ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРИНА AVB6 Российский патент 2022 года по МПК C07D401/12 C07D471/04 A61P1/16 A61P11/00 A61P13/12 A61P19/02 A61P25/08 A61P35/00 A61P35/02 A61P37/02 

Родственная заявка

Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/464693, поданной 28 февраля 2017 г.

Уровень техники

Семейство рецепторов гетеродимерного интегрина модулирует клеточную форму и клеточную адгезию к внеклеточному матриксу в ответ на внешние и внутренние сигналы.

Передача сигналов интегрина контролирует выживание клеток, прогрессию клеточного цикла, дифференцировку клеток и миграцию клеток.

Рецептор интегрина может исключительно сигнализировать клетке двунаправленно, как «изнутри наружу», так и «cнаружи–внутрь». Таким образом, они опосредуют миграцию клеток, передавая силы от внеклеточного матрикса к цитоскелету и регулируют организацию цитоскелета для достижения необходимых изменений формы во время миграции клеток. RGD–связывающие интегрины могут связываться и активировать TGF–β, и недавно были причастны к фиброзной болезни.

Интегрины экспрессируются на поверхности большинства клеток человека. Их патология способствует возникновению разнообразных заболеваний человека, включая нарушения тромбоцитов, атеросклероз, рак, остеопороз, фиброз, диабетическую невропатию почек, дегенерацию желтого пятна и различные аутоиммунные и хронические воспалительные заболевания.

Давно признана роль интегринов в качестве мишеней для лекарств, и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило шесть инъекционных ингибиторов интегрина для лечения разнообразных терапевтических показаний: воспалительного заболевания кишечника (Entyvio®, Tysabri®), рассеянного склероза (Tysabri®), псориаза (Raptiva®) и острого коронарного синдрома (Reopro®, Aggrastat®, Integrilin®). Тем не менее, наблюдается заметное отсутствие терапевтического успеха перорально биодоступных ингибиторов интегрина.

Из 24 известных гетеродимеров интегрина по меньшей мере половина имеет отношение к воспалению, фиброзу, онкологии и сосудистым заболеваниям. Существует потребность в новых классах ингибиторов интегрина.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы I:

ABC (I)

где:

А представляет собой или ;

В представляет собой алкилен, –алкилен–(О); –алкилен–N(R)C(O)–, –алкилен–(гетероциклил)–C(O)–, –алкилен–C(O)N(R)–, –алкилен–C(O)–, –алкилен–N(R)–, –алкилен–N(R)C(O)N(R)–, –алкилен–N(R)SO₂ –, –алкилен–(арил)–, –алкилен–(гетероциклил)–алкилен–(гетероциклил)алкилен–, –арилалкилен–N(R)C(O)–; –арил–C(O)N(R)–, –арил–N(R)C(O)–, –(гетероциклил)алкилен–, гетероциклил–алкилен–N(R)C(O)–; –гетероциклил–C(O)N(R)–, –O–гетероциклил–; алкилен–O–; гетероциклил–C(O)–; циклоалкилен; или циклоалкилен–O–;

С представляет собой ;

R представляет собой Н, алкил или арил;

R₁ независимо представляет собой Н, алкил, галогенид, алкокси, CF₃, ОН, алкилен–ОН, NO₂, –N(H)R или NH₂;

R₂ представляет собой Н, алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, циклоалкил, –, алкилен–арил или гетероциклоалкил;

представляет собой 3–12–членный гетероциклоалкилен, незамещенный или замещенный одним или более заместителями R₁;

Х представляет собой С(R_c) или N;

оба случая R_a представляют собой Н или взяты вместе с образованием связи или (С₁–С₄)алкиленового мостика;

R_b представляет собой Н или (С₁–С₆)алкил; а также

R_c представляет собой Н, алкил, арил, ОН или галогенид;

или его фармацевтически приемлемой соли;

при условии, что соединение не представляет собой

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из идиопатического легочного фиброза, диабетической нефропатии, фокального сегментарного гломерулосклероза, хронической болезни почек, неалкогольного стеатогепатита, первичного желчного холангита, первичного склерозирующего холангита, солидных опухолей, гематологических опухолей, трансплантации органов, синдрома Альпорта, интерстициального заболевания легких, фиброза, вызванного радиацией, фиброза, вызванного блеомицином, фиброза, вызванного асбестом, фиброза, вызванного гриппом, фиброза, вызванного коагуляцией, фиброза, вызванного сосудистым повреждением, стеноза аорты и фиброза миокарда, включающему стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из соединений, описанных в данном документе.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг.1 изображена таблица, обобщающая ингибирование интегрина αvβ6 на примере соединений, проанализированных методом флуоресцентной поляризации.

Подробное описание изобретения

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, которые ингибируют интегрин αvβ6. В определенных вариантах осуществления изобретения соединения являются селективными для интегрина αvβ6.

Соединения будут пригодны для лечения идиопатического легочного фиброза, диабетической нефропатии, фокального сегментарного гломерулосклероза, хронической болезни почек, неалкогольного стеатогепатита, первичного желчного холангита, первичного склерозирующего холангита, солидных опухолей, гематологических опухолей, трансплантации органов, синдрома Альпорта, интерстициального заболевания легких, фиброза, вызванного радиацией, фиброза, вызванного блеомицином, фиброза, вызванного асбестом, фиброза, вызванного гриппом, фиброза, вызванного коагуляцией, фиброза, вызванного сосудистым повреждением, стеноза аорты и фиброза миокарда.

Определения

Для удобства, перед дальнейшим описанием данного изобретения, в данном документе собраны определенные термины, используемые в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения. Данные определения должны быть прочитаны в свете остальной части описания и понятны специалисту в данной области техники. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в данной области техники.

Для того чтобы данное изобретение было более понятным, определенные термины и фразы определены ниже и по всему описанию.

Формы единственного числа используются в данном документе для обозначения одного или более чем одного (то есть по меньшей мере одного) грамматического объекта. Например, «элемент» означает один элемент или более одного элемента.

Фраза «и/или», используемая в данном документе в описании и в формуле изобретения, должна пониматься как означающая «один или оба» из элементов, соединенных таким образом, то есть элементов, которые в одном случае присутствуют совместно, а в других раздельно. Несколько элементов, перечисленных с помощью «и/или», должны толковаться одинаково, то есть «один или более» элементов, соединенных таким образом. При желании могут присутствовать другие элементы, отличные от элементов, специально обозначенных в предложении «и/или», независимо от того, связаны они или не связаны с теми элементами, которые конкретно определены. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, ссылка на «A и/или B», когда используется вместе с неограничивающим словом, таким как «содержащий», может ссылаться, в одном варианте осуществления, только на A (необязательно включая элементы, отличные от B); в другом варианте осуществления, только к B (необязательно включая элементы, отличные от A); в еще одном варианте осуществления к A и B (необязательно включая другие элементы); и т.п.

В контексте данного документа в описании и формуле изобретения термин «или» следует понимать как имеющий то же значение, что и «и/или», как определено выше. Например, при разделении элементов в списке «или» или «и/или» должны интерпретироваться как включающие, то есть включение по меньшей мере одного, но также включающие более одного, из числа или списка элементов, и, необязательно, дополнительные перечисленные элементы. Только термины, четко обозначенные как противоположные, такие как «только один из» или «точно один из», или, когда используется в формуле изобретения «состоящий из», будут относиться к включению ровно одного элемента из числа или списка элементов. Как правило, термин «или», используемый в данном документе, должен интерпретироваться только как указывающий на исключительные альтернативы (то есть «один или другой, но не оба»), когда ему предшествуют термины исключительности, такие как «либо», «один из», «только один из» или «точно один из». «По существу состоящий из», когда используется в формуле изобретения, имеет его обычное значение, используемое в области патентного права.

В контексте данного документа в описании и формуле изобретения выражение «по меньшей мере один» в отношении списка из одного или более элементов следует понимать как означающее по меньшей мере один элемент, выбранный из любого одного или более элементов в список элементов, но не обязательно включающий в себя по меньшей мере один из всякого и каждого элемента, конкретно указанного в списке элементов, и не исключая любые комбинации элементов в списке элементов. Это определение также допускает, что при желании могут присутствовать элементы, отличные от элементов, конкретно определенных в списке элементов, к которым относится фраза «по меньшей мере один», независимо от того, связаны они или не связаны с теми элементами, которые конкретно определены. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, «по меньшей мере один из A и B» (или, что эквивалентно, «по меньшей мере один из A или B», или, эквивалентно, «по меньшей мере один из A и/или в одном варианте осуществления B») может относиться по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного A, без присутствия B (и необязательно включающему элементы, отличные от B); в другом варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного B, без присутствия A (и необязательно включающему элементы, отличные от A); в еще одном варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного, A и по меньшей мере одному, необязательно включающему более одного, B (и, необязательно, включающему другие элементы); и т.п.

Следует также понимать, что, если явно не указано иное, в любых способах, заявленных в данном документе, которые включают в себя более одного этапа или действия, порядок этапов или действий способа не обязательно ограничен порядком, в котором изложены этапы или действия способа.

В формуле изобретения, а также в приведенном выше описании все переходные фразы, такие как «содержащий», «включающий», «несущий», «имеющий», «содержащий», «включающий», «состоящий из», «составленный из», и тому подобное следует понимать как открытые, то есть означающие включающий, но не ограничивающийся ими. Только переходные фразы «состоящий из» и «по существу состоящий из» должны быть закрытыми или полузакрытыми переходными фразами соответственно, как указано в Руководстве по методике патентной экспертизы Патентного ведомства США, раздел 2111.03.

Некоторые соединения, содержащиеся в композиции по данному изобретению могут существовать в виде конкретных геометрических или стереоизомерных форм. Кроме того, полимеры по данному изобретению также могут быть оптически активными. В данном изобретении рассматрены все такие соединения, включая цис– и транс–изомеры, R– и S–энантиомеры, диастереомеры, (d)–изомеры, (l)–изомеры, их рацемические смеси и их другие смеси в рамках объема данного изобретения. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Все такие изомеры, а также их смеси, предназначены для включения в данное изобретение.

Если, например, желателен конкретный энантиомер соединения по данному изобретению, его можно получить асимметричным синтезом или путем получения производного с хиральным вспомогательным веществом, причем полученная диастереомерная смесь отделяется, и вспомогательная группа расщепляется с получением чистых желаемых энантиомеров. Альтернативно, когда молекула содержит основную функциональную группу, такую как амино, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксильная, диастереомерные соли образуются с подходящей оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением диастереомеров, образованных таким образом путем фракционной кристаллизации или хроматографических средств, хорошо известных в данной области, и последующим восстановлением чистых энантиомеров.

Структуры, изображенные в данном документе, также подразумевают включение соединений, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, полученные путем замены водорода дейтерием или тритием, или углерода – ¹³C– или ¹⁴C–обогащенным углеродом, входят в объем данного изобретения.

В контексте данного документа термин «пролекарство» охватывает соединения, которые в физиологических условиях превращаются в терапевтически активные агенты. Обычный способ получения пролекарства состоит в том, чтобы включать выбранные фрагменты, которые гидролизуются в физиологических условиях, с образованием желаемой молекулы. В других вариантах пролекарство превращается под действием ферментативной активности животного–хозяина.

Фраза «фармацевтически приемлемый эксципиент» или «фармацевтически приемлемый носитель», в контексте данного документа, означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или несущую среду, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспортировке химического объекта данного изобретения из одного органа или части тела, в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата, не причинять вреда пациенту и быть по существу непирогенным. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлоза и ее производные, такие как натрий–карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по данному изобретению являются непирогенными, то есть не вызывают значительного повышения температуры при введении пациенту.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к относительно нетоксичным солям присоединения неорганических и органических кислот соединения (й). Данные соли могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединения (й) или путем отдельной реакции очищенного соединения (соединений) в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образованной таким образом соли. Типичные соли включают гидробромидные, гидрохлоридные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, нитратные, ацетатные, валератные, олеатные, пальмитатные, стеаратные, лауратные, бензоатые, лактатые, фосфатые, тозилатые, цитратые, малеатые, фумаратые, сукцинатые, тартратые, нафтилатые, мезилатые, глюкогептонатые, лактобионатые и лаурилсульфонатые соли и тому подобное. (См., Например, Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1–19.)

В других случаях соединения, пригодные в способах по данному изобретению, могут содержать одну или более кислотных функциональных групп и, таким образом, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин «фармацевтически приемлемые соли» в этих случаях относится к относительно нетоксичным солям присоединения неорганического и органического основания соединения (й). Данные соли также могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединения (й) или с помощью отдельной реакции очищенного соединения (соединений) в форме его свободной кислоты с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат. фармацевтически приемлемый катион металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и тому подобное. Типичные органические амины, пригодные для образования солей присоединения основания, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и тому подобное (см., например, Berge et al., выше).

«Терапевтически эффективное количество» (или «эффективное количество») соединения в отношении применения в лечении относится к количеству соединения в препарате, которое при введении как часть желаемой схемы дозирования (млекопитающему, предпочтительно человеку) облегчает симптом, улучшает патологическое состояние или замедляет возникновение болезненных состояний в соответствии с клинически приемлемыми стандартами для расстройства или патологического состояния, подлежащего лечению, или для косметической цели, например, с разумным соотношением пользы/риска, применимым к любому медицинскому лечению.

Термин «профилактическое или терапевтическое» лечение известен в данной области техники и включает введение хозяину одной или более композиций, представляющих объект данного изобретения. Если его вводят до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного–хозяина), тогда лечение является профилактическим (т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния), тогда как, если оно вводится после проявления нежелательного патологического состояния, лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для уменьшения, улучшения или стабилизации существующего нежелательного патологического состояния или его побочных эффектов).

Термин «пациент» относится к млекопитающему, нуждающемуся в конкретном лечении. В некоторых вариантах осуществления пациентом является примат, собака, кошка или лошадь. В определенных вариантах осуществления пациентом является человек.

Алифатическая цепь включает классы алкила, алкенила и алкинила, определенные ниже. Прямая алифатическая цепь ограничена неразветвленными фрагментами углеродной цепи. В контексте данного документа термин «алифатическая группа» относится к алифатической углеводородной группе с прямой, разветвленной или циклической цепью и включает насыщенные и ненасыщенные алифатические группы, такие как алкильная группа, алкенильная группа или алкинильная группа.

«Алкил» относится к полностью насыщенному циклическому или ациклическому, разветвленному или неразветвленному фрагменту углеродной цепи, имеющему указанное число атомов углерода, или до 30 атомов углерода, если не указано иное. Например, алкил с 1–8 атомами углерода относится к фрагментам, таким как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил и октил, и к тем фрагментам, которые являются позиционными изомерами данных фрагментов. Алкил с 10–30 атомами углерода включает децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил, геникозил, докозил, трикозил и тетракозил. В некоторых вариантах осуществления алкил с прямой или разветвленной цепью имеет 30 или менее атомов углерода в своей основной цепи (например, C₁–C₃₀ для прямых цепей, C₃–C₃₀ для разветвленных цепей) и более предпочтительно 20 или менее. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

В контексте данного документа термин «алкилен» относится к алкильной группе, имеющей указанное число атомов углерода, например, от 2 до 12 атомов углерода, которая содержит две точки присоединения к остальной части соединения в его самой длинной углеродной цепи. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают метилен –(СН₂)–, этилен –(СН₂СН₂)–, н–пропилен –(СН₂СН₂СН₂)–, изопропилен –(СН₂СН(СН₃))– и тому подобное. Алкиленовые группы могут быть циклическими или ациклическими, разветвленными или неразветвленными углеродными цепями и могут быть необязательно замещены одним или более заместителями.

«Циклоалкил» означает моно– или бициклические или мостиковые, или спироциклические, или полициклические насыщенные карбоциклические кольца, каждое из которых имеет от 3 до 12 атомов углерода. Аналогично, предпочтительные циклоалкилы имеют 3–10 атомов углерода в своей кольцевой структуре и более предпочтительно имеют 3–6 атомов углерода в кольцевой структуре. Циклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

Если количество атомов углерода не указано иное, «низший алкил», в контексте данного документа, означает алкильную группу, как определено выше, но имеющую от одного до десяти атомов углерода, более предпочтительно от одного до шести атомов углерода в ее основной структуре, такую как метил, этил, н–пропил, изопропил, н–бутил, изобутил, втор–бутил и трет–бутил. Аналогично, «низший алкенил» и «низший алкинил» имеют одинаковую длину цепи. На протяжении всей заявки предпочтительными алкильными группами являются низшие алкилы. В определенных вариантах осуществления заместитель, обозначенный в данном документе, как алкил, представляет собой низший алкил.

«Алкенил» относится к любому циклическому или ациклическому, разветвленному или неразветвленному ненасыщенному фрагменту углеродной цепи, имеющему указанное число атомов углерода, или до 26 атомов углерода, если не указано ограничение на число атомов углерода; и имеющему одну или более двойных связей в данном фрагменте. Примерами алкенила с 6–26 атомами углерода являются гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, доденил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил, гексадеценил, гептадеценил, октадеценил, нонадеценил, эйкозенил, геникозенил, докозенил, трикозенил и тетракозенил и их разнообразные изомерные формы, где ненасыщенная связь (и) могут быть расположены в любом месте данного фрагмента и могут иметь конфигурацию (Z) или (E) относительно двойной связи (й).

«Алкинил» относится к гидрокарбильным фрагментам в объеме алкенила, но имеющим одну или более тройных связей в данном фрагменте.

Термин «алкилтио» относится к алкильной группе, как определено выше, с присоединенным к ней фрагментом серы. В некоторых вариантах осуществления «алкилтио» фрагмент представлен одним из –(S)–алкила, –(S)–алкенила, –(S)–алкинила и –(S)–(CH₂)_m–R¹, где m и R¹ определены ниже. Типичные алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио и тому подобное. В контексте данного документа термины «алкоксил» или «алкокси» относятся к алкильной группе, как определено ниже, имеющей кислородный фрагмент, присоединенный к ней. Типичные алкоксильные группы включают метокси, этокси, пропокси, трет–бутокси и тому подобное. «Эфир» представляет собой два углеводорода, ковалентно связанных атомом кислорода. Соответственно, алкильный заместитель, который превращает этот алкил в простой эфир, является или напоминает алкоксил, такой который может быть представлен одним из –O–алкила, –O–алкенила, –O–алкинила, –O–(CH₂)_m–R₁₀, где m и R₁₀ описаны ниже.

Термины «амин» и «амино» известны в данной области техники и относятся как к незамещенным, так и к замещенным аминам, например, фрагменту, который может быть представлен формулами:

где R₁₁, R₁₂ и R₁₃ каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, –(CH₂)_m–R₁₀ или R₁₁ и R₁₂, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, имеющий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре; R₁₀ представляет собой алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или полициклил; и m равно нулю или целому числу в диапазоне от 1 до 8. В некоторых вариантах осуществления только один из R₁₁ или R₁₂ может представлять собой карбонил, например, R₁₁, R₁₂, и азот вместе не образуют имид. В еще более определенных вариантах осуществления R₁₁ и R₁₂ (и необязательно R₁₃) каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил или –(CH₂)_m–R₁₀. Таким образом, термин «алкиламин», в контексте данного документа, означает аминную группу, как определено выше, с присоединенным к ней замещенным или незамещенным алкилом, т.е. по меньшей мере один из R₁₁ и R₁₂ представляет собой алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления аминогруппа или алкиламин являются основными, что означает, что они имеют сопряженную кислоту с pK_a > 7,00, то есть протонированные формы даннных функциональных групп имеют значения pK_a относительно воды выше около 7,00.

Термин «амид», в контексте данного документа, относится к группе

где каждый R₁₄ независимо представляет водород или гидрокарбильную группу или два R₁₄, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, имеющий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.

В контексте данного документа термин «арил» включает 3–12–членные замещенные или незамещенные ароматические группы с одним кольцом, в которых каждый кольцевой атом представляет собой углерод (т.е. карбоциклический арил) или где один или более атомов представляют собой гетероатомы (то есть гетероарил). Предпочтительно арильные группы включают 5–12–членные кольца, более предпочтительно 6–10–членные кольца. Термин «арил» также включает полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических кольца, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, причем по меньшей мере одно из колец является ароматическим, например, другие циклические кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, циклоалкинилами, арилами, гетероарилами и/или гетероциклилами. Карбоциклические арильные группы включают бензол, нафталин, фенантрен, фенол, анилин и тому подобное. Гетероарильные группы включают замещенные или незамещенные ароматические 3–12–членные кольцевые структуры, более предпочтительно 5–12–членные кольца, более предпочтительно 5–10–членные кольца, чьи кольцевые структуры включают от одного до четырех гетероатомов. Гетероарильные группы включают, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин, и тому подобное. Арил и гетероарил могут быть моноциклическими, бициклическими или полициклическими.

В контексте данного документа термин «галогенид» или «галоген» означает галоген и включает, например, и без ограничения ими, фтор, хлор, бром, иод и тому подобное, как в радиоактивной, так и нерадиоактивной формах. В предпочтительном варианте осуществления галоген выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора и брома.

Термины «гетероциклил» или «гетероциклическая группа» относятся к 3–12–членным кольцевым структурам, более предпочтительно 5–12–членным кольцам, более предпочтительно 5–10–членным кольцам, чьи кольцевые структуры включают от одного до четырех гетероатомов. Гетероциклы могут быть моноциклическими, бициклическими, спироциклическими или полициклическими. Гетероциклильные группы включают, например, тиофен, тиантрен, фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксатин, пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, пиримидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотиазин, фуразан, феноксазин, пирролидин, оксолан, тиолан, оксазол, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и тому подобное Гетероциклическое кольцо может быть замещено в одном или более положениях такими заместителями, как описано выше, такими как, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфат, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, сульфамоил, сульфинил, эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматический или гетероароматический фрагмент, –CF₃, –CN и тому подобное.

Термин «карбонил» является общепризнанным в данной области и включает такие фрагменты, которые могут быть представлены формулой:

где X' представляет собой связь или представляет собой кислород или серу, и R₁₅ представляет собой водород, алкил, алкенил, –(CH₂)_m–R₁₀ или фармацевтически приемлемую соль, R₁₆ представляет собой водород, алкил, алкенил или –(CH₂)_m–R₁₀, где m и R₁₀ имеют значения, определенные выше. Когда X' представляет собой кислород и R₁₅ или R₁₆ не представляет собой водород, формула представляет собой «сложный эфир». Когда X' представляет собой кислород, и R₁₅ является таким, как определено выше, фрагмент упоминается в данном документе как карбоксильная группа, и особенно, когда R₁₅ представляет собой водород, формула представляет собой «карбоновую кислоту». Когда X' представляет собой кислород и R₁₆ представляет собой водород, формула представляет собой «формиат». Обычно, когда атом кислорода вышеуказанной формулы заменяется серой, формула представляет собой «тиокарбонильную» группу. Когда X' представляет собой серу и R₁₅ или R₁₆ не представляет собой водород, формула представляет собой «тиоэфирную» группу. Когда X' представляет собой серу и R₁₅ представляет собой водород, формула представляет собой группу «тиокарбоновой кислоты». Когда X' представляет собой серу и R₁₆ представляет собой водород, формула представляет собой «тиоформиатную» группу. С другой стороны, когда X' представляет собой связь и R₁₅ не является водородом, приведенная выше формула представляет собой "кетоновую" группу. Когда X' представляет собой связь и R₁₅ представляет собой водород, приведенная выше формула представляет собой «альдегидную» группу.

В контексте данного документа термин «замещенный» предполагает включение всех допустимых заместителей органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Иллюстративные примеры заместителей включают, например, те, которые описаны в данном документе выше. Допустимые заместители могут быть одним или более и одинаковыми или разными для соответствующих органических соединений. Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанных в данном документе, которые удовлетворяют требования валентности гетероатомов. Данное изобретение никоим образом не предназначено для ограничения допустимыми заместителями органических соединений. Понятно, что «замещение» или «замещенный» включает в себя неявное условие, что такое замещение соответствует допустимой валентности замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к стабильному соединению, например, которое не претерпевает самопроизвольного превращения, такого как перегруппировка, циклизация, отщепление и т. д.

Используемый в данном документе термин «нитро» означает –NO₂ ; термин «галоген» обозначает –F, –Cl, –Br или –I; термин «сульфгидрил» означает –SH; термин «гидроксил» означает –ОН; термин «сульфонил» означает –SO₂–; термин «азидо» означает –N₃; термин «циано» означает –CN; термин «изоцианато» означает –NCO; термин «тиоцианато» означает –SCN; термин «изотиоцианато» означает –NCS; и термин «цианато» означает –OCN.

Термин «сульфамоил» является общепризнанным в данной области техники и включает фрагмент, который может быть представлен формулой:

в которой R₁₁ и R₁₂ имеют значения, определенные выше.

Термин «сульфат» является общепризнанным в данной области и включает фрагмент, который может быть представлен формулой:

в которой R₁₅ имеет значения, определенные выше.

Термин «сульфонамид» известен в данной области техники и включает фрагмент, который может быть представлен формулой:

в которой R₁₁ и R₁₆ имеют значения, определенные выше.

Термин «сульфонат» известен в данной области техники и включает фрагмент, который может быть представлен формулой:

в которой R₅₄ представляет собой электронную пару, водород, алкил, циклоалкил или арил.

Используемые в данном документе термины «сульфоксидо» или «сульфинил» относятся к фрагменту, который может быть представлен формулой:

в которой R₁₇ выбирают из группы, состоящей из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, аралкила или арила.

Термин «мочевина» известен в данной области техники и может быть представлен общей формулой

где каждый R₁₈ независимо представляет собой водород или гидрокарбил, такой как алкил, или любой встречающийся R_18, взятый вместе с другим, и промежуточный атом (атомы) образуют гетероцикл, имеющий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.

В контексте данного документа определение каждого выражения, например, алкила, m, n и т. д., когда оно встречается более чем один раз в любой структуре, предназначено, чтобы быть независимым от его определения в другом месте в той же структуре.

Для целей данного изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Справочником по химии и физике, 67–е издание, 1986–87 гг., внутренняя обложка.

ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ СОЕДИНЕНИЙ ПО ДАННОМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы I:

A–B–C (I)

где:

А представляет собой или ;

В представляет собой алкилен, –алкилен–(О); –алкилен–N(R)C(O)–, –алкилен–(гетероциклил)C(O)–, –алкилен–C(O)N(R)–, –алкилен–C(O)–, –алкилен–N(R)–, –алкилен–N(R)C(O)N(R)–, –алкилен–N(R)SO₂–, –алкилен–(арил)–, –алкилен–(гетероциклил)алкилен–, –арилалкилен–N(R)C(O)–; –арил–C(O)N(R)–, –арил–N(R)C(O)–, –(гетероциклил)алкилен–, гетероциклил–алкилен–N(R)C(O)–; –гетероциклил–C(O)N(R)–, –O–гетероциклил–; алкилен–O–; гетероциклил–С(O)–; циклоалкилен; или циклоалкилен–O–;

С представляет собой ;

R представляет собой Н, алкил или арил;

R₁ независимо представляет собой H, алкил, галогенид, алкокси, CF₃, OH, NO₂, –N(H)R или NH₂;

R₂ представляет собой Н, алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, циклоалкил, –алкиленалкокси, алкиленарил или гетероциклоалкил;

представляет собой 3–12–членный гетероциклоалкилен, незамещенный или замещенный одним или более заместителями R₁;

Х представляет собой С(R_c) или N;

оба случая R_a представляют собой Н или, взяты вместе с образованием связи или (С₁–С ₄)алкиленового мостика; а также

R_c представляет собой Н, алкил, арил, ОН или галогенид;

или его фармацевтически приемлемой соли;

при условии, что соединение не представляет собой

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где А представляет собой . В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где А представляет собой . В определенныхх вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где А представляет собой . В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где .

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₁ независимо представляет собой Н, алкил, галогенид, алкокси, CF_3, ОН, алкилен–ОН, NO_2, –N(Н)R или NH₂. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₁ независимо представляет собой алкил, галогенид, алкокси, CF₃, OH, алкилен–OH, NO₂ или NH₂. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₁ представляет собой алкил, галогенид, ОМе, ОН, алкилен–ОН или NH₂. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере один в одном случае R₁ представляет собой алкил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае R₁ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае R₁ представляет собой алкилен–ОН. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае R₁ представляет собой CH₂OH. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае R₁ представляет собой H. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому одному из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае R₁ представляет собой галогенид. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае R₁ представляет собой иод, бром, хлор или фтор. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае R₁ представляет собой иод, бром, хлор или фтор, а в других случаях R₁ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где во всех случаях R₁ представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R представляет собой Н, алкил, арил или. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R представляет собой фенил.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где B представляет собой алкилен, –алкилен–(O); –алкилен–N(R)C(O)–, –алкилен–(гетероциклил)–C(O)–, –алкилен–C(O)N(R)–, –алкилен–C(O)–, –алкилен–N(R)–, –алкилен–N(R)C(O)N(R)–, –алкилен–N(R)SO₂–, –алкилен–(арил)–, –алкилен–(гетероциклил)–алкилен–, –арилалкилен–N(R)C(O)–; –арил–C(O)N(R)–, –арил–N(R)C(O)–, –(гетероциклил)алкилен–, гетероциклилалкилен–N(R)C(O)–; –гетероциклил–C(O)N(R)–, –O–гетероциклил–; алкилен–O–; гетероциклил–С(O)–; циклоалкилен; или циклоалкилен–O–.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где B выбирают из группы, состоящей из:

m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0 или 1; и р равно 0, 1 или 2.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где представляет собой 3–12–членный гетероциклоалкилен, замещенный одним или более случаями R₁.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где представляет собой незамещенный 3–12–членный гетероциклоалкилен. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где представляет собой 3–12–членный гетероциклоалкилен, замещенный одним или более случаями R₁, когда R₁ присутствует.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где X представляет собой N.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где оба случая R_a представляют собой Н.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R_b представляет собой H. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R_b представляет собой (C1–C6)алкил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R_b представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R_b представляет собой этил.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где C выбирают из группы, состоящей из:

, и .

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где X представляет собой C(R_c).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R_c представляет собой Н, алкил, арил, ОН или галогенид. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R_c представляет собой H.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где оба случая R_a взяты вместе с образованием связи или (С1–С4)–алкиленового мостика.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где С ,

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где C представляет собой . В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где C представляет собой .

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₂ представляет собой Н, алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, циклоалкил, алкиленалкокси, алкиленарил или гетероциклоалкил.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₂ представляет собой H, (C₁ –C₄)алкил, циклопропил, CH₂OMe, фенил, –CH₂Ph, пиридинил или индолил.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₂ представляет собой H. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₂ представляет собой Me. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₂ представляет собой незамещенный фенил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₂ представляет собой замещенный фенил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где замещенный фенил замещен одним или более независимыми случаями алкокси, галогенида, –C(O)NH₂ или –C(O)алкила. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где замещенный фенил замещен по меньшей мере одним галогенидом. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где галогенид представляет собой Cl. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₂ представляет собой незамещенный пиридинил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₂ представляет собой замещенный пиридинил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где замещенный пиридинил замещен NH₂ или OH. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₂ представляет собой .

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₃ представляет собой Н, галогенид, CF₃, алкил, алкилен–алкокси, арил, гидроксил или алкокси.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₃ представляет собой H, галогенид, Me, OMe или Ph. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₃ представляет собой иод, бром, хлор или фтор. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₃ представляет собой H.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₆ представляет собой H, галогенид, CF₃, алкил, алкилен–алкокси, арил, гидроксил или алкокси. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₆ представляет собой H. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₆ представляет собой OMe. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₆ представляет собой Me.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₇ представляет собой Н, галогенид, CF_3, алкил, алкилен–алкокси, арил, гидроксил или алкокси.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₇ представляет собой H. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₇ представляет собой OMe. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₇ представляет собой Me. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₇ представляет СН₂ОН.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R₃ представляет собой H или F, R₆ представляет собой H и R₇ представляет собой H или CH₂OH.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где только в одном случае n' равно 0. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае n' равно 0. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где в обоих случаях n' равно 0. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где только в одном случае n’ равно 1. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае n' равно 1. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где в обоих случаях n' равно 1. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где только в одном случае n' равно 2. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае n' равно 2. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где в обоих случаях n' равно 2. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где в одном случае n’ равно 0 и в одном случае n’ равно 1.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где С выбирают из группы, состоящей из:

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где необязательный заместитель, если присутствует, выбирают из группы, состоящей из алкокси, алкилового эфира, алкилкарбонила, гидроксиалкила, циано, галогенида, амино, амидо, циклоалкила, арила, галогеналкила, нитро, гидрокси, алкокси, арилокси, алкила, алкилтио и цианоалкила.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:

ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей любое из указанных выше соединений и фармацевтически приемлемый носитель.

Пациентов, включая, но не ограничиваясь этим, людей, можно лечить путем введения пациенту эффективного количества активного соединения или его фармацевтически приемлемого пролекарства или соли в присутствии фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. Активные материалы могут вводиться любым подходящим путем, например, перорально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно или местно, в жидкой или твердой форме.

Концентрация активного соединения в лекарственной композиции будет зависеть от скорости всасывания, инактивации и выведения лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники. Следует отметить, что значения дозировки также будут варьироваться в зависимости от тяжести патологического состояния, подлежащего облегчению. Кроме того, следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозировки должны корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, вводящего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны концентраций, изложенные в данном документе, приведены только для примера и не предназначены для ограничения объема или практики заявленной композиции. Активный ингредиент может быть введен сразу или может быть разделен на несколько меньших доз для введения через разнообразные интервалы времени.

В определенных вариантах осуществления способ введения активного соединения является пероральным. Пероральные композиции, как правило, включают инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. С целью перорального терапевтического введения активное соединение может быть включено с эксципиентами и использоваться в форме таблеток, троше или капсул. Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или вспомогательные вещества могут быть включены в состав композиции.

Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобное могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примойел или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или стеротес (Sterotes); скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор. Когда стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, помимо материала вышеуказанного типа, жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы могут содержать различные другие материалы, которые модифицируют физическую форму стандартной лекарственной формы, например, покрытия из сахара, шеллака или других энтеросолюбильных агентов.

Соединение можно вводить в виде компонента эликсира, суспензии, сиропа, вафли, жевательной резинки или тому подобного. Сироп может содержать в дополнение к активному соединению (ям) сахарозу или подсластитель в виде подслащающего агента и некоторые консерванты, красители и окрашивающие вещества и ароматизаторы.

Соединение или его фармацевтически приемлемое пролекарство или его соли также можно смешивать с другими активными веществами, которые не ухудшают желаемое действие, или с материалами, которые дополняют желаемое действие, такими как антибиотики, противогрибковые, противовоспалительные или другие противовирусные средства, включая, но не ограничиваясь ими, соединения нуклеозидов. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Исходный препарат может быть заключен в ампулы, шприцы одноразового применения или многодозовые флаконы, сделанные из стекла или пластика.

При внутривенном введении носители включают физиологический раствор и забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS).

В определенных вариантах осуществления активные соединения получают с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из организма, такими как состав с контролируемым высвобождением, включая, но не ограничиваясь ими, имплантаты и микрокапсулированные системы доставки. Могут быть использованы биоразлагаемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Например, соединения с энтеросолюбильным покрытием могут быть использованы для защиты расщепления желудочной кислотой. Способы приготовления таких составов будут очевидны для специалистов в данной области техники. Подходящие материалы также могут быть коммерчески доступными.

Липосомные суспензии (включая, но не ограничиваясь ими, липосомы, нацеленные на инфицированные клетки с моноклональными антителами к вирусным антигенам), также являются предпочтительными в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США № 4522811 (включен посредством ссылки). Например, липосомные составы могут быть получены путем растворения подходящего липида(ов) (такого как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем испаряется, оставляя после себя тонкую пленку высушенного липида на поверхности контейнера. Водный раствор активного соединения затем вводят в контейнер. Затем контейнер вращают вручную, чтобы снять липидный материал со стенок контейнера и диспергировать липидные агрегаты, образуя тем самым липосомную суспензию.

ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ СПОСОБОВ ПО ДАННОМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из идиопатического легочного фиброза, диабетической нефропатии, фокального сегментарного гломерулосклероза, хронической болезни почек, неалкогольного стеатогепатита, первичного желчного холангита, первичного склерозирующего холангита, солидных опухолей, гематологических опухолей, трансплантации органов, синдрома Альпорта, интерстициального заболевания легких, фиброза, вызванного радиацией, фиброза, вызванного блеомицином, фиброза, вызванного асбестом, фиброза, вызванного гриппом, фиброза, вызванного коагуляцией, фиброза, вызванного сосудистым повреждением, стеноза аорты и фиброза миокарда, включающему этап введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из указанных выше соединений.

В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из группы, состоящей из:

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше способов, в котором заболевание или патологическое состояние представляет собой солидную опухоль (саркомы, карциномы и лимфомы). Типичные опухоли, которые можно лечить в соответствии с данным изобретением, включают, например, саркому Юинга, рабдомиосаркому, остеосаркому, миелосаркому, хондросаркому, липосаркому, лейомиосаркому, саркому мягких тканей, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак бронха, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак желудочно–кишечного тракта, рак толстой кишки, рак прямой кишки, карциному толстой кишки, колоректальную аденому, рак щитовидной железы, рак печени, рак внутрипеченочных желчных протоков, гепатоцеллюлярный рак, рак надпочечников, рак желудка, рак желудка, глиому (например, ствола мозга у взрослых, у детей, церебральную астроцитому у детей, зрительного пути и гипоталамуса у детей), глиобластому, рак эндометрия, меланому, рак почки, рак почечной лоханки, рак мочевого пузыря, корпуса матки, рак шейки матки, рак влагалища, рак яичников, множественную миелому, рак пищевода, рак мозга (например, глиому ствола головного мозга, мозжечковую астроцитому, церебральную астроцитому/злокачественную глиому, эпендимому, медулобластому, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, глиому зрительного пути и гипоталамуса), губ и полости рта и глотки, гортани, тонкой кишки, меланому, ворсинчатую аденому прямой кишки, новообразования, новообразования эпителиального характера, лимфомы (например, связанные со СПИДом, Беркитта, кожные Т–клетки, Ходжкина, неходжкинские и первичную центральной нервной системы), рак молочной железы, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, актинический кератоз, опухолевые заболевания, в том числе солидные опухоли, опухоль шеи или головы, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, миелофиброз с миелоидной метаплазией, макроглобулинемию Вальденстрема, адренокортикальную карциному, рак, связанный со СПИДом, детскую мозжечковую астроцитому, детскую мозжечковую астроцитому, церебральную астроцитому, рак желчных протоков, злокачественную фиброзную гистиоцитому, рак костей, бронхиальные аденомы/карциноиды, карциноидную опухоль, желудочно–кишечные карциноидные опухоли, первичную центральной нервной системы, астроцитому мозжечка, раковые заболевания у детей, эпендимому, экстракраниальную герминогенную опухоль, опухоль внегонадных зародышевых клеток, рак внепеченочного желчного протока, рак глазной меланомы, рак сетчатки глаза, рак желчного пузыря, плоскоклеточную карциному желудочно–кишечного тракта, герминогенные опухоли (например, экстракраниальные, внегонадные и яичниковые), гестационную трофобластическую опухоль, гепатоцеллюлярный рак, гипофарингеальный рак, глиому гипоталамуса и зрительного пути, карциному островковых клеток (эндокринной части поджелудочной железы), рак гортани, злокачественную фиброзную гистиоцитоксантому кости/остеосаркому, медулобластому, мезотелиому, метастатический сквамозный рак шеи с клинически неидентифицированной первичной опухолью, синдром множественной эндокринной неоплазии, множественную миелому/плазмоклеточную опухоль, фунгоидную гранулему, рак полости рта и придаточных пазух носа, рак носоглотки, нейробластому, рак ротовой полости, рак ротоглотки, рак яичника, опухоль зародышевой клетки яичника, опухоль с низким злокачественным потенциалом яичника, рак островковых клеток поджелудочной железы, рак паращитовидной железы, феохромоцитому, пинеобластому, опухоль гипофиза, плевропульмональную бластому, переходно–клеточный рак мочеточника, ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнной железы, синдром Сезария, немеланомный рак кожи, карциному из клеток Меркеля, плоскоклеточный рак, рак яичников, тимому, гестационную трофобластическую опухоль, опухоль Вильмса.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше способов, причем заболевание представляет собой заболевание или патологическое состояние представляет собой гематологическую опухоль. Типичные гематологические опухоли, которые можно лечить в соответствии с данным изобретением, включают, например, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому и множественную миелому.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше способов, причем заболевание или патологическое состояние выбирают из группы, состоящей из идиопатического легочного фиброза, интерстициального заболевания легких, связанного с системным склерозом, интерстициального заболевания легких, связанного с миозитом, интерстициального заболевания легких, связанного с системной красной волчанкой, ревматоидного артрита и связанного с ним интерстициального заболевания легких.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше способов, причем заболевание или патологическое состояние выбирают из группы, состоящей из диабетической нефропатии, очагового сегментарного гломерулосклероза и хронического заболевания почек.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше способов, причем заболевание или патологическое состояние выбирают из группы, состоящей из неалкогольного стеатогепатита, первичного билиарного холангита и первичного склерозирующего холангита.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше способов, причем субъектом является млекопитающее. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше способов, причем субъектом является человек.

Приведение примеров

Теперь изобретение, в целом описываемое, будет легче понять со ссылкой на следующие примеры, которые включены только в целях иллюстрации определенных аспектов и вариантов осуществления данное изобретения и не предназначены для ограничения данного изобретения.

Общие схемы и методы получения соединений по данному изобретению

Фрагменты R и R₁ представляют собой подходящие эфирные защитные группы; R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ представляют собой Н или подходящий заместитель; и L представляет собой подходящий линкер.

представляет собой подходящий необязательно замещенный 3–12–членный гетероциклоалкилен, включая пиперидины, пиперазины, пиперазиноны, пирролидины и азетидины.

представляет собой подходящий необязательно замещенный тетрагидронафтиридин или 2–аминопиридин.

Общие схемы синтеза ингибиторов αvβ6

Общие методики

Восстановительное аминирование:

Смесь амина (1 экв.), альдегида или кетона (1–1,2 экв.), NaBH(OAc)₃ (2–3 экв.) и HCl или уксусной кислоты (0,1–2 экв.) в ДХМ или DCE (5–10 мл/ммоль амина) перемешивали при комнатной температуре от 1 до 16 часов до полного завершения согласно ЖХ/МС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме или обрабатывали (разбавляли водой и экстрагировали ДХМ; объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали) и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением желаемого аминного продукта.

Образование амидной связи:

Смесь карбоновой кислоты (1 экв.), амина (0,5–2 экв.), HATU (1–2 экв.) и DIPEA (2–5 экв.) в ДМФА или ДХМ (5–10 мл/ммоль амина) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов или до завершения согласно ЖХ/МС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением желаемого амидного продукта.

Образование мочевины:

К раствору амина 1 (1 экв.) и триэтиламина (3–5 экв.) в ДХМ (5–10 мл/ммоль амина 1) при 0°C прибавляли трифосген (0,4–0,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение от 30 минут до 1 часа, а затем прибавляли амин 2 (0,5–1,5 экв.) в ДХМ (1–2 мл/ммоль амина 1). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2–16 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением желаемой мочевины.

Снятие защиты Boc:

Boc–защищенный амин (1 экв.) обрабатывали HCl (5–20 экв.) в диоксане (5–20 мл/ммоль амина) при комнатной температуре в течение 1–4 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и аминный продукт использовали неочищенным или после очистки на колонке с силикагелем.

Алкилирование амина:

Смесь амина (1 экв.), бромацетата (1–1,5 экв.) И K₂CO₃ (2–5 экв.) в MeCN или ДМФА (3–10 мл/ммоль амина) перемешивали при комнатной температуре в течение 4– 16 часов Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением желаемой аминоуксусной кислоты.

Гидролиз сложных эфиров:

Сложный эфир (1 экв.) обрабатывали LiOH–H₂O (3–5 экв.) в МеОН (3–10 мл/ммоль сложного эфира) и воде (3–10 мл/ммоль сложного эфира) при комнатной температуре в течение 1–16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта карбоновой кислоты.

Реакция Петасиса:

В качестве альтернативы последовательности алкилирования амина/гидролиза сложного эфира для получения определенных арильных аналогов можно использовать реакцию Петасиса: смесь амина (1 экв.), арилбороновой кислоты или арилбороната (1–1,5 экв.) и 2–оксоуксусной кислоты (1,5–2 экв.) в MeCN или ДМФА (2–10 мл/ммоль амина) перемешивали при 50–80 °С в течение 2–16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением желаемой аминоуксусной кислоты.

Аналитические методы

Аналитические методы ЖХМС

Конечные соединения анализировали с использованием условий ЖХ/МС, с контролем УФ–детектора при 214 нм и 254 нм и масс–спектрометрическим сканированием 110–800 а.е.м. в режиме положительных ионов ионизацией ИЭР.

ЖХ/МС A: колонка: XBridge C18, 4,6 X 50 мм, 3,5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ гидрокарбонат аммония), B CH3CN; градиент: 5%–95% B через 1,4 мин, затем выдерживают 1,6 мин; скорость потока: 1,8 мл/мин; температурный режим термостата 50 °С.

ЖХ/МС B: колонка: SunFire C18, 4,6 X 50 мм, 3,5 мкм; подвижная фаза: вода (0,01% ТФК), B CH3CN; градиент: 5%–95% B через 1,5 мин, затем выдерживают 1,5 мин; скорость потока: 2,0 мл/мин; температурный режим термостата 50 °C

ЖХ/МС C: колонка: XBridge C18, 4,6 X 50 мм, 3,5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ раствор гидрокарбоната аммония), B CH3CN; градиент: 5%–95% B через 1,5 мин, затем выдерживают 1,5 мин; скорость потока: 1,8 мл/мин; температурный режим термостата 50 °С.

ЖХ/МС D: колонка: Poroshell 120 EC–C138, 4,6 × 30 мм, 2,7 мкм; подвижная фаза: вода (0,01% ТФК), B CH3CN (0,01% ТФК); градиент: 5%–95% B через 1,2 мин, затем выдерживают 1,8 мин; скорость потока: 2,2 мл/мин; температурный режим термостата 50 °С.

ЖХ/МС E: колонка: XBridge C18, 3,0 × 30 мм, 2,5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ раствор гидрокарбоната аммония), B CH3CN; градиент: 5%–95% B через 1,5 мин, затем выдерживают 0,6 мин; скорость потока: 1,5 мл/мин; температурный режим термостата 50 °С.

ЖХ/МС F: колонка: Agilent poroshell 120 EC–C18, 4,6 х 50 мм, 2,7 мкм: вода (0,1% муравьиная кислота), B CH3CN (0,1% муравьиная кислота); градиент 5%–95% B через 4,0 мин, затем выдерживают 6,0 мин; скорость потока 0,95 мл/мин; температурный режим термостата 50 °C.

Методы препаративной ВЭЖХ

Неочищенные образцы растворяли в МеОН и очищали препаративной ВЭЖХ с использованием прибора Gilson 215, длина волны детектирования 214 нм:

Препаративная ВЭЖХ A: колонка: XBridge C18, 21,2 * 250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ раствор гидрокарбоната аммония), B CH3CN; градиентное элюирование как в тексте; скорость потока: 20 мл/мин.

Препаративная ВЭЖХ B: колонка: XBridge C18, 21,2 * 250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ раствор муравьиной кислоты), B CH3CN; градиентное элюирование как в тексте; скорость потока: 20 мл/мин.

Препаративная ВЭЖХ C: колонка: XBridge OBD C18, 19 * 100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: вода, B CH3CN; градиентное элюирование как в тексте; скорость потока: 20 мл/мин.

Методы препаративная хиральной СФХ

Рацемические продукты разделяли на индивидуальные энантиомеры с помощью хиральной препаративной СФХ с использованием прибора SFC–80 (Thar, Waters), длина волны детектирования 214 нм:

Препаративная хиральная СФХ A: колонка: ((R,R)–Whelk–O1, 20 * 250 мм, 5 мкм (Decial), температура колонки: 35 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак) = 60/40, скорость потока: 80 г/мин, обратное давление: 100 бар.

Препаративная хиральная СФХ B: колонка: AD 20 * 250 мм, 10 мкм (Daicel), температура колонки: 35 ° C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак) = 60/40, скорость потока: 80 г/мин, обратное давление: 100 бар.

Препаративная хиральная СФХ C: колонка: AS 20 * 250 мм, 10 мкм (Daicel), температура колонки: 35 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак) = 60/40, скорость потока: 80 г/мин, обратное давление: 100 бар.

Методы аналитической хиральной СФХ

Хиральные продукты анализировали с помощью хиральной СФХ с использованием прибора SFC–80 (Thar, Waters), длина волны детектирования 214 нм:

Хиральная СФХ A: колонка: (R, R)–Whelk–O1, 4,6 * 100 мм, 5 мкм (Decial), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 4 г/мин, обратное давление: 120 бар.

Хиральная СФХ B: колонка: AD 4,6 * 100 мм, 5 мкм (Daicel), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 4 г/мин, обратное давление: 120 бар.

Хиральная СФХ C: колонка: AS 4,6 * 100 мм, 5 мкм (Daicel), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 4 г/мин, обратное давление: 120 бар.

Хиральная СФХ D: колонка: OD 4,6 * 100 мм, 5 мкм (Daicel), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 4 г/мин, обратное давление: 120 бар.

Хиральная СФХ E: колонка: целлюлоза–SC 4,6 * 100 мм, 5 мкм (Daicel), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 4 г/мин, обратное давление: 120 бар.

Хиральная СФХ F: колонка: OZ 4,6 * 100 мм, 5 мкм (Daicel), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 4 г/мин, обратное давление: 120 бар.

Хиральная СФХ G: колонка: IC 4,6 * 100 мм, 5 мкм (Daicel), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 4 г/мин, обратное давление: 120 бар.

Хиральная СФХ H: колонка: AD 4,6 * 250 мм, 5 мкм (SHIMADZU), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: н–гексан (0,1% DEA): EtOH (0,1% DEA), изократическое элюирование, как в тексте, поток скорость: 1 мл/мин.

Хиральная СФХ I: колонка: IC 4,6 * 250 мм, 5 мкм (SHIMADZU), температура колонки: 40 °C,

подвижная фаза: н–гексан (0,1% DEA): EtOH (0,1% DEA), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 1 мл/мин.

Хиральная СФХ J: колонка: (S, S)–Whelk–O1 4,6 * 250 мм, 5 мкм (SHIMADZU), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: н–гексан (0,1% DEA): EtOH (0,1% DEA), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 1 мл/мин.

Хиральная СФХ K: колонка: OZ–H 4,6 * 250 мм, 5 мкм (SHIMADZU), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: н–гексан (0,1% DEA): EtOH (0,1% DEA), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 1 мл/мин.

Хиральная СФХ L: колонка: хиральный ПАК IG 4,6 * 250 мм, 5 мкм (SHIMADZU), температура колонки: 35 °C, подвижная фаза: н–гексан (0,1% DEA): EtOH (0,1% DEA), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 1 мл/мин.

Пример 1: Получение 2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1– ил)уксусной кислоты (соединение 1)

Стадия 1: трет–бутил–4–(1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбоксилат

Смесь трет–бутил–4–ацетилпиперидин–1–карбоксилата (2,0 г, 8,80 ммоль), 2–аминоникотинальдегида (1,1 г, 8,80 ммоль) и L–пролина (2,0 г, 17,60 ммоль) в EtOH (20 мл) нагревали до кипения в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc=1:1) с получением трет–бутил–4–(1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (0,8 г). Выход 30% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 314,2 (М+Н)⁺).

Стадия 2: трет–бутил–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбоксилат

Трет–бутил–4–(1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбоксилат (0,8 г, 2,56 ммоль) гидрировали над Pd–C (100 мг, 10% на активированном угле) в атмосфере водорода из баллона в EtOH (20 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали с получением неочищенного трет–бутил–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (800 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии. Выход 98% (чистота 95%, УФ=214 нм, ИЭР 318,2 (М+Н)⁺).

Стадия 3: 7–(пиперидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин дигидрохлорид

7–(Пиперидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин дигидрохлорид (800 мг, 2,52 ммоль) обрабатывали HCl в 1,4–диоксане (4N, 4 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного 7–(пиперидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин дигидрохлорида в виде белого твердого вещества (750 мг). Выход 95% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 218,2 (М+Н)⁺). Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 4: трет–бутил–4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–карбоксилат

Смесь дигидрохлорида 7–(пиперидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (300 мг, 1,04 ммоль) и трет–бутил–4–формилпиперидин–1–карбоксилата (220,6 мг, 1,03 ммоль) в DCE (5 мл) в атмосфере азота перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Прибавили NaBH(OAc)₃ (437 мг, 2,06 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ с получением трет–бутил–4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–карбоксилата (148 мг, выход: 35%) в виде бесцветного масла (чистота 90%, УФ=214 нм, ИЭР 415,1 (М+Н)⁺).

Стадия 5: 7–(1–(пиперидин–4–илметил)пиперидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин дигидрохлорид

Трет–бутил–4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–карбоксилат (148 мг, 0,36 ммоль) обрабатывали раствором HCl в 1,4–диоксане (4N, 2 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный 7–(1–(пиперидин–4–илметил)пиперидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин дигидрохлорид (135 мг неочищенный) в виде белого твердого вещества. Выход 95% (ИЭР 315,2 (М+Н)⁺). Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 6: метил–2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–ил)ацетат

Смесь 7–(1–(пиперидин–4–илметил)пиперидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин дигидрохлорида (135 мг неочищенного), метил–2–бромацетата (64 мг, 0,42 ммоль) и K₂CO₃ (138 мг, 1,0 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ A (33–65% MeCN) с получением метил–2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–ил)ацетата (54 мг, выход 52%) в виде твердого вещества белого цвета. (Чистота 91%, УФ=254 нм, ИЭР 387,2 (М+Н)⁺)

Стадия 7: 2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 1)

Метил–2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил) пиперидин–1–ил)ацетат (54 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали LiOH (21 мг, 0,5 ммоль) в MeOH (3 мл) и H₂O (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (33–65% MeCN) с получением соединения 1 в виде белого твердого вещества (15 мг, выход 29%). ЖХ/МС D: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,38 мин, ЭРИ 373,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,43 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,55 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,75–3,61 (м, 4H), 3, 53 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,49–3,42 (м, 2H), 3,06 (т, J=11,8 Гц, 2H), 2,92 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,79 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,08–2,01 (м, 7H), 1,98–1,90 (м, 2H), 1,68 (д, J=12,2 Гц, 2H).

Пример 2: Получение 2–(2–оксо–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперазин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 2)

Стадия 1: трет–бутил–4–(2–метокси–2–оксоэтил)–3–оксопиперазин–1–карбоксилат

К раствору трет–бутил–3–оксопиперазин–1–карбоновой кислоты (5,00 г, 25,0 ммоль) в ДМФА (50 мл) при 0 ° С прибавляли NaH (60% в минеральном масле, 1,20 г, 30,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем прибавляли метил–2–бромацетат (2,60 мл, 27,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем погасили H₂O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением желаемого соединения в виде бесцветного масла (4,0 г). Выход 59% (чистота 86%, УФ=214 нм, ИЭР 217,0 (М+Н) +).

Стадия 2: метил–2–(2–оксопиперазин–1–ил)ацетат

Трет–бутил–4–(2–метокси–2–оксоэтил)–3–оксопиперазин–1–карбоксилат (2,50 г, 9,18 ммоль) обрабатывали раствором HCl/EtOAc (4,0 М, 20 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого продукта метил–2–(2–оксопиперазин–1–ил)ацетата в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (1,50 г). Выход 98% (чистота 88%, УФ=214 нм, ИЭР 173,1 (М+Н) +).

Стадия 3: метил–2–(2–оксо–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперазин–1–ил)ацетат

К смеси 7–(пиперидин–4–илметил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (200 мг, 0,75 ммоль) и триэтиламина (300 мг, 2,96 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0 ° С прибавляли трифосген (111 мг, 0,37 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем прибавляли метил–2–(2–оксопиперазин–1–ил)ацетат (187 мг, 0,90 ммоль) в ДХМ (5,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (300 мг). Выход 93% (чистота 81%, УФ=214 нм, ИЭР 430,3 (М+Н) +).

Стадия 4: 2–(2–оксо–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 2)

Метил–2–(2–оксо–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперазин–1–ил)ацетат (300 мг, 0,70 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (117 мг, 2,79 ммоль) в ТГФ/MeOH/вода (5 мл/5 мл/5 мл) в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ B (30–55% MeCN) с получением соединения 2 в виде белого твердого вещества (88 мг), выход 23%. ЖХ/МС D: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,939 мин, ИЭР 416,1 (М+Н) +). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,15 (0,25 Н, HCOOH), 7,05 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,24 (д, J=7,2 Гц, 1H) 4,00 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,58–3,54 (м, 2Н), 3,39–3,38 (м, 4Н), 3,24 (с, 2Н), 2,71–2,65 (м, 2Н), 2,62 –2,59 (м, 2Н), 2,37–2,39 (м, 2Н), 1,80–1,73 (м, 3Н), 1,56–1,53 (м, 2Н), 1,15–1,06 (м, 2Н).

Пример 3: Получение 2–(2–оксо–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 3)

Стадия 1: метил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)–2–оксопиперидин–4–карбоксилат

К раствору метил–2–оксопиперидин–4–карбоксилата (2,90 г, 18,4 ммоль) в ДМФА (30 мл) при 0 ° С прибавляли NaH (60% в минеральном масле, 886 мг, 22,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем прибавляли трет–бутил–2–бромацетат (4,32 г, 22,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем погасили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 5). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 4:1) с получением метил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)–2–оксопиперидин–4–карбоксилата в виде бесцветного масла (1,5 г). Выход 30% (чистота 90%, УФ=214 нм, ИЭР 216,1 (М+Н) +).

Стадия 2: 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)–2–оксопиперидин–4–карбоновая кислота

Метил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)–2–оксопиперидин–4–карбоксилат (1,00 г, 3,68 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (201 мг, 4,79 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/вода (20 мл/20 мл/20 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов. рН смеси доводили до ~ 5 с помощью водного раствора HCl (3,0 М, 10 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)–2–оксопиперидин–4–карбоновой кислоты в виде бледно–желтого масла (900 мг). Выход 95% (чистота 85%, УФ=214 нм, ИЭР 202,0 (М+Н) +).

Стадия 3: трет–бутил–2–(2–оксо–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)ацетат

Смесь 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)–2–оксопиперидин–4–карбоновой кислоты (150 мг, 0,58 ммоль) и 7–(пиперидин–4–ил)–1,2,3,4 тетрагидро–1,8–нафтиридина (178 мг, 0,70 ммоль), DIEA (500 мг, 3,87 ммоль) и HATU (450 мг, 1,18 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали при 50 ° С в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта в виде бледно–желтого масла (150 мг). Выход 56% (чистота 86%, УФ=214 нм, ИЭР 457,4 (М+Н) +).

Стадия 4: 2–(2–оксо–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 3)

Трет–бутил–2–(2–оксо–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)ацетат (150 мг, 0,33 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (69 мг, 1,64 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/вода (5 мл/5 мл/5 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ В (33–50% MeCN) с получением желаемого продукта соединения 3 в виде белого твердого вещества (20 мг, выход 15%). ЖХ/МС D: чистота 96%, УФ=214 нм, Rt=1,373 мин, ИЭР 401,1 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,14 (0,15 Н, HCOOH), 7,10 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38–6,36 (м, 1H), 6,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,51–4,48 (м, 1H), 4,11–4,04 (м, 2H), 3,87–3,83 (м, 1H), 3,43–3,40 (м, 2H), 3,29–3,24 (м, 5H), 3,13– 3,06 (м, 1H), 2,69–2,57 (м, 4H), 2,40–2,26 (м, 2H), 1,91–1,88 (м, 1H), 1,78–1,73 (м, 5H), 1,61–1,55 (м, 1H), 1,47–1,44 (м, 1H).

Пример 4. Получение 2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 4)

Стадия 1: метил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоксилат

К раствору метилового эфира пиперидин–4–карбоновой кислоты (1,43 г, 1 ммоль) и триэтиламина (2,02 г, 2 ммоль) в ТГФ (20 мл) прибавляли трет–бутиловый эфир бромуксусной кислоты (1,95 г, 1 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением желаемого продукта метил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоксилата в виде бесцветного масла (0,77 г). Выход 30%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,68 (с, 3H), 3,11 (с, 2H), 2,95– 2,87 (м, 2H), 2,33– 2,21 (м, 3H), 1,94– 1,77 (м, 4H) 1,46 (с, 9H).

Стадия 2: 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоновая кислота

Смесь метил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоксилата (0,77 г, 3,0 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (126 мг, 3,0 ммоль) в МеОН (10 мл), ТГФ (5 мл) и H₂O (5 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме; затем прибавляли водный раствор HCl (1N) до pH ~ 5. Смесь экстрагировали EtOAc (10 мл × 3). Объединенный органический слой промывают солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (590 мг). Выход 81% (ИЭР 244 (М+Н) +).

Стадия 3: бутил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат

Смесь 3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амин гидрохлорида (140 мг, 0,62 ммоль), 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоновой кислоты (100 мг, 0,41 ммоль), EDCI (118 мг, 0,62 ммоль) и DIPEA (159 мг, 1,23 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при 50 °С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта бутил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетата в виде желтого масла (120 мг). Выход 70% (чистота 95%, УФ=254 нм, ИЭР 417,2 (М+Н) +).

Стадия 4: 2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 4)

Бутил–2–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат (120 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали LiOH –H₂O (59 мг, 1,40 ммоль) в MeOH (4 мл), ТГФ (2 мл) и H2O (2 мл) при 40°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (30–65% MeCN) с получением соединения 4 в виде белого твердого вещества (40 мг, выход 39%). ЖХ/МС С: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,36 мин, ИЭР 361 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,16 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,0 Гц, 1H), 3,66–3,55 (м, 4H), 3,39 (т, J=5,5 Гц), 2H), 3,22 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,04–2,96 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,58–2,43 (м, 3H), 2,05–1,98 (м, 4Н), 1,92–1,80 (м, 4Н).

Пример 5. Получение 2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 5)

Стадия 1: этил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)ацетат

К смеси 3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амин гидрохлорида (200 мг, 0,88 ммоль) и триэтиламина (177 мг, 1,75 ммоль) в ДХМ (6 мл) при 0 °Cи прибавляли трифосген (157 мг, 0,52 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем прибавляли этил–2–(пиперазин–1–ил)ацетат (151 мг, 0,88 ммоль) в ДХМ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 10:1) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (226 мг). Выход 66% (ИЭР 390,1 (М+Н) +).

Стадия 2: 2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 5)

Этил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)ацетат (200 мг, 0,51 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (100 мг, 2,38 ммоль) в MeOH (4 мл), ТГФ (2 мл) и H₂O (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (30–65% MeCN) с получением соединения 5 (MRT–A0034) в виде белого твердого вещества (45 мг), Выход 24%. ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,794 мин, ИЭР 362,1 (М+Н) +). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,48–3,41 (м, 4H), 3,39 (т, J=5,6 Гц), 2H), 3,19 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,12 (с, 2H), 2,75–2,65 (м, 6H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,91–1,80 (м, 4H).

Пример 6. Получение (S)–2–(3–(гидроксиметил)–2–оксо–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 6)

Стадия 1: этил–2–(2,2–диметоксиэтиламино)ацетат

Смесь 2,2–диметоксиэтанамина (5,0 г, 47,55 ммоль), этил–2–бромацетата (7,9 г, 47,30 ммоль) и K₂CO₃ (6,64 г, 48,04 ммоль) в ДМФА (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта этил–2–(2,2–диметоксиэтиламино)ацетата в виде бесцветного масла (6,5 г). Выход 71% (ИЭР 191,0 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: (S)–этил–2–(3–(бензилокси)–2–(трет–бутоксикарбониламино)–N–(2,2–диметоксиэтил)пропанамидо)ацетат

Смесь этил–2–(2,2–диметоксиэтиламино)ацетата (1,0 г, 5,23 ммоль), (S)–3–(бензилокси)–2–(трет–бутоксикарбониламино)пропановой кислоты (1,54 г, 5,23 ммоль), HATU (2,98 г, 7,84 ммоль) и DIEA (2,02 г, 15,68 ммоль) в MeCN (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением желаемого продукта (S)–этил–2–(3–(бензилокси)–2–(трет–бутоксикарбониламино)–N–(2,2–диметоксиэтил)пропанамидо)ацетата в виде бесцветного масла (1,9 г). Выход 77% (ИЭР 468 (М+Н) ⁺).

Стадия 3: (S)–трет–бутил–2–(бензилоксиметил)–4–(2–этокси–2–оксоэтил)–3–оксо–3,4–дигидропиразин–1(2H)–карбоксилат

Смесь (S)–этил–2–(3–(бензилокси)–2–(трет–бутоксикарбониламино)–N–(2,2–диметоксиэтил)пропанамидо)ацетата (1,5 г, 3,2 ммоль) и CF₃COOH (1,09 г (9,6 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением желаемого продукта (S)–трет–бутил–2–(бензилоксиметил)–4–(2–этокси–2–оксоэтил)–3–оксо–3,4–дигидропиразин–1(2H)–карбоксилата в виде бесцветного масла (700 мг). Выход 72% (ИЭР 404 (М+Н) +). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,20 (д, J=3,8 Гц, 6H), 6,36–6,13 (м, 1H), 5,63 (дд, J=49,5, 6,0 Гц, 1H), 4,92–4,81 (м, 1H), 4,51–4,33 (м, 3H), 4,17 (д, J=4,8 Гц, 2H), 4,12–4,02 (м, 2H), 3,72–3,62 (м, 1H), 3,57–3,46 (м, 1H) 1,41–1,32 (м, 10H), 1,15 (т, J=7,1 Гц, 4H).

Стадия 4: (S)–трет–бутил–4–(2–этокси–2–оксоэтил)–2–(гидроксиметил)–3–оксопиперазин–1–карбоксилат

Смесь (S)–трет–бутил–2–(бензилоксиметил)–4–(2–этокси–2–оксоэтил)–3–оксо–3,4–дигидропиразин–1(2H)–карбоксилата (700 мг, 2,3 ммоль) и Pd/C (140 мг, 20% мас.) в МеОН (10 мл) перемешивали в атмосфере H₂ из баллона при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию отфильтровали через слой целита, и осадок на фильтре промывали МеОН (10 мл × 2). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением желаемого продукта (S)–трет–бутил–4–(2–этокси–2–оксоэтил)–2–(гидроксиметил)–3–оксопиперазин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (540 мг). Выход 99% (ИЭР 316 (M+H) +).

Стадия 5: (S)–этил–2–(3–(гидроксиметил)–2–оксо–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)ацетат

Смесь 3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амина (212 мг, 1,11 ммоль), трифосгена (137 мг, 0,46 ммоль) и триэтиламина (562 мг, 5,55 ммоль) в ДХМ (8 мл) перемешивали при 0 °С в течение 1 часа. По каплям с помощью шприца прибавляли раствор (S)–трет–бутил–4–(2–этокси–2–оксоэтил)–2–(гидроксиметил)–3–оксопиперазин–1–карбоксилата (200 мг, 0,93 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:CH₃OH 20:1) с получением желаемого продукта (S)–этил–2–(3–(гидроксиметил)–2–оксо–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)ацетата в виде бесцветного масла (250 мг). Выход 63% (ИЭР 433 (М+Н) ⁺).

Стадия 6: (S)–2–(3–(гидроксиметил)–2–оксо–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 6)

(S)–этил–2–(3–(гидроксиметил)–2–оксо–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)ацетат (250 мг, 0,58 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (97 мг, 2,31 ммоль) в MeOH (4 мл) и H₂O (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (30–65% MeCN) с получением соединения 6 в виде белого твердого вещества (25 мг, выход 11%). ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,58 мин, ИЭР 405,5 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,49 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,55 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,59 (д, J=16,6 Гц, 2H), 4,09 (дд, J=11,5, 7,1 Гц, 2H), 3,92 (дд, J=11,6, 3,5 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=11,7, 4,1 Гц, 1H), 3,68 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,49 3,35 (м, 4H), 3,20 (д, J=8,1 Гц, 2H), 2,80–2,60 (м, 4H), 1,97–1,70 (м, 4H).

Пример 7. Получение 2–(3–(1–метил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)уреидо)–2–оксопирролидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 7–Е1 и 7–Е2)

Стадия 1: (R)–1–бензил–4–метил–2–(трет–бутоксикарбониламино)сукцинат

Смесь (R)–4–(бензилокси)–3–(трет–бутоксикарбониламино)–4–оксобутановой кислоты (11,0 г, 34,0 ммоль), K₂CO₃ (17,0 г, 123 ммоль) и MeI (6,50 мл, 104 ммоль) в ацетоне (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (200 мл × 5). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO_4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением (R)–1–бензил–4–метил–2–(трет–бутоксикарбониламино)сукцината в виде желтого твердого вещества (11,0 г). Выход 98% (чистота 94%, УФ=214 нм, ИЭР 238,1 (М+Н) +).

Стадия 2: (R)–1–бензил–4–метил–2–(трет–бутоксикарбонил(метил)амино)сукцинат

К раствору (R)–1–бензил–4–метил–2–(трет–бутоксикарбониламино)сукцината (3,00 г, 8,89 ммоль) и MeI (1,50 мл, 24,1 ммоль) в ДМФА (30 мл) при 0 ° С прибавляли NaH (60% в минеральном масле, 533 мг, 13,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 5). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением (R)–1–бензил–4–метил–2–(трет–бутоксикарбонил(метил)амино)сукцината в виде желтого масла (3,00 г). Выход 98% (чистота 88%, УФ=214 нм, ИЭР 252,3 (М+Н) +).

Стадия 3: (R)–бензил–2–(трет–бутоксикарбонил(метил)амино)–4–оксобутаноат

К раствору (R)–1–бензил–4–метил–2–(трет–бутоксикарбонил(метил)амино)сукцината (3,00 г, 8,54 ммоль) в безводном Et₂O (150 мл) при –78 ° С по каплям прибавляли DIBAL–H (1,0 М, 17,0 мл). Смесь перемешивали при –78 °С в течение 1 часа, затем погасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем отфильтровали и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO_4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде бледно–желтого масла (2,5 г). Выход 92% (чистота 80%, УФ=214 нм, ИЭР 222,4 (М+Н) +).

Стадия 4: этил–2–(3–(трет–бутоксикарбонил(метил)амино)–2–оксопирролидин–1–ил)ацетат

Смесь этил–2–аминоацетата (4,42 г, 31,7 ммоль), триэтиламина (7,5 мл, 54,1 ммоль), NaBH(OAc)₃ (4,00 г, 18,8 ммоль), уксусной кислоты (кат) и (R)–бензил–2–(трет–бутоксикарбонил(метил)амино)–4–оксобутаноат (1,61 г, 5,01 ммоль) в DCM (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь погасили водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с обращенной фазой С18 (35–50% MeCN в H2O (0,5% NH4HCO3)) с получением желаемого продукта в виде бледно–желтого масла (410 мг). Выход 18% (чистота 95%, УФ=214 нм, ИЭР 201,3 (М+Н) +).

Стадия 5: этил–2–(3–(метиламино)–2–оксопирролидин–1–ил)ацетат

Этил–2–(3–(трет–бутоксикарбонил(метил)амино)–2–оксопирролидин–1–ил)ацетат (410 мг, 1,36 ммоль) обрабатывали раствором HCl в диоксане (4,0 М, 10 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде твердого вещества бледно–желтого цвета (340 мг). Выход 95% (чистота 95%, УФ=214 нм, ИЭР 201,3 (М+Н) +).

Стадия 6: этил–2–(3–(1–метил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)уреидо)–2–оксопирролидин–1 ил)ацетат

К смеси 4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутан–1–амина (375 мг, 1,55 ммоль) и триэтиламина (1,00 мл) в ДХМ (20 мл) при 0 ° С прибавляли трифосген (250 мг, 0,85 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем прибавляли этил–2–(3–(метиламино)–2–оксопирролидин–1–ил)ацетат (340 мг, 1,68 ммоль) в ДХМ (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта этил–2–(3–(1–метил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)уреидо)–2–оксопирролидин–1–ил)ацетата в виде бледно–желтого твердого вещества (300 мг). Выход 45% (чистота 82%, УФ=214 нм, ИЭР 432,4 (М+Н) +).

Стадия 7: 2–(3–(1–метил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)уреидо)–2–оксопирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 7–Е1 и 7–Е2)

Этил–2–(3–(1–метил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)уреидо)–2–оксопирролидин–1–ил)ацетат (300 мг, 0,70 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (292 мг, 6,95 ммоль) в МеОН (7,5 мл) и воде (2,5 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (35–65% MeCN) с получением рацемического соединения 7 в виде белого твердого вещества (245 мг, выход 85%). Рацемический продукт разделяли с помощью препаративной хиральной СФХ А с получением энантиомерных продуктов соединения 7–E1 (118 мг) и соединения 7–Е2 (95 мг) в виде белого твердого вещества.

Соединение 7–Е1 ЖХ/МС А: чистота 96%, УФ=214 нм, Rt=1,376 мин, ИЭР 404,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,02 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,38 (м, 2), 6,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,90 (м, 1H), 3,94–3,81 (м, 2Н), 3,22 (м, 4Н), 3,02–2,97 (м, 2Н), 2,60 (м, 4Н), 2,43–2,40 (м, 3Н), 2,14–2,08 (м, 1Н), 1,89–1,84 (м, 1Н), 1,75–1,71 (м, 2Н), 1,56–1,53 (м, 2Н), 1,41–1,40 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,91 мин.

Соединение 7–Е2 ЖХ/МС А: чистота 99,5%, УФ=214 нм, Rt=1,37 мин, ИЭР 404,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,02 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,38 (м, 2), 6,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,90 (м, 1H), 3,94–3,81 (м, 2Н), 3,22 (м, 4Н), 3,02–2,97 (м, 2Н), 2,60 (м, 4Н), 2,43–2,40 (м, 3Н), 2,14–2,08 (м, 1Н), 1,89–1,84 (м, 1Н), 1,75–1,71 (м, 2Н), 1,56–1,53 (м, 2Н), 1,41–1,40 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=4,02 мин.

Пример 8. Получение 2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 8–е1 и 8–е2)

Стадия 1: трет–бутил–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–карбоксилат

Смесь 4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутановой кислоты (500 мг, 2,27 ммоль), трет–бутил–4–аминопиперидин–1–карбоксилата (454 мг, 2,27 ммоль), HATU (1296 мг, 3,41 ммоль) и DIEA (879 мг, 6,81 ммоль) в ДМФА (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта трет–бутил–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (620 мг). Выход 68% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 402,0 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: N–(пиперидин–4–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамид

Трет–бутил–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–карбоксилат (620 мг, 1,54 ммоль) обрабатывали HCl (4 мл, 15,4 ммоль) в 1,4–диоксане (5 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 40:1) с получением желаемого продукта N–(пиперидин–4–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамида в виде желтого масла (440 мг). Выход 95% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 302 (М+Н) ⁺).

Стадия 3: этил–2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)ацетат

Смесь N–(пиперидин–4–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамида (200 мг, 0,66 ммоль), этил–2–бром–2–фенилацетата (192 мг, 0,79 ммоль), DIEA (255 мг, 1,98 ммоль) и K₂CO₃ (273 мг, 1,98 ммоль) в MeCN (4 мл) перемешивали при 50 °Cв течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта этил–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)ацетата в виде желтого масла (160 мг). Выход 52% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 464 (М+Н) ⁺).

Стадия 4: 2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 8–Е1 и 8–Е2)

Этил–2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)ацетат (160 мг, 0,34 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (58 мг, 1,38 ммоль) в MeOH (4 мл) и H₂O (1 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (33–65% MeCN) с получением рацемического соединения 8 в виде белого твердого вещества (65 мг, выход 44%). Рацемический продукт разделяли с помощью препаративной хиральной СФХ А с получением энантиомерных продуктов соединения 8–E1 (32 мг) и соединения 8–Е2 (31 мг) в виде белого твердого вещества.

Соединение 8–Е1 ЖХ/МС А: чистота 95%, УФ=214 нм, Rt=1,44 мин, ИЭР 436 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,59–7,58 (м, 2H), 7,42–7,41 (м, 3H), 7,19 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,33 (с, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,39–3,32 (м, 4H), 2,96–2,69 (м, 6H), 2,56 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,20 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,86–1,28 (м, 6Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,09 мин.

Соединение 8–E2, ЖХ /МС A: чистота 95,8%, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 436 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,59–7,58 (м, 2H), 7,42–7,41 (м, 3H), 7,19 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,33 (с, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,39–3,32 (м, 4H), 2,96–2,69 (м, 6H), 2,56 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,20 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,86–1,28 (м, 6Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,8 мин.

Пример 9. Получение 2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)пропановой кислоты (соединение 9)

Стадия 1: метил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)пропаноат

Смесь пиперидин–4–он гидрохлорида (1,0 г, 7,38 ммоль), метил–2–бромпропаноата (1,85 г, 11,06 ммоль) и K₂CO₃ (3,06 г, 22,13 ммоль) в MeCN (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (1,2 г). Выход 88% (чистота 80%, УФ=214 нм, ИЭР 186,1 (М+Н) +).

Стадия 2: метил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)пропаноат

К раствору 4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутан–1–амин гидрохлорида (200 мг, 0,72 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавляли триэтиламин (145 мг, 1,44 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем прибавляли метил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)пропаноат (213 мг, 0,86 ммоль), NaBH(OAc)₃ (457 мг, 2,16 ммоль) и одну каплю HOAc. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (240 мг). Выход 89% (чистота 100%, УФ=254 нм, ИЭР 375,3 (М+Н) +).

Стадия 3: 2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино) пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 9)

Метил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)пропаноат (100 мг, 0,27 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (42 мг, 1,0 ммоль) в MeOH (4 мл) и H₂O (1 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением соединения 9 (в виде белого твердого вещества (35 мг, выход 36%). ЖХ/МС: чистота 97,2%, УФ=214 нм, Rt=1,166 мин, ИЭР 361,4 (М+Н) +). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,39–3,18 (м, 4H), 2,91–2,83 (м, 3H) 2,72–2,53 (м, 6H), 2,15–2,02 (м, 2H), 1,89–1,84 (м, 2H), 1,75–1,59 (м, 6H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Пример 10. Получение 2–фенил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 10–е1 и 10–е2)

Стадия 1: трет–бутил–4–(2–метокси–2–оксо–1–фенилэтил)пиперазин–1–карбоксилат

Смесь трет–бутилпиперазин–1–карбоксилата (1,5 г, 8,05 ммоль), метил–2–бром–2–фенилацетата (2,21 г, 9,66 ммоль) и K₂CO₃ (3,33 г, 24,15 ммоль) в MeCN (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:2) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (1,6 г). Выход 60% (ИЭР 235 (М+Н–100) ⁺).

Стадия 2: метил–2–фенил–2–(пиперазин–1–ил)ацетат гидрохлорид

Трет–бутил–4–(2–метокси–2–оксо–1–фенилэтил)пиперазин–1–карбоновую кислоту (500 мг, 1, 50 ммоль) обрабатывали раствором HCl /диоксане (2,0 М, 10 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (389 мг). Выход 96% (ИЭР 235 (М+Н) +).

Стадия 3: метил–2–фенил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетат

К раствору метил–2–фенил–2–(пиперазин–1–ил)ацетат гидрохлорида (150 мг, 0,55 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавляли триэтиламин (112 мг, 1,11 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем прибавляли 5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентаналь (120 мг, 0,55 ммоль), NaBH(OAc)₃ (350 мг, 1,65 ммоль) и одну каплю HOAc. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 10:1) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (130 мг). Выход 54% (чистота 100%, УФ=254 нм, ИЭР 437,3 (М+Н) +).

Стадия 4: 2–фенил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединения 10– Е1 и 10–Е2)

Метил–2–фенил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетат (130 мг, 0,30 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (63 мг, 1,50 ммоль) в MeOH (5,0 мл) и H₂O (1,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением рацемического соединения 10 в виде белого твердого вещества (70 мг, выход 55%). Рацемический продукт разделяли с помощью препаративной хиральной CФХ А с получением энантиомерных продуктов соединения 10–E1 (21 мг) и соединения 10–Е2 (18 мг) в виде белого твердого вещества.

Соединение 10–Е1 ЖХ/МС А: чистота 95%, УФ=214 нм, Rt=1,53 мин, ИЭР 423,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,43–7,41 (м, 2H), 7,24–7,18 (м, 3H), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,26 (д, J=7,2 Гц, 1H) 3,76 (с, 1H), 3,27–3,24 (м, 2H), 2,86–2,39 (м, 14H), 1,80–1,72 (м, 2H), 1,60–1,43 (м, 4H), 1,29–1,17 (м, 2H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=1,93 мин.

Соединение 10–Е2 ЖХ/МС А: чистота 95%, УФ=214 нм, Rt=1,53 мин, ИЭР 423,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,43–7,41 (м, 2H), 7,24–7,18 (м, 3H), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,26 (д, J=7,2 Гц, 1H) 3,76 (с, 1H), 3,27–3,24 (м, 2H), 2,86–2,39 (м, 14H), 1,80–1,72 (м, 2H), 1,60–1,43 (м, 4H), 1,29–1,17 (м, 2H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 95%, Rt=2,72 мин.

Пример 11. Получение 2–фенил–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–илуксусной кислоты (соединения 11–Е1 и 11–Е2)

Стадия 1: метил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)–2–фенилацетат

Смесь пиперидин–4–онгидрохлорида (1,0 г, 7,38 ммоль), метил–2–бром–2–фенилацетата (2,53 г, 11,06 ммоль) и K₂CO₃ (3,06 г, 22,13 ммоль) в MeCN (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта метил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде бесцветного масла (1,3 г). Выход 71% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 248,0 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: метил–2–фенил–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–ил)ацетат

Смесь 7–(пиперидин–4–илметил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (152 мг, 0,66 ммоль), метил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)–2–фенилацетата (195 мг, 0,79 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (418 мг, 1,97 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта метил–2–фенил–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–ил)ацетата в виде бесцветного масла (110 мг). Выход 36% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 463 (М+Н) ⁺).

Стадия 3: 2–фенил–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–ил)уксусная кислота (соединения 11–Е1 и 11–Е2)

Метил–2–фенил–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–ил)ацетат (110 мг, 0,24 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (42 мг, 1,0 ммоль) в MeOH (4 мл) и H₂O (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (33–65% MeCN) с получением рацемического соединения 11 в виде белого твердого вещества (55 мг, выход 52%). Рацемический продукт разделяли с помощью препаративной хиральной СФХ А с получением энантиомерных продуктов соединения 11–E1 (12 мг) и соединения 11–Е2 (15 мг) в виде белого твердого вещества.

Соединение 11–E1 ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,5 мин, ИЭР 449,5 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,54–7,52 (м, 2H), 7,34–7,32 (м, 3H), 7,13 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,2 Гц, 1H) 3,92 (шир, 1Н), 3,58–3,20 (м, 5Н), 2,90–2,32 (м, 9Н), 2,22–1,64 (м, 10Н), 1,44–1,25 (м, 2Н). Хиральная СФХ А (40% МеОН): ee 100%, Rt=2,98 мин

Соединение 11–Е2 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,5 мин, ИЭР 449,5 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,54–7,52 (м, 2H), 7,34–7,32 (м, 3H), 7,13 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,2 Гц, 1H) 3,95 (шир, 1Н), 3,58–3,20 (м, 5Н), 2,90–2,32 (м, 9Н), 2,22–1,64 (м, 10Н), 1,44–1,25 (м, 2Н). Хиральная СФХ А (40% МеОН): ее 100%, Rt=4,15 мин

Пример 12: Получение 2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 12–Е1 и 12–Е2)

Стадия 1: 6–бромогексан–2–он

Смесь 1–метилциклопентанол (4,00 г, 39,94 ммоль) и К₂СО₃ (33,11 г, 239,6 ммоль) в CHCl₃ (130 мл) перемешивали при 0 °С в течение 15 мин, а затем прибавляли бром (10,23 мл, 199,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 ° C в течение 2,5 часов, затем медленно выливали в охлажденный льдом насыщенный водный раствор Na₂S₂O₃ (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2 × 100 мл), сушили над MgSO₄, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 3:1) с получением желаемого продукта 6–бромгексан–2–она в виде бесцветного масла (4 г). Выход 56% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР не обнаружено). ¹H–ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,66–1,80 (м, 2H), 1,82–1,93 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 2,48 (т, J=7,3 Гц, 2H) 3,41 (т, J=6,5 Гц, 2H).

Стадия 2: 2–(4–бромбутил)–2–метил–1,3–диоксолан

В высушенной в пламени круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и насадкой Дина–Старка, в атмосфере N₂, нагревали раствор 6–бромгексан–2–она (2,0 г, 11,17 ммоль), этиленгликоля (6,93 г, 111,7 ммоль) и TsOH (384 мг, 0,22 ммоль) в толуоле (40 мл) с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и прибавляли насыщ. водн. раствор NaHCO₃ (60 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2 × 100 мл), сушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 4:1) с получением желаемого продукта 2–(4–бромбутил)–2–метил–1,3–диоксолана в виде бесцветного масла (1,6 г). Выход 64% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР не обнаружено). 1H–ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,34 (с, 3H), 1,50–1,65 (м, 2H), 1,65–1,75 (м, 2H), 1,84–1,98 (м, 2H), 3,43 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,90–4,04 (м, 4Н).

Стадия 3: трет–бутил–4–(4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутокси)пиперидин–1–карбоксилат

Смесь трет–бутил–4–гидроксипиперидин–1–карбоксилата (866 мг, 4,31 ммоль) и NaH (287 мг, 7,18 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 0 ° С в течение 1 часа. Раствор 2–(4–бромбутил)–2–метил–1,3–диоксолана (800 мг, 3,59 ммоль) в ДМФА (5 мл) прибавляли по каплям к вышеуказанной смеси при 0 °С, и реакционную смесь перемешивали при 100 ° С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением желаемого продукта трет–бутил–4–(4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутокси)пиперидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (420 мг). Выход 36% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 243 (М+Н) ⁺).

Стадия 4: 6–(пиперидин–4–илокси)гексан–2–он

Трет–бутил–4–(4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутокси)пиперидин–1–карбоксилат (420 мг, 1,22 ммоль) обрабатывали 4 М HCl (3,1 мл, 12,2 ммоль) в 1,4–диоксане (10 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:2) с получением желаемого продукта 6–(пиперидин–4–илокси)гексан–2–она в виде бесцветного масла (290 мг). Выход 97% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 243 (М+Н) ⁺).

Стадия 5: метил–2–(4–(5–оксогексилокси)пиперидин–1–ил)–2–фенилацетат

Смесь 6–(пиперидин–4–илокси)гексан–2–она (290 мг, 1,19 ммоль), K₂CO₃ (493 мг, 3,57 ммоль) и метил–2–бром–2–фенилацетата (409 мг, 1,79 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивали при 50 ° С в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:2) с получением желаемого продукта метил–2–(4–(5–оксогексилокси)пиперидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде бесцветного масла (340 мг). Выход 82% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 347 (М+Н) ⁺).

Стадия 6: метил–2–(4–(4–(1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пиперидин–1–ил)–2–фенилацетат

Смесь 2–(4–(5–оксогексилокси)пиперидин–1–ил)–2–фенилацетата (340 мг, 0,98 ммоль), 2–аминоникотинальдегида (155 мг, 1,27 ммоль) и пирролидина (90 мг, 1,27 ммоль) в этаноле (8 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 40:1) с получением желаемого продукта метил–2–(4–(4–(1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пиперидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде бесцветного масла (220 мг). Выход 51% (чистота 98%, УФ=254 нм, ИЭР 434,5 (М+Н) +).

Стадия 7: метил–2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пиперидин–1–ил)ацетат

Смесь метил–2–(4–(4–(1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пиперидин–1–ил)–2–фенилацетата (220 мг, 0,51 ммоль) и Pd/C (10%, 20 мг) в EtOAc (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь отфильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (220 мг). Выход 99% (чистота 92%, УФ=214 нм, ИЭР 438,4 (М+Н) +).

Стадия 8: 2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 12–E1 и 12–E2) (MRT–B0103)

Метил–2–(4–(4–(1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пиперидин–1–ил)–2–фенилацетат (220 мг, 0,51 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (86 мг, 2,04 ммоль) в MeOH (4 мл) и H2O (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (33–65% MeCN) с получением рацемического соединения 12 в виде белого твердого вещества (42 мг, выход 19%). Рацемический продукт разделяли с помощью препаративной хиральной СФХ А с получением энантиомерных продуктов соединения 12–E1 (17 мг) и соединение 12–Е2 (20 мг) в виде белого твердого вещества.

Соединение 12–E1 ЖХ/МС A: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,61 мин, ИЭР 423,5 (М+Н) +. 1H–ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,61–7,50 (м, 2H), 7,48–7,38 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,46 (с, 1H), 3,57 (с, 1H), 3,46 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,41–3,35 (м, 2H), 3,14 (с, 1H), 2,85 (с, 1H) 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,53 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,19–1,79 (м, 7H), 1,56–1,63 (м, 5H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 96,2%, Rt=1,88 мин.

Соединение 12–E2 ЖХ/МС A: чистота 97%, УФ=214 нм, Rt=1,61 мин, ИЭР 423,5 (М+Н) +. 1H–ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,61–7,50 (м, 2H), 7,48–7,38 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,46 (с, 1H), 3,57 (с, 1H), 3,46 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,41–3,35 (м, 2H), 3,14 (с, 1H), 2,85 (с, 1H) 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,53 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,19–1,79 (м, 7H), 1,56–1,63 (м, 5H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 99,6%, Rt=3,05 мин.

Пример 13. Получение 2–фенил–2–((R)–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пирролидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 13–Е1 и 13–Е2)

Стадия 1: (R)–трет–бутил–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) пропилкарбамоил)пирролидин–1–карбоксилат

Смесь (R)–1–(трет–бутоксикарбонил)пирролидин–3–карбоновой кислоты (124,7 мг, 0,58 ммоль), 3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амина (100 мг, 0,52 ммоль), HATU (331 мг, 0,87 ммоль) и DIPEA (374 мг, 2,9 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 10:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пирролидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (110 мг). Выход 49% (ИЭР 389 (М+Н) +).

Стадия 2: (R)–N–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)пирролидин–3–карбоксамид

(R)–трет–бутил–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пирролидин–1–карбоксилат (110 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали раствором HCl/диоксан (4,0 М, 2 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого продукта в виде коричневого масла (80 мг). Выход 98% (ИЭР 289,2 (М+Н) +).

Стадия 3: этил–2–фенил–2–((R)–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пирролидин–1–ил)ацетат

Смесь (R)–N–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)пирролидин–3–карбоксамида (80 мг, 0,28 ммоль), этил–2–бром–2–фенилацетата (68,6 мг, 0,28 ммоль) и K₂CO₃ (116 мг, 0,84 ммоль) в MeCN (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта этил–2–фенил–2–((R)–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пирролидин–1–ил)ацетата в виде бесцветного масла (70 мг). Выход 71% (ИЭР 451,3 (М+Н) ⁺).

Стадия 4: 2–фенил–2–((R)–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) пропилкарбамоил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 13–Е1 и 13–Е2)

Этил–2–фенил–2–((R)–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пирролидин–1–ил)ацетат (70 мг (0,16 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (65,1 мг, 1,55 ммоль) в MeOH (2,0 мл) и H₂O (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением двух диастереомеров соединения 13–E1 (6,1 мг) и соединения 13–E2 (6,5 мг) в виде белого твердого вещества.

Соединение 13–Е1 ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,23 мин, ИЭР 423,7 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,46 (м, 2H), 7,45–7,29 (м, 3H), 7,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,17 (с, 1H), 3,43–3,37 (м, 3H), 3,25–3,12 (м, 2H), 2,97–2,50 (м, 8H), 2,31–2,19 (м, 1H), 2,05–1,73 (м, 5H).

Соединение 13–Е2 ЖХ/МС В: чистота 97%, УФ=214 нм, Rt=1,23 мин, ИЭР 423,7 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,54–7,53 (м, 2H), 7,39–7,24 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,04 (с, 1H), 3,38 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,28–3,18 (м, 2H), 3,05–2,83 (м, 4H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,58–2,52 (м, 3H), 2,09–1,87 (м, 6H).

Пример 14: 2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 14)

Стадия 1: этил–2–((R)–3–(трет–бутоксикарбониламино)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетат

Смесь (R)–трет–бутилпирролидин–3–илкарбамата (200 мг, 1,07 ммоль), этил–2–бром–2–фенилацетата (390 мг, 1,60 ммоль) и K₂CO₃ (445 мг, 3,22 ммоль) в MeCN (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 3:1) с получением желаемого продукта этил–2–((R)–3–(трет–бутоксикарбониламино)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде желтого масла (335 мг). Выход 89% (ИЭР 349,0 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: этил–2–((R)–3–аминопирролидин–1–ил)–2–фенилацетат

Этил–2–((R)–3–(трет–бутоксикарбониламино)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетат (335 мг, 0,96 ммоль) обрабатывали раствором HCl/диоксан (4,0 М, 4 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов, затем растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого продукта этил–2–((R)–3–аминопирролидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде коричневого масла (234 мг). Выход 98% (ИЭР 249,2 (М+Н) +).

Стадия 3: этил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пирролидин–1–ил)ацетат

Смесь этил–2–((R)–3–аминопирролидин–1–ил)–2–фенилацетата (234 мг, 0,94 ммоль), 4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутаналя (191 мг, 0,94 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (598 мг, 2,82 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 15:1) с получением желаемого этил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пирролидин–1–ил)ацетата в виде бесцветного масла (180 мг). Выход 44% (ИЭР 437 (М+Н) +).

Стадия 4: 2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) бутиламино)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 14)

Этил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пирролидин–1–ил)ацетат (180 мг, 0,41 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (86 мг, 2,05 ммоль) в MeOH (5,0 мл) и H₂O (1,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением соединения 14 (52 мг) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС Е: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,03 мин, ИЭР 409,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,61–7,54 (м, 2H), 7,54–7,20 (м, 3H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42–6,38 (м, 1H), 3,81– 3,77 (м, 1H), 3,62–3,51 (м, 1H), 3,43–3,34 (м, 2H), 3,24–3,20 (м, 1H), 2,94–2,20 (м, 9H), 1,88–1,57 (м, 8H).

Пример 15. Получение 2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 15)

Стадия 1: трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилат

Смесь 1–(трет–бутоксикарбонил)азетидин–3–карбоновой кислоты (132 мг, 0,66 ммоль), HATU (251 мг, 0,66 ммоль), 7–(пиперидин–4–илметил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин гидрохлорида (200 мг, 0,66 ммоль) и триэтиламина (0,4 мл, 2,64 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 0:100) с получением трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилата в виде твердого вещества светло–желтого цвета (210 мг). Выход 77% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 415 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метанон

Трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилат (210 мг, 0,51 ммоль) обрабатывали HCl (2 мл, 8 ммоль) в диоксане (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метанона в виде светло–желтого твердого вещества (189 мг). Выход 100% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 315 (М+Н) ⁺).

Стадия 3: этил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)ацетат

NaBH₃CN (103 мг, 6,63 ммоль) прибавляли к перемешиваемой смеси азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метанона (158 мг, 0,41 ммоль) и этил–2–оксоацетата (0,1 мл, 0,12 ммоль) в DCE при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили и концентрировали с получением этил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)ацетата в виде светло–желтого масла (150 мг). Выход 92% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 401 (М+Н) ⁺).

Стадия 4: 2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 15)

Этил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)ацетат (163 мг, 0,41 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (34 мг, 0,81 ммоль) в ТГФ (4 мл) и H₂O (2 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (33–65% MeCN) с получением соединения 15 в виде белого твердого вещества (15 мг). Выход 10% (ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,44 мин, ИЭР 373 (М+Н) ⁺). ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,05 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,36 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,21–4,03 (м, 3H), 3,88–3,77 (м, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,48 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,32–3,24 (м, 2H), 2,90 (т, J=13,1 Гц, 1H), 2,63–2,49 (м, 3H), 2,36 (д, J=7,2 Гц, 2H), 1,78 (м, 3H), 1,58 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,05 (м, 2H).

Пример 16. Получение 2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 16).

Стадия 1: метил–6–оксогептаноат

Концентрированную H₂SO₄ (0,2 мл) прибавляли к перемешиваемому раствору 6–оксогептановой кислоты (10 г, 69 ммоль) в DCE/MeOH (50 мл/20 мл). Смесь перемешивали при 90 °C в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли ДХМ (200 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO₃, водой, солевым раствором, сушили и концентрировали с получением метил–6–оксогептаноата в виде светло–желтой жидкости (8,4 г). Выход 76% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 159 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: метил–5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентаноат

Смесь метил–6–оксогептаноата (11 г, 69,53 ммоль), 2–аминоникотинальдегида (8,5 г, 69,53 ммоль) и L–пролина (4 г, 34,77 ммоль) в MeOH (100 мл) перемешивали при 90 °C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (EtOAc) с получением метил–5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентаноата в виде светло–желтого твердого вещества (7 г). Выход 65% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 245 (М+Н) ⁺). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,08 (дд, J=4,2, 1,9 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,3 Гц, 1H) 7,44 (дд, J=8,1, 4,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,11–3,02 (м, 2H), 2,39 (м, 2H), 1,96 (м, 2Н), 1,81–1,70 (м, 2Н).

Стадия 3: метил–5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентаноат

Смесь метил–5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентаноата (5 г, 20,47 ммоль) и Pd/C (500 мг) в МеОН (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ из баллона в течение ночи. Смесь отфильтровали, и концентрировали с получением метил–5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентаноата в виде светло–коричневого масла (4,2 г). Выход 83% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 249 (М+Н) ⁺).

Стадия 4: трет–бутил–7–(5–метокси–5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат

Смесь метил–5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентаноата (2,4 г, 9,7 ммоль) и Boc₂O (11 г, 48 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали при 80 °C в течение 16 часов. Смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением трет–бутил–7–(5–метокси–5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2Н)карбоксилата в виде светло–желтого масла (1,8 г), выход 53% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 349 (М+Н) ⁺).

Стадия 5: трет–бутил–7–(5–гидроксипентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат

Смесь трет–бутил–7–(5–метокси–5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1 (2H)–карбоксилата (740 мг, 2,12 ммоль) и LiBH₄ (93 мг, 4,24 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 75 °C в течение 2 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры, и концентрировали, разбавляли EtOAc (20 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением трет–бутил–7–(5–гидроксипентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилата в виде светло–желтого масла (500 мг). Выход 73% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 321 (М+Н) ⁺).

Стадия 6: трет–бутил–7–(5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат

IBX (1,22 г, 4,36 ммоль) прибавляли к ДМСО (15 мл) и перемешивали, пока раствор не станет прозрачным. трет–Бутил–7–(5–гидроксипентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат (700 мг, 2,18 ммоль) в 5 мл ДМСО прибавляли по каплям к раствору, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали ДХМ (300 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением трет–бутил–7–(5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилата в виде светло–желтого масла (498 мг) с выходом 72% (чистоа 100%, УФ=214 нм, ИЭР 319 (М+Н) ⁺).

Стадия 7: трет–бутил–7–(5–(4–(2–этокси–2–оксоэтил)пиперазин–1–ил)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат

NaBH₃CN (79 мг, 1,26 ммоль) прибавляли к перемешиваемой смеси трет–бутил–7–(5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилата (100 мг 0,31 ммоль) и этил–2–(пиперазин–1–ил)ацетат (81 мл, 0,47 ммоль) в DCE при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением трет–бутил–7–(5–(4–(2–этокси–2–оксоэтил)пиперазин–1–ил)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2Н)карбоксилата в виде светло–желтого масла (98 мг) с выходом 65% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 475 (М+Н) ⁺).

Стадия 8: этил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетат

Трет–бутил–7–(5–(4–(2–этокси–2–оксоэтил)пиперазин–1–ил)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат (20 мг (0,04 ммоль) обрабатывали HCl (3 мл, 9 ммоль) в диоксане (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением этил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетата в виде светло–желтого твердого вещества (10 мг). Выход 63% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 375 (М+Н) ⁺).

Стадия 9: 2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 16)

Этил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетат (10 мг, 0,03 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (3,4 мг, 0,09 ммоль) в ТГФ (4 мл) и H₂O (2 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (30–65% MeCN) с получением соединения 16 в виде белого твердого вещества (5 мг). Выход 54% (ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 347 (М+Н) ⁺). ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,42–3,36 (м, 2H), 3,10 (с, 2H), 2,81–2,56 (м, 10H), 2,53 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,46–2,40 (м, 2H), 1,92–1,83 (м, 2H), 1,71–1,62 (м, 2H), 1,61 1,51 (м, 2Н), 1,40–1,30 (м, 2Н).

Пример 17: 2–(2–оксо–4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 17)

Стадия 1: трет–бутил–7–(5–(4–(2–этокси–2–оксоэтил)–3–оксопиперазин–1–ил)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат

NaBH₃CN (79 мг, 1,24 ммоль) прибавляли к перемешиваемой смеси трет–бутил–7–(5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилата (100 мг, 0,31 ммоль) и этил–2–(2–оксопиперазин–1–ил)ацетата (175 мг, 0,93 ммоль) в DCE при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением трет–бутил–7–(5–(4–(2–этокси–2–оксоэтил)–3–оксопиперазин–1–ил)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилата в виде светло–желтого масла (50 мг). Выход 32% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 489 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: метил–2–(2–оксо–4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетат

Трет–бутил–7–(5–(4–(2–метокси–2–оксоэтил)–3–оксопиперазин–1–ил)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат (50 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали HCl (3 мл, 9 ммоль) в диоксане (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением метил–2–(2–оксо–4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетата в виде светло–желтого твердого вещества (34 мг). Выход 87% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 389 (М+Н) ⁺).

Стадия 3: 2–(2–оксо–4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 17)

Метил–2–(2–оксо–4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетат (38 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (13 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (4 мл) и H₂O (2 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (33–65% MeCN) с получением соединения 17 в виде белого твердого вещества (18 мг). Выход 48% (ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,95 мин, 361 ИЭР (М+Н) ⁺). ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,52 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,98 (с, 2H), 3,52 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,49–3,43 (м, 2H), 3,30 (с, 2H), 3,00 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,79 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,77–2,70 (м, 2H), 2,69–2,61 (м, 2H), 1,98–1,87 (м, 2H), 1,77–1,67 (м, 2H), 1,67–1,58 (м, 2H), 1,54 (м, 2H).

Пример 18: Получение 2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 18)

Стадия 1: этил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)ацетат

Смесь пиперидин–4–он гидрохлорида (120 мг, 0,88 ммоль), K₂CO₃ (245 мг, 1,76 ммоль) и этил–2–бромацетата (147 мг, 0,88 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением этил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)ацетата (140 мг, выход 85%) в виде желтого масла. (Чистота 89%, УФ=214 нм, ИЭР 186,2 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: этил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)ацетат

К раствору этил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)ацетата (140 мг, 0,75 ммоль) в DCE (2 мл) и MeOH (2 мл) прибавляли 4–(5,6,7,8–тетрагидро)–1,8–нафтиридин–2–ил)бутан–1–амин (155 мг, 0,75 ммоль) и уксусную кислоту (1 капля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем прибавляли NaBH₃CN (190 мг, 3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH:EtOAc=1:5) с получением этил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)ацетата (120 мг, выход 42%) в виде желтого масла. (Чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР=375,3 (М+Н) ⁺).

Стадия 3: 2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 18)

Этил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)ацетат (120 мг, 0,32 ммоль) обрабатывали LiOH (23 мг, 0,96 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (2 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали 6 N HCl и концентрировали в вакууме, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (35–69% MeCN) с получением соединения 18 в виде белого твердого вещества (57 мг). ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,47 мин, ИЭР 347,3 (М+Н)⁺. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,38–3,33 (м, 2H), 3,33–3,32 (м, 4H), 3,01–2,96 (м, 3H), 2,69 (т, J=6 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,46 (т, J=11,6 Гц, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,67 (м, 6H)

Пример 19: Получение 2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 19)

Стадия 1: трет–бутил–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) бутанамидо)пиперидин–1–карбоксилат

К раствору 4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутановой кислоты (100 мг, 0,46 ммоль) в ДМФА (4 мл) прибавляли трет–бутил–4–аминопиперидин–1–карбоксилат (110 мг, 0,55 ммоль), EDCI (104 мг, 0,55 ммоль), HOBT (73 мг, 0,55 ммоль) и DIEA (117 мг, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл 3 раза). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением трет–бутил–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–карбоксилата (120 мг, выход 66%) в виде желтого масла. (Чистота 80%, УФ=254 нм, ИЭР 403,2 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: N–(пиперидин–4–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамид

К раствору трет–бутил–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–карбоксилата (120 мг, 0,29 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФК (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–60% MeCN) с получением N–(пиперидин–4–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамида (87 мг, выход 98%) в виде желтого масла. (Чистота 100%, УФ=254 нм, ИЭР 303,3 (М+Н) ⁺).

Стадия 3: этил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)ацетат

Смесь N–(пиперидин–4–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамида (87 мг, 0,29 ммоль), этил–2–бромацетата (52 мг, 0,32 ммоль) и K₂CO₃ (47 мг, 0,32 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл 3х). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, а остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH:EtOAc=5:1) с получением этил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)ацетата (70 мг, выход 62%) в виде желтого масла. (Чистота 100%, УФ=254 нм, ИЭР 389,1 (М+Н) ⁺).

Стадия 4: 2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 19)

Этил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)ацетат (70 мг, 0,18 ммоль) обрабатывали LiOH (21 мг, 0,9 ммоль) в EtOH (4 мл) и воде (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовали 6 N HCl. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (35–69% MeCN) с получением соединения 19 в виде белого твердого вещества (47,3 мг). ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,47 мин, ИЭР 361,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,99–3,85 (м, 1H), 3,61–3,49 (м, 4H) 3,41 (дд, J=14,9, 9,4 Гц, 2H), 3,10 (т, J=11,0 Гц, 2H), 2,73–2,70 (м, 2H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,32– 2,18 (м, 2Н), 2,10–2,07 (м, 2Н), 2,00–1,74 (м, 6Н).

Пример 20. Получение 2–(1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8–ил)уксусной кислоты (соединение 20)

Стадия 1: 1–трет–бутил–4–этил–4–аллилпиперидин–1,4–дикарбоксилат

К раствору 1–трет–бутил–4–этилпиперидин–1,4–дикарбоксилата (5 г, 19,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) прибавляли LiHMDS (25,3 мл, 1 М/л в ТГФ, 25,3 ммоль) при -78 °C. Реакционную смесь перемешивали при –78 °С в течение 1 часа. Затем прибавляли 3–бромпроп–1–ен (3,5 г, 29,3 ммоль) при -78 °C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органическую фазу концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc=10:1) с получением 1–трет–бутил–4–этил–4–аллилпиперидин–1,4–дикарбоксилата (5 г, выход 86%) в виде бесцветного масла. (Чистота 86%, УФ=214 нм, ИЭР 242,2 (М–55) ⁺).

Стадия 2: 1–трет–бутил–4–этил–4–(2–оксоэтил)пиперидин–1,4–дикарбоксилат

К раствору 1–трет–бутил–4–этил–4–аллилпиперидин–1,4–дикарбоксилата (1 г, 3,36 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (10 мл) прибавляли раствор K₂OsO₄ (60 мг, 0,17 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем прибавляли раствор NaIO₄ (1,44 г, 6,72 ммоль) в воде (8 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3 × 20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 1–трет–бутил–4–этил–4–(2–оксоэтил)пиперидин–1,4–дикарбоксилата (1 г, выход 100%, неочищенный) в виде черного масла. (Чистота 36%, УФ=214 нм, ИЭР 200,2 (М–99) ⁺).

Стадия 3: трет–бутил–1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8 карбоксилат

К суспензии 3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амин дигидрохлорида (400 мг, 1,52 ммоль) в DCE (10 мл) прибавляли триэтиламин (383 мг, 3,8 ммоль) и 1–трет–бутил–4–этил–4–(2–оксоэтил)пиперидин–1,4–дикарбоксилат (454 мг, 1,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем прибавляли NaBH(OAc)₃ (644 мг, 3,04 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (EtOAc:MeOH=4:1) с получением трет–бутил–1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро)–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8–карбоксилата (300 мг, выход 46%) в виде желтого масла. (Чистота 60%, УФ=254 нм, ИЭР 429,3 (М+Н) ⁺).

Стадия 4: 2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–1–он дигидрохлорид

К раствору трет–бутил–1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8–карбоксилата (300 мг, 0,7 ммоль) в 1,4–диоксане (4 мл) прибавляли HCl в 1,4–диоксане (6 мл, 4 М, 24 ммоль) при 0 °С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–1–он дигидрохлорида (400 мг, выход 100%) в виде желтого масла. (Чистота 83%, УФ=254 нм, ИЭР 329,4 (М+Н)⁺).

Стадия 5: этил–2–(1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8–ил)ацетат

К раствору 2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–1–он дигидрохлорида (400 мг, 1 ммоль) в ACN (7 мл) прибавляли триэтиламин (300 мг, 3 ммоль) и этил–2–бромацетат (193 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли на колонке с силикагелем (MeOH:EtOAc=1:5) с получением этил–2–(1–оксо–2–(3–(5,6,7,8– тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8–ил)ацетата в виде желтого твердого вещества (180 мг, выход 45%) в виде желтого масла. (Чистота 75%, УФ=254 нм, ИЭР 415,4 (М+Н)⁺).

Стадия 6: 2–(1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8 ил)уксусная кислота (соединение 20)

Этил–2–(1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8–ил)ацетат (180 мг, 0,43 ммоль) обрабатывали LiOH (92 мг, 2,17 ммоль) в EtOH (4 мл) и воде (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовали 2 N HCl и концентрировали в вакууме, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (35–65% MeCN) с получением соединения 20 в виде белого твердого вещества (70 мг). ЖХ/МС: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 387,4 (М+Н)⁺. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,14 (д, J=7 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7 Гц, 1H), 3,50–3,33 (м, 10H), 3,01 (шир., 2H), 2,71 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,51 (т, J=7 Гц, 2H), 2,09–2,01 (м, 4H), 1,91–1,86 (м, 4H), 1,69 (д, J=13 Гц, 2H).

Пример 21: Получение 2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 21)

Стадия 1: трет–бутил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–карбоксилат

Смесь 4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутановой кислоты (100 мг, 0,45 ммоль), трет–бутил–3–аминоазетидин–1–карбоксилата (78,2 мг, 0,45 ммоль), EDCI (123 мг, 0,72 ммоль), HOBT (48,6 мг, 0,36 ммоль) и DIEA (290 мг, 2,25 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH:EtOAc 1:10) с получением желаемого продукта трет–бутил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (80 мг). Выход 47% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 375 (М+Н)⁺).

Стадия 2: N–(азетидин–3–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамид

Трет–бутил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–карбоксилат (80 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали ТФК (3 мл, 1,06 ммоль) в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 40:1) с получением желаемого продукта N–(азетидин–3–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамида в виде желтого масла (205 мг). Выход 98% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 275 (М+Н) ⁺).

Стадия 3: этил–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–ил)ацетат

Смесь N–(азетидин–3–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамида (60 мг, 0,20 ммоль), этил–2–оксоацетата (82 мг, 0,80 ммоль), уксусной кислоты (0,12 мг, 0,002 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (127,2 мг, 0,60 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта метилэтил–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1)8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–ил)ацетата в виде бесцветного масла (30 мг). Выход 38% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 361 (М+Н) ⁺).

Стадия 4: 2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 21)

Этил–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–ил)ацетат (30 мг, 0,083 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (14 мг, 0,33 ммоль) в MeOH (1 мл) и H₂O (1 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (33–65% MeCN) с получением соединения 21 в виде белого твердого вещества (10 мг). Выход 33%. ЖХ/МС А: чистота 98%, Rt=1,46 мин, ИЭР 333 (М+Н) ⁺). ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,55 (п, J=7,3 Гц, 1H), 4,23–4,15 (м, 2H), 3,78 (дд, J=10,4, 7,0 Гц, 2H), 3,43–3,37 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,24 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,00–1,85 (м, 4H).

Пример 22: 2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентиламино)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 22)

Стадия 1: трет–бутил–7–(5–(1–(2–этокси–2–оксоэтил)азетидин–3–иламино)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат

NaBH₃CN (59 мг, 0,94 ммоль) прибавляли к перемешиваемой смеси трет–бутил–7–(5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилата (100 мг, 0,31 ммоль) и этил–2–(3–аминоазетидин–1–ил)ацетат гидрохлорида (73 мг, 0,38 ммоль) в DCE при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением трет–бутил–7–(5–(1–(2–этокси–2–оксоэтил)азетидин–3–иламино)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилата в виде светло–желтого масла (102 мг). Выход 71% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 461 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: этил–2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентиламино)азетидин–1–ил)ацетат

Трет–бутил–7–(5–(1–(2–этокси–2–оксоэтил)азетидин–3–иламино)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат (35 мг (0,08 ммоль) обрабатывали HCl (3 мл, 9 ммоль) в диоксане (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением этил–2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентиламино)азетидин–1–ил)ацетата в виде светло–желтого твердого вещества (20 мг). Выход 73% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 361 (М+Н) ⁺).

Стадия 3: 2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентиламино)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 22)

Этил–2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентиламино)азетидин–1–ил)ацетат (25 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали LiOH–Н₂О (9 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (2 мл) и H₂O (2 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ B (33–65% MeCN) с получением соединения 22 в виде белого твердого вещества (5 мг) Выход 26% (ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,47 мин, ИЭР 333 (М+Н) ⁺). ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,45 (с, 2H), 7,52 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,56 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,37–4,21 (м, 2H), 4,00–3,91 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 3,78 (с, 2H), 3,52–3,41 (м, 2H), 2,81 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,70 (дд, J=16,0, 8,2 Гц, 4H), 2,03–1,87 (м, 2H), 1,81–1,65 (м, 2H), 1,67–1,52 (м, 2H), 1,51–1,37 (м, 2H).

Пример 23: 2–фенил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 23–Е1 и 23–Е2)

Стадия 1: трет–бутил–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–карбоксилат

Смесь 3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амина (200 мг, 0,76 ммоль), 1–(трет–бутоксикарбонил)пиперидин–4–карбоновой кислоты (173 мг, 0,76 ммоль), EDCI (234,2 мг, 1,22 ммоль), HOBT (82,1 мг, 0,61 ммоль) и DIEA (490,2 мг, 3,8 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH:EtOAc 1:10) с получением желаемого продукта трет–бутил–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (133 мг). Выход 43% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 403,0 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: N–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)пиперидин–4–карбоксамид

Трет–бутил–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил) пиперидин–1–карбоксилат (133 мг, 0,33 ммоль) обрабатывали ТФК (5 мл, 1,65 ммоль) в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 40:1) с получением желаемого продукта N–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)пиперидин–4–карбоксамид в виде желтого масла (100 мг). Выход 99% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 303 (М+Н) ⁺).

Стадия 3: этил–2–фенил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат

Смесь N–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)пиперидин–4–карбоксамида (200 мг, 0,66 ммоль), этил–2–бром–2–фенилацетат (192 мг, 0,79 ммоль) и DIEA (255 мг, 1,98 ммоль) в MeCN (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали с помощью колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта этил–2–фенил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетата в виде желтого масла (200 мг). Выход 65% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 465 (М+Н) ⁺).

Стадия 4: 2–фенил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 23– E1 и 23–E2) (MRT–C0123)

Этил–2–фенил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат (200 мг, 0,43 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (88,3 мг, 2,15 ммоль) в MeOH (4 мл) и H₂O (2 мл) при 50 ° С в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением рацемического соединения 23 в виде белого твердого вещества (150 мг, выход 44%). Рацемический продукт разделяли с помощью препаративной хиральной СФХ А с получением энантиомерных продуктов соединения 23–E1 (40 мг) и соединения 23–Е2 (44 мг) в виде белых твердых веществ.

Соединение 23–Е1 ЖХ/МС : чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,48 мин, ИЭР 437 (М+Н) ⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,59 (дд, J=6,5, 2,8 Гц, 2H), 7,49–7,41 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,43 (с, 1H), 3,77 (с, 1H), 3,41–3,36 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,06 (с, 1H), 2,95 (т, J=10,0 Гц, 1H), 2,82 (с, 1H), 2,70 (дд, J=13,8, 7,5 Гц, 2H), 2,57–2,51 (м, 2H), 2,48–2,38 (м, 1H), 2,10–1,93 (м, 3H), 1,92–1,79 (м, 5H). Хиральная S, S–Whelk–O1 A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,17 мин.

Соединение 23–E2 ЖХ /МС A: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,48 мин, ИЭР 437 (М+Н) ⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,59 (дд, J=6,4, 2,8 Гц, 2H), 7,48–7,41 (м, 3H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,43 (с, 1H), 3,76 (с, 1H), 3,42–3,36 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,06 (д, J=11,6 Гц)., 1H), 2,94 (т, J=10,5 Гц, 1H), 2,80 (с, 1H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,58–2,51 (м, 2H), 2,48–2,38 (м, 1H), 2,01 (тт, J=22,5, 11,2 Гц, 3H), 1,92–1,79 (м, 5H). Хиральная S, S–Whelk–О1 А (45% МеОН): ee 100%, Rt=3,04 мин.

Пример 24: Получение 2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 24–Е1 и 24–Е2)

Стадия 1: этил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)–2–фенилацетат

Смесь пиперидин–4–он гидрохлорида (1,0 г, 7,38 ммоль), этил–2–бром–2–фенилацетата (2,53 г, 11,06 ммоль) и K₂CO₃ (3,06 г, 22,13 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта этил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде бесцветного масла (1,0 г). Выход 92% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 262,0 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: этил–2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)ацетат

Смесь 4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутан–1–амина (261 мг, 1,28 ммоль), этил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)–2–фенилацетат фенилацетат (400 мг, 1,5 ммоль) и NaBH₃CN (245 мг, 3,84 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта этил–2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)ацетата в виде бесцветного масла (180 мг). Выход 45% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 451 (М+Н) ⁺).

Стадия 3: 2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 24– Е1 и 24–Е2)

Этил–2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)ацетат (50 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (23,4 мг, 0,56 ммоль) в EtOH (2 мл) и H₂O (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением соединения 24 в виде белого твердого вещества (30 мг, выход 60%). Рацемический продукт отделили препаративной хиральной СФХ B с получением энантиомерных продуктов соединения 24–E1 (2,2 мг) и соединения 24–E2 (5,7 мг) в виде белого твердого вещества.

Соединение 24–Е1 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,623 мин, ИЭР 423 (М+Н) ^{+ 1}H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,52 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,34 (дт, J=14,1, 7,1 Гц, 3H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,80 (с, 1H), 3,38–3,34 (м, 3H), 3,04–2,91 (м, 3H), 2,78 (с, 1H), 2,69 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,25 (с, 1Н), 2,08–1,63 (м, 11Н). Хиральная AD–H A (40% МеОН): ее 22,5%, Rt=2,49 мин

Соединение 24–E2 ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,51 мин, ИЭР 423 (М+Н) ^{+ 1}Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,53 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,32 (дт, J=21,7, 7,0 Гц, 3H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,80 (с, 1H), 3,41–3,34 (м, 3H), 3,05–2,88 (м, 3H), 2,79 (д, J=11,1 Гц, 1H), 2,69 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,25 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,08–1,61 (м, 11H). Хиральная AD–H A (40% МеОН): ее 36,3%, Rt=0,84 мин

Пример 25: 2–фенил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–илуксусная кислота (соединение 25)

Стадия 1: трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилат

Смесь 7–(пиперидин–4–илметил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (300 мг, 0,99 ммоль), 1–(трет–бутоксикарбонил)азетидин–3–карбоновой кислоты (200 мг, 0,99 ммоль), EDCI (228 мг, 3,41 ммоль), HOBt (135 мг, 0,99 ммоль) и DIEA (255 мг, 1,98 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (295 мг). Выход 63% (ИЭР 415 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метанон

Трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилат (295 мг, 0,71 ммоль) обрабатывали HCl (4 мл, 15,4 ммоль) в 1,4–диоксане (5 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 40:1) с получением желаемого продукта азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метанона в виде желтого масла (140 мг). Выход 62% (ИЭР 315 (M+H) ⁺).

Стадия 3: этил–2–фенил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)ацетат

Смесь пиперидин–4–онгидрохлорида (140 мг, 0,45 ммоль), этил–2–бром–2–фенилацетата (130 мг, 0,54 ммоль) и K₂CO₃ (150 мг, 1,1 ммоль) в MeCN (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта этил–2–фенил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)ацетата в виде бесцветного масла (130 мг). Выход 71% (ИЭР 477 (М+Н) ⁺).

Стадия 4: 2–фенил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 25)

Этил–2–фенил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)ацетат (130 мг, 0,27 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (57 мг, 1,4 ммоль) в этаноле (4 мл) и H₂O (1 мл) при 50 °C в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (33–65% MeCN) с получением рацемического соединения 25 в виде белого твердого вещества (42 мг). Выход 34% (ИЭР 449 (М+Н) ⁺).

Соединение 25 ЖХ/МС В: Rt=1,08 мин, ИЭР 449 (М+Н) +. ¹H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,51 (с, 2H), 7,44 (с, 3H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,47 (д, J=13,7 Гц, 1H), 4,32 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 4,04 (д, J=26,8 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 3,56 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,43–3,37 (м, 2H), 3,00 (т, J=12,5 Гц, 1H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,66 (т, J=12,3 Гц, 1H), 2,47 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,98–1,85 (м, 3H), 1,69 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,14 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Пример 26: Получение 2–(4–((3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 26)

Стадия 1: бензилпиперидин–4–карбоксилат

4–Бензил–1–трет–бутилпиперидин–1,4–дикарбоксилат (5 г, 15,6 ммоль) обрабатывали смесью 4N HCl/диоксан (20 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого продукта бензилпиперидин–4–карбоксилата в виде белого твердого вещества (4 г). Выход 100% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 220 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: бензил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоксилат

Смесь бензилпиперидин–4–карбоновой кислоты (4 г, 15 ммоль), трет–бутил–2–бромуксусной кислоты (4,3 г, 22,5 ммоль) и K₂CO₃ (6,1 г, 45 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта бензил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоксилата в виде бесцветного масла (3,5 г). Выход 67% (чистота 95%, УФ=214 нм, ИЭР 334 (М+Н) ⁺).

Стадия 3: 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоновая кислота

Смесь бензил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоксилата (3,2 г, 9,6 ммоль) и Pd/C (400 мг) в EtOAc (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (2,1 г). Выход 79% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 244 (М+Н) ⁺).

Стадия 4: трет–бутил–3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)проп–2–инилкарбамат

Смесь 6–бром–N–метилпиридин–2–амина (600 мг, 3,2 ммоль), Pd(PPh₃)Cl₂ (141 мг, 0,3 ммоль), CuI (121 мг, 0,64 ммоль), триэтиламина (970 мг) 9,6 ммоль) и трет–бутилпроп–2–инилкарбамата (990 мг, 6,4 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100 °С в течение 8 часов. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH:ДХМ 1:15) с получением желаемого продукта трет–бутил–3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)проп–2–инилкарбамата в виде бесцветного масла (500 мг). Выход 60% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 262 (М+Н) ⁺).

Стадия 5: трет–бутил–3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)пропилкарбамат

Смесь трет–бутил–3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)проп–2–инилкарбамата (500 мг, 1,91 ммоль) и Pd/C (50 мг) в EtOAc (15 мл) перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет–бутил–3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)пропилкарбамата в виде желтого масла (460 мг). Выход 91% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 266 (М+Н) ⁺).

Стадия 6: 6–(3–аминопропил)–N–метилпиридин–2–амин

трет–Бутил–3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)пропилкарбамат (460 мг, 1,73 ммоль) обрабатывали смесью 4N HCl/диоксан (10 мл) при комнатной температуре в течение 14 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 7:1) с получением желаемого продукта 6–(3–аминопропил)–N–метилпиридин–2–амина в виде желтого масла (280 мг). Выход 90% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 166 (М+Н) ⁺).

Стадия 7: трет–бутил–2–(4–(3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат

Смесь 6–(3–аминопропил)–N–метилпиридин–2–амина (120 мг, 0,73 ммоль), 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоновой кислоты (176,7 мг, 0,73 ммоль), EDCI (210 мг, 1,1 ммоль), HOBt (78,8 мг, 0,58 ммоль) и DIPEA (283 мг, 2,19 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH:EtOAc 1:10) с получением желаемого продукта трет–бутил–2–(4–(3–(6–(метиламино))пиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетата в виде желтого масла (110 мг). Выход 39% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 391 (М+Н) ⁺).

Стадия 8: 2–(4–(3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 26)

Трет–бутил–2–(4–(3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат (110 мг, 0,28 ммоль) обрабатывали ТФК (3 мл) в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–70% MeCN) с получением соединения 26 в виде белого твердого вещества. (35,5 мг, выход 37,9%). ЖХ/МС : чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,30 мин, ИЭР 335 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,40 (дд, J=8,2, 7,5 Гц, 1H), 6,46 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,65 (д, J=12,3 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,24 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,03 (тд, J=11,9, 4,2 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,62 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,51–2,46 (м, 1H), 2,09–1,98 (м, 4H), 1,92–1,84 (м, 2H).

Пример 27: 2–(4–(метил(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 27)

Стадия 1: трет–бутил–3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропил(метил)карбамат

К смеси трет–бутил–3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамата (1 г, 3,5 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) при 0 °C порциями прибавляли NaH (60% в минеральном масле, 0,7 г, 17,5 ммоль). Смесь перемешивали при 0 °Cв течение 30 минут и затем прибавляли метилиодид (600 мг, 4,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем погасили водой, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ А с получением желаемого продукта трет–бутил–3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропил (метил)карбамата в виде масла (180 мг). Выход 17% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 302,2 (М+Н)⁺).

Стадия 2: N–метил–3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амин

3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропил(метил)карбамат (180 мг, 0,60 ммоль) обрабатывали ТФК (5 мл) при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта N–метил–3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амина в виде желтого масла (110 мг). Выход 92% (чистота 93%, УФ=214 нм, ИЭР 202,2 (М+Н)⁺).

Стадия 3: трет–бутил–2–(4–((3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)(метил)карбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат

Смесь N–метил–3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амина (110 мг, 0,55 ммоль), 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоновой кислоты (134 мг, 0,55 ммоль), HATU (420 мг, 1,1 ммоль) и DIPEA (280 мг, 2,2 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH:EtOAc 1:10) с получением желаемого продукта трет–бутил–2–(4–((3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)(метил)карбамоил)пиперидин–1–ил)ацетата в виде желтого масла (120 мг). Выход 52% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 427,0 (М+Н)⁺).

Стадия 4: трет–бутил–2–(4–(метил(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат

Смесь трет–бутил–2–(4–((3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)(метил)карбамоил) пиперидин–1–ил)ацетата (120 мг, 0,28 ммоль) и Pd/C (25 мг) в EtOH (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ (1 атм, 1 л) в течение 18 часов. Смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме, чтобы получить трет–бутил–2–(4–(метил(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат в виде масла (100 мг). Выход 83% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 431,1 (М+Н)⁺).

Стадия 5: 2–(4–(метил(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 27)

2–(4–(метил(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат (100 мг, 0,28 ммоль) обрабатывали ТФК (3 мл) в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ А (30–65% MeCN) с получением соединения 27 в виде белого твердого вещества. (9 мг, выход 10%). ЖХ/МС : чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,41 мин, ИЭР 375,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,33 (с, 1H), 7,38 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,49 (д, J=7,4 Гц,

1H), 3,61 (д, J=11,2 Гц, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,38 (дд, J=13,8, 6,8 Гц, 4H), 3,11–2,80 (м, 6H), 2,70 (дд, J=14,2, 8,1 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,02–1,76 (м, 8H).

Пример 28: 2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 28)

Стадия 1: трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилат

Смесь 7–(пиперидин–4–илметил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (100 мг неочищенного), 1–(трет–бутоксикарбонил)азетидин–3–карбоновой кислоты (79 мг) 0,394 ммоль), HATU (149 мг, 0,394 ммоль) и DIEA (127 мг, 0,986 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1), получая требуемый продукт трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилат в виде желтого масла (90 мг). Выход 61% (чистота 93%, УФ=214 нм, ИЭР 415,2 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метанон

Трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилат (90 мг, 0,217 ммоль) обрабатывали ТФК в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, получая сырой азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метанон в виде желтого масла (70 мг). Выход 68,7% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 315,2 (М+Н) ⁺). Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 3: метил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)пропаноат

Смесь азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил) пиперидин–1–ил)метанона (70 мг неочищенного), метил–2–бромпропаноата (55 мг, 0,333 ммоль) и K₂CO₃ (92 мг, 0,667 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ A (33–65% MeCN), получая метил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)пропаноат (49 мг, выход 29%) в виде белого твердого вещества. (Чистота 91%, УФ=254 нм, ИЭР 401,2 (М+Н) ⁺)

Стадия 4: 2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 28)

Метил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)пропаноат (49 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали LiOH (10 мг, 0,25 ммоль) в EtOH (3 мл) и H₂O (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (33–65% MeCN), получая соединение 28 в виде белого твердого вещества (27 мг, выход 57%). ЖХ/МС А: 100% чистота, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 387,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,48 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,33–4,04 (м, 4H), 3,87 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,63 (дд, J=20,6, 11,3 Гц, 2H), 3,43–3,36 (м, 2H), 3,02 (т, J=12,8 Гц, 1H), 2,75–2,63 (м, 3H), 2,47 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,97–1,87 (м, 3H), 1,69 (д, J=7,8 Гц, 2H), 1,39 (д, J =). 8,1 Гц, 3H), 1,16 (д, J=9,6 Гц, 2H).

Пример 29: Получение 2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 129 –E1 и 129 –E2)

Стадия 1: трет–бутил–(R)–3–(4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутокси)пирролидин–1–карбоксилат

Смесь (R)–трет–бутил–3–гидроксипирролидин–1–карбоксилата (1,09 г, 5,41 ммоль), 2–(4–бромбутил)–2–метил–1,3–диоксолана (1,2 г, 5,41 ммоль) и гидрида натрия (260 мг, 10,82 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 100 ° C в течение 6 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 10:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутокси)пирролидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (380 мг). Выход 21% (ИЭР 330,2 (М+Н) ⁺).

Стадия 2: (R)–трет–бутил–3–(5–оксогексилокси)пирролидин–1–карбоновая кислота

(R)–трет–бутил–3–(4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутокси)пирролидин–1–карбоксилат (1,3 г, 3,95 ммоль) обрабатывали раствором HCl/диоксан (4,0 М, 10 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли ацетоном (10 мл) и H₂O (1 мл). Прибавили карбонат калия для доведения рН до 8 ~ 9, с последующим прибавлением Boc₂O (1,24 г, 5,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 15:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(5–оксогексилокси)пирролидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (820 мг). Выход 73% (ИЭР 186 (М–100) ⁺, 230 (М–56) ⁺).

Стадия 3: (R)–трет–бутил–3–(4–(1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–карбоксилат

Смесь (R)–трет–бутил–3–(5–оксогексилокси)пирролидин–1–карбоксилата (820 мг, 2,88 ммоль), 2–аминоникотинальдегида (456 мг, 3,77 ммоль) и пирролидина (265 мг, 3,77 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 85 ° C в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 15:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(4–(1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (750 мг). Выход 70% (ИЭР 372,2 (М+Н) ⁺).

Стадия 4: (R)–7–(4–(пирролидин–3–илокси)бутил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин

Смесь (R)–трет–бутил–3–(4–(1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–карбоксилата (750 мг, 2,02 ммоль), Pd/C (10%, 500 мг) в EtOAc (10 мл) перемешивали при 60 °С в течение 6 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали раствором HCl/диоксан (4,0 М, 4 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов и растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого продукта (R)–7–(4–(пирролидин–3–илокси)бутил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина в виде белого твердого вещества (600 мг). Выход 96% (ИЭР 276,2 (М+Н) +).

Стадия 5: метил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)ацетат

Смесь (R)–7–(4–(пирролидин–3–илокси)бутил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (200 мг, 0,576 ммоль), метил–2–бром–2–фенилацетата (140 мг, 0,576 ммоль) и K₂CO₃ (240 мг, 1,73 ммоль) в MeCN (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток использовали непосредственно на следующей стадии. (ИЭР 424,0 (М+Н) ⁺).

Стадия 6: 2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 129–E1 и E2–129)

Метил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)ацетат (180 мг, 0,426 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (126 мг, 3,0 ммоль) в EtOH (4 мл) и H₂O (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением соединения 129 в виде белого твердого вещества (105 мг, выход 60%). Рацемический продукт отделили препаративной хиральной СФХ A с получением энантиомерных продуктов соединения 129–E1 (38,7 мг) и соединения 129–E2 (37,5 мг) в виде белого твердого вещества.

Соединение 129–Е1 ЖХ/МС ИЭР 410 (М+Н) ^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,53 (м, 2H), 7,43–7,41 (м, 3H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,48–3,43 (м, 3H), 3,39–3,36 (т, J=11,5 Гц, 2H), 3,13 (д, J=10,8 Гц, 1H),) 3,01 (м, 1H), 2,72–2,69 (т, J=12,4 Гц, 2H), 2,56–2,52 (т, J=15,4 Гц, 2H), 2,11 (с, 2H), 1,89–1,86 (м, 2H), 1,74–1,59 (м, 5Н). Хиральная СФХ А (40% МеОН): ее 89,9%, Rt=2,14 мин.

Соединение 129–Е2 ЖХ/МС ИЭР 410 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,56–7,53 (м, 2H), 7,42–7,41 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,47–3,35 (м, 6H), 3,17–3,12 (м, 2H), 2,70 (т, J=12,4 Гц, 2H), 2,57–2,53 (т, J=10,8 Гц, 2H), 2,21–2,17 (м, 2H), 1,90–1,84 (м, 2H), 1,73–1,58 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 94,4%, Rt=3,46 мин.

Пример 30. Получение 2–фенил–2–((R)–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 130–Е1 и 130–Е2)

Стадия 1: (R)–трет–бутил–3–(4–формил–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилат

Смесь 1H–пиразол–4–карбальдегида (400 мг, 4,17 ммоль), (S)–трет–бутил–3–(метилсульфонилокси)пирролидин–1–карбоксилата (1,21 г, 4,58 ммоль) и Cs₂CO₃ (4,08 г, 12,51 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали при 100 °С в течение 18 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(4–формил–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (1,0 г). Выход 91% (ИЭР 266,0 (М+Н) +).

Стадия 2: (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобут–1–енил)–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилат

Смесь (R)–трет–бутил–3–(4–формил–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата (1 г, 3,77 ммоль) и 1–(трифенилфосфанилиден)пропан–2–она (1,2 г, 5,66 ммоль) в толуоле (40 мл) перемешивали

при 110 °С в течение 18 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобут–1–енил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (920 мг). Выход 80% (ИЭР 306,0 (М+Н) +).

Стадия 3: (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобутил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилат

Смесь (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобут–1–енил)–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата (920 мг, 3,02 ммоль) и 10% Pd/C (184 мг) в MeOH (20 мл) перемешивали в атмосфере H₂ при 40 °С в течение 18 часов. Смесь фильтровали и растворитель удаляли в вакууме c получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобутил)–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата в виде бесцветное масло (900 мг). Выход 97% (ИЭР 308,0 (М+Н) +).

Стадия 4: (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобутил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилат

Смесь ((R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобутил)–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата (900 мг, 2,93 ммоль), 2–аминоникотинальдегида (465 мг 3,81 ммоль) и пирролидина (270 мг, 3,81 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при 80 °Cв течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобутил)–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (650 мг). Выход 56% (ИЭР 394,0 (М+Н) +).

Стадия 5: (R)–трет–бутил–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилат

Смесь (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобутил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата (650 мг, 1,65 ммоль) и 10% Pd/C (130 мг) в МеОН (20 мл) перемешивали при 40 °С в течение 15 часов. Смесь фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (610 мг). Выход 93% (ИЭР 398,0 (М+Н) +).

Стадия 6: (R)–7–(2–(1–(пирролидин–3–ил)–1H–пиразол–4–ил)этил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин

((R)–трет–бутил–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилат (610 мг, 1,54 ммоль) обрабатывали HCl (4М в 1,4–диоксане, 3,9 мл, 15,4 ммоль) при 25 °Cв течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого продукта (R)–7–(2–(1–(пирролидин–3–ил)–1H–пиразол–4–ил)этил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина в виде желтого масла (450 мг). Выход 98% (ИЭР 298,0 (М+Н) +).

Стадия 7: метил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–ил)ацетат

Смесь(R)–7–(2–(1–(пирролидин–3–ил)–1H–пиразол–4–ил)этил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (450 мг, 1,51 ммоль), метил–2–бром–2–фенилацетата (415 мг, 1,81 ммоль) и K₂CO₃ (625 мг, 4,53 ммоль) в MeCN (20 мл) перемешивали при 50 °Cв течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта метил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–ил)ацетата в виде желтого масла (120 мг). Выход 19% (ИЭР 446,0 (М+Н) +).

Стадия 8: 2–фенил–2–((R)–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 130–Е1 и 130–Е2)

Метил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) этил)–1H–пиразол–1 ил)пирролидин–1–ил)ацетат (120 мг, 0,27 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (45,4 мг, 1,08 ммоль) в MeOH (4 мл) и H₂O (1 мл) при 65 °Cв течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением соединения 130 в виде белого твердого вещества (60 мг, выход 52%). Рацемический продукт отделяли с помощью препаративной хиральной СФХ B с получением энантиомерных продуктов соединения 130–E1 (46 мг) и соединения 130–Е2 (27 мг) в виде белых твердых веществ.

Соединение 130–E1 ЖХ/МС ИЭР 432 (М+Н) + 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,59–7,56 (м, 3H), 7,39–7,21 (м, 5H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,97 (с, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 3,44–3,36 (м, 4Н), 3,32–3,15 (м, 2Н), 2,81–2,79 (м, 4Н), 2,71 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,50–2,45 (м, 1H), 2,25–2,20 (м, 1H), 1,88–1,85 (м, 2H). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,34 мин.

Соединение 130–Е2 ЖХ/МС ИЭР 432 (М+Н) + 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,59–7,56 (м, 3H), 7,39–7,21 (м, 5H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,87 (с, 1Н), 4,07 (с, 1Н), 3,44–3,26 (м, 4Н), 2,92–2,51 (м, 8Н), 2,50–2,40 (м, 1Н), 2,20– 2,10 (м, 1Н), 1,88–1,85 (м, 2Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 99,5%, Rt=2,89 мин.

Пример 31: Получение 2–фенил–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 131–E1 и 131–E2)

Стадия 1: (R)–трет–бутил–3–(иодметил)пирролидин–1–карбоксилат

К раствору трифенилфосфина (5,11 г, 19,5 ммоль) и 1Н–имидазола (1,33 г, 19,5 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0 °C медленно прибавляли йод (4,95 г, 19,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 °С в течение 30 минут, а затем прибавляли раствор (R)–трет–бутил–3–(гидроксиметил)пирролидин–1–карбоксилата в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ДХМ (30 мл × 3). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 10:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(иодометил)пирролидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (3,7 г). Выход 80%. (ИЭР 256 (M+H–56) +).

Стадия 2: (R)–((1–(трет–бутоксикарбонил)пирролидин–3–ил)метил)трифенилфосфоний

Раствор (R)–трет–бутил–3–(иодметил)пирролидин–1–карбоксилата (3,7 г, 12 ммоль) и трифенилфосфина (4,1 г, 15,5 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 10:1) с получением неочищенного продукта. К неочищенному продукту добавляли диэтиловый эфир (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением желаемого продукта (R)–((1–(трет–бутоксикарбонил)пирролидин–3–ил)метил)трифенилфосфония в виде белого твердого вещества (5,6 г). Выход 84%. (ИЭР нет данных).

Стадия 3: этил–4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутаноат

Раствор этил–5–оксогексаноата (2 г, 13,9 ммоль), этиленгликоля (2,6 г, 42 ммоль) и п–толуолсульфоновой кислоты (478 мг, 2,78 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина–Старка в течение 6 часов. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc, 10:1) с получением желаемого продукта этил–4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутаноата в виде бесцветного масла (1,4 г, выход 50%). (ИЭР203 (М+Н) +).

Стадия 4: 4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутаналь

К раствору этил–4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутаноата (500 мг, 2,48 ммоль) в ДХМ (10 мл) при -78 °Cв атмосфере Ar медленно добавляли DIBAL–H (1 М, 3,7 мл, 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при –78 °С в течение 30 минут, затем погасили 20 мл воды, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали ДХМ (20 мл × 3). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта 4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутаналя в виде бесцветного масла (220 мг). Выход 56%. (ИЭР 159 (М+Н) +).

Стадия 5: (S)–трет–бутил–3–(5–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)пент–1–енил) пирролидин–1–карбоксилат

К раствору (R)–((1–(трет–бутоксикарбонил)пирролидин–3–ил)метил)трифенилфосфония (2,0 г, 3,6 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0 °Cв атмосфере азота добавляли LiHMDS (1 М, 5,4 мл, 5,4 ммоль). Смесь перемешивали при 0 °Cв течение 30 минут и затем прибавляли 4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутаналь (565 мг, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем погасили МеОН (20 мл). Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 3:1) с получением желаемого продукта (S)–трет–бутил–3–(5–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)пент–1–енил)пирролидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (500 мг). Выход 43%. (ИЭР 226 (M+H–100) +).

Стадия 6: (R)–7–(пирролидин–3–ил)гептан–2–он

Смесь (S)–трет–бутил–3–(5–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)пент–1–енил)пирролидин–1–карбоксилата (440 мг, 1,35 ммоль) и Pd/C (10%, 40 мг) в EtOAc (20 мл) перемешивали при 40 °С в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали 5 мл раствора HCl в 1,4–диоксане (4М). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта (R)–7–(пирролидин–3–ил)гептан–2–она в виде желтого масла. (220 мг). Выход 89%. (ИЭР 184 (М+Н) +).

Стадия 7: метил–2–((R)–3–(6–оксогептил)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетат

Смесь (R)–7–(пирролидин–3–ил)гептан–2–она (210 мг, 1,15 ммоль), метил–2–бром–2–фенилацетата (315 мг, 1,4 ммоль) и K₂CO₃ (476 г, 3,45 ммоль) в MeCN (10 мл) перемешивали при 40 °С в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме, а остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH=30:1) с получением желаемого продукта метил–2–((R)–3–(6–оксогептил)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде желтого масла (260 г). Выход 68% (ИЭР 331 (M+H) +).

Стадия 8: метил–2–((R)–3–(5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентил) пирролидин–1–ил)–2–фенилацетат

К раствору метил–2–((R)–3–(6–оксогептил)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетата (260 мг, 0,78 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 2–аминоникотинальдегид (144 мг, 1,18 ммоль) и пирролидин (28 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем концентрировали в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH=20:1) с получаением желаемого продукта метил–2–((R)–3–(5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде желтого масла (260 мг). Выход 78%. (ИЭР 418 (М+Н) +).

Стадия 9: метил–2–фенил–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)ацетат

Смесь метил–2–((R)–3–(5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетата (260 мг, 0,62 ммоль) и Pd/C (10%, 30 мг) в EtOAc (10 мл) перемешивали при 40 °С в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта метил–2–фенил–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)ацетата в виде желтого масла (220 мг). Выход 84%. (ИЭР 422 (М+Н) +).

Стадия 10: 2–фенил–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 131–Е1 и 131–Е2)

Метил–2–фенил–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)ацетат (200 мг 0,49 ммоль) обрабатывали LiOH–H₂O (83 мг, 1,97 ммоль) в MeOH (10 мл) и H₂O (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 131 в виде белого твердого вещества (120 мг, выход 62%). Рацемический продукт разделяли с помощью препаративной хиральной СФХ А с получением энантиомерных продуктов соединения 131–E1 (35 мг) и соединения 131–Е2 (39 мг) в виде белых твердых веществ.

Соединение 131–E1 ЖХ/МС ИЭР 408 (М+Н) + 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,58–7,55 (м, 2Н), 7,44–7,41 (м, 3Н), 7,12 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 3,71–3,62 (м, 1H), 3,41–3,36 (м, 3H), 3,02–2,95 (м, 1H), 2,72–2,66 (м, 3H), 2,50 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,41–2,11 (м, 2H), 1,92–1,84 (м, 2H), 1,69–1,25 (м, 9H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=2,04 мин.

Соединение 131–E2 ЖХ/МС ИЭР 408 (М+Н) + 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,47–7,44 (м, 2H), 7,34–7,31 (м, 3H), 7,00 (д, J=7,2 Гц)., 1H), 6,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,39 (с, 1H), 3,39–3,26 (м, 3H), 2,98–2,78 (м, 3H), 2,58 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,28–2,01 (м, 2H), 1,78–1,74 (м, 2H), 1,60–1,15 (м, 9H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=3,86 мин.

Пример 32: Получение 2–(3–фтор–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусной кислоты (соединения 132–Е1 и 132–Е2)

Стадия 1: трет–бутил–3–(4–(бензилокси)бутил)–3–гидроксипирролидин–1–карбоксилат

К смеси ((4–бромбутокси)метил)бензола (9,45 г, 38,87 ммоль) и Mg (1,89 г, 77,74 ммоль) в Et₂O (20 мл) прибавляли I₂ (202 мг, 1,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40 °Cв течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь прибавляли к раствору трет–бутил–3–оксопирролидин–1–карбоновой кислоты (2,4 г, 12,96 ммоль) в 30 мл Et₂O при 5 °С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем погасили водн. NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 5:1 ~ 2:1) с получением желаемого продукта трет–бутил–3–(4–(бензилокси)бутил)–3–гидроксипирролидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (1,7 г). Выход 38% (ИЭР 294 (М+Н–56) ⁺).

Стадия 2: трет–бутил–3–(4–(бензилокси)бутил)–3–фторпирролидин–1–карбоксилат

Смесь трет–бутил–3–(4–(бензилокси)бутил)–3–гидроксипирролидин–1–карбоксилата (1,7 г, 4,86 ммоль) и BAST (10,76 г, 48,6 ммоль) в ДХМ (30 мл) перемешивали при 40 ° C в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли МеОН (2 мл), промывали водой (20 мл), сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 20:1 ~ 10:1) с получением желаемого продукта трет–бутил–3–(4–(бензилокси)бутил)–3–фторпирролидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (1,1 г). Выход 64% (ИЭР 296 (М+Н–56) ⁺).

Стадия 3: трет–бутил–3–фтор–3–(4–гидроксибутил)пирролидин–1–карбоксилат

Смесь трет–бутил–3–(4–(бензилокси)бутил)–3–фторпирролидин–1–карбоксилата (1,1 г, 3,13 ммоль) и Pd/C (5%, 1,1 г) в EtOAc (100 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 45 ° С в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта трет–бутил–3–фтор–3–(4–гидроксибутил)пирролидин–1–карбоксилата в виде светло–желтого масла (780 мг). Выход 95% (ИЭР 206 (М+Н–56) ⁺).

Стадия 4: трет–бутил–3–фтор–3–(4–иодобутил)пирролидин–1–карбоксилат

К раствору трифенилфосфина (1,58 г, 6,04 ммоль) и имидазола (411 мг, 6,04 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 5 °С прибавляли I₂ (835 мг, 3,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 5 °С в течение 15 мин, а затем прибавляли раствор (трет–бутил–3–фтор–3–(4–гидроксибутил)пирролидин–1–карбоновой кислоты (780 мг, 2,99 ммоль) в ДХМ (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5 °С в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме при 15 ° С, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc, 20:1 ~ 10: 1) с получением желаемого продукта трет–бутил–3–фтор–3–(4–иодобутил)пирролидин–1–карбоксилата в виде светло–желтого масла (700 мг). Выход 63% (ИЭР 316 (M+H–56) ⁺).

Стадия 5: трет–бутил–3–(5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)–3–фторпирролидин–1–карбоксилат

К раствору (R)–трет–бутил–3–(1,1–дифтор–4–иодобутил)пирролидин–1–карбоксилата (700 мг, 1,88 ммоль) и 2–метил–1,8–нафтиридина (407 мг, 2,82 ммоль) в ТГФ (12 мл) при 0 °С прибавляли LiHMDS (2,82 мл, 1М, 2,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч, затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония (6 мл), разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ с получением желаемого продукта трет–бутил–3–(5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)–3–фторпирролидин–1–карбоксилата в виде твердого светло–желтого вещества (350 мг). Выход 48% (ИЭР 388 (M+H) ⁺).

Стадия 6: 7–(5–(3–фторпирролидин–3–ил)пентил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин

Смесь 3–(5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)–3–фторпирролидин–1–карбоксилата (200 мг, 0,516 ммоль) и Pd/C (5%, 200 мг) в EtOAc (20 мл) в атмосфере водорода перемешивали при 45 °С в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме. К остатку прибавляли 1,4–диоксан (2 мл) и HCl/диоксан (2 мл, 4 М) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта 7–(5–(3–фторпирролидин–3–ил)пентил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина в виде светло–желтого твердого вещества (140 мг). Выход 93% (ИЭР 292 (М+Н) ⁺).

Стадия 7: 2–(3–фтор–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (соединения 132–Е1 и 132–Е2)

Смесь 7–(5–(3–фторпирролидин–3–ил)пентил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (140 мг, 0,48 ммоль), 2–оксоуксусной кислоты (76,5 мг, 0,62 ммоль) и фенилбороновой кислоты (75,6 мг, 0,62 ммоль) в MeCN (1,5 мл) нагревали при 50 °С в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А с получением соединения 132 в виде белого твердого вещества (90 мг, выход 44%). Рацемический продукт отделяли препаративной хиральной СФХ A с получением соединения 132–E1 (41 мг) и соединения 132–E2 (36 мг) в виде белого твердого вещества.

Соединение 132–E1 ЖХ/МС ИЭР 426 (М+Н)+ 1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,47–7,45 (м, 2Н), 7,31–7,29 (м, 3Н), 7,08 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,27 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,31 (д, 1H), 3,43–3,27 (м, 4H), 3,08–2,90 (м, 2H), 2,60 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,42 (т, J=8,5 Гц, 2H), 2,11–1,93 (м, 2H), 1,80–1,63 (м, 4H), 1,57–1,49 (м, 2H), 1,39–1,19 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=2,45 мин.

Соединение 132–E2 ЖХ/МС ИЭ 426 (М+Н)+ 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,59–7,57 (м, 2H), 7,42–7,38 (м, 3H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,33 (д, 1H), 3,46–3,30 (м, 4H), 3,16–2,93 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,25–2,05 (м, 2H), 1,91–1,87 (м, 2H), 1,85–1,73 (м, 2H), 1,68–1,62 (м, 2H) 1,48–1,31 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 98%, Rt=3,92, 4,42 мин.

Пример 33: Получение 2–(4–изопропоксипиридин–3–ил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 133)

Стадия 1: 3–бром–4–изопропоксипиридин

К раствору i–PrOH (1,87 г, 31,2 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0 °C, прибавляли NaH (60%, 1,25 г, 31,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и прибавляли 3–бром–4–хлорпиридин (2 г, 10,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80 °С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме, а остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 5:1) с получением желаемого продукта 3–бром–4–изопропоксипиридина в виде бесцветного масла (1,7 г). Выход 76% (ИЭР 216,0 (М+Н) ⁺).

Стадия 2. 4–изопропоксипиридин–3–илбороновая кислота

К раствору 3–бром–4–изопропоксипиридина (1 г, 4,63 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере аргона при –78 °С прибавляли н–BuLi (2,5 М в гексане, 2,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при –78 °С в течение 1 ч, затем добавляли триметилборат (722 мг, 6,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем погасили МеОН (5 мл) и концентрировали в вакууме, а остаток непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия 3: 2–(4–изопропоксипиридин–3–ил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 133)

Вышеуказанный остаток разбавляли MeCN (10 мл), прибавляли (R)–7–(4–(пирролидин–3–илокси)бутил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин (150 мг, 0,54 ммоль) и глиоксиловую кислоту (50% в воде, 161 мг, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением соединения 133 в виде белого твердого вещества (20 мг).

Соединение 133 ЖХ/МС ИЭР 469 (М+Н) ^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,56 (с, 1H), 8,40 (д, J=6 Гц, 1H), 7,19–7,14 (м, 2H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,89–4,86 (м, 2H), 4,25–4,19 (м, 1H), 3,48–3,30 (м, 8H), 2,71 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,25–1,88 (м, 4H), 1,71–1,38 (м, 10H).

Дополнительные примеры

Соединения 29–128 и 134–201 были получены с использованием общих методик, основанных на методике, использованной для получения соединений 1–28 и 129–133.

2–(4–((4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 29)

Соединение 29 ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,18 мин, ИЭР 387,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,13 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,34 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,50–3,48 (м, 4H), 3,38 (дд, J=14,9, 9,3 Гц, 2H), 2,93 (д, J=11,5 Гц, 2H), 2,85 (т, J=11,8 Гц, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,45 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,28 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,01–1,98 (м, 4H), 1,65–1,62 (м, 3H), 1,73–1,56 (м, 3H), 1,52–1,40 (м, 2H), 1,33 (дд, J=22,6, 10,5 Гц, 2H).

соль муравьиной кислоты 2–(2–оксо–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 30)

Соединение 30 ЖХ/МС D: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,427 мин, ИЭР 415,1 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,18 (0,73 Н, HCOOH), 7,03 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,36–4,33 (м, 1H), 4,08–4,03 (м, 1H), 3,92–3,78 (м, 2H), 3,39–3,15 (м, 5H), 2,98–2,92 (м, 1H), 2,62–2,59 (м, 2Н), 2,50–2,23 (м, 5Н), 1,88–1,85 (м, 2Н), 1,76–1,72 (м, 3Н), 1,68–1,59 (м, 2Н), 1,13–0,96 (м, 2Н).

соль муравьиной кислоты 2–(2–оксо–4–((2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 31)

Соединение 31 ЖХ/МС D: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,290 мин, ИЭР 361,0 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,18 (1Н, HCOOH), 7,98–7,95 (м, 1Н), 7,04 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,12–4,07 (м, 1H), 3,78–3,74 (м, 1H), 3,33–3,24 (м, 5H), 2,62–2,53 (м, 6H), 2,32–2,29 (м, 2Н), 1,90–1,87 (м, 1Н), 1,77–1,72 (м, 3Н).

2–(2–оксо–4–((2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)карбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 32)

Соединение 32 ЖХ/МС D: чистота 97%, УФ=214 нм, Rt=0,838 мин, ИЭР 362,1 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 7,06 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,72 (т, J=5,2 Гц, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,26 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,02 (с, 2H), 3,93 (с, 2H), 3,56–3,53 (м, 2H), 3,36–3,33 (м, 2H), 3,29–3,24 (м, 4H), 2,62–2,57 (м, 4Н), 1,78–1,72 (м, 2Н).

соль муравьиной кислоты соединения 2–(2–оксо–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 33)

Соединение 33 ЖХ/МС D: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,353 мин, ИЭР 375,1 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,14 (0,27 Н, HCOOH), 7,97–7,94 (м, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,26 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,97–3,86 (м, 2H), 3,39–3,29 (м, 4H), 3,10–3,04 (м, 2H), 2,66–2,63 (м, 3H), 2,50–2,48 (м, 2Н), 2,38–2,34 (м, 2Н), 1,90–1,68 (м, 6Н).

2–(2–оксо–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 34)

Соединение 34 ЖХ/МС B: чистота 96%, УФ=214 нм, Rt=1,285 мин, ИЭР 376,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,53 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,94 (с, 2H), 3,76–3,74 (м, 2Н), 3,52–3,49 (м, 2Н), 3,46–3,43 (м, 2Н), 3,30–3,28 (м, 2Н), 2,79–2,75 (м, 2Н), 2,70–2,66 (м, 2Н) 1,93–1,90 (м, 2Н), 1,79–1,75 (м, 2Н).

2–(2–оксо–4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 35)

Соединение 35 ЖХ/МС С: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,378 мин, ИЭР 389,1 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,18 (0,37 Н, HCOOH), 7,89–7,86 (м, 1H), 7,07 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,27 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,01–3,97 (м, 1H), 3,85–3,80 (м, 1H), 3,32–3,29 (м, 2H), 3,27–3,20 (м, 2H), 3,08–3,03 (м, 2Н), 2,64–2,59 (м, 3Н), 2,46–2,38 (м, 2Н), 2,38–2,31 (м, 2Н), 1,91–1,87 (м, 1Н), 1,80–1,73 (м, 3Н), 1,58–1,53 (м, 2Н), 1,43–1,37 (м, 2Н).

2–(2–оксо–4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 36)

Соединение 36 ЖХ/МС D: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,999 мин, ИЭР 390,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,59 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,63 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,17 (с, 2H), 4,08 (с, 2H), 3,71–3,68 (м, 2Н), 3,52–3,48 (м, 4Н), 3,24–3,20 (м, 2Н), 2,84–2,80 (м, 2Н), 2,75–2,71 (м, 2Н), 1,97–1,94 (м, 2Н) 1,70 (д, J=7,6 Гц, 2H), 1,58 (д, J=7,6 Гц, 2H).

2–(4–((2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 37)

Соединение 37 ЖХ/МС А: чистота 96,8%, УФ=214 нм, Rt=1,31 мин, ИЭР 347,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,62–3,57 (м, 4H), 3,48–3,36 (м, 4H), 3,03–2,96 (м, 2Н), 2,73–2,69 (м, 4Н), 2,50–2,44 (м, 1Н), 2,02–1,86 (м, 6Н).

2–(4–((2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)карбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 38)

Соединение 38 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,28 мин, ИЭР 348,3 (М+Н) +. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,25 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,44 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,59–3,57 (м, 4H), 3,49–3,38 (м, 6H), 3,04–3,03 (м, 4H), 2,77–2,74 (м, 4H), 1,93–1,88 (м, 2H).

2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 39)

Соединение 39 ЖХ/МС А: чистота 97,4%, УФ=214 нм, Rt=1,71 мин, ИЭР 375,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,03 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,52–3,45 (м, 4H), 3,27 (т, J=5,2 Гц), 2H), 3,09 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,92–2,85 (м, 2H), 2,59 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,44–2,35 (м, 3H), 1,92–1,74 (м, 6Н), 1,56–1,39 (м, 4Н).

2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил) пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 40)

Соединение 40 ЖХ/МС B: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,82 мин, ИЭР 376,0 (М+Н) +. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,54 (т, J=4, Гц, 4H), 3,42 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,37 (с, 2H), 3,21 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,98 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,75 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,61 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,98–1,83 (м, 2H), 1,75–1,48 (м, 4H).

(R)–2–(3–(гидроксиметил)–2–оксо–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 41)

Соединение 41 ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,01 мин, ИЭР 406,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,50 (шир.с, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,00–3,95 (м, 2Н), 3,83–3,79 (м, 1Н), 3,66–3,51 (м, 2Н), 3,36–3,30 (м, 4Н), 3,15–3,07 (м, 2Н), 2,68–2,49 (м, 4Н), 1,85–1,63 (м, 4H).

2–(2,2–диметил–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 42)

Соединение 42 ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,12 мин, ИЭР 390,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,67–3,65 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 3,46 (с, 2Н), 3,43–3,40 (м, 2Н), 3,24–3,19 (м, 4Н), 2,75–2,72 (м, 2Н), 2,62–2,57 (м, 2Н), 1,92–1,83 (м, 4Н) 1,30 (с, 6H).

2–(3–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)–3,8–диазабицикло[3.2.1]октан–8–илуксусная кислота (соединение 43)

Соединение 43 ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,12 мин, ИЭР 387 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,98 (с, 2H), 3,88 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,52 (с, 2H), 3,43–3,34 (м, 4H), 3,22 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,73 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,24–2,12 (м, 2H), 1,98–1,79 (м, 6H).

2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (энантиомерные соединения 44–E1 и 44–E2)

Соединение 44–E1 ЖХ/МС A: чистота 95%, УФ=214 нм, Rt=1,377 мин, ИЭР 374 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,97–3,86 (м, 1H), 3,56–3,37 (м, 5H), 3,14–3,04 (м, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,23 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,23–2,08 (м, 2Н), 1,98–1,78 (м, 6Н), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=4,06 мин.

Соединение 44–E2 ЖХ/МС A: чистота 95%, УФ=214 нм, Rt=1,386 мин, ИЭР 374 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,97–3,86 (м, 1H), 3,56–3,37 (м, 5H), 3,14–3,04 (м, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,23 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,23–2,08 (м, 2Н), 1,98–1,78 (м, 6Н), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=8,73 мин.

2–фенил–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 45–Е1 и 45–E2)

Соединение 45–Е1 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rт=1,44 мин, ИЭР 409,4 (М+Н) +. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,41–7,24 (м, 5H), 7,07 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,28 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,46–4,40 (м, 1H), 4,23 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,72–3,70 (м, 3H), 3,28–3,26 (м, 2H), 2,59 (т, J=6,2 Гц, 2H) 2,45 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,14–2,10 (м, 2H), 1,90–1,65 (м, 4H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=1,65 мин

Соединение 45–Е2 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rт=1,44 мин, ИЭР 409,4 (М+Н) +. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,41–7,24 (м, 5H), 7,07 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,28 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,46–4,40 (м, 1H), 4,23 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,72–3,70 (м, 3H), 3,28–3,26 (м, 2H), 2,59 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,14–2,10 (м, 2H), 1,90–1,65 (м, 4H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,72 мин.

2–фенил–2–(3–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 46 –Е1 и 46–Е2)

Соединение 46–Е1 ЖХ/МС А: чистота 96%, УФ=214 нм, Rт=1,49 мин, ИЭР 423,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,51–7,48 (м, 2H), 7,44–7,41 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H) 4,70 (с, 1H), 4,20–4,18 (м, 1H), 4,08–4,03 (м, 1H), 3,99–3,94 (м, 1H), 3,81–3,76 (м, 1H), 3,50–3,46 (м, 1Н), 3,39–3,36 (м, 2Н), 3,25–3,21 (м, 1Н), 2,72–2,69 (м, 2Н), 2,57–2,53 (м, 2Н), 1,90–1,84 (м, 2Н), 1,68– 1,62 (м, 2Н), 1,57–1,52 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=1,62 мин.

Соединение 46–Е2 ЖХ/МС А: чистота 96%, УФ=214 нм, Rт=1,49 мин, ИЭР 423,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,51–7,48 (м, 2H), 7,44–7,41 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H) 4,70 (с, 1H), 4,20–4,18 (м, 1H), 4,08–4,03 (м, 1H), 3,99–3,94 (м, 1H), 3,81–3,76 (м, 1H), 3,50–3,46 (м, 1Н), 3,39–3,36 (м, 2Н), 3,25–3,21 (м, 1Н), 2,72–2,69 (м, 2Н), 2,57–2,53 (м, 2Н), 1,90–1,84 (м, 2Н), 1,68– 1,62 (м, 2Н), 1,57–1,52 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 99%, Rt=3,17 мин.

2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 47)

Соединение 47 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rт=1,37 мин, ЭРИ 347,4 (М+Н) +. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,06 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,28 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,50–4,33 (м, 1H), 4,22 (с, 1H), 4,04 (с, 1H), 3,89–3,39 (м, 3H), 3,36–3,25 (м, 2H), 2,67–2,38 (м, 4H), 2,13 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,91–1,70 (м, 4H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 3H).

2–фенил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентаноил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 48–Е1 и 48–E2)

Соединение 48–E1 ЖХ/МС A: чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,46 мин, ИЭР 437,4 (М+Н) +. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,54 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,39–7,29 (м, 4H), 6,48 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,88 (с, 1H), 3,76–3,46 (м, 4H), 3,43–3,37 (м, 2H), 2,77–2,36 (м, 10H), 1,96–1,79 (м, 2H), 1,70–1,59 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=3,55 мин.

Соединения 48–Е2 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rт=1,46 мин, ИЭР 437,4 (М+Н) +. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,54 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,39–7,29 (м, 4H), 6,48 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,88 (с, 1H) 3,76–3,46 (м, 4H), 3,43–3,37 (м, 2H), 2,77–2,36 (м, 10H), 1,96–1,79 (м, 2H), 1,70–1,59 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 95%, Rt=4,31 мин.

2–(2–оксо–4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (энантиомерные соединения 49 –Е1 и 49–Е2)

Соединение 49–Е1 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rт=1,53 мин, ИЭР 437,4 (М+Н) +. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,42–7,28 (м, 5H), 6,51 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 3,85–3,68 (м, 1H), 3,59–3,37 (м, 3H), 3,08–2,94 (м, 2H), 2,91–2,50 (м, 8H), 2,02–1,83 (м, 2H), 1,81–1,50 (м 6Н). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=3,5 мин.

Соединение 49–Е2 ЖХ/МС А: чистота 96,8%, УФ=214 нм, Rт=1,53 мин, ИЭР 437,4 (М+Н) +. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,42–7,28 (м, 5H), 6,51 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 3,85–3,68 (м, 1H), 3,59–3,37 (м, 3H), 3,08–2,94 (м, 2H), 2,91–2,50 (м, 8H), 2,02–1,83 (м, 2H), 1,81–1,50 (м 6Н). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 97%, Rt=4,48 мин.

2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)пропановая кислота (энантиомерные соединения 50–E1 и 50–E2)

Соединение 50–Е1 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rт=1,203 мин, ИЭР 361,0 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,35 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,39–3,36 (м, 2H), 3,27–3,25 (м, 1H) 3,03–2,68 (м, 9H), 2,56–2,51 (м, 4H), 1,89–1,86 (м, 2H), 1,69–1,56 (м, 4H), 1,39–1,34 (м, 6H). Хиральная СФХ В (40% МеОН): ee 100%, Rt=1,51 мин

Соединение 50–Е2 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rт=1,203 мин, ИЭР 361,0 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,11 (д, J=9,0 Гц, 3H), 6,36 (д, J=9,5 Гц, 2H), 3,39–3,36 (м, 2H), 2,88 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 2,71–2,49 (м, 11H), 2,34 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,89–1,86 (м, 2H), 1,69–1,56 (м, 4H), 1,39–1,34 (м, 6H). Хиральная СФХ В (40% МеОН): ee 100%, Rt=3,47 мин

2–(2–оксо–4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)пропановая кислота (энантиомерные соединения 51–E1 и 51–Е2)

Соединение 51–Е1 ЖХ/МС А: чистота 97%, УФ=214 нм, Rт=1,45 мин, ИЭР 375,4 (М+Н) +. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,48 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,01–4,9 (м, 1H), 3,71–3,56 (м, 1H), 3,53–3,34 (м, 4H), 3,23 (д, J=17,1 Гц, 1H), 3,10–3,05 (м, 9,4 Гц, 2H), 2,90–2,71 (м, 4H), 2,67–2,53 (м, 2H), 1,99–1,86 (м, 2H), 1,78–1,49 (м, 6H), 1,45–1,41 (м, 3H). Хиральная СФХ E (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,36 мин.

Соединение 51–Е2 ЖХ/МС А: чистота 96%, УФ=214 нм, Rт=1,44 мин, ИЭР 375,4 (М+Н) +. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,48 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,01–4,9 (м, 1H), 3,71–3,56 (м, 1H), 3,53–3,34 (м, 4H), 3,23 (д, J=17,1 Гц, 1H), 3,10–3,05 (м, 9,4 Гц, 2H), 2,90–2,71 (м, 4H), 2,67–2,53 (м, 2H), 1,99–1,86 (м, 2H), 1,78–1,49 (м, 6H), 1,45–1,41 (м, 3H). Хиральная СФХ E (45% MeOH): ее 97%, Rt=5,29 мин.

2–фенил–2–(3–((5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)амино)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 52)

Соединение 52 ЖХ/МС А: чистота 98,2%, УФ=214 нм, Rt=1,55 мин, ИЭР 409,2 (М+Н) +. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,49–7,47 (м, 2H), 7,44–7,36 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,21–4,16 (м, 1H), 3,77–3,58 (м, 4H), 3,42–3,36 (м, 2H), 2,70 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,2 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,90–1,85 (м, 2H), 1,69–1,62 (м, 2H), 1,61–1,51 (м, 2H), 1,49–1,34 (м, 2Н).

2–фенил–2–(4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 53–Е1 и 53–Е2)

Соединение 53–Е1 ЖХ/МС А: чистота 94%, УФ=214 нм, Rt=1,56 мин, ИЭР 477,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,58–7,56 (м, 2H), 7,46–7,44 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,36–6,33 (м, 1H), 4,57– 4,40 (м, 2H), 4,07–3,69 (м, 2H), 3,46–3,35 (м, 2H), 3,16–2,79 (м, 5H), 2,71 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,45 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,17–1,59 (м, 9H), 1,26–1,00 (м, 2H). Хиральная СФХ D (25% MeOH): ее 96%, Rt=2,75 мин.

Соединение 53–Е2 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,56 мин, ИЭР 477,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,58–7,56 (м, 2H), 7,46–7,44 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,36–6,33 (м, 1H), 4,57– 4,40 (м, 2H), 4,07–3,69 (м, 2H), 3,46–3,35 (м, 2H), 3,16–2,79 (м, 5H), 2,71 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,45 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,17–1,59 (м, 9H), 1,26–1,00 (м, 2H). Хиральная СФХ D (25% MeOH): ее 100%, Rt=3,73 мин.

2–фенил–2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 54–E1 и 54–E2)

Соединение 54–Е1 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,59 мин, ИЭР 449,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,59–7,55 (м, 2H), 7,45–7,42 (м, 3H), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,2 Гц, 1H) 4,35 (с, 1Н), 3,69–3,65 (шир.с, 1Н), 3,38–3,35 (м, 2Н), 3,09–3,06 (м, 2Н), 2,98–2,95 (м, 1Н), 2,89–2,83 (м, 1H), 2,71–2,67 (м, 3H), 2,48–2,40 (м, 1H), 2,37–2,35 (м, 2H), 2,20–2,10 (м, 2H), 2,00–1,97 (м, 1H), 1,89– 1,71 (м, 8H), 1,60–1,41 (м, 1H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=2,51 мин.

Соединение 54–Е2 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,59 мин, ИЭР 449,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,59–7,55 (м, 2Н), 7,44–7,41 (м, 3Н), 7,14 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,37 (д, J=7,6 Гц, 1Н) 4,35 (с, 1H), 3,70–3,69 (шир.с, 1H), 3,38–3,35 (м, 2H), 3,09–3,06 (м, 2H), 2,98–2,95 (м, 1H), 2,89–2,83 (м, 1H), 2,71–2,68 (м, 3H), 2,47–2,40 (м, 1H), 2,37–2,35 (м, 2H), 2,19–2,19 (м, 2H), 2,02–1,97 (м, 1H), 1,90– 1,71 (м, 8H), 1,59–1,41 (м, 1H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 97%, Rt=3,75 мин.

2–фенил–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 55–Е1 и 55–Е2)

Соединение 55–Е1 ЖХ/МС А: чистота 97,7%, УФ=214 нм, Rt=1,0 мин, ИЭР 435,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,42–7,40 (м, 2H), 7,35–7,32 (м, 3H), 7,04 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,26 (дд, J=7,2 Гц, 2,4 Гц, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,52–4,50 (м, 1H), 4,24–4,22 (м, 1H), 4,11–4,07 (м, 1H), 4,00–3,93 (м, 1H), 3,83–3,76 (м, 2Н), 3,59–3,56 (м, 1Н), 3,28–3,26 (м, 2Н), 3,06–3,01 (м, 1Н), 2,68–2,56 (м, 4Н), 1,77–1,75 (м, 4Н), 1,54–1,45 (м, 2Н). Хиральная СФХ А (40% МеОН): ее 100%, Rt=2,39 мин

Соединение 55–Е2 ЖХ/МС А: чистота 96,7%, УФ=214 нм, Rt=1,0 мин, ИЭР 435,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,41–7,40 (м, 2H), 7,34–7,32 (м, 3H), 7,04 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,26 (дд, J=7,2 Гц, 1,6 Гц, 1H), 4,57 (с, 1H), 4,53–4,50 (м, 1H), 4,23–4,21 (м, 1H), 4,10–4,06 (м, 1H), 3,97–3,90 (м, 1H), 3,83–3,75 (м, 2Н), 3,59–3,54 (м, 1Н), 3,28–3,26 (м, 2Н), 3,06–3,01 (м, 1Н), 2,69–2,56 (м, 4Н), 1,77–1,75 (м, 4Н), 1,54–1,45 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=4,37 мин.

2–фенил–2–(3–((4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 56–Е1 и 56–Е2)

Соединение 56–Е1 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,53 мин, ИЭР 435,4 (М+Н) +. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,33 (м, 5H), 7,12 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,17–4,13 (м, 1H), 3,70 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,53,57–3,39 (м, 1H), 3,44–3,34 (м, 2H), 3,02–2,98 (м, 1H), 2,84 (д, J=11,3 Гц, 2H), 2,74–2,61 (м, 4H), 2,42 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,03 (т, J=11,7 Гц, 2H), 1,93–1,80 (м, 2H), 1,67–1,61 (м, 3H), 1,32–1,26 (м, 2H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 51%, Rt=2,89 мин

Соединение 56–Е2 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,53 мин, ИЭР 435,4 (М+Н) +. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,33 (м, 5H), 7,12 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,17–4,13 (м, 1H), 3,70 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,53,57–3,39 (м, 1H), 3,44–3,34 (м, 2H), 3,02–2,98 (м, 1H), 2,84 (д, J=11,3 Гц, 2H), 2,74–2,61 (м, 4H), 2,42 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,03 (т, J=11,7 Гц, 2H), 1,93–1,80 (м, 2H), 1,67–1,61 (м, 3H), 1,32–1,26 (м, 2H). Хиральна СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,84 мин

2–фенил–2–((S)–3–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 57)

Соединение 57 ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,22 мин, ИЭР 423,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,49 (с, 1,6Н, формиат), 7,58–7,43 (м, 6Н), 6,52 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,70 (с, 0,6Н), 4,56 (c, 0,4H), 3,65–3,56 (м, 1H), 3,47–3,39 (м, 3H), 3,29–3,01 (м, 5H), 2,77 (т, J=6 Гц, 2H), 2,67 (т, J=6 Гц, 2H), 2,36–2,10 (м, 2H), 1,95–1,82 (м, 4H).

2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 58–Е1 и 58–Е2)

Соединение 58–Е1 ЖХ/МС Б: чистота 97%, УФ=214 нм, Rt=1,24 мин, ИЭР 449,3 (М+Н) +. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,62–7,59 (м, 2H), 7,45–7,44 (м, 3H), 7,15 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,37 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,65–4,61 (м, 2H), 4,06 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,73–3,57 (м, 2H), 3,38 (т, J=5,6 Гц, 3H), 3,25–3,14 (м, 3H), 2,75–2,68 (м, 4H), 2,41–2,35 (м, 1H), 2,22–2,10 (м, 1H), 1,96–1,84 (м, 4H), 1,64–1,58 (м, 2H). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 98%, Rt=2,15 мин.

Соединение 58–Е2 ЖХ/МС В: чистота 93%, УФ=214 нм, Rt=1,24 мин, ИЭР 449,3 (М+Н) +. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,60–7,58 (м, 2H), 7,45–7,43 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,37 (дд, J ₁=7,4 Гц, 3,1 Гц, 1H), 4,65–4,58 (м, 2H), 4,08 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,72–3,60 (м, 2H), 3,38 (т, J=5,6 Гц, 3H), 3,25– 3,18 (м, 2Н), 3,04–2,98 (м, 1Н), 2,76–2,68 (м, 4Н), 2,36–2,27 (м, 1Н), 2,17–2,06 (м, 1Н), 1,95–1,86 (м, 4Н), 1,70–1,54 (м, 2Н). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 99%, Rt=3,15 мин.

2–(3–фтор–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 59)

Соединение 59 ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,05 мин, ИЭР 391 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,49–4,35 (м, 1H), 4,32–4,10 (м, 2H), 4,03–3,86 (м, 2H), 3,67 (м, 1H), 3,51–3,34 (м, 4H), 3,05 (т, J=15,4 Гц, 1H), 2,74–2,68 (м, 3H), 2,57–2,41 (м, 2Н), 1,98–1,85 (м, 3Н), 1,91–1,81 (м, 2Н), 1,33–1,06 (м, 2Н).

2–(3–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 60)

Соединение 60 ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,06 мин, ИЭР 347,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 8,47 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,53 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,36–4,27 (м, 4H), 3,82 (с, 2H), 3,64–3,54 (м, 1H), 3,50–3,43 (м, 2H), 3,30 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,82–2,76 (м, 2H), 2,73 2,65 (м, 2Н), 1,98–1,89 (м, 2Н), 1,78–1,66 (м, 2Н), 1,65–1,54 (м, 2Н).

2–(3–фтор–3–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 61)

Соединение 61 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,49 мин, ИЭР 365,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,92 (дд, J=20,0, 10,4 Гц, 2H), 3,76 (дд, J=20,6, 10,3 Гц, 2H), 3,44–3,38 (м, 2H), 3,36–3,28 (м, 4H), 2,73 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,92–1,85 (м, 2Н), 1,71–1,55 (м, 4Н).

2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 62–E1 и 62–E2)

Соединение 62–Е1 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, R_t=1,54 мин, ИЭР 387,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,53–4,45 (м, 1H), 4,02–3,94 (м, 1Н), 3,85–3,65 (м, 4Н), 3,58–3,36 (м, 5Н), 3,14–3,06 (м, 1Н), 2,74–2,61 (м, 3Н), 2,45 (дд, J=34,6, 7,4Гц, 3Н), 2,18–2,04 (м, 1Н), 2,01–1,85 (м, 3Н), 1,79–1,66 (м, 2Н), 1,26–1,11 (м, 2Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 95%, Rt=1,24 мин.

Соединение 62–Е2 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, R_t=1,54 мин, ИЭР 387,3 (М+Н) ⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,54–4,45 (м, 1H), 4,02 3,95 (м, 1H), 3,86–3,63 (м, 4H), 3,60–3,36 (м, 5H), 3,10 (тд, J=13,3, 2,7 Гц, 1H), 2,76–2,59 (м, 3H), 2,51–2,34 (м, 3Н), 2,20–2,06 (м, 1Н), 2,02–1,83 (м, 3Н), 1,80–1,66 (м, 2Н), 1,28–1,08 (м, 2Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 96%, Rt=2,45 мин.

(R)–2–(3–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил) пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 63)

Соединение 63 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,43 мин, ИЭР 361,4 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,24 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,62 (д, J=15,8 Гц, 1H), 3,43 3,13 (м, 7H), 3,07–2,97 (м, 3H), 2,74 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,66–2,60 (м, 1H), 2,56–2,47 (м, 1H), 2,31–2,23 (м, 1Н), 2,09–2,01 (м, 1Н), 1,94–1,87 (м, 2Н), 1,81–1,71 (м, 1Н), 1,69–1,50 (м, 3Н).

(S)–2–(3–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 64)

Соединение 64 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,43 мин, ИЭР 361,4 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,26 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,69 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,52 3,38 (м, 4Н), 3,38–3,28 (м, 2Н), 3,22–3,13 (м, 1Н), 3,10–3,01 (м, 3Н), 2,77–2,71 (м, 2Н), 2,68–2,61 (м, 1H), 2,57–2,48 (м, 1H), 2,36–2,25 (м, 1H), 2,12–2,03 (м, 1H), 1,96–1,86 (м, 2H), 1,83–1,71 (м, 1H), 1,69–1,51 (м, 3Н).

2–(3–фтор–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 65)

Соединение 65 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 405,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО–d₆) δ 7,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,36 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,29 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,98 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,39–3,11 (м, 6H), 3,05–2,91 (м, 2H), 2,70–2,52 (м, 5H), 2,44 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,21–2,04 (м, 1H), 1,99–1,87 (м, 1H), 1,81–1,72 (м, 2H), 1,67–1,55 (м, 2H), 1,18–0,96 (м, 2H).

2–(3–фтор–3–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 66)

Соединение 66 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,59 мин, ИЭР 379,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,47 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,59–3,50 (м, 2H), 3,48–3,40 (м, 3Н), 3,38–3,30 (м, 1Н), 3,26–3,05 (м, 4Н), 2,79–2,68 (м, 3Н), 2,61–2,42 (м, 2Н), 2,32–2,19 (м, 1Н), 1,95–1,89 (м, 2H), 1,85–1,54 (м, 4H).

2–(4–фтор–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 67)

Соединение 67 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,59 мин, ИЭР 419,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО–d₆) δ 7,13 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,33 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,32–4,13 (м, 2H), 3,42–3,25 (м, 6Н), 3,08–2,97 (м, 3Н), 2,68–2,60 (м, 3Н), 2,43–2,27 (м, 4Н), 2,21–2,08 (м, 2Н), 1,94–1,84 (м, 1Н), 1,81–1,72 (м, 2H), 1,68–1,59 (м, 2H), 1,19–0,99 (м, 2H).

2–((1R, 3S, 5S)–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)–8–азабицикло[3.2.1]октан–8–ил)уксусная кислота (соединение 68)

Соединение 68 ЖХ/МС Б: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,05 мин, ИЭР 427,0 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, Метанол–d₄) δ 5,87 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,93 (д, J=7,3 Гц, 1H), 2,90 (д, J=13,3 Гц, 1H), 2,55–2,39 (м, 3H), 1,98 (с, 2H), 1,73–1,62 (м, 2H), 1,51 (т, J=12,6 Гц, 1H), 1,23–1,13 (м, 2H), 1,07–0,93 (м, 3H) 0,75–0,04 (м, 14H), –0,29–0,54 (м, 2H).

2–(4–(3–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)уреидо)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 69)

Соединение 69 ЖХ/МС А: чистота 97%, УФ=254 нм, Rt=1,34 мин, ИЭР 362,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,78–3,68 (м, 1H), 3,55 (с, 2H), 3,53–3,45 (м, 2H), 3,44–3,37 (м, 4H), 3,13–3,00 (м, 2H), 2,74–2,65 (м, 4H), 2,12–2,03 (м, 2H), 1,93–1,85 (м, 2Н), 1,80–1,69 (м, 2Н).

(R)–2–(3–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 70)

Соединение 70 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,46 мин, ИЭР 347 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=35,1, 15,9 Гц, 2H), 3,56–3,31 (м, 5), 3,32–3,08 (м, 4H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,63–2,49 (м, 2H), 2,33 (м, 1H), 2,13 (м, 1H) 1,94–1,77 (м, 4H). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 100%, Rt=2,12 мин.

(S)–2–(3–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 71)

Соединение 71 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 347,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,68 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,59 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,51–3,43 (м, 1H), 3,43–3,34 (м, 4H), 3,29–3,11 (м, 4H), 2,76–2,69 (м, 2H), 2,63–2,51 (м, 2Н), 2,37–2,26 (м, 1Н), 2,18–2,08 (м, 1Н), 1,95–1,80 (м, 4Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,77 мин.

2–(1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,9–диазаспиро[5.5]ундекан–9–ил)уксусная кислота (соединение 72)

Соединение 72 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,69 мин, ИЭР 401,3 (М+Н)⁺. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,60 (д, J=16,7 Гц, 4H), 3,44–3,35 (м, 6H), 3,19 (с, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,53 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,29 (с, 2H), 1,96–1,81 (м, 8H) 1,81–1,69 (м, 2Н).

2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентанамидо)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 73)

Соединение 73 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,51 мин, ИЭР 347,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол– d ₄) δ 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,58 (р, J=7,4 Гц, 1H), 4,37 4,30 (м, 2H), 4,05–3,97 (м, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,43–3,37 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,61–2,52 (м, 2H), 2,30–2,22 (м, 2H), 1,94–1,84 (м, 2H), 1,71–1,60 (м, 4H).

2–(3–(3–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)уреидо)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 74)

Соединение 74 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,34 мин, ИЭР 334 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,52 (шир.с, 1H), 4,36 (т, J=8,6 Гц, 2H), 4,14–4,01 (м, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,41 (д, J=7,0 Гц, 4H), 2,79–2,65 (м, 4H), 1,96–1,82 (м, 2H).

2–(3–(3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)уреидо)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 75)

Соединение 75 ЖХ/МС С: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,49 мин, ИЭР 348,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,54–4,45 (м, 1H), 4,23 (т, J=9,1 Гц, 2H), 3,89–3,80 (м, 2H), 3,64 (с, 2H), 3,42–3,36 (м, 2H), 3,14 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,59–2,49 (м, 2H), 1,90–1,78 (м, 4H).

2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (энантиомерные соединения 76–E1 и 76–E2)

Соединение 76–Е1 ЖХ/МС А: чистота 96%, УФ=214 нм, Rt=1,41 мин, ИЭР 375,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,64–3,52 (м, 3H), 3,41–3,37 (м, 2H), 3,22 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,15–2,99 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,58–2,45 (м, 3H), 2,10–1,96. (м, 4H), 1,93–1,78 (м, 4H), 1,52 (д, J=7,1 Гц, 3H). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 100%, Rt=1,98 мин

Соединение 76–Е2 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,91 мин, ИЭР 375,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,16 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,66–3,50 (м, 3H), 3,42–3,37 (м, 2H), 3,22 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,15–2,98 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,52–2,45 (м, 1H), 2,11–1,97 (м, 4H), 1,93–1,80 (м, 4H), 1,52 (д, J=7,2 Гц, 3H). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 99%, Rt=3,36 мин

2–(4–метил–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 77)

Соединение 77 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,61 мин, ИЭР 415,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,36 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,58 (с, 2Н), 3,53–3,42 (м, 2Н), 3,43–3,36 (м, 2Н), 3,21–3,08 (м, 2Н), 2,98–2,78 (м, 2Н), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,47 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,40 (д, J=15,0 Гц, 2H), 2,03–1,93 (м, 1H), 1,92–1,79 (м, 4H), 1,75–1,67 (м, 2Н), 1,38 (с, 3Н), 1,23–1,12 (м, 2Н).

2–(4–гидрокси–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 78)

Соединение 78 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,46 мин, ИЭР 417 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,50 (шир.с, 1H), 3,53 (шир.с, 1H), 3,47–3,34 (м, 2H), 3,22 (м, 3H), 3,01 (с, 1H), 2,71 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,60 (шир.с, 1H), 2,46 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,33 (шир.с, 1H), 1,98 (д, J=14,6 Гц, 2H), 1,91–1,82 (м, 2H), 1,69 (д, J=11,9 Гц, 21H), 1,21 (шир.с, 2Н).

2–(4–метил–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 79)

Соединение 79 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,41 мин, ИЭР 375,4 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,56 (с, 2H), 3,42–3,37 (м, 2H), 3,32–3,17 (м, 6H), 2,73 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,62–2,56 (м, 2H), 2,36–2,26 (м, 2H), 1,94–1,81 (м, 4H), 1,79–1,70 (м, 2H), 1,24 (с, 3H).

2–(3,3–дифтор–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 80)

Соединение 80 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,48 мин, ИЭР 397,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,51 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,48 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,39–3,33 (м, 2H), 3,28–3,17 (м, 3H), 3,08–3,01 (м, 1H), 2,92–2,64 (м, 6H), 2,56 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,17–2,05 (м, 1Н), 1,97–1,85 (м, 5Н).

2–(2–пропионамидофенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 81)

Соединение 81 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,46 мин, ИЭР 508,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,40 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,42 (с, 2H), 7,29 (с, 1H), 6,54 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,66 (с, 1H), 3,49–3,40 (м, 2H), 3,26 (м, 4H), 2,96–2,25 (м, 9H), 2,15–1,69 (м, 8H), 1,29 (т J=7,6 Гц, 3H).

2–(4–гидроксифенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 82)

Соединение 82 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 453 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,39 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,37 (с, 1H), 3,72 (с, 1H), 3,42–3,37 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,10 (с, 1H), 2,95 (с, 1H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 3H), 2,57–2,51 (м, 2H), 2,43 (с, 1H), 2,05–1,80 (м, 8H).

2–(4–метоксифенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 83)

Соединение 83 ЖХ/МС А: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,49 мин, ИЭР 467,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,38 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,38 (с, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,76–3,68 (м, 1H), 3,40–3,35 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,12–3,02 (м, 1H), 2,95–2,84 (м, 1H), 2,81–2,72 (м, 1H), 2,70 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,54 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,47–2,39 (м, 1Н), 2,08–1,77 (м, 8Н).

3–(3–(этилкарбамоил)фенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 84)

Соединение 84 ЖХ/МС А: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 522,0 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,74 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,71–7,66 (м, 1H), 7,52–7,48 (м, 1H), 7,43–7,38 (м, 1H).), 7,23 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,67 (т, J=7,1 Гц, 1H), 3,59–3,46 (м, 2H), 3,45–3,37 (м, 4H), 3,26–3,20 (м, 4H), 3,02–2,91 (м, 2H), 2,73 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,58 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,49–2,38 (м, 1H), 2,00–1,78 (м, 8H), 1,25 (т, J=7,3 Гц, 3H).

2–(6–аминопиридин–3–ил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 85)

Соединение 85 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,90 мин, ИЭР 453 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,01 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,60 (шир.с, 1H), 3,44–3,35 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,07 (м, 1H), 2,83–2,65 (м, 3H), 2,58–2,49 (м, 2H), 2,41–2,31 (м, 1H), 2,03–1,76 (м, 8H).

2–(4–карбамоилфенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 86)

Соединение 86 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,90 мин, ИЭР 480 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,94 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,43 (с, 1H), 3,73 (шир.с, 1H), 3,44–3,35 (м, 2H), 3,21 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,12–2,97 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 2,79–2,67 (м, 3H), 2,62–2,49 (м, 2H), 2,43 (м, 1H), 2,11–1,92 (м, 3H), 1,88 (м, 3H).), 1,82 (м, 2Н).

2–(пиридин–2–ил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 87)

Соединение 87 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,54 мин, ИЭР 438 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,59 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,86 (тд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,41–7,37 (м, 1H), 7,25 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 3,66 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,45–3,38 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,07 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,76–2,52 (м, 6H), 2,44–2,36 (м, 1H) 1,97–1,79 (м, 8H).

2–(пиридин–3–ил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 88)

Соединение 88 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,48 мин, ИЭР 438 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,72 (с, 1H), 8,57 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 1H), 7,27 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,63 (с, 1H), 3,44–3,37 (м, 2H), 3,22 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,02 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,74 (т, J=6,2 Гц, 3H), 2,64–2,48 (м, 3H), 2,39 (дд J=12,8, 8,5 Гц, 1H), 2,04–1,79 (м, 8H).

2–(пиридин–4–ил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 89)

Соединение 89 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,38 мин, ИЭР 438 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,51 (д, J=5,3 Гц, 2H), 7,76 (т, J=5,3 Гц, 1H), 7,33 (д, J=5,0 Гц, 2H), 7,05 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,27 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,52 (с, 1H), 3,24 (с, 2H), 3,03 (дд, J=12,9, 6,9 Гц, 2H), 2,81 (д, J=10,0 Гц, 2H), 2,61 (дд, J=15,0, 8,9 Гц, 2H), 2,42 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,12–1,88 (м, 3H), 1,76–1,54 (м, 8H).

2–(2–хлорфенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 90)

Соединение 90 (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,84–7,78 (м, 1H), 7,57–7,51 (м, 1H), 7,46–7,37 (м, 2H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H) 6,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (с, 1H), 3,87–3,77 (м, 1H), 3,42–3,36 (м, 2H), 3,21 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,11–3,03 (м, 1H), 2,98–2,80 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,50–2,41 (м, 1H) 2,09–1,79 (м, 8H).

2–(3–хлорфенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 91)

Соединение 91 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,68 мин, ИЭР 471,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,67 (с, 1H), 7,53–7,49 (м, 1H), 7,47–7,40 (м, 2H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,36 (д, J=3,6 Гц, 1H), 3,75–3,67 (м, 1H), 3,42–3,38 (м, 2H), 3,21 (т, J=6,9 Гц), 2H), 3,09–3,00 (м, 1H), 2,89–2,80 (м, 1H), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 3H), 2,57 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,47–2,37 (м, 1Н), 2,07–1,80 (м, 8Н).

2–(4–хлорфенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 92)

Соединение 92 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,52 мин, ИЭР 471,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,57 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,49–7,43 (м, 2H), 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,40 (с, 1H), 3,77–3,66 (м, 1H), 3,41–3,37 (м, 2H), 3,21 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,11–3,01 (м, 1H), 2,94–2,83 (м, 1H), 2,82–2,67 (м, 3H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,48–2,38 (м, 1H), 2,05–2,79 (м, 8H).

2–(3–карбамоилфенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 93)

Соединение 93 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,09 мин, ИЭР 480,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 8,07 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,58–7,51 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,42 (с, 1H), 3,79–3,67 (м, 1H), 3,42–3,37 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,09–3,01 (м, 1H), 2,91–2,82 (м, 1H), 2,71 (т, J=6,3 Гц, 3H), 2,55 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,46–2,36 (м, 1Н), 2,08–1,80 (м, 8Н).

2–(3–метоксифенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 94)

Соединение 94 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,50 мин, ИЭР 467,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,21–7,11 (м, 3H), 7,00 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,38 (с, 1H), 3,75 (с, 1H), 3,46–3,34 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,06 (с, 1H), 2,93 (т, J=8,6 Гц, 1H), 2,82 (с, 1H), 2,71 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,60–2,51 (м, 2H), 2,45 (ддд, J=14,7, 10,4, 4,2 Гц, 1H), 2,20–1,76 (м, 8H).

2–(2–метоксифенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 95)

Соединение 95 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,49 мин, ИЭР 467,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,56 (дд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,50–7,43 (м, 1H), 7,13 (дд, J=9,7, 8,2 Гц, 2H), 7,05 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,43–3,34 (м, 2H), 3,21 (дд, J=15,7, 8,8 Гц, 3H), 3,02 (д, J=3,3 Гц, 1H), 2,72 (дд, J=18,3, 12,0 Гц, 2H), 2,59–2,50 (м, 2H), 2,45 (с, 1H)), 2,14–1,69 (м, 8H).

2–циклопропил–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 96)

Соединение 96 ЖХ/МС А: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,42 мин, ИЭР 401,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,16 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,87 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,59 (дд, J=10,2, 6,0 Гц, 1H), 3,42–3,37 (м, 2H), 3,22 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,10–2,96 (м, 2H), 2,84 (д, J=9,5 Гц, 1H), 2,71 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,58–2,53 (м, 2H), 2,53–2,45 (м, 1H), 2,10–1,97 (м, 4H), 1,92–1,79 (м, 4Н), 1,18–1,07 (м, 1Н), 0,88–0,76 (м, 1Н), 0,76–0,64 (м, 2Н), 0,62–0,54 (м, 1Н).

2–(1Н–индол–3–ил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 97)

Соединение 97 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,52 мин, ИЭР 476 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,18 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,12 (т, J=6,9 Гц, 2H), 6,36 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,84 (с, 1H), 3,69 (с, 1H), 3,36 (д, J=5,6 Гц, 3H), 3,18 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,05 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,68 (т, J=6,2 Гц, 3H), 2,52 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,38 (с, 1H), 1,86 (ддт, J=21,9, 14,3, 11,8 Гц, 8H).

2–(1–оксо–2–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–2,9–диазаспиро[5.5]ундекан–9–ил)уксусная кислота (соединение 98)

Соединение 98 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,41 мин, ИЭР 387,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,30 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,47 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,70–3,57 (м, 4H), 3,54 (с, 2H), 3,48–3,41 (м, 2H), 3,19 (с, 4H), 2,83 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,76 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,13 (шир., 2H), 1,96–1,89 (м, 2Н), 1,84 (с, 2Н), 1,78–1,69 (м, 2Н).

2–(1–оксо–2–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8–ил)уксусная кислота (соединение 99)

Соединение 99 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,36 мин, ИЭР 373,0 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,59 (м, 6H), 3,45–3,34 (м, 4H), 3,18 (с, 2H), 2,74 (дт, J=12,4, 6,5 Гц, 4H), 2,00 (д, J=6,8 Гц, 4H), 1,91–1,81 (м, 2H), 1,71 (д, J=14,1 Гц, 2H).

2–(4–((4–(пиридин–2–иламино)бутил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 100)

Соединение 100 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,30 мин, ИЭР 335,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,90 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=12,3, 7,5 Гц, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,74–3,58 (м, 4H), 3,25 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,07 (с, 2H), 2,57–2,46 (м, 1H), 2,10–1,97 (м, 4H), 1,64 (с, 4H).

2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 101)

Соединение 101 ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,44 мин, ИЭР 375 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,45 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,71 (т, J=11,2 Гц, 2H), 3,64 (с, 2H), 3,51–3,46 (м, 2H), 3,23–3,17 (м, 2H), 3,10 (с, 2H), 2,86–2,77 (м, 3H), 2,52 (с, 1H). 2,09–2,01 (м, 4H), 1,97–1,87 (м, 3H), 1,82–1,79 (м, 1H), 1,32 (д, J=7,0 Гц, 3H).

2–(4–(фенил(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 102)

Соединение 102 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=254 нм, Rt=1,53 мин, ИЭР 437 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,53 (дд, J=10,3, 4,7 Гц, 2H), 7,46 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,77–3,72 (м, 2H), 3,56 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,48 (с, 2H), 3,41–3,36 (м, 2H), 2,81–2,68 (м, 4H), 2,56–2,49 (м, 3H), 2,06 (дд, J=23,5, 11,1 Гц, 2H), 1,94–1,84 (м, 6H).

2–(3–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)азетидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 103)

Соединение 103 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,51 мин, ИЭР 361,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,36–4,15 (м, 2H), 4,09 (т, J=9,0 Гц)., 2H), 3,74 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 3,50 (дт, J=16,2, 8,1 Гц, 1H), 3,44–3,36 (м, 2H), 3,25 (т, J=6,9 Гц, 2H) 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,95–1,78 (м, 2H), 1,75–1,60 (м, 2H), 1,56–1,39 (м, 2H), 1,39 (д, J=7,1 Гц, 3H).

2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперазин–1–ил)пропановая кислота (соединение 104)

Соединение 104 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,34 мин, ИЭР 376 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,50 (с, 1H), 7,50 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,66 (м, 5H), 3,52–3,44 (м, 2H), 3,41–3,33 (м, 4H), 3,28 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,80 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,75–2,66 (м, 2H), 2,00 1,90 (м, 2H), 1,91–1,81 (м, 2H), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H).

2–фенил–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил) карбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 105)

Соединение 105 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,42 мин, ИЭР 438 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,55 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,42–7,29 (м, 4H), 6,49 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,01 (с, 1H), 3,55–3,44 (м, 3H), 3,43–3,38 (м, 3H), 3,22 (м, 2H), 2,79 (м, 4H), 2,63 (м, 4H), 1,95–1,79 (м, 4H).

2–(4–фтор–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 106)

Соединение 106 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,41 мин, ИЭР 393,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,56 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 3,52 3,44 (м, 2H), 3,41–3,36 (м, 2H), 3,28 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,24–3,09 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,53–2,38 (м, 2H), 2,15–2,03 (м, 2H), 1,93–1,83 (м, 4H), 1,51 (д, J=7,1 Гц, 3H).

2–(4–фтор–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (соединение 107)

Соединение 107 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,50 мин, ИЭР 455,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол– d₄) δ 7,63–7,54 (м, 2H), 7,46–7,37 (м, 3H), 7,24 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,67–3,57 (м, 1H), 3,41–3,37 (м, 2H), 3,26 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,06–2,96 (м, 1H), 2,94–2,87 (м, 1H), 2,85–2,75 (м, 1H), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,58 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,54–2,30 (м, 2H).), 2,09–2,00 (м, 1Н), 1,95–1,81 (м, 5Н).

2–(4–метил–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил) карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 108)

Соединение 108 ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,41 мин, ИЭР 389,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,44 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,52 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,44–3,38 (м, 2H), 3,31–3,15 (м, 6H), 2,73 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,64–2,56 (м, 2H), 2,31 (д, J=12,2 Гц, 2H), 1,88 (ддд, J=22,2, 13,4, 6,9 Гц, 4H), 1,73 (ддд, J=19,4, 13,3, 3,9 Гц, 2H), 1,47 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,24 (с, 3H).

2–(4–метил–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (соединение 109)

Соединение 109 ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,49 мин, ИЭР 451,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,55 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 2H), 7,47–7,37 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,51 (с, 1H), 3,43–3,37 (м, 2H), 3,26 (тд, J=6,6, 3,3 Гц, 3H), 2,99 (с, 3H), 2,73 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,58 (дд, J=14,6, 7,2 Гц, 2H), 2,24 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,96–1,65 (м, 6H), 1,22 (с, 3H).

2–(4–гидрокси–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 110)

Соединение 110 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,38 мин, ИЭР 391 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,62 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 3,54–3,46 (м, 2H), 3,43–3,37 (м, 2H), 3,33–3,23 (м, 4H), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,40 (тд, J=14,6, 4,2 Гц, 2H), 1,92–1,80 (м, 6H), 1,54 (д, J=7,1 Гц, 3H).

2–(4–гидрокси–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (соединение 111)

(Соединение 111) ЖХ/МС А: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,46 мин, ИЭР 453 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,61 (дд, J=6,6, 2,9 Гц, 2H), 7,48–7,42 (м, 3H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,53 (с, 1H), 3,71 (с, 1H), 3,42–3,36 (м, 2H), 3,24 (т, J=6,9 Гц, 3H), 3,01 (д, J=54,4 Гц)., 2H), 2,71 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,45 (т, J=12,3 Гц, 1H), 2,34 (дд, J=19,3, 8,9 Гц), 1H), 1,90–1,78 (м, 5H), 1,69 (д, J=12,8 Гц, 1H).

2–(4–фтор–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 112)

Соединение 112 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,40 мин, ИЭР 379,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, Метанол–d₄) δ 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,48 (с, 2H), 3,46–3,38 (м, 4H), 3,28 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,05–2,95 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,52–2,36 (м, 2Н), 2,06–1,97 (м, 2Н), 1,92–1,83 (м, 4Н).

2–(4–гидрокси–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 113)

Соединение 113 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,38 мин, ИЭР 377 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,64 (с, 2H), 3,56 (д, J=12,4 Гц, 2H), 3,42–3,37 (м, 2H), 3,27 (дд, J=16,8, 9,9 Гц, 4H), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,59–2,53 (м, 2H), 2,39 (тд. J=14,5, 4,3 Гц, 2H), 1,92–1,78 (м, 6H).

2–(2–хлорфенил)–2–((1R,5S,6r)–6–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–ил)уксусная кислота (соединение 114)

Соединение 114 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,51 мин, ИЭР 469 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,76–7,70 (м, 1H), 7,42 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34–7,25 (м, 2H).), 6,51 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 3,43 (дд, J=12,2, 7,0 Гц, 3H), 3,22 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,95 (д, J=7,0 Гц, 1H), 2,87 (д, J=9,8 Гц, 1H), 2,76 (т, J=6,1 Гц, 3H), 2,63 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,09 (с, 1H), 2,03–1,97 (м, 1H), 1,92 (дт, J=12,0, 5,8 Гц, 3H), 1,85 (дд, J=14,4, 7,2 Гц, 2H).

2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 115)

Соединение 115 ЖХ/МС F: чистота 97%, УФ 254 нм, Rt=1,896, ИЭР 375,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 7,8–7,75 (м, 1H), 7,03 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,34 (шир.с, 1H), 6,26 (д, 1H), 3,27–3,21 (м, 3Н), 3,11–2,99 (м, 4Н), 2,62–2,53 (м, 3Н), 2,41 (м, 2Н), 2,16 (м, 3Н), 1,78–1,59 (м, 8Н), 1,21 (д, J=7,2 Гц, 3H)

3–метокси–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 116)

Соединение 116 ЖХ/МС F: чистота 96%, УФ 254 нм, Rt=1,842, ИЭР 437,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 7,72 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,28 (шир.с, 1Н), 6,24 (д, J=7,24, 1Н), 3,68–3,64 (м, 1H), 3,61–3,57 (м, 1H), 3,34 (т, 1H), 3,26–3,21 (кв, 5H), 3,05–2,98 (м, 4H), 2,62–2,55 (м, 3H), 2,43–2,37 (м, 2H), 2,17–2,09 (м, 2H), 1,79–1,59 (м, 8H)

3–фенил–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 117)

Соединение 117 ЖХ/МС F: чистота 96%, УФ 254 нм, Rt=3,123 мин, ИЭР 451,2 (М+Н). ¹H ЯМР ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d₆) δ 7,66 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,31–7,12 (м, 4H), 6,95 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,21–6,14 (м, 2H), 3,72 (дд, J=10,5, 5,3 Гц, 2H), 3,20–3,12 (м, 2H), 3,08–2,90 (м, 5H), 2,86 (м, 1H), 2,53 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,37 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,14–1,87 (м, 3H), 1,74–1,35 (м, 8H)

2–(4–(N–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)сульфамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 118)

Соединение 118 ЖХ/МС F: чистота 96%, УФ 254 нм, ИЭР 397,2 (М+Н). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d₆) δ 7,04 (т, J=5,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,22–6,15 (м, 2H), 3,21–3,12 (м, 2H), 3,09 (с, 2H), 2,99–2,78 (м, 5H), 2,53 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,42–2,33 (м, 2H), 2,29–2,18 (м, 2H) 1,85 (м, 2Н), 1,71–1,52 (м, 6Н)

2–((1R, 5S, 6S)–6–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил) карбамоил)–3–азабицикло[3.1.0 ]гексан–3–ил)уксусная кислота (соединение 119)

Соединение 119 ЖХ/МС F: чистота 95%, УФ 254 нм, Rt=2,78 мин, ИЭР 359,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,67 (т, J=5,5 Гц, 1H), 7,05–6,98 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,67 (шир.с, 1H), 6,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,38 (д, J=10,7 Гц, 2H), 3,28 (с, 2H), 3,22–3,14 (м, 2H), 3,09–2,92 (м, 4H), 2,54 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,43–2,28 (м, 2Н), 1,93–1,85 (м, 2Н), 1,74–1,54 (м, 5Н).

2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)амино)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 120)

Соединение 120 ЖХ/МС F: чистота 95%, УФ 254 нм, ИЭР 333,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d₆) δ 7,04 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,31–6,22 (м, 2H), 3,26–3,22 (м, 2H), 3,15 (с, 2H), 3,09 –3,02 (м, 2H), 2,74–2,65 (м, 2H), 2,61 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,50–2,42 (м, 3H), 1,93–1,84 (м, 2H), 1,83–1,7 (м, 4Н), 1,56–1,42 (м, 2Н).

2–((1R,5S,6r)–6–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–ил)уксусная кислота (соединение 121)

Соединение 121 ЖХ/МС F: чистота 95%, УФ 254 нм, Rt=2,586, ИЭР 359,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,46 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,52 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,72 (м, 4H), 3,52 (шир.с, 2H), 3,43–3,35 (м, 2H), 3,18 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,71 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,63 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,19 (т, J=3,1 Гц, 2H), 1,91–1,81 (м, 4H), 1,78 (т, J=3,4 Гц, 1H).

2–фенил–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)амино)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 122)

Соединение 122 ЖХ/МС F: чистота 98%, УФ 254 нм, Rt=1,315 мин, ИЭР 409,3 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d₆) δ 7,45–7,28 (м, 5H), 7,06 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,33–6,26 (м, 2H), 4,03 (с, 1H), 3,3–3,22 (м, 2H), 3,07–3,01 (м, 1H), 2,96–2,81 (м, 3H), 2,78–2,73 (м, 1H), 2,62 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,48 (т J=6,2 Гц, 2H), 2,27–2,2 (м, 1H), 2,09–1,86 (м, 5H), 1,82–1,71 (м, 2H), 1,68–1,54 (м, 2H).

2–(4–((4–метил–3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)фенил) карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 123)

Соединение 123 ЖХ/МС F: чистота 97%, УФ 254 нм, Rt=3,218 мин, ИЭР 409,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 9,84 (с, 1H), 7,57 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,23–7,16 (м, 1H), 7,12 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 3,33–3,26 (м, 2H), 3,22 (с, 2H), 3,19–3,13 (м, 2H), 2,69 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,55–2,51 (м, J=3,6 Гц, 2H), 2,43–2,35 (м, 1H), 2,24 (с, 3H) 1,86–1,74 (м, 6H)

2–(4–((4–метил–3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)фенил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 124)

Соединение 124 ЖХ/МС F: чистота 99%, УФ 254 нм, Rt=3,232 мин, ИЭР 423,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 9,80 (с, 1H), 7,57 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 3,30–3,20 (м, 3H), 3,06 (м, 2H), 2,69 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,59–2,49 (м, 2H), 2,43–2,31 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,86–1,65 (м, 6H), 1,21 (д, J=7,0 Гц, 3H).

2–(4–((4–метил–3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)фенил)карбамоил)пиперидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (соединение 125)

Соединение 125 ЖХ/МС F: чистота 95%, УФ 254 нм, Rt=3,399 мин, ИЭР 485,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 9,80 (с, 1H), 7,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,48–7,25 (м, 6H), 7,19 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (шир.с, 1H), 3,31–3,26 (с, 4H), 3,22–3,18 (м, 1H), 2,79–3,72 (м, 1H), 2,69 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,43–2,32 (м, 1H), 2,25–2,13 (м, 4H), 1,84–1,70 (м, 6H).

2–(4–(N–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)сульфамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 126)

Соединение 126 ЖХ/МС F: чистота 99%, УФ 254 нм, Rt=2,929 мин, ИЭР 411,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 7,56–7,49 (д, 7,3 Гц, 1H), 7,36 (т, J=5,8 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,71–3,61 (м, 1H), 3,42–3,36 (м, 2H), 3,31–3,15 (м, 3H), 3,01–2,95 (м, 2H), 2,9–2,8 (м, 2H), 2,75–2,64 (м, 4H), 2,12–2,03 (м, 2H), 1,94–1,75 (м, 6H), 1,34 (д, J=7,2, 3H).

2–(4–((4–метил–3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бензил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 127)

Соединение 127 ЖХ/МС F: чистота 97%, УФ 254 нм, Rt=3,216 мин, ИЭР 423,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,30 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,23–7,12 (м, 3H), 7,08 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 4,23 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,27 (м, 2H), 3,17 (с, 2H), 3,14–3,06 (м, 2H) 2,69 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,50–2,42 (м, 2H), 2,2–2,17 (м, 4H), 1,84–1,67 (м, 6H).

2–(4–((4–метил–3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бензил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 128)

Соединение 128 ЖХ/МС F: чистота 99%, УФ 254 нм, Rt=3,226 мин, ИЭР 437,2 (М+Н). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d₆) δ 8,29 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,23–7,12 (м, 3H), 7,08 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 6,48–6,38 (м, 2H), 4,23 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,33–3,21 (м, 3H), 3,05 (т, J=13,3 Гц, 2H), 2,69 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,58–2,51 (м, 2H), 2,28–2,21 (м, 4H), 1,83–1,65 (м, 6H), 1,20 (д, J=7,1 Гц, 3H).

Соединения 134–201 были получены с использованием методов, аналогичных тем, которые использовались для получения соединений 1–28 и 129–133 в соответствии с общими методиками.

2–фенил–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 134–E1 и 134–Е2)

Соединение 134–Е1 ЖХ/МС ИЭР 396 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,56–7,35 (м, 5H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,65 (с, 1H), 4,30–4,28 (м, 2H), 3,93–3,91 (м, 2H), 3,75–3,71 (м, 1H), 3,47–3,36 (м, 4H), 2,70 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,54 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,96–1,81 (м, 2H), 1,76–1,64 (м, 2H), 1,59–1,55 (м, 2Н). Хиральная СФХ В (30% МеОН): ee 100%, Rt=1,06 мин

Соединение 134–Е2 ЖХ/МС ИЭР 396 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,56–7,35 (м, 5H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,65 (с, 1H), 4,30–4,28 (м, 2H), 3,93–3,91 (м, 2H), 3,75–3,71 (м, 1H), 3,47–3,36 (м, 4H), 2,70 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,54 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,96–1,81 (м, 2H), 1,76–1,64 (м, 2H), 1,59–1,55 (м, 2H). Хиральная СФХ В (30% МеОН): ее 99,5%, Rt=2,58 мин

2–фенил–2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 135–E1 и 135–Е2

Соединение 135–Е1 ЖХ/МС ИЭР 394,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,51–7,41 (м, 5H), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,67 (с, 1H), 4,22 (с, 1H), 3,77–3,33 (м, 5H), 2,79–2,68 (м, 3H), 2,49 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,92– 1,84 (м, 2H), 1,66– 1,58 (м, 4Н), 1,34–1,22 (м, 4Н). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 98%, Rt=1,96 мин.

Соединение 135–Е2, ЖХ/МС ИЭР 394,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD δ 7,40–7,31 (м, 5H), 7,003 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,231 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,55 (с, 1H), 4,10 (с, 1H), 3,63–3,20 (м, 5H), 2,68–2,56 (м, 3H), 2,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,80– 1,73 (м, 2H), 1,55–1,47 (м, 4H), 1,22–1,11 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 98%, Rt=3,63 мин.

2–фенил–2–((R)–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 136–Е1 и 136–Е2)

Соединение 136–Е1 ЖХ/МС ИЭР 463,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,59–7,56 (м, 2H), 7,44–7,43 (м, 3H), 7,12 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,35 (м, J=5,5 Гц, 1H), 4,46 (м, 2H), 3,94 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,67 (м, 2H), 3,39–3,35 (м, 3H), 3,09–3,02 (м, 3H), 2,69 (м, 3H), 2,46 (м, 2H), 2,43 (м, 1H), 2,11–2,09 (м, 1H), 1,96–1,83 (м, 3H), 1,84–1,65 (м, 2H), 1,19–1,09 (м, 2H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,16 мин.

Соединение 136–E2 ЖХ/МС ИЭР 463,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,59–7,56 (м, 2H), 7,44–7,43 (м, 3H), 7,12 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,35 (м, J=5,5 Гц, 1H), 4,46 (м, 2H), 3,94 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,67 (м, 2H), 3,39–3,35 (м, 3H), 3,09–3,02 (м, 3H), 2,69 (м, 3H), 2,46 (м, 2H), 2,43 (м, 1H), 2,11–2,09 (м, 1H), 1,96–1,83 (м, 3H), 1,84–1,65 (м, 2H), 1,19–1,09 (м, 2H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 97%, Rt=3,68 мин.

2–фенил–2–((S)–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 137–E1 и 137–E2)

Соединение 137–E1 ЖХ/МС ИЭР 463,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,59–7,52 (м, 2H), 7,45–7,37 (м, 3H), 7,12 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,35 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,46 (д, J=13,8 Гц, 2H), 3,91 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,39–3,35 (м, 2H), 3,09–3,02 (м, 3H), 2,69 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,64–2,60 (м, 1H), 2,43 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,30 (д, J=6,7 Гц, 1H), 2,11–2,09 (м, 1Н), 1,96–1,83 (м, 3Н), 1,73–1,65 (м, 2Н), 1,20–1,04 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,41 мин.

Соединение 137–E2 ЖХ/МС ИЭР 463,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,59–7,52 (м, 2H), 7,46–7,38 (м, 3H), 7,13 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,33 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,46 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,92 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,39–3,35 (м, 3H), 3,16. (шир., 1H), 3,10–3,00 (м, 2H), 2,69 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,61 (т, J=13,3 Гц, 1H), 2,44 (д, J=7,1 Гц, 2H) 2,28 (д, J=18,9 Гц, 1H), 2,11–2,00 (м, 1H), 1,92 (с, 1H), 1,89–1,84 (м, 2H), 1,73–1,65 (м, 2H), 1,20–1,04. (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,43 мин.

2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 138–Е1 и 138–Е2)

Соединение 138–Е1 ЖХ/МС ИЭР 409,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,50 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,34–7,29 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 3,86 (с, 1Н), 3,56 (с, 1Н), 3,42–3,38 (м, 2Н), 3,32–3,26 (м, 1Н), 2,97–2,90 (м, 1Н), 2,85–2,80 (м, 1H), 2,75–2,69 (м, 3H), 2,59 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,37–2,30 (м, 2H), 2,25–2,20 (м, 1H), 2,09–2,07 (м, 2H), 2,01–1,94 (м, 1H), 1,92–1,86 (м, 2H), 1,77–1,66 (м, 4H). Хиральная СФХ F (45% МеОН): ее 100%, Rt=3,6 мин.

Соединение 138–Е2 ЖХ/МС ИЭР 409,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,50 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,34–7,30 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 3,86 (с, 1Н), 3,56 (с, 1Н), 3,45–3,38 (м, 2Н), 3,36–3,26 (м, 1Н), 2,98–2,90 (м, 1Н), 2,83–2,80 (м, 1H), 2,75–2,69 (м, 3H), 2,59 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,35–2,30 (м, 2H), 2,24–2,20 (м, 1H), 2,08–2,07 (м, 2H), 2,02–1,94 (м, 1H), 1,93–1,86 (м, 2H), 1,79–1,66 (м, 4H). Хиральная СФХ F (45% MeOH): ее 100%, Rt=5,6 мин.

2–(2–метоксифенил)–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 139–Е1 и 139–Е2)

Соединение 139–Е1 ЖХ/МС ИЭР 467,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47–7,42 (м, 1H), 7,15–7,11 (м, 2H), 7,04 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,89 (с, 1H), 3,72 (шир, 1H), 3,39 (т, J=6 Гц, 2H), 3,17 (с, 1H), 3,09 (т, J=11,2 Гц, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,53 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,20 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,06–2,02 (м, 2Н), 1,95–1,84 (м, 6Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,35 мин.

Соединение 139–Е2 ЖХ/МС ИЭР 467,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,56 (дд, J=7,6, 1H), 7,47–7,41 (м, 1H), 7,15–7,11 (м, 2H), 7,04 (т, J=7,5 Гц, 1H) 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,88 (с, 1H), 3,71 (шир, 1H), 3,39 (т, J=6 Гц, 2H), 3,16 (с, 1H), 3,08 (т, J=11,3 Гц, 2H), 2,71 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,53 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,20 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,05 (т, J=16,2 Гц, 2H), 1,95–1,76 (м, 6H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,03 мин.

2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 140–Е1 и 140–Е2)

Соединение 140–Е1 ЖХ/МС ИЭР 423,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,55 (м, 2H), 7,43–7,39 (м, 3H), 7,24 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,47 (с, 1H), 4,33 (с, 1H), 3,60–3,44 (м, 4H), 2,99 (с, 2H), 2,74–2,71 (т, J=15,5 Гц, 2H), 2,59–2,55 (т, J=19,3 Гц, 2H), 2,30–2,20 (м, 3H), 2,04–1,85 (м, 5H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,15 мин.

Соединение 140–Е2 ЖХ/МС ИЭР 423,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,55 (м, 2H), 7,43–7,39 (м, 3H), 7,24 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,47 (с, 1H), 4,33 (с, 1H), 3,60–3,44 (м, 4H), 2,99 (с, 2H), 2,74–2,71 (т, J=15,5 Гц, 2H), 2,59–2,55 (т, J=19,3 Гц, 2H), 2,30–2,20 (м, 3H), 2,04–1,85 (м, 5H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=4,59 мин.

2–фенил–2–((R)–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)оксазол–2–ил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 141–E1 и 141–E2)

Соединение 141–Е1 ЖХ/МС ИЭР 433 (М+Н)+ ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,60–7,57 (м, 2H), 7,49 (с, 1H), 7,40–7,37 (м, 3H), 7,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,69–3,67 (м, 1H), 3,50–3,23 (м, 5H), 3,03–3,00 (м, 1H), 2,82–2,80 (м, 4H), 2,71–2,68 (м, 2H), 2,39–2,37 (м, 1H), 2,28–2,25 (м, 1H), 1,89–1,86. (м, 2Н).

Соединение 141–Е2 ЖХ/МС ИЭР 433 (М+Н)+ ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,60–7,57 (м, 2H), 7,51–7,50 (м, 1H), 7,43–7,38 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,45 (с, 1H), 3,78–3,75 (м, 2H), 3,39–3,23 (м, 7H), 3,03–3,00 (м, 1H), 2,85–2,83 (м, 4H), 2,71–2,68 (м, 2H), 2,39–2,37 (м, 1H), 2,28–2,25 (м, 1H), 1,89–1,83 (м, 2Н).

2–(4–хлорфенил)–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–ил)уксусная кислота (соединение 142)

Соединение 142 ЖХ/МС ИЭР 483 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,50 (д, J=8,8, 2H), 7,32 (д, J=8,4, 2H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,80 (с, 1H), 3,49–3,31 (м, 5H), 2,95–2,69 (м, 6H), 2,47 (д, J=9,2 Гц, 2H), 2,37–1,67 (м, 11H), 1,51–1,38 (м, 2H).

2–(3–хлорфенил)–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–ил)уксусная кислота (соединение 143)

Соединение 143 ЖХ/МС ИЭР 483,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,61 (с, 1H), 7,44–7,42 (м, 1H), 7,32–7,29 (м, 2H), 7,16 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,86 (с, 1H), 3,46–3,37 (м, 6H), 3,01 (м, 1H), 2,85 (м, 2H), 2,79 (т, J=6,2 Гц, 2H) 2,51 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,25 (с, 2H), 2,04 (м, 1H), 1,97–1,84 (м, 8H), 1,77 (м, 1H), 1,65 (м, 2H).

2–(2–хлорфенил)–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 144–Е1 и 144–Е2)

Соединение 144–Е1 ЖХ/МС ИЭР 483 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,82 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,32–7,15 (м, 2H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,52 (с, 1H), 3,48 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,43–3,35 (м, 4H), 2,99 (с, 1H), 2,88–2,74 (м, 3H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,49 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,37 (с, 1H), 2,22 (с, 1H), 2,04 (д, J=12,0 Гц, 1H), 1,93–1,85 (м, 7H), 1,77–1,67 (м, 1H), 1,51–1,38 (м, 2H). Хиральная СФХ I (50% EtOH): ее 100%, Rt=8,05 мин.

Соединение 144–Е2 ЖХ/МС ИЭР 483 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,82 (дд, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,32–7,15 (м, 2H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,52 (с, 1H), 3,47 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,42–3,35 (м, 4H), 2,99 (с, 1H), 2,87–2,74 (м, 3H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,49 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,37 (с, 1H), 2,22 (с, 1Н), 2,04 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 1,94–1,82 (м, 7Н), 1,76–1,68 (м, 1Н), 1,49–1,42 (м, 2Н). Хиральная СФХ I (50% EtOH): ее 100%, Rt=11,00 мин.

2–фенил–2–((3R, 3'R)–3–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1,3'–бипирролидин–1'–ил)уксусная кислота (соединение 145)

Соединение 145 ЖХ/МС ИЭР 435,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,45–7,40 (м, 2H), 7,25–7,18 (м, 3H), 7,03–7,01 (м, 1H), 6,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 3,78 3,74 (м, 1H), 3,30–3,25 (м, 2H), 3,15–2,90 (м, 2H), 2,85–1,85 (м, 16H), 1,80–1,44 (м, 6H).

2–(3–хлорфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 146–E1 и 146–E2)

Соединение 146–E1 ЖХ/МС ИЭР 375,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,61 (с, 1H), 7,48–7,39 (м, 3H), 7,20 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,41 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,47–3,37 (м, 5H), 3,13 (м, 1H), 2,98 (м, 1H), 2,73 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,58 (т, J=9,5 Гц, 2Н), 2,09 (с, 2Н), 1,90–1,88 (м, 2Н), 1,74–1,59 (м, 5Н). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=2,81 мин.

Соединение 146–E2 ЖХ/МС ИЭР 375,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,62 (с, 1H), 7,48–7,39 (м, 3H), 7,20 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,41 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,33 (с, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,47–3,37 (м, 4H), 3,27 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 2,73 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,58 (м, 2H), 2,09 (с, 1H), 1,90–1,88 (м, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,61 (м, 2H). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=5,23 мин.

2–(4–хлорфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 147–E1 и 147–E2)

Соединение 147–E1 ЖХ/МС ИЭР 444 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,51 (д, J=8,8, 2H), 7,42 (д, J=8,8, 2H), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,49–4,47 (м, 1H), 4,17 (с, 1H), 3,49–3,31 (м, 5H), 3,25–2,91 (м, 3H), 2,98 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,56 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,11–1,61 (м, 8H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=2,21 мин.

Соединение 147–E2 ЖХ/МС ИЭР 444 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,51 (д, J=8,8, 2H), 7,42 (д, J=8,8, 2H), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,41–4,37 (м, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,49–3,31 (м, 4H), 3,25–2,95 (м, 4H), 2,71 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,65–2,56 (м, 2H), 2,15–1,55 (м, 8H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=4,29 мин.

2–(2–хлорфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 148–E1 и 148–E2)

Соединение 148–Е1 ЖХ/МС ИЭР 444 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,81–7,39 (м, 4H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,03 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,49–3,31 (м, 5H), 3,22–3,05 (м, 3H), 2,73–2,55 (м, 4H), 2,25–1,55 (м, 8H). Хиральная СФХ F (45% МеОН): ее 100%, Rt=5,41 мин.

Соединение 148–Е2 ЖХ/МС ИЭР 444 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,81–7,39 (м, 4H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,16 (с, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,49–3,31 (м, 5H), 3,22–3,05 (м, 3H), 2,73–2,55 (м, 4H), 2,25–1,55 (м, 8H). Хиральная СФХ F (45% MeOH): ее 100%, Rt=7,48 мин.

2–(3–хлорфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 149–Е1 и 149–Е2)

Соединение 149–Е1 ЖХ/МС ИЭР 483,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,56 (с, 1H), 7,52–7,41 (м, 3H), 7,17–7,14 (м, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,63 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,53 (с, 1H), 4,08 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,71–3,58 (м, 2H), 3,40–2,98 (м, 6H), 2,80–2,68 (м, 4Н), 2,38–1,85 (м, 6Н), 1,73–1,55 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=1,89 мин.

Соединение 149–E2 ЖХ/МС ИЭР 483,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,56 (с, 1H), 7,52–7,41 (м, 3H), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,26 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,53 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,36 (с, 1H), 3,95 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,51–3,38 (м, 5H), 3,18–2,84 (м, 3H), 2,68–2,55 (м, 4H), 2,31–1,75 (м, 6H), 1,60–1,45 (м, 2H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,40 мин.

2–(2–хлорфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1 ил)уксусная кислота (соединение 150)

Соединение 150 ЖХ/МС ИЭР 483,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,81–7,75 (м, 1H), 7,58–7,38 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,40–6,35 (м, 1H), 5,24 –5,10 (м, 1Н), 4,65–4,61 (м, 1Н), 4,10–4,06 (м, 1Н), 3,71–2,98 (м, 8Н), 2,80–2,68 (м, 4Н), 2,38–1,81 (м, 6H), 1,75–1,55 (м, 2H).

2–(4–хлорфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1 ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 151–Е1 и 151–Е2)

Соединение 151–Е1 ЖХ/МС ИЭР 483,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,58 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,45 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,19–7,14 (м, 1H), 6,39–6,36 (м, 1H), 4,65–4,60 (м, 2H), 4,08 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,75–3,58 (м, 2H), 3,40–2,91 (м, 6H), 2,79–2,65 (м, 4H), 2,38–1,82 (м, 6H), 1,72–1,55 (м, 2H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=1,96 мин.

Соединение 151–E2 ЖХ/МС ИЭР 483,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,48–7,45 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,04 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,26 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,50 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,39 (с, 1H), 3,95 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,55–3,31 (м, 5H), 3,18–2,85 (м, 3Н), 2,70–2,55 (м, 4Н), 2,31–1,72 (м, 6Н), 1,60–1,41 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,71 мин.

2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 152–Е1 и 152–Е2)

Соединение 152–Е1 ЖХ/МС ИЭР 517 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,80–7,74 (м, 4H), 7,18 (т, J=6,4 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,71–4,63 (м, 2H), 4,08 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,76–3,58 (м, 2H), 3,42–2,91 (м, 6H), 2,79–2,65 (м, 4H), 2,38–1,82 (м, 6H), 1,72–1,55 (м, 2H). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=2,47 мин.

Соединение 152–Е2 ЖХ/МС ИЭР 517 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,68–7,56 (м, 4H), 7,03 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,28–6,23 (м, 1H), 4,52 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,23–4,19 (м, 1H), 3,99–3,96 (м, 1H), 3,45–2,65 (м, 8H), 2,62–2,55 (м, 4H), 2,21–1,72 (м, 6H), 1,59–1,42 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=3,81 мин.

2–(4–этилфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 153–E1 и 153–E2)

Соединение 153–Е1 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,43 (д, J=8,4, 2H), 7,26 (д, J=8,0, 2H), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,46 (с, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,55–2,95 (м, 8H), 2,73–2,53 (м, 6H), 2,18–1,56 (м, 8H), 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3H). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=2,86 мин.

Соединение 153–E1 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,43 (д, J=8,4, 2H), 7,26 (д, J=8,0, 2H), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,34 (с, 1H), 4,05 (с, 1H), 3,41–2,95 (м, 8H), 2,61–2,38 (м, 6H), 2,10–1,46 (м, 8H), 1,13 (т, J=7,6 Гц, 3H). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=4,99 мин.

2–(3–этилфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 154–Е1 и 154–Е2)

Соединение 154–Е1 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,40–7,25 (м, 4H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,45 (с, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,53–2,95 (м, 8H), 2,72–2,52 (м, 6H), 2,15–1,56 (м, 8H), 1,35 (т, 3Н). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,88 мин.

Соединение 154–Е2 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,30–7,14 (м, 4H), 7,04 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,28 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,34 (с, 1H), 4,06 (с, 1H), 3,43–2,99 (м, 8H), 2,62–2,42 (м, 6H), 2,15–1,46 (м, 8H) 1,25 (т, 3Н). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=3,59 мин.

2–(2–этилфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 155–Е1 и 155–Е2)

Соединение 155–Е1 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,62 (д, J=7,6, 1H), 7,32–7,14 (м, 4H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,53–3,15 (м, 8H), 2,91–2,53 (м, 6H), 2,18–1,56 (м, 8H) 1,35 (т, 3Н). Хиральная СФХ F (30% MeOH): ее 100%, Rt=3,28 мин.

Соединение 155–E2 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,62 (д, J=7,6, 1H), 7,32–7,14 (м, 4H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 3,53–3,15 (м, 8Н), 2,91–2,53 (м, 6Н), 2,18–1,56 (м, 8Н), 1,35 (т 3Н). Хиральная СФХ F (30% MeOH): ее 100%, Rt=6,54 мин.

2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 156–Е1 и 156–Е2)

Соединение 156–Е1 ЖХ/МС ИЭР 478 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,75–7,70 (м, 4H), 7,20 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,51–2,95 (м, 8H), 2,74–2,53 (м, 4H), 2,18–1,56 (м, 8H). Хиральная СФХ А (35% МеОН): ее 100%, Rt=1,73 мин

Соединение 156–Е2 ЖХ/МС ИЭРI 478 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,75–7,70 (м, 4H), 7,22 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,53 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,51–2,95 (м, 8H), 2,74–2,53 (м, 4H), 2,18–1,56 (м, 8H). Хиральная СФХ А (35% МеОН): ее 100%, Rt=2,72 мин

2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)–2–(3–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 157–Е1 и 157–Е2)

Соединение 157–Е1 ЖХ/МС ИЭР 478 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,91 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,61–7,50 (м, 2H), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,10–4,04 (м, 2H), 3,49–2,85 (м, 5H), 2,75–2,51 (м, 7H), 2,18–1,56 (м, 8H). Хиральная СФХ А (25% МеОН): ее 100%, Rt=3,28 мин

Соединение 157–Е2 ЖХ/МС ИЭР 478 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,93 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,61–7,50 (м, 2H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,38 (с, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,50–2,95 (м, 8H), 2,73–2,51 (м, 4H), 2,18–1,56 (м, 8H). Хиральная СФХ А (25% МеОН): ее 100%, Rt=4,83 мин

2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)–2–(2–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 158–Е1 и 158–Е2)

Соединение 158–Е1 ЖХ/МС ИЭР 478 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,13 (с, 1H), 3,49–2,85 (м, 8H), 2,73–2,55 (м, 4H), 2,16–1,56 (м, 8H).

Соединение 158–Е2 ЖХ/МС ИЭР 478 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,13 (с, 1H), 3,49–2,85 (м, 8H), 2,73–2,55 (м, 4H), 2,16–1,56 (м, 8H).

2–((3R)–3–(4–(7–метил–5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (диастереомерные соединения 159–E1 и 159–E2)

Соединение 159–Е1 ЖХ/МС ИЭР 424 (М+Н)⁺ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,76–7,53 (м, 2H), 7,42–7,40 (м, 3H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,18–4,16 (м, 1H), 3,55–3,24 (м, 5H), 3,16–2,98 (м, 2H), 2,75–2,53 (м, 4H), 2,16–1,45 (м, 8H), 1,22 (д, J=7,2 Гц, 3H). Хиральная СФХ A (30% MeOH): ее 100%, Rt=2,50 мин.

Соединение 159–Е2 ЖХ/МС ИЭР 424 (М+Н)⁺ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,76–7,53 (м, 2H), 7,42–7,40 (м, 3H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,40 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 4,18–4,16 (м, 1Н), 3,65–3,20 (м, 5Н), 3,18–3,02 (м, 2H), 2,75–2,53 (м, 4H), 2,21–1,45 (м, 8H), 1,22 (д, J=7,2 Гц, 3H). Хиральная СФХ A (30% MeOH): ее 100%, Rt=4,40 мин.

2–((3R)–3–(4–(6–метил–5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси) пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (диастереомерные соединения 160–Е1 и 160–Е2)

Соединение 160–Е1 ЖХ/МС ИЭР 424 (М+Н)⁺ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,53 (м, 2H), 7,42–7,40 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,46 (с, 1H), 4,18–4,16 (м, 1H), 3,58–3,24 (м, 5H), 3,16–2,91 (м, 3H), 2,78–2,35 (м, 4H), 2,16–1,45 (м, 7H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,83 мин.

Соединение 160–Е2 ЖХ/МС ИЭР 424 (М+Н)⁺ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,53 (м, 2H), 7,42–7,40 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,44 (с, 1H), 4,18–4,16 (м, 1H), 3,48–3,24 (м, 5H), 3,16–2,91 (м, 3H), 2,78–2,35 (м, 4H), 2,16–1,90 (м, 4H), 1,75–1,50 (м, 3H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=2,84 мин.

2–((3R)–3–(4–(5–метил–5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (диастереомерные соединения 161–E1 и 161–E2)

Соединение 161–Е1 ЖХ/МС ИЭР 424 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,54 (с, 1H), 7,58–7,57 (м, 3H), 7,45–7,43 (м, 3H), 6,57 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,21–4,19 (м, 1H), 3,51–3,40 (м, 6H), 3,27–3,21 (м, 2H), 2,95–2,91 (м, 1H), 2,72–2,68 (м, 2H), 2,16–2,14 (м, 2H), 1,96–1,94 (м, 1H), 1,71–1,63 (м, 5H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 1Н).

Соединение 161–Е2 ЖХ/МС ИЭР 424 (М+Н)+ ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,53 (с, 1H), 7,57–7,55 (м, 3H), 7,46–7,44 (м, 3H), 6,56 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,67 (с, 1H), 4,21–4,19 (м, 1H), 3,51–3,40 (м, 5H), 3,11–3,09 (м, 1H), 2,93. 2,91 (м, 1H), 2,72–2,65 (м, 2H), 2,16–2,14 (м, 1H), 1,96–1,94 (м, 1H), 1,71–1,63 (м, 5H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 1H).

2–фенил–2–((R)–3–((1r,4R)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)циклогексилокси)пирролидин–1–илуксусная кислота (диастереомерные соединения 162–Е1 и 162–Е2)

Соединение 162–Е1 ЖХ/МС ИЭР 436,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,59–7,58 (м, 2H), 7,45–7,44 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,46–4,42 (м, 2H), 3,40–3,33 (м, 4H), 3,19–3,17 (м, 2H), 2,72–2,69 (м, 2H), 2,42–2,38 (м, 1H), 2,26–2,22 (м, 1Н), 2,14–2,12 (м, 3Н), 1,94–1,86 (м, 4Н), 1,54–1,52 (м, 2Н), 1,43–1,30 (м, 3Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,83 мин.

Соединение 162–E2 ЖХ/МС ИЭР 436,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,59–7,57 (м, 2Н), 7,47–7,44 (м, 3Н), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=8,0 Гц, 1Н) 4,47–4,44 (м, 2Н), 3,61–3,59 (м, 1Н), 3,36–3,33 (м, 3Н), 3,06–2,99 (м, 2Н), 2,72–2,69 (м, 2Н), 2,43–2,38 (м, 1Н), 2,18–2,07 (м, 4Н), 1,94–1,86 (м, 4Н), 1,46–1,38 (м, 2Н), 1,31–1,16 (м, 3Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 95,0%, Rt=3,14 мин.

2–(4–циклопропоксифенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 163–E1 и 163–E2)

Соединение 163–E1 ЖХ/МС ИЭР 466,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,47–7,45 (м, 2H), 7,16–7,07 (м, 3H), 6,383 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,456 (с, 1H), 4,19 (с, 1Н), 3,82–3,78 (м, 1Н), 3,46–3,31 (м, 6Н), 3,21–3,15 (м, 2Н), 2,70–2,68 (м, 2Н), 2,55–2,53 (м, 2Н), 2,22–2,16 (м, 2H), 1,95–1,91 (м, 2H), 1,88–1,55 (м, 4H), 0,81– 0,79 (м, 2H), 0,69– 0,68 (м, 2H).

Соединение 163–E2 ЖХ/МС ИЭР 466,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,462–7,44 (м, 2H), 7,16–7,08 (м, 3H), 6,387 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,442 (с, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,82–3,78 (м, 1H), 3,46–3,31 (м, 6H), 3,21–3,15 (м, 2H), 2,72–2,69 (м, 2H), 2,56–2,53 (м, 2H), 2,2 –2,00 (м, 2H), 1,89– 1,86 (м, 2H), 1,78–1,60 (м, 4H), 0,81– 0,79 (м, 2H), 0,69– 0,68 (м, 2H).

2–((R)–3–(4–(4–метил–5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (диастереомерные соединения 164–Е1 и 164–Е2)

Соединение 164–Е1 ЖХ/МС ИЭР 424,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,54–7,41 (м, 5H), 6,37 (с, 1H), 4,45 (с, 1H), 4,17 (с, 1H), 3,45–2,91 (м, 8H), 2,68 –2,52 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,15–1,55 (м, 8Н). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 100%, Rt=1,48 мин.

Соединение 164–E2 ЖХ/МС ИЭР 424,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,41 (м, 5H), 6,37 (с, 1H), 4,41 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,45–3,05 (м, 8H), 2,68 –2,52 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,15–1,55 (м, 8Н). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 100%, Rt=2,66 мин.

2–((R)–3–(4–(3–метил–5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (диастереомерные соединения 165–E1 и 165–E2)

Соединение 165–Е1 ЖХ/МС ИЭР 424,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,54 (с, 2H), 7,41 (м, 3H), 7,08 (с, 1H), 4,44 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,45 (м, 3H)), 3,21 (м, 2H), 3,18 (м, 2H), 2,98 (м, 1H), 2,77–2,58 (м, 4H), 2,09 (с, 5H), 1,88 (м, 2H), 1,67 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=2,36 мин.

Соединение 165–Е2 ЖХ/МС ИЭР 424,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD δ 7,54 (с, 2H), 7,41 (м, 3H), 7,06 (с, 1H), 4,40 (с, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,45 (м, 6H) 3,18 (м, 2H), 2,77–2,58 (м 4H), 2,09 (м, 5H), 1,88 (м, 2H), 1,67 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 99%, Rt=3,55 мин.

2–(2–изопропоксифенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 166–P1 и 166–P2)

Соединение 166–P1 ЖХ/МС ИЭР 468,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,38–7,35 (м, 1H), 7,15–6,95 (м, 3H), 6,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,89–4,72 (м, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,64–3,36 (м, 6H), 3,24–3,20 (м, 2H), 2,72–2,68 (м, 2H), 2,55–2,51 (м, 2H), 2,14–2,11 (м, 2H), 1,89–1,86 (м, 2H), 1,71–1,56 (м, 4H), 1,38–1,35 (м, 6H).

Соединение 166–P2 ЖХ/МС ИЭР 468,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,51 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,38–7,35 (м, 1H), 7,15–6,95 (м, 3H), 6,37 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,74–4,71 (м, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,64–3,36 (м, 6H), 3,24–3,05 (м, 2H), 2,72–2,68 (м, 2H), 2,55–2,51 (м, 2H), 2,20–2,00 (м, 2H), 1,89–1,86 (м, 2H), 1,71–1,56 (м, 4H), 1,38–1,35 (м, 6H).

2–(2,3–дигидробензофуран–7–ил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 167–P1 и 167–P2)

Соединение 167–Р1 ЖХ/МС ИЭР 452 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,26 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,88 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 4,15 (с, 1H)), 3,55–3,15 (м, 10H), 2,71–2,52 (м, 4H), 2,20–1,56 (м, 8H). Хиральная СФХ C (25% MeOH): ее 100%, Rt=0,97 мин.

Соединение 167–P2 ЖХ/МС ИЭР 452 (М+Н)^{+ 1}H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,30–7,25 (м, 2H), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,88 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,60 (т, J=8,4 Гц, 2H), 4,15 (с, 1H), 3,55 –3,15 (м, 10H), 2,71–2,52 (м, 4H), 2,20–1,56 (м, 8H). Хиральная СФХ C (25% MeOH): ее 100%, Rt=1,73 мин.

2–(2–метоксифенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 168)

Соединение 168 ЖХ/МС ИЭР 440 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,38 (с, 1H), 7,41–7,33 (м, 3H), 7,02–6,92 (м, 2H), 6,48–6,44 (м, 1H), 4,94–4,79 (м, 1H), 4,20– 4,15 (м, 1 Н), 3,77–2,95 (м, 11 Н), 2,58 –2,5 0 (м, 4H), 2,15–1,49 (м, 8 Н).

2–(2–этоксифенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 169)

Соединение 169 ЖХ/МС ИЭР 45 4 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,52 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,41 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,15–6,98 (м, 3H), 6,39–6,35 (м, 1H), 5,09–5,02 (м, 1H), 4,17– 4,10 (м, 3 Н), 3,55–3,11 (м, 8 Н), 2,72 –2,5 0 (м, 4H), 2,15–1,38 (м, 11 Н).

2–(2,3–дигидробензофуран–4–ил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин –1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 170–Е1 и 170–Е2)

Соединение 170–Е1 ЖХ/МС ИЭР 452,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,18–7,15 (м, 2H), 7,08–7,04 (м, 1H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,41–6,38 (м, 1H), 4,59– 4,52 (м, 3Н), 4,21–4,19 (м, 1Н), 3,54–3,38 (м, 6Н), 3,29–3,20 (м, 3Н), 3,11–3,07 (м, 1Н), 2,72 (т, J=6,0). Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,17–2,07 (м, 2H), 1,92–1,88 (м, 2H), 1,76–1,71 (м, 2H), 1,70–1,59 (м, 2H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 41,7%, Rt=2,55 мин.

Соединение 170–Е2 ЖХ/МС ИЭР 452,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,18–7,15 (м, 2H), 7,08–7,04 (м, 1H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,41–6,39 (м, 1H), 4,59– 4,52 (м, 3H), 4,20–4,18 (м, 1H), 3,54–3,36 (м, 6H), 3,30–3,09 (м, 4H), 2,72 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,60–2,53 (м, 2Н), 2,20–2,18 (м, 2Н), 1,91–1,87 (м, 2Н), 1,76–1,65 (м, 2Н), 1,63–1,59 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 57,7%, Rt=4,22 мин.

2–(2–метоксифенил)–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 171–Е1 и 171–Е2)

Соединение 171–Е1 ЖХ/МС ИЭР 438,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,50–7,43 (м, 3H), 7,12–7,03 (м, 2H), 6,52 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,01 (с, 1H), 3,91 (с, 3Н), 3,47–3,43 (м, 3Н), 3,33–3,00 (м, 3Н), 2,80–2,77 (м, 2Н), 2,65–2,62 (м, 2Н), 2,40–2,10 (м, 2Н), 1,95–1,85 (м, 2Н), 1,75–1,68 (м, 3Н), 1,52–1,24 (м, 6Н).

Соединение 171–E2 ЖХ/МС ИЭР 438,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,43 (м, 3H), 7,12–7,03 (м, 2H), 6,52 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,04 (с, 1H), 3,91 (с, 3Н), 3,47–3,43 (м, 4Н), 3,21–3,11 (м, 1Н), 2,80–2,63 (м, 5Н), 2,45–2,12 (м, 2Н), 1,94–1,91 (м, 2Н), 1,68 –1,65 (м, 3Н), 1,52–1,24 (м, 6Н).

2–(4–этоксифенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 172–Е1 и 172–Е2)

Соединение 172–E1 ЖХ/МС ИЭР 454 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 4,04 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,50–3,11 (м, 8H), 2,72 –2,52 (м, 4H), 2,20–1,55 (м, 8H), 1,38 (т, J=6,8 Гц, 3H). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 100%, Rt=1,59 мин.

Соединение 172–E2 ЖХ/МС ИЭР 454 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,39 (с, 1H), 4,17 (с, 1H), 4,04 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,50–2,95 (м, 8H), 2,70 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,54 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,10–1,45 (м, 8H), 1,38 (т, J=6,8 Гц, 3H). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 100%, Rt=4,18 мин.

2–(2–метокси–4–(трифторметил)фенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 173–Е1 и 173–Е2)

Соединение 173–E1 ЖХ/МС ИЭР 508 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=10,7 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,70–3,32 (м, 6H)), 3,12–3,08 (м, 2H), 2,64–2,54 (м, 4H), 2,13–1,49 (м, 8H). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=2,34 мин.

Соединение 173–Е2 ЖХ/МС ИЭР 508 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=10,7 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,08 (с, 1H), 4,21 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,70–3,32 (м. 6H) 3,12–3,08 (м, 2H), 2,64–2,54 (м, 4H), 2,13–1,49 (м, 8H). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=3,25 мин.

2–(4–трет–бутоксифенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 174)

Соединение 174 ЖХ/МС ИЭР 482 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,39 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,47 (с, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,55–3,32 (м, 6H), 3,20 –3,05 (м, 2H), 2,75–2,54 (м, 4H), 2,20–1,58 (м, 8H), 1,36 (с, 9H).

2–(4–цианофенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 175–Е1 и 175–Е2)

Соединение 175–E1 ЖХ/МС ИЭР 435 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,77–7,71 (м, 4Н), 7,26 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,44 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 4,16–4,11 (м, 1Н), 3,51–3,29 (м, 5Н), 3,20–2,97 (м, 3Н), 2,75–2,59 (м, 4Н), 2,22–1,65 (м, 8H). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 100%, Rt=1,26 мин.

Соединение 175–E2 ЖХ/МС ИЭР 435 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,77–7,71 (м, 4H), 7,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,16–4,11 (м, 1H), 3,51–3,15 (м, 7H), 2,85 –2,57 (м, 5H), 2,15–1,55 (м, 8H). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 100%, Rt=3,06 мин.

2–((R)–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропокси)пирролидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 176–Е1 и 176–Е2)

Соединение 176–E1 ЖХ/МС ИЭР 464 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,30 (с, 1H), 4,12 (с, 1H), 3,44–3,37 (м, 4H), 3,20–2,89 (м, 4H), 2,72 –2,59 (м, 4H), 2,20–1,85 (м, 6H). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 100%, Rt=0,79 мин.

Соединение 176–E2 ЖХ/МС ИЭР 464 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 4,11 (с, 1H), 3,44–3,28 (м, 5H), 3,09–2,95 (м, 1H), 2,78 –2,55 (м, 6H), 2,10–1,85 (м, 6H). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 90%, Rt=2,65 мин.

2–(3,5–диметилфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–илуксусная кислота (диастереомерные соединения 177–Е1 и 177–Е2)

Соединение 177–E1 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,51 (с, 1H), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,18 (с, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,55 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,55 (с, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,52–3,24 (м, 9H), 2,80 –2,69 (м, 4H) 2,31–2,15 (м, 8H), 1,93–1,65 (м, 6H).

Соединение 177–E2 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,51 (с, 1H), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,18 (с, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,55 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,50–3,10 (м, 9H), 2,80 –2,68 (м, 4H) 2,31–2,15 (м, 8H), 1,93–1,65 (м, 6H).

2–фенил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 178–Е1 и 178–Е2)

Соединение 178–Е1 ЖХ/МС ИЭР 449,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,51 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,41 (д, J=6,5 Гц, 3H), 7,15 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,47 (д, J=13,4 Гц, 2Н), 4,19 (с, 1Н), 3,86 (М, 4Н), 3,64–3,54 (м, 1Н), 3,43–3,37 (м, 2Н), 2,98 (т, J=13,2 Гц, 1H), 2,68 (м, 3H), 2,52–2,38 (м, 2H), 1,96–1,82 (м, 3H), 1,68 (д, J=13,0 Гц, 2H), 1,12 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,12 мин.

Соединение 178–Е2 ЖХ/МС ИЭР 449,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,51 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,41 (д, J=6,5 Гц, 3H), 7,15 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,51 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,47 (д, J=13,4 Гц, 2H), 4,19 (с, 1H), 3,86 (М, 4H), 3,64–3,54 (м, 1H), 3,42–3,37 (м, 2H), 2,98 (т, J=13,2 Гц, 1H), 2,68 (м, 3H), 2,62–2,38 (м, 2H), 1,96–1,82 (м, 3H), 1,68 (д, J=13,0 Гц, 2H). 1,12 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,57 мин.

2–(4–(метил(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)амино)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 179)

Соединение 179 ЖХ/МС ИЭР 361 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,41–3,37 (м, 2H), 3,24 (с, 2H), 2,78–2,63 (м, 6H), 2,58–2,48 (м, 4H), 2,39 (с, 3H), 1,90 (дд, J=11,1, 6,5 Гц, 4H), 1,83–1,55 (м, 7H).

2–(2,4–диметоксифенил)–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 180)

Соединение 180 ЖХ/МС ИЭР 497 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) 1 H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,65–6,51 (м, 2H) 6,38 (т, J=6,3 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,82 (д, J=6,3 Гц, 3H), 3,40–3,36 (м, 2H), 3,19 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,13 (с, 1H), 2,71 (дд, J=18,0, 11,8 Гц, 3H), 2,57–2,49 (м, 2H), 2,35 (с, 1H), 2,00 (дд, J=22,2, 11,0 Гц, 1H), 1,98–1,73 (м, 8H).

2–(2–изопропоксифенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 181–E1 и 181–E2)

Соединение 181–Е1 ЖХ/МС ИЭР 495 (М+Н)+. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,56 (дд, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,45–7,36 (м, 1H), 7,12 (дд, J=18,8, 7,8 Гц, 2H), 7,00 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,96 (с, 1H), 4,75 (дт, J=12,1, 6,0 Гц, 1H), 3,71 (с, 1H), 3,45 3,35 (м, 2H), 3,33–3,25 (м, 2H), 3,19 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,96 (с, 2H), 2,70 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,57–2,49 (м, 2H), 2,44 (д, J=4,6 Гц, 1H), 1,95 (д, J=4,7 Гц, 4H), 1,91–1,70 (м, 4H), 1,42 (д, J=6,0 Гц, 6H). Хиральная СФХ F (45% МеОН): ее 97%, Rt=5,83 мин.

Соединение 181–Е2 ЖХ/МС ИЭР 495 (М+Н)+. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,56 (дд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=12,4, 5,1 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=16,5, 7,8 Гц, 2H), 7,01 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,76 (дт, J=12,1, 6,0 Гц, 1H), 3,41–3,35 (м, 2H), 3,20 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,99 (т, J=10,5 Гц, 1H), 2,72 (дд, J=18,3, 12,0 Гц, 2H), 2,57–2,50 (м, 2Н), 2,45 (с, 1Н), 2,12–1,92 (м, 4Н), 1,91–1,73 (м, 4Н), 1,42 (д, J=6,0 Гц, 6Н). Хиральная СФХ F (45% MeOH): ее 94%, Rt=13,18 мин.

2–(2–изопропоксифенил)–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 182–Е1 и 182–Е2)

Соединение 182–Е1 ЖХ/МС ИЭР 507,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,42–7,38 (м, 2H), 7,14–7,09 (м, 2H), 6,99 (т, J=7,5 Гц, 2H), 6,35–6,33 (м, 1H), 5,13 (д, J=9 Гц, 1H), 4,78–4,52 (м, 1H), 4,75–4,40 (м, 2H), 4,21–4,14 (м, 2H), 3,89–3,86 (м, 2H), 3,57 (д, J=15 Гц, 1H), 3,39 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,03–2,98 (м, 1H), 2,78–2,60 (м, 3H), 2,46–2,45 (м, 2H), 2,00–1,83 (м, 3Н), 1,71–1,68 (м, 2Н), 1,48–1,37 (м, 6Н), 1,14 (с, 2Н). Хиральная ВЭЖХ L (70% EtOH): ее 100%, R=17,25 мин.

Соединение 182–Е2 ЖХ/МС ИЭР 507,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,43–7,38 (м, 2H), 7,15–7,10 (м, 2H), 6,99 (т, J=7,5 Гц, 2H), 6,35–6,33 (м, 1H), 5,14 (д, J=9 Гц, 1H), 4,79–4,52 (м, 1H), 4,76–4,40 (м, 2H), 4,21–4,13 (м, 2H), 3,91–3,88 (м, 2H), 3,57 (д, J=15 Гц, 1H), 3,39 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,03–2,98 (м, 1H), 2,79–2,60 (м, 3H), 2,46–2,45 (м, 2H), 2,00–1,83 (м, 3Н), 1,71–1,68 (м, 2Н), 1,48–1,37 (м, 6Н), 1,14 (с, 2Н). Хиральная ВЭЖХ L (70% EtOH): ее 100%, Rt=22,66 мин.

2–(2–хлорфенил)–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 183–Е1 и 183–Е2)

Соединение 183–Е1 ЖХ/МС ИЭР 483,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,63–7,57 (м, 1H), 7,55–7,50 (м, 1H), 7,42–7,35 (м, 2H), 7,24 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,13 (д, J=27,2 Гц, 1H), 4,47 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,25 (с, 1H), 4,08–3,73 (м, 4H) 3,60 (с, 1H), 3,45–3,37 (м, 2H), 3,04–2,95 (м, 1H), 2,73 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,68–2,42 (м, 3H), 2,00–1,85. (м, 3Н), 1,79–1,62 (м, 2Н), 1,23–1,05 (м, 2Н). Хиральная ВЭЖХ K (50% EtOH): ее 100%, Rt=12,44 мин.

Соединение 183–E2 ЖХ/МС ИЭР 483,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,64–7,58 (м, 1H), 7,55–7,50 (м, 1H), 7,42–7,35 (м, 2H), 7,25 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,13 (д, J=27,2 Гц, 1H), 4,48 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,27 (с, 1H), 4,09–3,75 (м, 4H), 3,62 (с, 1H), 3,45–3,37 (м, 2H), 3,04–2,95 (м, 1H), 2,73 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,68–2,42 (м, 3H), 2,00–1,85 (м, 3Н), 1,79–1,62 (м, 2Н), 1,23–1,05 (м, 2Н). Хиральная ВЭЖХ K (50% EtOH): ее 100%, Rt=22,79 мин.

2–(2–циклопропоксифенил)–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 184–Е1 и 184–Е2)

Соединение 184–Е1 ЖХ/МС ИЭР 505 (М+Н)+. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,41 (д, J=13,0 Гц, 3H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,00 (с, 1H), 4,50–3,84 (м, 7H), 3,55 (с, 1H), 3,39 (дд, J=11,4, 5,7 Гц, 2H), 3,00 (т, J=13,2 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18,7, 12,5 Гц, 3H), 2,46 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,99–1,85 (м, 3H), 1,69 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,15 (д, J=11,2 Гц, 2H), 1,04–0,75 (м, 4H). Хиральная Н (45% МеОН): ее 100%, R=17,33 мин.

Соединение 184–Е2 ЖХ/МС ИЭР 505 (М+Н)+. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,41 (т, J=6,1 Гц, 3H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,49–3,82 (м, 7H), 3,57 (с, 1H), 3,39 (дд, J=11,2, 5,5 Гц, 2H), 3,00 (с, 1H), 2,70 (дд, J=19,2, 13,0 Гц, 3H), 2,46 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,02–1,84 (м, 3H), 1,69 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,14 (д, J=12,4 Гц, 2H), 0,99–0,74 (м, 4H). Хиральная Н (45% МеОН): ее 99%, Rt=22,42 мин.

2–(2–изопропоксифенил)–2–((R)–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 185–Е1 и 185–Е2)

Соединение 185–Е1 ЖХ/МС ИЭР 521,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,53 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,45–7,37 (м, 1H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,12–7,07 (м, 1H), 7,04–6,95 (м, 1H), 6,35 (дд, J=7,3, 3,1 Гц, 1H), 5,03 (с, 1H), 4,81–4,72 (м, 1H), 4,60 (с, 1H), 4,48 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,95–3,85 (т, J=23,5 Гц, 2H), 3,61 (с, 1H), 3,43–3,37 (м, 2H), 3,28–3,17 (м, 2H), 3,07 (т, J=13,2 Гц, 1H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,68–2,56 (м, 1H), 2,50–2,31 (м, 3H), 2,15–2,02 (м, 1H), 2,00–1,85 (м, 3Н), 1,78–1,64 (м, 2Н), 1,48–1,38 (м, 6Н), 1,25–1,07 (м, 2Н). Хиральная ВЭЖХ K (70% EtOH): ее 100%, Rt=13,9 мин

Соединение 185–E2 ЖХ/МС ИЭР 521,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,51 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,00 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=7,3, 3,8 Гц, 1H), 5,09 (с, 1H), 4,81–4,71 (м, 1H), 4,50 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,94 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,66 (с, 1H), 3,53–3,37 (м, 4H), 3,19 (с, 1H), 3,08 (т, J=12,9 Гц, 1H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,69–2,59 (м, 1H), 2,51–2,31 (м, 3H), 2,16–2,03 (м, 1H), 2,01–1,84 (м, 3Н), 1,79–1,65 (м, 2Н), 1,48–1,35 (м, 6Н), 1,26–1,08 (м, 2Н). Хиральная ВЭЖХ K (70% EtOH): ее 100%, Rt=25,5 мин

2–(2–хлорфенил)–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1– ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 186–Е1 и 186–Е2)

Соединение 186–Е1 ЖХ/МС ИЭР 497,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,65 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,30 (д, J=3,9 Гц, 2H), 7,04 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,24 (дд, J=7,2, 2,8 Гц, 1H), 5,02 (с, 1H), 4,35 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,83 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,48 (с, 3H), 3,32–3,26 (м, 2H), 3,15–2,88 (м, 3H), 2,60 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,57–2,46 (м, 1H), 2,34 (д, J=3,5 Гц, 2H) 2,29–2,17 (м, 1Н), 2,05–1,92 (м, 1Н), 1,88–1,74 (м, 3Н), 1,65–1,51 (м, 2Н), 1,12–0,96 (м, 2Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,13 мин.

Соединение 186–E2 ЖХ/МС ИЭР 497,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,78 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,43–7,38 (м, 2H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,18 (с, 1H), 4,49 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,98 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,64 (c, 3H), 3,44–3,37 (м, 2H), 3,14–2,98 (м, 3H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,64 (т, J=12,7 Гц, 1H), 2,47 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,35–2,21 (м, 1H), 2,17–2,04 (м, 1H), 1,99–1,86 (м, 3H), 1,78–1,65 (м, 2H), 1,26–1,09 (м, 2H). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 86%, Rt=2,44 мин.

2–(2–изопропоксифенил)–2–((R)–3–((R)–3–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)пирролидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 187–Е1 и 187–Е2)

Соединение 187–Е1 ЖХ/МС ИЭР 521,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,54 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=7,3, 4,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,40 (дд, J=7,3, 2,6 Гц, 1H), 5,03 (с, 1H), 4,81–4,72 (м, 1H), 3,88–3,59 (м, 3H), 3,55–3,37 (м, 4H), 3,30–3,22 (м, 2H), 3,15–2,95 (м, 1H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,62–2,53 (м, 2H), 2,40 (тд, J=15,8, 8,1 Гц, 1H), 2,30–2,06 (м, 3H), 1,92–1,85 (м, 2H), 1,75 (дд, J=14,9, 7,4 Гц, 2H), 1,69–1,51 (м, 1H), 1,44 (дд, J=10,7, 6,0 Гц, 6H). Хиральная СФХ F (40% EtOH): ее 95%, Rt=7,8 мин.

Соединение 187–Е2 ЖХ/МС ИЭР 521,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,43 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,35–7,30 (м, 1H), 7,09–7,05 (м, 1H), 7,01 (д, J=8,3 Гц, 1H) 6,92 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,68 (дт, J=12,1, 6,0 Гц, 1H), 3,67–3,51 (м, 3H), 3,46–3,29 (м, 5H), 3,21–2,86 (м, 2H), 2,64 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,55–2,46 (м, 2H), 2,32 (с, 1H), 2,23–1,98 (м, 3H), 1,84–1,77 (м, 2H), 1,68 (дд, J=14,9, 7,3 Гц, 2H), 1,63–1,45 (м, 1H), 1,35 (дд, J=12,9, 6,0 Гц, 6H). Хиральная СФХ F (40% EtOH): ее 100%, Rt=9,6 мин.

2–(2–изопропоксифенил)–2–(3–((R)–3–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)пирролидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 188–Е1 и 188–Е2)

Соединение 188–Е1 ЖХ/МС ИЭР 507,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,33 (дд, J=16,8, 7,8 Гц, 2H), 7,07 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 5,08 (с, 1H), 4,69 (дт, J=12,1, 6,0 Гц, 1H), 4,40–4,06 (м, 3H), 3,86 (с, 1H), 3,76–3,69 (м, 1H), 3,58–3,40 (м, 2H), 3,31 (дт, J=12,8, 4,8 Гц, 3H), 2,97–2,89 (м, 1H), 2,64 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,52–2,46 (м, 2H), 2,18–1,99 (м, 2H), 1,85–1,78 (м, 2H), 1,70–1,64 (м, 2H), 1,61–1,44 (м, 1H), 1,40–1,34 (м, 6H). Хиральная СФХ F (40% этанол): ее 100%, Rt=9,14 мин

Соединение 188–Е2 ЖХ/МС ИЭР 507,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,33 (дд, J=14,6, 7,7 Гц, 2H), 7,08 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,92 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,33 (д, J=6,1 Гц, 1H), 5,09 (с, 1H), 4,72–4,67 (м, 1H), 4,39–4,07 (м, 3H), 3,90–3,43 (м, 4H), 3,34–3,26 (м, 3H), 2,98–2,90 (м, 1H), 2,64 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,49 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,11 (д, J=39,5 Гц, 2H), 1,82 (с, 2H), 1,73–1,65 (м, 2H), 1,53 (д, J=38,0 Гц, 1H), 1,37 (дд, J=16,7, 6,0 Гц, 6H). Хиральная СФХ F (40% EtOH): ее 96%, Rt=11,57 мин

2–((R)–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)пиперидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 189–Е1 и 189–Е2)

Соединение 189–Е1 ЖХ/МС ИЭР 517,0 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,63 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,08 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,87 (с, 1H), 3,50 (с, 2H), 3,34–3,26 (м, 3H), 3,19–3,12 (м, 1H), 2,64 (дд, J=15,8, 9,5 Гц, 6H), 2,54–2,39 (м, 3H), 2,12 (с, 1H), 1,91 (с, 3H), 1,80 (дт, J=12,1, 6,1 Гц, 2H), 1,46 (м, J=92,1 Гц, 5H). Хиральная СФХ F (45% EtOH): ее 100%, Rt=9,14 мин.

Соединение 189–Е2 ЖХ/МС ИЭР 517,0 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,63 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,07 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,31 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,89 (с, 1H), 3,41 (с, 2H), 3,34–3,28 (м, 2H), 3,19 (с, 1H), 3,00 (с, 1H), 2,64 (дд, J=19,8, 13,7 Гц, 6H), 2,50–2,40 (м, 3H), 2,14 (дд, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 1,96 (дд, J=23,8, 16,9 Гц, 3H), 1,84–1,77 (м, 2H), 1,55 (дд, J=14,9, 6,8 Гц, 2H), 1,37 (дд, J=41,3, 26,8 Гц, 3H). Хиральная СФХ F (45% EtOH): ее 100%, Rt=9,14 мин.

2–(3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–1,3'–биазетидин–1'–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 190–Е1 и 190–Е2)

Соединение 190–Е1 ЖХ/МС ИЭР 489,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,62 (с, 4H), 7,28 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,26 (с, 2H), 3,83 (с, 1H), 3,70–3,48 (м, 4H), 3,39 (дд, J=12,3, 6,7 Гц, 3H), 3,28 (с, 1H), 3,14 (с, 1H), 2,73 (т, J=6,2 Гц, 3Н), 2,64–2,52 (м, 2Н), 1,92–1,85 (м, 2Н), 1,71–1,58 (м, 4Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 100%, Rt=0,73 мин.

Соединение 190–Е2 ЖХ/МС ИЭР 489,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,66 (с, 4H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,29 (с, 1H), 3,67 (д, J=45,8 Гц, 4H), 3,53–3,37 (м, 4H), 3,23 (с, 3H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,63 (с, 1H), 2,53 (т, J=6,7 Гц, 2H), 1,93–1,84 (м, 2H), 1,61 (с, 4H). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,85 мин.

2–((R)–3–(3–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)азетидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 191–E1 и 191–E2)

Соединение 191–E1 ЖХ/МС ИЭР 517,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,76–7,71 (м, 4H), 7,20–7,18 (м, 1H), 6,40–6,38 (м, 1H), 4,41 (с, 1H), 4,31–4,24 (м, 1H), 4,07–4,00 (м, 1H), 3,93 (д, J=31,7 Гц, 1H), 3,59–3,53 (м, 1H), 3,48–3,34 (м, 3H), 3,17 (д, J=19,1 Гц, 2H), 2,98 (д, J=41,3 Гц, 2H), 2,72 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,68–2,59 (м, 1H), 2,56–2,48 (м, 2H), 2,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 2,08 (с, 1H), 1,96–1,90 (м, 4H). хиральная ВЭЖХ J (30% этанол): ее 100%, Rт=13,53 мин.

Соединение 191–E2 ЖХ/МС ИЭР 517,2 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,79–7,72 (м, 4H), 7,22–7,18 (м, 1H), 6,43–6,38 (м, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,33–4,24 (м, 1H), 4,08–4,00 (м, 1H), 3,94 (д, J=31,7 Гц, 1H), 3,62–3,53 (м, 1H), 3,49–3,34 (м, 3H), 3,18 (д, J=19,1 Гц, 2H), 2,99 (д, J=41,3 Гц, 2H), 2,73 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,69–2,59 (м, 1H), 2,57–2,48 (м, 2H), 2,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 2,09 (с, 1H), 1,97–1,90 (м, 4H). Хиральная ВЭЖХ J (30% EtOH): ее 100%, Rt=24,12 мин.

2–((R)–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 192–E1 и 192–E2)

Соединение 192–E1 ЖХ/МС ИЭР 531,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,74 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,64–7,57 (м, 2H), 7,12 (т, J=6,8 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=16,2, 7,3 Гц, 1H), 4,46 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,97 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,82 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,42–3,37 (м, 2H), 3,15 (с, 1H), 3,04–2,93 (м, 1H), 2,77–2,72 (м, 3H), 2,57 (дд, J=23,6, 12,7 Гц, 1H), 2,49–2,36 (м, 4H), 2,15–2,01 (м, 3H), 1,89 (дд, J=11,3, 5,8 Гц, 3H), 1,72–1,61 (м, 2H), 1,20–0,99 (м, 2H). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 100%, Rt=1,27 мин.

Соединение 192–E2 ЖХ/МС ИЭР 531,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,73 (с, 2H), 7,62–7,57 (м, 2H), 7,14 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,35 (т, J=6,7 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,04 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,79 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,39 (дд, J=11,7, 6,0 Гц, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,05 (с, 1H), 2,72 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,63–2,52 (м, 2H), 2,45 (т, J=7,6 Гц, 4H), 2,02 (с, 2H), 1,96 (с, 1H), 1,92–1,87 (м, 2H), 1,68 (д, J=16,6 Гц, 2H), 1,12 (с, 2H). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 100%, Rt=4,19 мин.

2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 193–Е1 и 193–Е2)

Соединение 193–E1 ЖХ/МС ИЭР 517,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,72 (дд, J=20,3, 8,1 Гц, 4H), 7,26 (д, J=6,2 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,64 (с, 1H), 4,49 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,22 (с, 1H), 3,91 (д, J=67,7 Гц, 4H), 3,61 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,41 (c, 2H), 3,00 (т, J=13,1 Гц, 1H), 2,74 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,65 (т, J=11,7 Гц, 1H), 2,57–2,46 (м, 2H), 1,98–1,87 (м, 3H), 1,69 (д, J=10,7 Гц, 2H), 1,16 (д, J=11,3 Гц, 2H). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 100%, Rt=0,93 мин.

Соединение 193–E2 ЖХ/МС ИЭР 517,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,72 (дд, J=19,2, 8,2 Гц, 4H), 7,26 (с, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,49 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,83 (с, 4H), 3,61 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,42 (с, 2H), 3,00 (т, J=13,0 Гц, 1H), 2,75 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,65 (т, J=11,7 Гц, 1H), 2,51 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,99–1,87 (м, 3H), 1,70 (с, 2H), 1,17 (д, J=11,8 Гц, 2H). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 100%, Rt=3,78 мин.

2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентилокси)пирролидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 194–Е1 и 194–Е2)

Соединение 194–E1 ЖХ/МС ИЭР 492,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,81–7,69 (м, 4H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,54 (с, 1H), 4,17 (с, 1H), 3,49–3,36 (м, 5H), 3,21 (с, 1H), 3,12 (с, 1H), 2,93 (с, 1H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,58 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,13–2,08 (м, 2Н), 1,93–1,85 (м, 2Н), 1,78–1,56 (м, 4Н), 1,54–1,39 (м, 2Н).

Соединение 194–E2 ЖХ/МС ИЭР 492,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,81–7,70 (м, 4H), 7,31 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,19–4,12 (м, 2H), 3,53–3,37 (м, 5H), 2,90 (с, 1H), 2,81–2,67 (м, 5H), 2,64–2,53 (м, 1H), 2,31–2,17 (м, 1H), 2,00–1,85 (м, 3Н), 1,84–1,62 (м, 3Н), 1,60–1,41 (м, 3Н).

2–(3–хлорфенил–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтридин–2–ил)пентилокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 195–Е1 и 195–Е2)

Соединение 195–Е1 ЖХ/МС ИЭР 458,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,52 (с, 1H), 7,37 (дд, J=6,7, 1,9 Гц, 1H), 7,35–7,30 (м, 2H), 7,09 (д, J=7,3 Гц, 1H) 6,29 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,35 (с, 1H), 4,06 (с, 1H), 3,32 (ддд, J=29,1, 13,4, 8,3 Гц, 5H), 3,15 (д, J=9,0). Гц, 1H), 3,00 (д, J=12,2 Гц, 1H), 2,90–2,81 (м, 1H), 2,61 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,99 (дд, J=12,0, 8,5 Гц, 2H), 1,82–1,74 (м, 2H), 1,63–1,48 (м, 4H), 1,39–1,28 (м, 2H).

Соединение 195–E2 ЖХ/МС ИЭР 458,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,56 (с, 1H), 7,39 (дд, J=5,3, 2,4 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,03 (д, J=17,6 Гц, 2H), 3,39–3,26 (м, 5H), 2,76 (д, J=65,3 Гц, 3H), 2,65–2,52 (м, 3H), 2,50–2,43 (м, 1H), 2,12 (дд, J=13,8, 6,8 Гц, 1H), 1,88 (с, 1H), 1,77 (дд, J=11,4, 6,1 Гц, 2Н), 1,70–1,50 (м, 3Н), 1,49–1,29 (м, 3Н).

2–(2–этилфенил–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтридин–2–ил)пентилокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 196–E1 и 196–E2)

Соединение 196–Е1 ЖХ/МС ИЭР 452,21 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,51 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,26–7,21 (м, 2H), 7,19–7,13 (м, 1H), 7,03 (д, J=7,3 Гц, 1H) 6,27 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,11 (с, 1H), 3,51–3,36 (м, 3H), 3,31–3,26 (м, 2H), 3,16 (д, J=12,6 Гц, 1H), 2,94 (с, 2H), 2,76 (ддд, J=14,9, 7,4, 2,9 Гц, 2H), 2,60 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,44 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,07–1,90. (м, 2H), 1,78 (дт, J=12,3, 6,2 Гц, 2H), 1,60–1,32 (м, 7H), 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3H).

Соединение 196–E2 ЖХ/МС ИЭР 452,21 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,56 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,22 (кв, J=5,2 Гц, 2H), 7,18–7,14 (м, 1H), 7,07 (д, J=7,3 Гц), 1H), 6,28 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,67 (с, 1H), 4,05 (с, 1H), 3,43–3,26 (м, 5H), 3,15–3,00 (м, 3H), 2,79 (ддт, J=22,1, 14,7, 7,3 Гц, 2H), 2,61 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,50–2,41 (м, 2H), 2,05 (с, 2H), 1,82–1,75 (м, 2H), 1,63–1,46 (м, 4H), 1,35 (дд, J=14,7, 8,2 Гц, 2H), 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3H).

2–(2–метоксифенил)–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентилокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереорные соединения 197–E1 и 197–E2)

Соединение 197–E1 ЖХ/МС ИЭР 454,21 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,35 (ддд, J=8,4, 7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=13,5, 7,7 Гц, 2H) 6,97–6,93 (м, 1H), 6,29 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,94 (с, 1H), 4,10 (с, 1H), 3,82 (д, J=4,0 Гц, 3H), 3,54–3,28 (м, 5H), 3,17 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,00 (ддд, J=11,5, 8,1, 3,5 Гц, 1H), 2,61 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,45 (дд, J=8,2, 6,3 Гц, 2H), 2,07–1,93 (м, 2H), 1,83–1,75 (м, 2H), 1,58 (ддд, J=14,0, 12,9, 7,5 Гц, 4H), 1,39–1,30 (м, 2H).). Хиральная СФХ F (45% EtOH): ее 100%, Rt=2,41 мин.

Соединение 197–E2 ЖХ/МС ИЭР 454,21 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,45 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,36–7,29 (м, 1H), 7,06 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,2 Гц), 1H), 6,93 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,29 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,87 (с, 1H), 4,07 (с, 1H), 3,80 (д, J=10,1 Гц, 3H), 3,48–3,26 (м, 6H), 3,17–3,05 (м, 2H), 2,61 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,50–2,41 (м, 2H), 2,14–1,97 (м, 2H), 1,82–1,76 (м, 2H), 1,62–1,46 (м, 4H), 1,40–1,28 (м, 2H). Хиральная СФХ F (45% EtOH): ее 99%, Rt=3,8 мин.

2–(2–этилфенил)–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 198–Е1 и 198–Е2)

Соединение 198–Е1 ЖХ/МС ИЭР 424,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,43 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=7,3, 5,5 Гц, 2H), 7,26–7,21 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,01 (с, 1H), 4,29 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,97 (с, 1H), 3,81 (с, 1H), 3,62 (с, 1H), 3,46–3,40 (м, 4H), 2,97–2,92 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,92–1,86 (м, 2H), 1,76–1,70 (м, 2H), 1,64–1,57 (м, 2H), 1,34 (т, J=7,6 Гц, 3H). Хиральная ВЭЖХ K (50% EtOH): ее 100%, Rt=5,40 мин.

Соединение 198–E2 ЖХ/МС ИЭР 424,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,34–7,28 (м, 2H), 7,25–7,16 (м, 2H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,28 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,95 (с, 1H), 3,76 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,56 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,45–3,40 (м, 4H), 2,96–2,90 (м, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,91– 1,83 (м, 2H), 1,75–1,65 (м, 2H), 1,64–1,54 (м, 2H), 1,34 (т, J=7,6 Гц, 3H). Хиральная ВЭЖХ K (50% EtOH): ее 100%, Rt=7,56 мин.

2–(2–этил–4–фторфенил)–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 199–E1 и 199–E2)

Соединение 199–E1 ЖХ/МС ИЭР 442,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,47 (дд, J=8,5, 5,9 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=10,2, 2,4 Гц, 1H), 6,99–6,91 (м, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,87 (с, 1H), 4,30–4,17 (м, 2H), 3,89 (с, 1H), 3,69 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,52 (с, 1H), 3,45–3,40 (м, 4H), 2,95–2,90 (м, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,91–1,84 (м, 2H), 1,75–1,67 (м, 2H), 1,62–1,55 (м, 2H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H). Хиральная СФХ B (20% MeOH): ее 100%, Rt=1,96 мин

Соединение 199–E2 ЖХ/МС ИЭР 442,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,49 (дд, J=8,5, 5,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=10,2, 2,4 Гц, 1H), 7,01–6,91 (м, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,89 (с, 1H), 4,35–4,19 (м, 2H), 3,90 (с, 1H), 3,72 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,52 (с, 1H), 3,45–3,42 (м, 4H), 2,98–2,90 (м, 2H), 2,74 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,93–1,84 (м, 2H), 1,79–1,67 (м, 2H), 1,68–1,55 (м, 2H), 1,35 (т, J=7,5 Гц, 3H). Хиральная СФХ B (20% MeOH): ее 100%, Rt=3,19 мин.

2–(2–этилфенил)–2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтридин–2–ил)пентилокси)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 200–Е1 и 200–Е2)

Соединение 200–Е1 ЖХ/МС ИЭР 438,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,33 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,28–7,24 (м, 2H), 7,18–7,14 (м, 1H), 7,06 (д, J=7,3 Гц, 1H) 6,28 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,23 (с, 2H), 3,93 (с, 1H), 3,76 (с, 1H), 3,60 (с, 1H), 3,37–3,32 (м, 2H), 3,32–3,29 (м, 2H), 2,90–2,82 (м, 2H), 2,62 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,44 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,83–1,77 (м, 2H), 1,61–1,51 (м, 4H), 1,37–1,32 (м, 2H), 1,27 (т, J=7,6 Гц, 3H). Хиральная СФХ F (60% MeOH): ее 100% Rt=2,96 мин.

Соединение 200–Е2 ЖХ/МС ИЭР 438,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,33 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,28–7,24 (м, 2H), 7,18–7,13 (м, 1H), 7,06 (д, J=7,3 Гц, 1H) 6,28 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (с, 1H), 4,22 (дд, J=11,2, 5,7 Гц, 2H), 3,93 (д, J=10,4 Гц, 1H), 3,75 (д, J=6,4 Гц, 1H), 3,59 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,38–3,27 (м, 4H), 2,84 (дк, J=22,2, 7,4 Гц, 2H), 2,62 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,44 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,84–1,76 (м, 2H), 1,60–1,49 (м, 4H), 1,33 (дд, J=15,4, 8,2 Гц, 2H), 1,27 (т, J=7,6 Гц, 3H). Хиральная СФХ F (60% MeOH): ее 98%, Rt=4,89 мин.

2–((R)–3–(метил(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)амино)пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (диастереомерные соединения 201–E1 и 201–E2)

Соединение 201–E1 ЖХ/МС ИЭР 437,1 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,53 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,37–7,30 (м, 3H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,05 (с, 1H), 3,48–3,42 (м, 1H), 3,41–3,37 (м, 2H), 3,19 (с, 1H), 2,91 (с, 1H), 2,78 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,71 (дд, J=16,2, 10,0 Гц, 3H), 2,62–2,49 (м, 6H), 2,16 (дд, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 2,00 (дд, J=13,5, 5,9 Гц, 1H), 1,92–1,86 (м, 2H), 1,71–1,59 (м, 4H), 1,38 (дт, J=14,2, 7,3 Гц, 2H).

Соединение 201–E2 ЖХ/МС ИЭР 437,1 (М+Н)⁺. ¹ H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,55 (д, J=6,5 Гц, 2H), 7,39–7,31 (м, 3H), 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,05 (с, 1H), 3,43 (д, J=6,3 Гц, 1H), 3,40–3,36 (м, 2H), 3,19 (с, 1H), 2,79 (с, 4H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,65–2,59 (м, 1H), 2,56 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,13 (дд, J=13,3, 7,7 Гц, 1H) 1,96–1,85 (м, 3H), 1,74–1,56 (м, 4H), 1,41 (п, J=7,4 Гц, 2H).

Пример 34: Анализ флуоресцентной поляризации соединений на связывание αvβ6.

Анализы флуоресцентной поляризации (FP) использовали для измерения активности соединения посредством конкуренции связывания с меченным флуоресцеином пептидом GRGDLGRL. В данном анализе 10 нМ раствора интегрина αvβ6 инкубировали с испытуемым соединением в 2 мМ растворе хлорида марганца, 0,1 мМ растворе хлорида кальция, 20 мМ буфере HEPES при рН 7,3, 150 мМ растворе хлорида натрия, 0,01% растворе тритона Х–100, 2% ДМСО, и 3 нМ растворе меченного флуоресцеином пептида. Анализы проводили в 384–луночных планшетах. Для обоих вариантов анализа белок интегрина предварительно инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 15 минут при 22 °С перед прибавлением меченного флуоресцеином пептида. После прибавления меченного флуоресцеином пептида аналит инкубировали при 22 °С в течение 1 часа и измеряли поляризацию флуоресценции. Значения IC₅₀ определяли с помощью нелинейной регрессии, подбора кривой с 4 параметрами (Фиг. 1).

Включение посредством ссылки

Все патенты США и публикации патентных заявок США, процитированные в данном документе, включены в данное описание посредством ссылки.

Эквиваленты

Специалистам в данной области техники будет понятно, или они смогут определить, используя не более чем рутинные эксперименты, множество эквивалентов специфических вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе. Такие эквиваленты предназначены для охвата следующей формулой изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы A–B–C (I), где А представляет собой ; В представляет собой -(C₂-C₆)–алкилен–C(O)N(R)–; С представляет собой ; R представляет собой Н; R₁ независимо представляет собой Н, (C₁-C₆)алкил или CF₃; R₂ представляет собой Н, (C₁-C₆)алкил, замещенный или незамещенный (C₆)арил, (С₃-С₆)циклоалкил, –(С₂-С₆)алкилен–(C₁-C₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилен–(С₆)арил, замещенный или незамещенный пиридинил, индолил или 2,3-дигидробензофуранил; R₃ представляет собой Н или галогенид; R₆ и R₇ независимо представляют собой H или галогенид; и n’ независимо равен 0, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемой соли. Также предложена фармацевтическая композиция. Предложенные соединения представляют собой низкомолекулярные ингибиторы интегрина αvβ6 и могут применяться для лечения ряда заболеваний и патологических состояний. 2 н. и 29 з.п. ф-лы, 1 ил., 34 пр.

1. Соединение формулы (I)

A–B–C, (I)

где

А представляет собой ;

В представляет собой -(C₂-C₆)-алкилен-C(O)N(R)-;

С представляет собой ;

R представляет собой Н;

R₁ независимо представляет собой Н, (C₁-C₆)алкил или CF₃;

R₂ представляет собой Н, (C₁-C₆)алкил, замещенный или незамещенный (C₆)арил, (С₃-С₆)циклоалкил, -(С₂-С₆)алкилен-(C₁-C₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилен-(С₆)арил, замещенный или незамещенный пиридинил, индолил или 2,3-дигидробензофуранил;

R₃ представляет собой Н или галогенид;

R₆ и R₇ независимо представляют собой H или галогенид;

и

n’ независимо равен 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где по меньшей мере в одном случае R₁ представляет собой алкил.

3. Соединение по п.1, где все случаи R₁ представляют собой H.

4. Соединение по п.1, где B выбирают из

и

р равно 0, 1 или 2.

5. Соединение по п.1, где по меньшей мере в одном случае n' равен 0.

6. Соединение по п.1, где по меньшей мере в одном случае n' равен 1.

7. Соединение по п.1, где по меньшей мере в одном случае n' равен 2.

8. Соединение по п.1, где в одном случае n' равно 0, а в одном случае n' равно 1.

9. Соединение по п.1, где R₃ представляет собой H.

10. Соединение по п.1, где R₆ представляет собой Н и R₇ представляет собой H.

11. Соединение по п.1, где С выбирают из группы, состоящей из:

, , и .

12. Соединение по любому из пп.1–11, где R₂ представляет собой Н, (C₁–C₄)алкил, циклопропил, СН₂ОМе, фенил, -СН₂Ph, пиридинил или индолил.

13. Соединение по п.12, где R₂ представляет собой Н.

14. Соединение по п.12, где R₂ представляет собой Me.

15. Соединение по п.12, где R₂ представляет собой незамещенный фенил.

16. Соединение по п.12, где R₂ представляет собой замещенный фенил.

17. Соединение по п.16, где замещенный фенил замещен одним или более независимыми случаями (С₁-С₆)алкокси, ОН, галогенида, -N(H)C(O)(С₁-С₆)алкила, -C(O)NH₂ или -C(O)(С₁-С₆)алкила.

18. Соединение по п.17, где замещенный фенил замещен по меньшей мере одним галогенидом.

19. Соединение по п.18, где галогенид представляет собой Cl.

20. Соединение по п.12, где R₂ представляет собой незамещенный пиридинил.

21. Соединение по п.12, где R₂ представляет собой замещенный пиридинил.

22. Соединение по п.21, где замещенный пиридинил замещен NH₂ или OH.

23. Соединение по п.12, где R₂ представляет собой .

24. Соединение по п.1, где А представляет собой .

25. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

26. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

27. Соединение по п.1, представляющее собой

28. Соединение по п.1, представляющее собой

29. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

30. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

31. Фармацевтическая композиция для ингибирования интегрина αvβ6 у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1 и 25-30 и фармацевтически приемлемый эксципиент.