкозы в крови, вызванной инъекцией адреналина.

Результаты оценки активности представлены в табл.

M±SD, * - Различия с группой «контроль через 1 час» статистически значимы р≤0,001.

Изобретение относится к способу получения соединения общей формулы I, где R=Ph. Предложенный способ осуществляют путем взаимодействия N'-фенилбензтиогидразида с малеиновым ангидридом при катализе 1,4-диазабицикло[2.2.2]октаном в мольном соотношении 2,1:4,1:0,8 соответственно в среде этилацетата в течение 24 часов при температуре окружающей среды, целевой продукт выделяют из этилацетата, для чего этилацетат отгоняют, к остатку последовательно добавляют 2 части хлороформа и 5 частей гексана, полученный осадок целевого продукта отфильтровывают и сушат. Технический результат заключается в получении с высоким выходом соединения, которое может быть использовано в медицине, например в качестве антигипергликемического средства. 1 табл., 2 пр.

Способ получения 2-(5-оксо-2,4-дифенил-5,6-дигидро-4Н-1,3,4-тиадиазин-6-ил)уксусной кислоты формулы I, где R=Ph, путем взаимодействия N'-фенилбензтиогидразида с малеиновым ангидридом при катализе 1,4-диазабицикло[2.2.2]октаном в мольном соотношении 2,1:4,1:0,8 соответственно в среде этилацетата в течение 24 часов при температуре окружающей среды, целевой продукт выделяют из этилацетата, для чего этилацетат отгоняют, к остатку последовательно добавляют 2 части хлороформа и 5 частей гексана, полученный осадок целевого продукта отфильтровывают и сушат.