НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07J41/00 C07J43/00 A61K31/58 A61K31/57 A61K31/575 A61P25/00 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[0001] Данная заявка испрашивает преимущество по предварительной заявке на патент США № 62/775 470, поданной 5 декабря 2018 г., полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

Уровень техники

[0002] Возбудимость мозга определяют как уровень возбуждения животного, континуум, который варьируется от комы до судорог и регулируется различными нейромедиаторами. В общем, нейромедиаторы несут ответственность за регулирование проводимости ионов через мембраны нейронов. В состоянии покоя нейрональная мембрана обладает потенциалом (или мембранным напряжением) примерно -70 мВ, причем внутренняя часть клетки отрицательна по отношению к внешней стороне клетки. Потенциал (напряжение) является результатом ионной (K⁺, Na⁺, Cl^-, органические анионы) балансируют через полупроницаемую мембрану нейронов. Нейродиаторы хранятся в пресинаптических пузырьках и высвобождаются под влиянием потенциалов действия нейронов. При попадании в синаптическую щель возбуждающий химический медиатор, такой как ацетилхолин, вызывает деполяризацию мембраны (изменение потенциала происходит от -70 мВ до -50 мВ). Этот эффект опосредуется постсинаптическими никотиновыми рецепторами, которые стимулируются ацетилхолином для увеличения проницаемости мембран для ионов Na⁺. Пониженный мембранный потенциал стимулирует возбудимость нейронов в виде постсинаптического потенциала действия.

[0003] В случае рецепторного комплекса ГАМК (GRC) влияние на возбудимость мозга опосредуется гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), нейромедиатором. ГАМК оказывает сильное влияние на общую возбудимость мозга, потому что до 40% нейронов в головном мозге используют ГАМК в качестве нейромедиатора. ГАМК регулирует возбудимость отдельных нейронов, регулируя проводимость ионов хлора через мембрану нейронов. ГАМК взаимодействует со своим сайтом распознавания на GRC, чтобы облегчить поток ионов хлора вниз по электрохимическому градиенту GRC в клетку. Внутриклеточное повышение уровней этого аниона вызывает гиперполяризацию трансмембранного потенциала, делая нейрон менее восприимчивым к возбуждающим воздействиям, то есть снижает возбудимость нейрона. Другими словами, чем выше концентрация хлорид-иона в нейроне, тем ниже возбудимость мозга и уровень возбуждения.

[0004] Хорошо задокументировано, что GRC отвечает за медиацию при тревоге, судорожной активности и седативном действии. Таким образом, ГАМК и препараты, которые действуют как ГАМК или способствуют действию ГАМК (например, терапевтически подходящие барбитураты и бензодиазепины (БЗ), такие как Valium®), оказывают терапевтически подходящие эффекты, взаимодействуя со специфическими регуляторными участками на GRC. Накопленные данные теперь указывают на то, что в дополнение к сайту связывания бензодиазепина и барбитурата, GRC содержит отдельный сайт для нейроактивных стероидов. См., например, Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. (1991) 16:347-356.

[0005] Нейроактивные стероиды могут возникать эндогенно. Наиболее сильными эндогенными нейроактивными стероидами являются 3α—гидрокси-5-восстановленный прегнан-20-он и 3α-21-дигидрокси-5-восстановленный прегнан-20-он, метаболиты гормональных стероидов прогестерона и дезоксикортикостерона, соответственно. Способность данных стероидных метаболитов изменять возбудимость мозга была признана в 1986 (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).

[0006] Необходимы новые и улучшенные соединения, которые действуют как модулирующие агенты возбудимости мозга, а также агенты для профилактики и лечения заболеваний, связанных с ЦНС. Описанные в данном документе соединения, композиции и способы направлены на это.

Сущность изобретения

[0007] В данном документе предложены соединения, предназначенные для действия в качестве модуляторов рецептора ГАМК. В некоторых вариантах реализации предполагается, что такие соединения будут пригодны в качестве терапевтических агентов для лечения расстройства, связанного с ЦНС.

[0008] В одном аспекте в настоящем документе предложено соединение формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемую соль;

причем:

представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что если присутствует двойная связь, то один из R^6a или R^6b отсутствует и R⁵ отсутствует;

L выбрана из группы, состоящей из:

и , где A указывает точку прикрепления на C17;

X выбран из группы, состоящей из -C(O)N(R^55a)(R^55b), -N(R^55a)(R^55b), -N(R^55b)C(O)(R^55a) и R^55c;

R^Y , каждый независимо, представляет собой водород, циано, галогеналкил или незамещенный алкил;

R^55c представляет собой связанный через углерод замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный арил;

R^55a и R^55b, каждый независимо, представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^A1, -N(R^A1)₂, -SR^A1, -C(=O)R^A1, -C(=O)OR^A1, -C(=O)SR^A1, -C(=O)N(R^A1)₂, -OC(=O)R^A1, -OC(=O)OR^A1, -OC(=O)N(R^A1)₂, -OC(=O)SR^A1, -OS(=O)₂R^A1, -OS(=O)₂OR^A1, -OS(=O)₂N(R^A1)₂, -N(R^A1)C(=O)R^A1, -N(R^A1)C(=NR^A1)R^A1, -N(R^A1)C(=O)OR^A1, -N(R^A1)C(=O)N(R^A1)₂, -N(R^A1)C(=NR^A1) N(R^A1)₂, -N(R^A1)S(=O)₂R^A1, -N(R^A1)S(=O)₂OR^A1, -N(R^A1)S(=O)₂N(R^A1)₂, -SC(=O)R^A1, -SC(=O)OR^A1, -SC(=O)SR^A1, -SC(=O)N(R^A1)₂, -S(=O)₂R^A1, -S(=O)₂OR^A1 или -S(=O)₂N(R^A1)₂, где в каждом случае R^A1 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного карбоциклила, или замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, кислородзащитной группы, присоединенной к кислороду, азотзащитной группы, присоединенной к азоту, серозащитной группы, присоединенной к сере, или две группы R^A1 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца;

или R^55a и R^55b могут объединяться с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклила, или замещенного или незамещенного гетероарила;

каждый из R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^4a, R^4b, R^7a, R^7b, R^11a, R^11b, R^12a и R^12b независимо представляет собой водород, галоген, циано, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^A1, -N(R^A1)₂, -SR^A1, -C(=O)R^A1, -C(=O)OR^A1, -C(=O)SR^A1, -C(=O)N(R^A1)₂, -OC(=O)R^A1, -OC(=O)OR^A1, -OC(=O)N(R^A1)₂, -OC(=O)SR^A1, -OS(=O)₂R^A1, -OS(=O)₂OR^A1, -OS(=O)₂N(R^A1)₂, -N(R^A1)C(=O)R^A1, -N(R^A1)C(=NR^A1)R^A1, -N(R^A1)C(=O)OR^A1, -N(R^A1)C(=O)N(R^A1)₂, -N(R^A1)C(=NR^A1) N(R^A1)₂, -N(R^A1)S(=O)₂R^A1, -N(R^A1)S(=O)₂OR^A1, -N(R^A1)S(=O)₂N(R^A1)₂, -SC(=O)R^A1, -SC(=O)OR^A1, -SC(=O)SR^A1, -SC(=O)N(R^A1)₂, -S(=O)₂R^A1, -S(=O)₂OR^A1 или -S(=O)₂N(R^A1)₂, где в каждом случае R^A1 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного карбоциклила, или замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, кислородзащитной группы, присоединенной к кислороду, азотзащитной группы, присоединенной к азоту или серозащитной группы, присоединенной к сере; или R^11a и R^11b соединены с образованием оксо (=O) группы;

R^3a представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R⁵ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

каждый из R^6a и R^6b представляет собой водород, галоген, циано, -NO₂, -OH, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; или R^6a и R^6b соединены с образованием оксо (=O) группы;

R^D независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, оксо, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^C3, -N(R^C3)₂, -SR^C3, -C(=O)R^C3, -C(=O)OR^C3, -C(=O)SR^C3, -C(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)R^C3, -OC(=O)OR^C3, -OC(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)SR^C3, -OS(=O)₂R^C3, -OS(=O)₂OR^C3, -OS(=O)₂N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=O)R^C3, -N(R^C3)C(=NR^C3)R^C3, -N(R^C3)C(=O)OR^C3, -N(R^C3)C(=O)N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=NR^C3) N(R^C3)₂, -N(R^C3)S(=O)₂R^C3, -N(R^C3)S(=O)₂OR^C3, -N(R^C3)S(=O)₂N(R^C3)₂, -SC(=O)R^C3, -SC(=O)OR^C3, -SC(=O)SR^C3, -SC(=O)N(R^C3)₂, -S(=O)₂R^C3, -S(=O)₂OR^C3 или -S(=O)₂N(R^C3)₂, где в каждом случае R^C3 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклила или замещенного или незамещенного гетероциклила, кислородзащитной группы, присоединенной к кислороду, азотзащитной группы, присоединенной к азоту, или серозащитной группы, присоединенной к сере;

R¹⁸ представляет собой замещенный или незамещенный алкил;

R¹⁹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил; и

q равно целому числу от 0 до 5;

при условии, что соединение не представляет собой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0009] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-I):

(I-I),

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

каждый из R^15a, R^15b, R^16a, и R^16b независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^C3, -N(R^C3)₂, -SR^C3, -C(=O)R^C3, -C(=O)OR^C3, -C(=O)SR^C3, -C(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)R^C3, -OC(=O)OR^C3, -OC(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)SR^C3, -OS(=O)₂R^C3, -OS(=O)₂OR^C3, -OS(=O)₂N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=O)R^C3, -N(R^C3)C(=NR^C3)R^C3, -N(R^C3)C(=O)OR^C3, -N(R^C3)C(=O)N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=NR^C3) N(R^C3)₂, -N(R^C3)S(=O)₂R^C3, -N(R^C3)S(=O)₂OR^C3, -N(R^C3)S(=O)₂N(R^C3)₂, -SC(=O)R^C3, -SC(=O)OR^C3, -SC(=O)SR^C3, -SC(=O)N(R^C3)₂, -S(=O)₂R^C3, -S(=O)₂OR^C3 или -S(=O)₂N(R^C3)₂, где в каждом случае R^C3 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклила, или замещенного или незамещенного гетероциклила, кислородзащитной группы, присоединенной к кислороду, азотзащитной группы, присоединенной к азоту, серозащитной группы, присоединенной к сере; или R^15a и R^15b соединены с образованием оксо (=O) группы; или R^16a и R^16b соединены с образованием оксо (=O) группы.

[00010] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-a):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00011] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Ia):

(I-Ia)

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00012] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-l), (I-m), (I-n) или (I-p):

(I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-l), (I-m), (I-n), (I-p),

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00013] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-f), (I-g), или (I-h):

(I-f), (I-g), (I-h),

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00014] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-i), (I-j), или (I-k):

(I-i), (I-j), (I-k),

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00015] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (I-o):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00016] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы(I-qq), (I-q), (I-s), (I-t) или (I-u):

(I-qq), (I-q), (I-s), (I-t), (I-u),

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Q, Q’ и Q’’, каждый независимо, представляют собой CR^w или N;

R^w представляет собой водород, циано, -NH₂ или замещенный или незамещенный алкил; и

по меньшей мере один из Q, Q’ и Q’’ представляет собой CR^w.

[00017] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (I-r):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

k равно целому числу 1 или 2;

R^z представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил; или два R^zs у соседних атомов углерода соединяются с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного арила; и

j равно целому числу 0-6.

[00018] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-v), (I-w) или (I-x):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00019] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Ib), (I-Ic), (I-Id), (I-Ie), (I-Il), (I-Im), (I-In), (I-Ip1) или (I-Ip2):

(I-Ib), (I-Ic), (I-Id), (I-Ie),

(I-Il), (I-Im), (I-In), (I-Ip1),

(I-Ip2),

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00020] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-If), (I-Ig) или (I-Ih):

(I-If), (I-Ig), (I-Ih),

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00021] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Ii), (I-Ij), или (I-Ik):

(I-Ii), (I-Ij), (I-Ik),

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00022] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Io1) или (I-Io2):

(I-Io1), (I-Io2),

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00023] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Iqq), (I-Iq1), (I-Iq2), (I-It1), (I-It2), (I-Iu1) или (I-Iu2):

(I-Iq1), (I-Iq2), (I-It1), (I-It2), (I-Iu1), (I-Iu2),

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Q, Q’ и Q’’, каждый независимо, представляют собой CR^w или N;

R^w представляет собой водород, циано, -NH₂ или замещенный или незамещенный алкил; и

по меньшей мере один из Q, Q’ и Q’’ представляет собой CR^w.

[00024] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Irr), (I-Ir1) или (I-Ir2):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

k равно целому числу 1 или 2;

R^z представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил; или два R^zs у соседних атомов углерода соединяются с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного арила; и

j равно целому числу 0-6.

[00025] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Ir3) или (I-Ir4):

(I-Ir3) (I-Ir4)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

k равно целому числу 1 или 2;

R^z’ представляет собой замещенный или незамещенный алкил или циано; и

j’ равно целому числу 0-4.

[00026] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Iw1), (I-Iw2), (I-Ix1) или (I-Ix2):

(I-Iw1), (I-Iw2),

(I-Ix1), (I-Ix1),

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00027] В некоторых вариантах реализации соединение выбрано из группы, состоящей из соединений, указанных в Таблице 1 в данном документе.

[00028] Соединения по настоящему изобретению, как описано в данном документе, действуют в некоторых вариантах реализации как модуляторы рецепторов ГАМК _A. В определенных вариантах реализации соединения, описанные в данном документе, могут действовать как положительные аллостерические модуляторы рецептора ГАМК, например, рецептор ГАМК _A.

[00029] В одном варианте реализации соединения, описанные в данном документе (например, соединение формулы I или Таблицы 1), проявляют более высокую селективность в отношении модуляции конфигурации α4β3δ рецептора ГАМК _A по сравнению с конфигурацией α1β2γ2 рецептора ГАМК _A.

[00030] В одном аспекте в данном документе предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в данном документе (например, соединение формулы (I)), или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. В определенных вариантах реализации соединение по настоящему изобретению предложено в эффективном количестве в фармацевтической композиции. В определенных вариантах реализации соединение по настоящему изобретению предложено в терапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах реализации соединение по настоящему изобретению предложено в профилактически эффективном количестве.

[00031] В одном аспекте в настоящем документе предложена фармацевтически приемлемая соль соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I)).

[00032] В определенных вариантах реализации соединение вводят перорально, подкожно, внутривенно или внутримышечно. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения соединение вводят перорально. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения соединение вводят хронически. В определенных вариантах реализации соединение вводят непрерывно, например, путем непрерывной внутривенной инфузии.

[00033] Соединения по данному изобретению, как описано в данном документе, действуют в определенных вариантах реализации как модуляторы рецептора ГАМК, например, воздействуя на рецептор ГАМК _A либо положительным, либо отрицательным образом. Ожидается, что в качестве модуляторов возбудимости центральной нервной системы (ЦНС), опосредованной их способностью модулировать рецептор ГАМК _A, такие соединения обладают ЦНС-активностью.

[00034] В одном аспекте в данном документе описан способ лечения расстройства, связанного с ЦНС, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

[00035] В некоторых вариантах реализации расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой расстройство сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожное расстройство, расстройство памяти и/или когнитивное расстройство, двигательное расстройство, расстройство личности, расстройство аутистического спектра, боль, черепно-мозговую травму, сосудистое заболевание, злоупотребление психоактивными веществами и/или синдром отмены, шум в ушах или эпилептический статус.

[00036] В некоторых вариантах реализации расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой депрессию. В некоторых вариантах реализации расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой послеродовую депрессию. В некоторых вариантах реализации расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах реализации большое депрессивное расстройство представляет собой умеренное большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах реализации большое депрессивное расстройство представляет собой тяжелое большое депрессивное расстройство.

Подробное описание определенных вариантов реализации изобретения

[00037] Как в целом описано в данном документе, в настоящем изобретении предложены соединения, разработанные, например, для действия в качестве модуляторов рецепторов ГАМК. В определенных вариантах реализации такие соединения рассматриваются как пригодные в качестве терапевтических агентов для лечения расстройства, связанного с ЦНС (например, расстройства, описанного в данном документе, например депрессии, такой как послеродовая депрессия или большое депрессивное расстройство).

Определения

Химические определения

[00038] Определения конкретных функциональных групп и химических терминов описаны более подробно ниже. Химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75-е изд., внутреннее покрытие, и конкретные функциональные группы обычно определяются, как описано в нем. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность, описаны в Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March Advanced Organic Chemistry, 5-е изд., John Wiley и Sons, Inc., Нью-Йорк, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Нью-Йорк, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3-е изд., Cambridge University Press, Кембридж, 1987.

[00039] Изомеры, например стереоизомеры, могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам в данной области, включая высокоэффективную хиральную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates и Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Изобретение дополнительно охватывает соединения, описанные в данном документе как отдельные изомеры, по существу, свободные от других изомеров и, альтернативно, в виде смесей различных изомеров.

[00040] «Стереоизомеры»: также следует понимать, что соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по природе или последовательности связывания их атомов или расположению их атомов в пространстве, называются «изомерами». Изомеры, которые различаются по расположению своих атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются «диастереомерами», а таковые, которые не являются наложенными зеркальными отображениями друг друга, называются «энантиомерами». Когда соединение имеет асимметричный центр, например, он связан с четырьмя различными группами, возможно существование пары энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией его асимметричного центра и описываться правилами R- и S-последовательности Кана и Прелога или тем, как молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначаться как правовращающий или левовращающий изомер (т. е. как (+) или (-) - изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде индивидуального энантиомера или в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется «рацемической смесью».

[00041] В контексте данного документа чистое энантиомерное соединение по существу не содержит других энантиомеров или стереоизомеров данного соединения (то есть находится в энантиомерном избытке). Другими словами, «S» форма соединения по существу свободна от «R» формы соединения и, таким образом, находится в энантиомерном избытке формы «R». Термин «энантиомерно чистый» или «чистый энантиомер» означает, что соединение содержит более чем 75% мас., более чем 80% мас., более чем 85% мас., более чем 90% мас., более чем 91% мас., более чем 92% мас., более чем 93% мас., более чем 94% мас., более чем 95% мас., более чем 96% мас., более чем 97% мас., более чем 98% мас., более чем 98,5% мас., более чем 99% мас., более чем 99,2% мас., более чем 99,5% мас., более чем 99,6% мас., более чем 99,7% мас., более чем 99,8% мас. или более чем 99,9% мас. одного энантиомера. В конкретных вариантах реализации изобретения, массовые соотношения основаны на общей массе всех энантиомеров или стереоизомеров соединения.

[00042] В контексте данного документа термин «диастереомерная чистота» относится к количеству соединения, имеющего изображенную абсолютную стереохимию, выраженному в процентах от общего количества изображенного соединения и его диастереомеров. Термин «диастереомерно чистый» означает, что соединение содержит более чем 75% мас., более чем 80% мас., более чем 85% мас., более чем 90% мас., более чем 91% мас., более чем 92% мас., более чем 93% мас., более чем 94% мас., более чем 95% мас., более чем 96% мас., более чем 97% мас., более чем 98% мас., более чем 98,5% мас., более чем 99% мас., более чем 99,2% мас., более чем 99,5% мас., более чем 99,6% мас., более чем 99,7% мас., более чем 99,8% мас. или более чем 99,9% мас. одного диастереомера. Способы определения диастереомерной и энантиомерной чистоты хорошо известны в данной области. Диастереомерная чистота может быть определена любым аналитическим методом, позволяющим количественно различать соединение и его диастереомеры, таким как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).

[00043] В представленных в данном документе композициях энантиомерно чистое соединение может присутствовать с другими активными или неактивными компонентами. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое R-положение/центр/углерод соединение может содержать, например, около 90% эксципиента и около 10% энантиомерно чистого R-соединения. В конкретных вариантах реализации изобретения, энантиомерно чистое R-соединение в таких композициях может, например, составлять, по меньшей мере, около 95% мас. R-соединения и не более 5% мас. S-соединения от общей массы соединения. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое S-соединение, может содержать, например, около 90% эксципиента и около 10% энантиомерно чистого S-соединения. В конкретных вариантах реализации изобретения, энантиомерно чистое S-соединение в таких композициях может, например, составлять, по меньшей мере, около 95% мас. S-соединения и не более 5% мас. R-соединения от общей массы соединения. В конкретных вариантах реализации изобретения активный компонент может быть составлен с небольшим количеством эксципиента или без него или носителя.

[00044] Формы единственного числа объекта могут включать в себя соответствующие формы множественного числа (т.е. по меньшей мере одного) объекта. В качестве примера «аналог» означает один аналог или более чем один аналог.

[00045] Когда указан диапазон значений, он должен охватывать каждое значение и субдиапазон в пределах диапазона. Например, предусмотрено, что «C_1-6 алкил» охватывает C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5 и C_5-6 алкил.

[00046] Следующие термины имеют значения, представленные ниже , и пригодны для понимания описания и предполагаемого объема данного изобретения.

[00047] «Алкил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, которая имеет от 1 до 20 атомов углерода («C_1-20 алкил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа имеет от 1 до 12 атомов углерода («C _1-12 алкил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода («C _1-10 алкил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа имеет от 1 до 9 атомов углерода («C _1-9 алкил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа имеет от 1 до 8 атомов углерода («C _1-8 алкил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа имеет от 1 до 7 атомов углерода («C _1-7 алкил»). В некоторых вариантах реализации алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода («C _1-6 алкил», также упоминается в данном документе как «низший алкил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа имеет от 1 до 5 атомов углерода («C _1-5 алкил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода («C _1-4 алкил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа имеет от 1 до 3 атомов углерода («C _1-3 алкил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа имеет от 1 до 2 атомов углерода («C _1-2 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет 1 атом углерода («C₁ алкил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («C _2-6 алкил»). Примеры C_1-6 алкильных групп включают метил(C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изо-бутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил(C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) и н-гексил (C₆). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C₇), н-октил (C₈) и тому подобные. Если не указано иное, каждый пример алкильной группы является независимо необязательно замещенным, то есть, незамещенным («незамещенный алкил») или замещенным («замещенный алкил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителей или 1 заместителем. В конкретных варианте осуществления изобретения алкильная группа является незамещенным C_1-10 алкилом (например, -CH₃). В конкретных варианте осуществления изобретения алкильная группа является замещенным C_1-10 алкилом. Общие алкильные аббревиатуры включают Me (-CH₃), Et (-CH₂CH₃), iPr (-CH(CH₃)₂), nPr (-CH₂CH₂CH₃), n-Bu (-CH₂CH₂CH₂CH₃) или i-Bu (-CH₂CH(CH₃)₂).

[00048] «Алкилен» относится к алкильной группе, в которой два атома водорода удалены с образованием двухвалентного радикала, и которая может быть замещенной или незамещенной. Незамещенные алкиленовые группы включают, но не ограничиваются ими, метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-), бутилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), пентилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), гексилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) и тому подобное. Примеры замещенных алкиленовых групп, например, замещенных одной или более алкильными группами (метил), включают, но не ограничиваются ими, замещенный метилен (-CH(CH₃)-, (-C(CH₃)₂-), замещенный этилен (-CH(CH₃)CH₂-,-CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂-,-CH₂C(CH₃)₂-), замещенный пропилен (-CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂-) и тому подобное. Когда указан диапазон или количество атомов углерода для конкретной алкиленовой группы подразумевается, что диапазон или число относится к диапазону или количеству атомов углерода в линейной двухвалентной углеродной цепи. «Алкиленовые» группы могут быть замещенными или незамещенными одним или несколькими заместителями, как описано в данном документе.

[00049] В контексте данного документа «алкенил» относится к радикалу линейной или разветвленной углеводородной группы, имеющей от 2 до 20 атомов углерода, одну или более двойных углерод-углеродных связей (например, 1, 2, 3 или 4 двойных углерод-углеродных связей), и необязательно одну или более тройных углерод-углеродных связей (например, 1, 2, 3 или 4 тройных углерод-углеродных связей) («C_2-20 алкенил»). В определенных вариантах осуществления алкенил не содержит тройных связей. В некоторых вариантах реализации изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода («C _2-10 алкенил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 9 атомов углерода («C _2-9 алкенил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода («C _2-8 алкенил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 7 атомов углерода («C _2-7 алкенил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («C _2-6 алкенил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода («C _2-5 алкенил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода («C _2-4 алкенил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода («C _2-3 алкенил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкенильная группа имеет 2 атома углерода («C₂ алкенил»). Одна или более двойных углерод-углеродных связей могут быть внутренними (например, в 2-бутениле) или концевыми (например, в 1-бутениле). Примеры C_2-4 алкенильных групп включают этенил (C₂), 1-пропенил (C₃), 2-пропенил (C₃), 1-бутенил (C₄), 2-бутенил (C₄), бутадиенил (C₄) и тому подобные. Примеры C_2-6 алкенильных групп включают в себя вышеупомянутые C_2-4 алкенильные группы, а также пентенил (C₅), пентадиенил (C₅), гексенил (C₆) и тому подобные. Дополнительные примеры алкенила включают гептенил (C₇), октенил (C₈), октатриенил (C₈) и тому подобные. Если не указано иное, каждый пример алкенильной группы является независимо необязательно замещенным, то есть, незамещенным («незамещенный алкенил») или замещенным («замещенный алкенил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителей или 1 заместителем. В определенных вариантах осуществления изобретений, алкенильная группа является незамещенным C_2-10 алкенилом. В конкретных вариантах осуществления изобретений, алкенильная группа является незамещенным C_2-10 алкенилом.

[00050] «Алкинил» относится к радикалу линейной или разветвленной углеводородной группы, имеющей от 2 до 20 атомов углерода, одну или более тройных углерод-углеродных связей (например, 1, 2, 3 или 4 тройных углерод-углеродных связей), и необязательно одну или более двойных углерод-углеродных связей (например, 1, 2, 3 или 4 двойных углерод-углеродных связей) («C_2-20 алкинил»). В определенных вариантах осуществления алкинил не содержит двойных связей. В некоторых вариантах реализации изобретения алкинильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода («C_2-10 алкинил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкинильная группа имеет от 2 до 9 атомов углерода («C_2-9 алкинил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкинильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода («C_2-8 алкинил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкинильная группа имеет от 2 до 7 атомов углерода («C_2-7 алкинил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкинильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («C_2-6 алкинил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкинильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода («C_2-5 алкинил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкинильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода («C_2-4 алкинил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкинильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода («C_2-3 алкинил»). В некоторых вариантах реализации изобретения алкинильная группа имеет 2 атома углерода («C₂ алкинил»). Одна или более тройных углерод-углеродных связей может быть внутренней (например, в 2-бутиниле) или концевой (например, в 1-бутиниле). Примеры C_2-4 алкинильных групп включают, без ограничения, этинил (C₂), 1-пропинил (C₃), 2-пропинил (C₃), 1-бутинил (C₄), 2-бутинил (C₄) и тому подобное. Примеры C_2-6 алкенильных групп включают вышеупомянутые C_2-4 алкинильные группы а также пентинил (C₅), гексинил (C₆) и тому подобное. Дополнительные примеры алкинила включают гептинил (C₇), октинил (C₈) и тому подобное. Если не указано иное, каждый пример алкинильной группы является независимо необязательно замещенным, то есть, незамещенным («незамещенный алкинил») или замещенным («замещенный алкинил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителей или 1 заместителем. В определенных вариантах реализации изобретений, алкинильная группа является незамещенным C_2-10 алкинилом. В определенных вариантах реализации изобретений алкенильная группа представляет собой C_2-10 алкинил.

[00051] В контексте данного документа термин «гетероалкил» относится к алкильной группе, как определено в данном описании, которая дополнительно содержит 1 или более (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатома (например, кислород, серу, азот, бор, кремний, фосфор) в исходной цепи, где один или более гетероатомов вставлены между соседними атомами углерода в исходной углеродной цепи и/или один или более гетероатомов вставлены между атомом углерода и исходной молекулой, то есть между точкой прикрепления. В определенных вариантах реализации гетероалкильная группа относится к насыщенной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетероС_1-10 алкил»). В некоторых вариантах реализации гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 9 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетероС_1-9 алкил»). В некоторых вариантах реализации гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетероC_1-8 алкил»). В некоторых вариантах реализации гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетероC_1-7 алкил»). В некоторых вариантах реализации гетероалкильная группа представляет собой группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатома («гетероC_1-6 алкил»). В некоторых вариантах реализации гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома («гетероC_1-5 алкил»). В некоторых вариантах реализации гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома («гетероC_1-4 алкил»). В некоторых вариантах реализации гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и 1 гетероатом («гетероC_1-3 алкил»). В некоторых вариантах реализации гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода и 1 гетероатом («гетероC_1-2 алкил»). В некоторых вариантах реализации изобретения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую 1 атом углерода и 1 гетероатом («гетероC₁ алкил»). В некоторых вариантах реализации гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома («гетероC_2-6 алкил»). Если не указано иное, каждый случай гетероалкильной группы независимо является незамещенным («незамещенный гетероалкил») или замещенным («замещенный гетероалкил») одним или более заместителями. В определенных вариантах реализации изобретения гетероалкильная группа представляет собой незамещенный гетероC_1-10 алкил. В определенных вариантах реализации изобретения гетероалкильная группа представляет собой замещенный гетероC_1-10 алкил.

[00052] «Арил» относится к радикальной моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системе (например, которая имеет 6, 10 или 14 π электронов разделенных в циклической системе) имеющей 6-14 кольцевых атомов углерода и ноль гетероатомов, входящих в ароматическую кольцевую систему («C_6-14 арил»). В некоторых вариантах реализации изобретения арильная группа имеет шесть кольцевых атомов углерода («C ₆ арил»; например, фенил). В некоторых вариантах реализации изобретения арильная группа имеет десять кольцевых атомов углерода («C ₁₀ арил»; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах реализации изобретения арильная группа имеет четырнадцать кольцевых атомов углерода («C ₁₄ арил»; например, антрацил). «Арил» также включает кольцевые системы, в которых арильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или более карбоциклильной или гетероциклильной группами, где радикал или точка присоединения находится на арильном кольце, и в таких случаях, количество атомов углерода по-прежнему указывает количество атомов углерода в арильной кольцевой системе. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, производные ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуоренa, гексацена, гексафена, гексалена, ас-индацена, с-индацена, индана, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пикена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена и тринафталина. Конкретные арильные группы включают фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил. Если не указано иное, каждый случай арильной группы является независимо необязательно замещенным т. е. незамещенным («незамещенный арил») или замещенным («замещенный арил») одним или более заместителями. В конкретных вариантах реализации изобретения арильная группа представляет собой незамещенный C_6-14 арил. В определенных вариантах реализации изобретения арильная группа представляет собой замещенный C_6-14 арил.

[00053] В определенных вариантах реализации арильная группа заменена одной или более группами, выбранными из галогена, C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ галогеналкила, циано, гидрокси, C₁-C₈ алкокси и амино.

[00054] Примеры типичных замещенных арилов включают следующие

где один из R⁵⁶ и R⁵⁷ может представлять собой водород и по меньшей мере один из R⁵⁶ и R⁵⁷ каждый независимо выбран из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ галогеналкила, 4-10 членного гетероциклила, алканоила, C₁-C₈ алкокси, гетероарилoкси, алкиламино, ариламино, гетероариламино, NR⁵⁸COR⁵⁹, NR⁵⁸SOR⁵⁹ NR⁵⁸SO₂R⁵⁹, COOалкила, COOарила, CONR⁵⁸R⁵⁹, CONR⁵⁸OR⁵⁹, NR⁵⁸R⁵⁹, SO₂NR⁵⁸R⁵⁹, S-алкила, SOалкила, SO₂алкила, Sарила, SOарила, SO₂арила; или R⁵⁶ и R⁵⁷ может быть соединен с образованием циклического кольца (насыщенного или ненасыщенного) из 5-8 атомов, необязательно содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы N, O или S. R⁶⁰ и R⁶¹ независимо представляют собой водород, C₁-C₈ алкил, C₁-C₄ галогеналкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, замещенный C₆-C₁₀ арил, 5-10-членный гетероарил или замещенный 5-10-членный гетероарил.

[00055] «Конденсированный арил» относится к арилу, у которого два атома углерода в кольце являются общими со вторым арильным или гетероарильным кольцом или с карбоциклильным или гетероциклильным кольцом.

[00056] «Гетероарил» относится к радикалу 5-10 членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системой (например, имеющей 6 или 10 π электронов разделенных в циклической системе), имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10 членный гетероарил»). В гетероарильных группах, которые содержат один или более атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азот, если позволяет валентность. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероарил» включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или более карбоциклильной или гетероциклильной группами, где точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях количество членов кольца продолжает обозначать число членов кольца в гетероарильной кольцевой системе «Гетероарил» также включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или более арильными группами, где точка присоединения находится либо на арильном, либо на гетероарильном кольце, и в таких случаях, количество членов кольца обозначает количество членов кольца в конденсированной (арильной/гетероарильной) кольцевой системе. В бициклических гетероарильных группах, в которых одно кольцо не содержит гетероатома (например, индолил, хинолинил, карбазолил и тому подобное), точка присоединения может находиться на любом кольце, то есть на кольце с гетероатомом (например, 2-индолил) или кольце, которое не содержит гетероатом (например, 5-индолил).

[00057] В некоторых вариантах реализации изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-10 членную неароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевые гетероатома в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы («5-10 членный гетероарил»). В некоторых вариантах реализации изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-8 членную неароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевые гетероатома в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы («5-8 членный гетероарил»). В некоторых вариантах реализации изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-6 членную неароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевые гетероатома в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы («5-6 членный гетероарил»). В некоторых вариантах реализации изобретения 5-6 членный гетероарил имеет 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации изобретения 5-6 членный гетероарил имеет 1-2 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации изобретения 5-6 членный гетероарил имеет 1 кольцевой гетероатом, выбиранный из азота, кислорода и серы. Если не указано иное, каждый случай гетероарильной группы является независимо необязательно замещенным т. е. незамещенным («незамещенный гетероарил») или замещенным («замещенный гетероарил») одним или более заместителями. В определенных вариантах реализации изобретения гетероарильная группа является незамещенным 5-14 членным гетероарилом. В конкретных вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа является замещенным 5-14 членным гетероарилом.

[00058] Иллюстративные примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Иллюстративные примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Иллюстративные примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих три гетероатома, включают, без ограничения, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Иллюстративные примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Иллюстративный пример 6-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включает, без ограничения, пиридинил. Иллюстративный пример 6-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничений, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Иллюстративные примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, триазинил и тетразинил, соответственно. Иллюстративные примеры 7-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включает, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Иллюстративные примеры 5,6-бициклических гетероарильных групп, включают, без ограничения, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизуфуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Иллюстративные примеры 6,6-бициклических гетероарильных групп включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил.

[00059] Примеры представителей гетероарилов включают в себя следующие:

где каждый Z выбирают из карбонила, N, NR⁶⁵, O и S; и R⁶⁵ независимо представляет собой водород, C₁-C₈ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил и 5-10 членный гетероарил.

[00060] Термин «карбоциклил» или «карбоциклический» относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, имеющей 3-10 кольцевых атомов углерода («C_3-10 карбоциклил») и ноль гетероатомов в неароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах реализации изобретения карбоциклильная группа имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода («C _3-8 карбоциклил»). В некоторых вариантах реализации изобретения карбоциклильная группа имеет от 3 до 6 кольцевых атомов углерода («C _3-6 карбоциклил»). В некоторых вариантах реализации изобретения карбоциклильная группа имеет от 3 до 6 кольцевых атомов углерода («C _3-6 карбоциклил»). В некоторых вариантах реализации изобретения карбоциклильная группа имеет от 5 до 10 кольцевых атомов углерода («C _5-10 карбоциклил»). Иллюстративные примеры C_3-6 карбоциклильных групп включают, без ограничения, циклопропил (C₃), циклопропенил (C₃), циклобутил (C₄), циклобутенил (C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклогексил (C₆), циклогексенил (C₆), циклогесадиенил (C₆) и тому подобное. Иллюстративные примеры C_3-8 карбоциклильных групп включают, без ограничения, вышеупомянутые C_3-6 карбоциклильные группы, также как циклогептил (C₇), циклогептенил (C₇), циклогептадиенил (C₇), циклогептатриенил (C₇), циклооктил (C₈), циклооктенил (C₈), бицикло[2.2.1]гептанил (C₇), бицикло[2.2.2]октанил (C₈) и тому подобное. Типичные C_3-10 карбоциклильные группы включают, без ограничения, вышеупомянутые C_3-8 карбоциклильные группы, а также циклононил (C₉), циклононенил (C₉), циклодецил (C₁₀), циклодеценил (C₁₀), октагидро-1H-инденил (C₉), декагидронафталенил (C₁₀), спиро[4.5]деканил (C₁₀) и тому подобное. Как следует из вышеприведенных примеров, в конкретных вариантах осуществления, карбоциклильная группа представляет собой либо моноциклическую («моноциклический карбоциклил»), либо содержит конденсированную, соединенную мостиковой связью или спирокольцевую систему, такую как бициклическая система («бициклический карбоциклил») и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенный. «Карбоциклил» также включает кольцевые системы, в которых карбоциклильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или более арильными или гетероарильными группами, причем точка присоединения находится на карбоциклильном кольце, и в таких случаях количество атомов углерода продолжает обозначать количество атомов углерода в карбоциклической кольцевой системе. Если не указано иное, каждый случай карбоциклильной группы является независимо необязательно замещенным т. е. незамещенным («незамещенный карбоциклил») или замещенным («замещенный карбоциклил») одним или более заместителями. В определенных вариантах реализации изобретения карбоциклильная группа представляет собой незамещенный C_3-10 карбоциклил. В определенных вариантах реализации изобретения карбоциклильная группа представляет собой замещенный C_3-10 карбоциклил.

[00061] В некоторых вариантах реализации изобретения «карбоциклил» представляет собой моноциклическую насыщенную карбоциклическую группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода в кольце («C_3-10 циклоалкил»). В некоторых вариантах реализации изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода («С_3--8 циклоалкил»). В некоторых вариантах реализации изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода («С_3-6 циклоалкил»). В некоторых вариантах реализации изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 6 атомов углерода («С_5-6 циклоалкил»). В некоторых вариантах реализации изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода («С_5-10 циклоалкил»). Примеры C_5-6 циклоалкильных групп включают циклопентил (C₅) и циклогексил (C₅). Примеры C_3-6 циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C_5-6 циклоалкильные группы, а также циклопропил (C₃) и циклобутил (C₄). Примеры C_3-8 циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C_3-6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (C₇) и циклооктил (C₈). Если не указано иное, каждый пример циклоалкильной группы независимо является незамещенным («незамещенный циклоалкил») или замещенным («замещенный циклоалкил») с одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах реализации циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C_3-10 циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретений циклоалкильная группа представляет собой замещенный C_3-10 циклоалкил.

[00062] «Гетероциклил» или «гетероциклический» относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, имеющей кольцевые атомы углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («3-10 членный гетероциклил»). В гетероциклильных группах, которые содержат один или более атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероциклильная группа может быть либо моноциклической («моноциклический гетероциклил»), либо конденсированной, соединенной мостиковой связью или спиро-кольцевой системой, такой как бициклическая система («бициклический гетероциклил») и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклильные бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероциклил» также включает кольцевые системы, в которых гетероциклильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими карбоциклильными группами, где точка присоединения находится либо на карбоциклильном, либо на гетероциклильном кольце, или кольцевые системы, где гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклическом кольце, и в таких случаях число членов кольца продолжает обозначать количество членов кольца в гетероциклической кольцевой системе. Если не указано иное, каждый пример гетероциклила является независимо необязательно замещенным («незамещенный гетероциклил») или замещенным («замещенный гетероциклил») с одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа представляет собой незамещенный 3-10 членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа является замещенным 3-10 членным гетероциклилом.

[00063] В некоторых вариантах реализации изобретения гетероциклильная группа представляет собой 5-10 членную неароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («5-10 членный гетероциклил»). В некоторых вариантах реализации изобретения гетероциклильная группа представляет собой 5-8 членную неароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевые гетероатома, причем каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы («5-8 членный гетероциклил»). В некоторых вариантах реализации изобретения гетероциклильная группа представляет собой 5-6 членную неароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевые гетероатома, причем каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы («5-6 членный гетероциклил»). В некоторых вариантах реализации изобретения 5-6 членный гетероциклил имеет 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации изобретения 5-6 членный гетероциклил имеет 1-2 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации изобретения 5-6 членный гетероциклил имеет один кольцевой, атом выбранный из азота, кислорода и серы.

[00064] Иллюстративный пример 3-членный гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азирдинил, оксиранил, тиоренил. Иллюстративный пример 4-членный гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Иллюстративные примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Иллюстративные примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Иллюстративные примеры 5-членных гетероциклильных группы, содержащих три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Иллюстративные примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Иллюстративные примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Иллюстративные примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Иллюстративные примеры 7-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Иллюстративные примеры 8-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Иллюстративные примеры 5-членных гетероциклильных групп, конденсированных с C₆ арильным кольцом (также называемые в данном документе 5,6-бициклическим гетероциклическим кольцом), включают, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и тому подобное. Типичные 6-членные гетероциклильные группы, конденсированные с арильным кольцом (также называемым здесь 6,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включает, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и тому подобное.

[00065] «Азотсодержащая гетероциклильная» группа означает 4-7-членную неароматическую циклическую группу, содержащую, по меньшей мере один атом азота, например, но без ограничения, морфолин, пиперидин (например, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидин, пирролидон, имидазолин, имидазолидинон, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Конкретные примеры включают азетидин, пиперидон и пиперазон.

[00066] «Гетеро», когда он используется для описания соединения или группы, присутствующей в соединении, означает, что один или несколько атомов углерода в соединении или группе были заменены гетероатомом азота, кислорода или серы. Гетеро может быть применен к любой из описанных выше гидрокарбильных групп, такой как алкил, например, гетероалкил, циклоалкил, например, гетероциклил, арил, например, гетероарил, циклоалкенил, например, циклогетероалкенил и т. п., содержащие от 1 до 5, и особенно от 1 до 3 гетероатомов.

[00067] «Ацил» относится к радикалу -C(O)R²⁰, где R²⁰ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в данном документе. «Алканоил» представляет собой ацильную группу, где R²⁰ представляет собой группу, отличную от водорода. Типичные ацильные группы включают, но не ограничиваются ими, формил (-CHO), ацетил (-C(=O)CH₃), циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил (-C(=O)Ph), бензилкарбонил (-C(=O)CH₂Ph), --C(O)-C₁-C₈ алкил, -C(O)-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -C(O)-(CH₂)_t(5-10 членный гетероарил), -C(O)-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -C(O)-(CH₂)_t(4-10 членный гетероциклил), где t равно целому числу от 0 до 4. В определенных вариантах реализации R²¹ представляет собой C₁-C₈ алкил, замещенный галогеном или гидрокси; или C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, арилалкил, 5-10 членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси.

[00068] «Алкокси» относится к группе -OR²⁹, где R²⁹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Конкретными алкоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и 1,2-диметилбутокси. Конкретные алкоксигруппы представляют собой низшие алкокси, т. е. от 1 до 6 атомами углерода. Другие конкретные алкоксигруппы содержат от 1 до 4 атомов углерода.

[00069] В определенных вариантах реализации R²⁹ представляет собой группу, которая имеет 1 или более заместителей, например от 1 до 5 заместителей, и в частности от 1 до 3 заместителей, в частности 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из амино, замещенного амино, C₆-C₁₀ арила, арилокси, карбонила, циано, C₃-C₁₀ циклоалкила, 4-10-членного гетероциклила, галогена, 5-10-членного гетероарила, гидроксила, нитро, тиоалкокси, тиоарилокси, тиола, алкил-S(O)-, арил-S(O)-, алкил-S(O)₂- и арил-S(O)₂-. Примеры «замещенных алкокси» групп включают, но не ограничиваются ими, -O-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -O-(CH₂)_t(5-10 членный гетероарил), -O-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -O-(CH₂)_t(4-10 членный гетероциклил), где t равно целому числу от 0 до 4, и любые арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклильные группы могут сами быть замещенными незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси. Конкретными примерами групп «замещенного алкокси» являются -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂Ph, -OCH₂-циклопропил, -OCH₂CH₂OH и -OCH₂CH₂NMe₂.

[00070] «Амино» соответствует радикалу -NH₂.

[00071] «Оксо группа» относится к -C(=O)-.

[00072] «Замещенный амино» относится к аминогруппе формулы -N(R³⁸)₂, где R³⁸ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или аминозащитная группа, в которой хотя бы один из R ³⁸ не представляет собой водород. В определенных вариантах реализации каждый R³⁸ независимо выбран из водорода, C₁-C₈ алкила, C₃-C₈ алкенила, C₃-C₈ алкинила, C₆-C₁₀ арила, 5-10 членного гетероарила, 4-10 членного гетероциклила или C₃-C₁₀ циклоалкила; или C₁-C₈ алкила, замещенного галогеном или гидрокси; C₃-C₈ алкенила, замещенного галогеном или гидрокси; C₃-C₈ алкинила, замещенного галогеном или гидрокси или -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -(CH₂)_t(5-10 членного гетероарила), -(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкила) или -(CH₂)_t(4-10 членного гетероциклила), где t равно целому числу от 0 до 8, каждое из которых замещено на незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси; или обе группы R³⁸ соединяются с образованием алкиленовой группы.

[00073] Примеры «замещенных амино» групп включают, но не ограничиваются ими, -NR³⁹-C₁-C₈ алкил, -NR³⁹-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -NR³⁹-(CH₂)_t(5-10 членный гетероарил), -NR³⁹-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -NR³⁹-(CH₂)_t(4-10 членный гетероциклил), где t равно целому числу от 0 до 4, например 1 или 2, каждый R³⁹ независимо представляет собой H или C₁-C₈ алкил; и любые присутствующие алкильные группы могут сами быть замещенными галогеном, замещенным или незамещенным амино или гидрокси; и любые присутствующие арильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклильная группы могут сами быть замещены незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси. Во избежание сомнений термин «замещенный амино» включает группы алкиламино, замещенный алкиламино, алкилариламино, замещенный алкилариламино, ариламино, замещенный ариламино, диалкиламино и замещенный диалкиламино, как определено ниже. Замещенный амино включает как монозамещенную амино-, так и дизамещенную аминогруппы.

[00074] «Карбокси» относится к радикалу -C(O)OH.

[00075] «Циано» относится к радикалу -CN.

[00076] «Галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и иоду (I). В определенных вариантах реализации группа галогена представляет как фтор, так и хлор.

[00077] «Галогеналкил» относится к алкильному радикалу, в котором алкильная группа замещена одним или более галогенами. Типичные галогеналкильные группы включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, дифторметил, фторметил, хлорметил, дихлорметил, дибромэтил, трибромметил, тетрафторэтил и т. п.

[00078] «Гидрокси» относится к радикалу -OH.

[00079] «Нитро» относится к радикалу -NO₂.

[00080] «Тиокето» относится к группе =S.

[00081] Алкильная, алкенильная, алкинильная, карбоциклильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная группы, как определено здесь, необязательно замещены (например, «замещенный» или «незамещенный» алкил, «замещенный» или «незамещенный» алкенил, «замещенный» или «незамещенный» алкинил, «замещенный» или «незамещенный» карбоциклил, «замещенный» или «незамещенный» гетероциклил, «замещенный» или «незамещенный» арил или «замещенная» или «незамещенная» гетероарильная группа). Как правило, термин «замещенный», предшествует ли ему термин «необязательно» или нет, означает, что по меньшей мере один водород, присутствующий в группе (например, атом углерода или азота), заменен допустимым заместителем, например, заместителем который после замещения приводит к образованию стабильного соединения, например, соединения, которое самопроизвольно не подвергается превращению, такому как перегруппировка, циклизация, отщепление или другая реакция. Если не указано иное, «замещенная» группа имеет заместитель в одном или более замещаемых положениях группы, и когда более чем одно положение в любой данной структуре замещено, заместитель является одинаковым или различным в каждом положении. Предполагается, что термин «замещенный» включает замещение всеми допустимыми заместителями органических соединений, то любой из заместителей, описанных в данном документе, приводит к образованию стабильного соединения. В настоящем изобретении рассматриваются любые и все такие комбинации, чтобы получить стабильное соединение. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, как описано здесь, которые удовлетворяют валентности гетероатомов и приводят к образованию стабильного фрагмента.

[00082] Примеры заместителей при атоме углерода включают, но не ограничиваются ими, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃⁺X^-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃ -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)₂R^aa, -OP(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)₂N(R^bb)₂, -OP(=O)₂N(R^bb)₂, -P(=O)(NR^bb)₂, -OP(=O)(NR^bb)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(NR^bb)₂, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), C_1-10 алкил, C_1-10 галогеналкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил, C_3-10 карбоциклил, 3-14 членный гетероциклил, C_6-14 арил, и 5-14-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd; или два геминальных атома водорода у атома углерода замещаются группой =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb или =NOR^cc;

каждый случай R^aa независимо выбран из С_1-10 алкила, C_1-10 галогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-14 членного гетероциклила, C_6-14 арила и 5-14 членного гетероарила, или две группы R^aa соединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

каждый случай R^bb независимо выбран из водорода, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, C_1-10 алкила, C_1-10 галогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-14 членного гетероциклила, C_6-14 арила и 5-14 членного гетероарила, или две группы R^bb соединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

каждый случай R^cc независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, C_1-10 галогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-14 членного гетероциклила, C_6-14 арила и 5-14 членного гетероарил, или два R^cc группы соединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

каждый случай R^dd независимо выбран из галогена, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂,-NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)₂R^ee, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-10 членного гетероциклила, C_6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg, или два геминальных заместителя R^dd могут быть соединены с образованием =O или =S;

каждый случай R^ee независимо выбран из С_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 карбоциклила, C_6-10 арила, 3-10-членный гетероциклил и 3-10-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg;

каждый случай R^ff независимо выбран из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-10 членного гетероциклила, C_6-10 арила и 5-10 членного гетероарил, или две группы R^ff соединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg; и

каждый случай R^gg независимо представляет собой галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 алкил, -ON(C_1-6 алкил)₂, -N(C_1-6 алкил)₂, -N(C_1-6 алкил)₃⁺X^-, -NH(C_1-6 алкил)₂⁺X^-, -NH₂(C_1-6 алкил) ⁺X^-, -NH₃⁺X^-, -N(OC_1-6 алкил)(C_1-6 алкил), -N(OH)(C_1-6 алкил), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 алкил, -SS(C_1-6 алкил), -C(=O)(C_1-6 алкил), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 алкил), -OC(=O)(C_1-6 алкил), -OCO₂(C_1-6 алкил), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 алкил)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 алкил), -NHC(=O)( C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)C(=O)( C_1-6 алкил), -NHCO₂(C_1-6 алкил), -NHC(=O)N(C_1-6 алкил)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 алкил), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 алкил),-OC(=NH)(C_1-6 алкил), -OC(=NH)OC_1-6 алкил, -C(=NH)N(C_1-6 алкил)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 алкил), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 алкил)₂, -OC(NH)NH(C_1-6 алкил), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6 алкил)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 алкил), -SO₂N(C_1-6 алкил)₂, -SO₂NH(C_1-6 алкил), -SO₂NH₂,-SO₂C_1-6 алкил, -SO₂OC_1-6 алкил, -OSO₂C_1-6 алкил, -SOC_1-6 алкил, -Si(C_1-6 алкил)₃, -OSi(C_1-6 алкил)₃ -C(=S)N(C_1-6 алкил)₂, C(=S)NH(C_1-6 алкил), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 алкил), -C(=S)SC_1-6 алкил, -SC(=S)SC_1-6 алкил, -P(=O)₂(C_1-6 алкил), -P(=O)(C_1-6 алкил)₂, -OP(=O)(C_1-6 алкил)₂, -OP(=O)(OC_1-6 алкил)₂, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 карбоциклил, C_6-10 арил, 3-10 членный гетероциклил, 5-10 членный гетероарил; или два геминальных заместителя R^gg могут быть соединены с образованием =O или =S; где X^- представляет собой противоион.

[00083] В некоторых вариантах реализации заместители при атоме углерода включают в себя галоген, -CN, -OH, -OR^aa,-N(R^bb)₂, -CO₂H, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa,-C(=O)N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_3-10 карбоциклил, 5-6 членный гетероциклил, фенил и 5-6 членный гетероарил, где в каждом случае R^aa независимо выбран из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 5-6 членного гетероциклила, фенила и 5-6 членного гетероарила; и

каждый случай R^bb независимо выбран из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 5-6 членного гетероциклила, фенил и 5-6 членного гетероарила.

[00084] «Противоион» или «анионный противоион» представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с катионной четвертичной аминогруппой для поддержания электронной нейтральности. Иллюстративные противоионы включают ионы галогенидов (например, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃^-, ClO₄^-, OH^-, H₂PO₄^-, HSO₄^-, сульфонатные ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат , 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и тому подобное) и ионы карбоксилата (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и тому подобное).

[00085] Эти и другие типичные заместители описаны более подробно в Подробном Описании и Формуле изобретения. Заявленное в описании данного изобретения не предназначено для того, чтобы каким-либо образом ограничивать указанный выше иллюстративный пример перечня заместителей.

Другие определения

[00086] В контексте данного документа термин «модуляция» относится к ингибированию или усилению функции рецептора ГАМК_A. «Модулятор» (например, соединение-модулятор) может быть, например, агонистом, частичным агонистом, антагонистом или частичным антагонистом рецептора ГАМК_A.

[00087] «Фармацевтически приемлемый» означает одобренный или одобренный регулирующим органом федерального правительства или правительства штата или соответствующего агентства в странах, отличных от США, или который указан в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для использования на животных, и более конкретно у людей.

[00088] «Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения по данному изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие соли нетоксичны, могут быть солями присоединения неорганических или органических кислот и солями присоединения оснований. В частности, такие соли включают: (1) соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобными; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобными; или (2) соли, образованные при условии, что кислый протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ион алюминия; либо координируется с таким органическим основанием, как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и подобное. Соли дополнительно включают, исключительно в качестве примера, соли натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и подобные; и при условии, что соединение имеет основную функциональность, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, таких как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и тому подобное. Термин «фармацевтически приемлемый катион» относится к приемлемому катионному противоиону кислотной функциональной группы. Примеры таких катионов представляют собой катионы натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и т. п. См., например, Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79.

[00089] Термин «пролекарство» предназначен для охвата терапевтически неактивных соединений, которые в физиологических условиях превращаются в терапевтически активные агенты по данному изобретению. Одним из способов получения пролекарства является конструирование выбранных фрагментов, которые гидролизуются или расщепляются в целевом месте действия in vivo в физиологических условиях, чтобы выявить желаемую молекулу, которая затем оказывает терапевтический эффект. В определенных вариантах реализации пролекарство преобразуется в результате ферментативной активности у субъекта.

[00090] В альтернативном варианте реализации в настоящем изобретении предложены пролекарства соединения формулы (I), где пролекарство включает расщепляемый фрагмент в гидрокси C3, как изображено в формуле (I).

[00091] "Таутомеры" относится к соединениям, которые представляют собой взаимозаменяемые формы соединения определенной структуры и различаются по смещению атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии за счет движения π электронов и атома (обычно H). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, потому что они быстро превращаются друг в друга при обработке кислотой или основанием. Другой пример таутомерии представляет собой аци- и нитро-формы фенилнитрометана, которые также образуются при обработке кислотой или основанием. Таутомерные формы могут иметь отношение к достижению оптимальной химической реактивности и биологической активности интересующего соединения.

[00092] Термин «субъект», к которому относится введение, включает, но не ограничивается ими, людей (то есть мужчин или женщин любой возрастной группы, например, педиатрических субъектов (например, младенцев, детей, подростков) или взрослых (например, подросток, взрослый среднего возраста или взрослый старшего возраста)) и/или животное, не являющееся человеком, например, млекопитающее, такое как приматы (например, яванские макаки, макаки-резусы), крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, грызуны, кошки и/или собаки. В определенных вариантах реализации изобретения субъектом является человек. В определенных вариантах реализации изобретения, субъект является нечеловекоподобным животным.

[00093] В определенных вариантах реализации изобретения заместитель, присутствующий на атоме кислорода, представляет собой кислородзащитную группу (также называемую «гидроксизащитной группой»). Кислородзащитные группы включают, но не ограничиваются ими, −R^aa, −N(R^bb)₂, −C(=O)SR^aa, −C(=O)R^aa, −CO₂R^aa, −C(=O)N(R^bb)₂, −C(=NR^bb)R^aa, −C(=NR^bb)OR^aa, −C(=NR^bb)N(R^bb)₂, −S(=O)R^aa, −SO₂R^aa, −Si(R^aa)₃, −P(R^cc)₂, −P(R^cc)₃, −P(=O)₂R^aa, −P(=O)(R^aa)₂, −P(=O)(OR^cc)₂, −P(=O)₂N(R^bb)₂ и −P(=O)(NR^bb)₂, где R^aa, R^bb и R^cc являются такими, как определено в данном документе. Кислородзащитные группы хорошо известны в данной области и включают группы, подробно описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенной в данный документ посредством ссылки.

[00094] Примеры кислородозащитных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, метоксиилметил (MOM), 2-метоксиэтоксиметил (MEM), бензил (Bn), триизопропилсилил (TIPS), т-бутилдиметилсилил (TBDMS), т-бутилметоксифенилсилил (TBMPS), метансульфонат (мезилат) и тозилат (Ts).

[00095] В определенных вариантах реализации изобретения заместитель, присутствующий у атома серы, представляет собой серозащитную группу (также называемую «тио-защитной группой»). Серозащитные группы включают, но не ограничиваются ими, −R^aa, −N(R^bb)₂, −C(=O)SR^aa, −C(=O)R^aa, −CO₂R^aa, −C(=O)N(R^bb)₂, −C(=NR^bb)R^aa, −C(=NR^bb)OR^aa, −C(=NR^bb)N(R^bb)₂, −S(=O)R^aa, −SO₂R^aa, −Si(R^aa)₃, −P(R^cc)₂, −P(R^cc)₃, −P(=O)₂R^aa, −P(=O)(R^aa)₂, −P(=O)(OR^cc)₂, −P(=O)₂N(R^bb)₂ и −P(=O)(NR^bb)₂, где R^aa, R^bb и R^cc являются такими, как определено в данном документе. Серозащитные группы хорошо известны в данной области и включают группы, подробно описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенной в данный документ посредством ссылки.

[00096] В определенных вариантах реализации заместитель, присутствующий у атома азота, представляет собой аминозащитную группу (также называемую в данном документе защитной группой азота). Аминозащитные группы включают, но не ограничиваются ими, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -C(=O)R^aa, -C(=O)OR^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -S(=O)₂R^aa, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил, C_3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C_6-14 арил и 5-14-членные гетероарильные группы, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R ^дд, и где R^aa, R^bb, R^cc и R^dd являются такими, как определено в данном документе. Аминозащитные группы хорошо известны в данной области и включают группы, подробно описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенной в данный документ посредством ссылки.

[00097] Примеры аминозащитных групп включают, но не ограничиваются ими, амидные группы (например,, -C(=O)R^aa), которые включают, но не ограничиваются ими, формамид и ацетамид; карбаматные группы (например, -C(=O)OR^aa), которые включают, но не ограничиваются ими, 9-флуоренилметилкарбаматную (Fmoc), т-бутилкарбаматную (BOC) и бензилкарбаматную (Cbz); сульфонамидную группы (например, -S(=O)₂R^aa), которые включают, но не ограничиваются ими, п-толуолсульфонамид (Ts), метансульфонамид (Ms) и N-[2-(триметилсилил)этокси]метиламин (SEM).

[00098] «Заболевание», «расстройство» и «состояние» используются в данном документе взаимозаменяемо.

[00099] В контексте данного документа и, если не указано иное, термины «лечить», «лечащий» и «лечение» подразумевают действие, которое происходит, когда субъект страдает указанным заболеванием, нарушением или патологическим состоянием, которое снижает тяжесть заболевания, нарушения или патологического состояния, или замедляет или замедляет прогрессирование заболевания, расстройства или патологическое состояния. В альтернативном варианте реализации в настоящем изобретении предполагается введение соединений по настоящему изобретению в качестве профилактического средства до того, как субъект начнет страдать от указанного заболевания, расстройства или патологического состояния.

[000100] В общем, «эффективное количество» соединения относится к количеству, достаточному для того, чтобы вызвать желаемый биологический ответ, например, для лечения расстройства, связанного с ЦНС, достаточно для того, чтобы вызвать анестезию или седацию. Специалистам в данной области будет понятно, что эффективное количество соединения по данному изобретению может варьироваться в зависимости от таких факторов, как желаемый конечный биологический результат, фармакокинетика соединения, заболевание, которое лечат, способ введения, а также возраст, вес, здоровье и состояние объекта. Эффективное количество включает терапевтическое и профилактическое лечение.

[000101] В контексте данного документа, и если не указано иное, «терапевтически эффективное количество» соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта при лечении заболевания, расстройства или патологического состояния, или для задержки или минимизации одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или патологическим состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента, отдельно или в сочетании с другими видами терапии, которое обеспечивает терапевтический эффект при лечении заболевания, расстройства или патологического состояния. Термин «терапевтически эффективное количество» может включать такое количество, которое улучшает общую терапию, снижает или исключает симптомы или причины заболевания или патологического состояния или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.

[000102] В контексте данного документа, если не указано иное, «профилактически эффективное количество» соединения представляет собой количество, достаточное для предотвращения заболевания, расстройства или патологического состояния или одного или более симптомов, связанных с заболеванием, нарушением или патологическим состоянием, или предотвращения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, самого по себе или в комбинации с другими средствами, которое обеспечивает профилактический эффект в предотвращении заболевания или патологического состояния. Термин «профилактически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает общую профилактику или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического средства.

Альтернативные варианты реализации изобретения

[000103] В альтернативном варианте реализации описанные в данном документе соединения могут также содержать одну или более изотопных замен. Например, водород может представлять собой ²H (D или дейтерий) или ³H (T или тритий); углерод может представлять собой, например, ¹³C или ¹⁴C; кислород может представлять собой, например, ¹⁸O; азот может представлять собой, например, ¹⁵N и тому подобное. В других вариантах реализации конкретный изотоп (например, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸O или ¹⁵N) может составлять по меньшей мере 1%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 99% или по меньшей мере 99,9% от общего содержания изотопов элемента, который занимает определенное место соединения.

Соединения

[000104] Следует понимать, что формулы, описанные в данном документе, могут относиться к конкретным атомам углерода, таким как C17, C3, C19 и т. д. Эти ссылки основаны на положении атомов углерода в соответствии с номенклатурой стероидов, известной и используемой в промышленности, как проиллюстрировано ниже:

Например, C17 относится к углероду в положении 17, а C3 относится к углероду в положении 3.

[000105] В одном аспекте в настоящем документе предложено соединение формулы (I)

(I)

или его фармацевтически приемлемую соль;

где:

представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что если присутствует двойная связь, то один из R^6a или R^6b отсутствует и R⁵ отсутствует;

L выбрана из группы, состоящей из:

и , , где A указывает точку прикрепления на C17;

X выбран из группы, состоящей из -C(O)N(R^55a)(R^55b), -N(R^55a)(R^55b), -N(R^55b)C(O)(R^55a) и R^55c;

R^Y , каждый независимо, представляет собой водород, циано, галогеналкил или незамещенный алкил;

R^55c представляет собой связанный через углерод замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный арил;

R^55a и R^55b, каждый независимо, представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^A1, -N(R^A1)₂, -SR^A1, -C(=O)R^A1, -C(=O)OR^A1, -C(=O)SR^A1, -C(=O)N(R^A1)₂, -OC(=O)R^A1, -OC(=O)OR^A1, -OC(=O)N(R^A1)₂, -OC(=O)SR^A1, -OS(=O)₂R^A1, -OS(=O)₂OR^A1, -OS(=O)₂N(R^A1)₂, -N(R^A1)C(=O)R^A1, -N(R^A1)C(=NR^A1)R^A1, -N(R^A1)C(=O)OR^A1, -N(R^A1)C(=O)N(R^A1)₂, -N(R^A1)C(=NR^A1) N(R^A1)₂, -N(R^A1)S(=O)₂R^A1, -N(R^A1)S(=O)₂OR^A1, -N(R^A1)S(=O)₂N(R^A1)₂, -SC(=O)R^A1, -SC(=O)OR^A1, -SC(=O)SR^A1, -SC(=O)N(R^A1)₂, -S(=O)₂R^A1, -S(=O)₂OR^A1 или -S(=O)₂N(R^A1)₂, где в каждом случае R^A1 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного карбоциклила, или замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, кислородзащитной группы, присоединенной к кислороду, азотзащитной группы, присоединенной к азоту, серозащитной группы, присоединенной к сере, или две группы R^A1 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца;

или R^55a и R^55b могут объединяться с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклила, или замещенного или незамещенного гетероарила;

каждый из R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^4a, R^4b, R^7a, R^7b, R^11a, R^11b, R^12a, и R^12b независимо представляет собой водород, галоген, циано, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^A1, -N(R^A1)₂, -SR^A1, -C(=O)R^A1, -C(=O)OR^A1, -C(=O)SR^A1, -C(=O)N(R^A1)₂, -OC(=O)R^A1, -OC(=O)OR^A1, -OC(=O)N(R^A1)₂, -OC(=O)SR^A1, -OS(=O)₂R^A1, -OS(=O)₂OR^A1, -OS(=O)₂N(R^A1)₂, -N(R^A1)C(=O)R^A1, -N(R^A1)C(=NR^A1)R^A1, -N(R^A1)C(=O)OR^A1, -N(R^A1)C(=O)N(R^A1)₂, -N(R^A1)C(=NR^A1) N(R^A1)₂, -N(R^A1)S(=O)₂R^A1, -N(R^A1)S(=O)₂OR^A1, -N(R^A1)S(=O)₂N(R^A1)₂, -SC(=O)R^A1, -SC(=O)OR^A1, -SC(=O)SR^A1, -SC(=O)N(R^A1)₂, -S(=O)₂R^A1, -S(=O)₂OR^A1 или -S(=O)₂N(R^A1)₂, где в каждом случае R^A1 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного карбоциклила, или замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, кислородзащитной группы, присоединенной к кислороду, азотзащитной группы, присоединенной к азоту или серозащитной группы, присоединенной к сере; или R^11a и R^11b соединены с образованием оксо (=O) группы; или R^12a и R^12b соединены с образованием оксо (=O) группы; или R^4a и R^4b соединены с образованием оксо (=O) группы; или R^7a и R^7b соединены с образованием оксо (=O) группы; или R^2a и R^2b соединены с образованием оксо (=O) группы; или R^1a и R^1b соединены с образованием оксо (=O) группы;

R^3a представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R⁵ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

каждый из R^6a и R^6b представляет собой водород, галоген, циано, -NO₂, -OH, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; или R^6a и R^6b соединены с образованием оксо (=O) группы;

R^D независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, оксо, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^C3, -N(R^C3)₂, -SR^C3, -C(=O)R^C3, -C(=O)OR^C3, -C(=O)SR^C3, -C(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)R^C3, -OC(=O)OR^C3, -OC(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)SR^C3, -OS(=O)₂R^C3, -OS(=O)₂OR^C3, -OS(=O)₂N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=O)R^C3, -N(R^C3)C(=NR^C3)R^C3, -N(R^C3)C(=O)OR^C3, -N(R^C3)C(=O)N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=NR^C3) N(R^C3)₂, -N(R^C3)S(=O)₂R^C3, -N(R^C3)S(=O)₂OR^C3, -N(R^C3)S(=O)₂N(R^C3)₂, -SC(=O)R^C3, -SC(=O)OR^C3, -SC(=O)SR^C3, -SC(=O)N(R^C3)₂, -S(=O)₂R^C3, -S(=O)₂OR^C3 или -S(=O)₂N(R^C3)₂, где в каждом случае R^C3 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклила или замещенного или незамещенного гетероциклила, кислородзащитной группы, присоединенной к кислороду, азотзащитной группы, присоединенной к азоту, или серозащитной группы, присоединенной к сере;

R¹⁸ представляет собой замещенный или незамещенный алкил;

R¹⁹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил; и

q равно целому числу от 0 до 5;

при условии, что соединение не представляет собой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

[000106] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-I):

(I-I),

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

каждый из R^15a, R^15b, R^16a, и R^16b независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^C3, -N(R^C3)₂, -SR^C3, -C(=O)R^C3, -C(=O)OR^C3, -C(=O)SR^C3, -C(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)R^C3, -OC(=O)OR^C3, -OC(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)SR^C3, -OS(=O)₂R^C3, -OS(=O)₂OR^C3, -OS(=O)₂N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=O)R^C3, -N(R^C3)C(=NR^C3)R^C3, -N(R^C3)C(=O)OR^C3, -N(R^C3)C(=O)N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=NR^C3) N(R^C3)₂, -N(R^C3)S(=O)₂R^C3, -N(R^C3)S(=O)₂OR^C3, -N(R^C3)S(=O)₂N(R^C3)₂, -SC(=O)R^C3, -SC(=O)OR^C3, -SC(=O)SR^C3, -SC(=O)N(R^C3)₂, -S(=O)₂R^C3, -S(=O)₂OR^C3 или -S(=O)₂N(R^C3)₂, где в каждом случае R^C3 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклила, или замещенного или незамещенного гетероциклила, кислородзащитной группы, присоединенной к кислороду, азотзащитной группы, присоединенной к азоту, серозащитной группы, присоединенной к сере; или R^15a и R^15b соединены с образованием оксо (=O) группы; или R^16a и R^16b соединены с образованием оксо (=O) группы.

[000107] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-a):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[000108] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Ia):

(I-Ia)

или его фармацевтически приемлемая соль.

Группы R^55a и R^55b

[000109] В некоторых вариантах реализации R^55a представляет собой водород или метил, и R^55b представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

[000110] В некоторых вариантах реализации R^55a и R^55b, каждый независимо, представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

[000111] В некоторых вариантах реализации R^55a и R^55b , каждый независимо, представляет собой водород, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

[000112] В некоторых вариантах реализации R^55a и R^55b, каждый независимо, представляет собой замещенный карбоциклил, замещенный гетероциклил, замещенный арил или замещенный гетероарил.

[000113] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере R^{55a или R55b} отличается от водорода.

[000114] В некоторых вариантах реализации R^55a и R^55b каждый независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил,

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или ;

где:

каждый случай R^a независимо представляет собой водород, галоген, -NO₂, -CN, -OR^D4, -N(R^D4)₂, -C(=O)R^D4, -C(=O)OR^D4, -C(=O)N(R^D4)₂, -OC(=O)R^D4, -OC(=O)OR^D4, -N(R^D4)C(=O)R^D4, -OC(=O)N(R^D4)₂, -N(R^D4)C(=O)OR^D4, -S(=O)₂R^D4, -S(=O)₂OR^D4, -OS(=O)₂R^D4, -S(=O)₂N(R^D4)₂ или -N(R^D4)S(=O)₂R^D4, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

каждый случай R^D4 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, кислородзащитную группу, присоединенную к кислороду, азотзащитную группу, присоединенную к азоту, или две группы R^D4 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и

p равно целому числу, выбранному от 0 до 11.

[000115] В некоторых вариантах реализации R^55a и R^55b каждый независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил,

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , или ;

где:

каждый случай R^a независимо представляет собой водород, галоген, -NO₂, -CN, -OR^D4, -N(R^D4)₂, -C(=O)R^D4, -C(=O)OR^D4, -C(=O)N(R^D4)₂, -OC(=O)R^D4, -OC(=O)OR^D4, -N(R^D4)C(=O)R^D4, -OC(=O)N(R^D4)₂, -N(R^D4)C(=O)OR^D4, -S(=O)₂R^D4, -S(=O)₂OR^D4, -OS(=O)₂R^D4, -S(=O)₂N(R^D4)₂ или -N(R^D4)S(=O)₂R^D4, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

каждый случай R^D4 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, кислородзащитную группу, присоединенную к кислороду, азотзащитную группу, присоединенную к азоту, или две группы R^D4 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и

p равно целому числу, выбранному от 0 до 3.

[000116] В некоторых вариантах реализации R^55a и R^55b, каждый независимо, представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил,

, , , , или ,

где:

каждый случай R^a независимо представляет собой водород, галоген, -NO₂, -CN, -OR^D4, -N(R^D4)₂, -C(=O)R^D4, -C(=O)OR^D4, -C(=O)N(R^D4)₂, -OC(=O)R^D4, -OC(=O)OR^D4, -N(R^D4)C(=O)R^D4, -OC(=O)N(R^D4)₂, -N(R^D4)C(=O)OR^D4, -S(=O)₂R^D4, -S(=O)₂OR^D4, -OS(=O)₂R^D4, -S(=O)₂N(R^D4)₂ или -N(R^D4)S(=O)₂R^D4, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

каждый случай R^D4 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, кислородзащитную группу, присоединенную к кислороду, азотзащитную группу, присоединенную к азоту, или две группы R^D4 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и

p равно целому числу, выбранному от 0 до 5.

[000117] В некоторых вариантах реализации R^55a и R^55b независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил,

, , , , или ,

где:

каждый случай R^a независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -OR^D4, -N(R^D4)₂, - замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

каждый случай R^D4 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил; и

p равно целому числу, выбранному от 0 до 2.

[000118] В некоторых вариантах реализации, когда R^a представляет собой замещенный 3-6-членный гетероциклил или замещенный 5-10-членный гетероарил, то 3-6-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил замещены одним или более из C_1-6алкила, циано или оксо. Например, в определенных вариантах реализации R^a представляет собой 5-6-членный гетероциклил, замещенный с одним или более из C_1-6алкила, циано или оксо или 5-6-членный гетероарил, замещенный с одним или более из C_1-6алкила, циано или оксо.

[000119] В некоторых вариантах реализации R^55a и R^55b соединяются вместе с промежуточными атомами, образуя замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероарил.

[000120] В некоторых вариантах реализации R^55a и R^55b соединяются вместе с промежуточными атомами, образуя замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:

, , , , , , , , , , , и ,

где:

каждый случай R^a независимо представляет собой водород, оксо, галоген, -NO₂, -CN, -OR^D4, -N(R^D4)₂, -C(=O)R^D4, -C(=O)OR^D4, -C(=O)N(R^D4)₂, -OC(=O)R^D4, -OC(=O)OR^D4, -N(R^D4)C(=O)R^D4, -OC(=O)N(R^D4)₂, -N(R^D4)C(=O)OR^D4, -S(=O)₂R^D4, -S(=O)₂OR^D4, -OS(=O)₂R^D4, -S(=O)₂N(R^D4)₂ или -N(R^D4)S(=O)₂R^D4, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

каждый случай R^D4 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, кислородзащитную группу, присоединенную к кислороду, азотзащитную группу, присоединенную к азоту, или две группы R^D4 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и

p равно целому числу, выбранному от 0 до 10.

[000121] В некоторых вариантах реализации R^55a и R^55b соединяются вместе с промежуточными атомами, образуя замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:

, , , , и ,

где:

каждый случай R^a независимо представляет собой водород, оксо, галоген, -NO₂, -CN, -OR^D4, -N(R^D4)₂, -C(=O)R^D4, -C(=O)OR^D4, -C(=O)N(R^D4)₂, -OC(=O)R^D4, -OC(=O)OR^D4, -N(R^D4)C(=O)R^D4, -OC(=O)N(R^D4)₂, -N(R^D4)C(=O)OR^D4, -S(=O)₂R^D4, -S(=O)₂OR^D4, -OS(=O)₂R^D4, -S(=O)₂N(R^D4)₂ или -N(R^D4)S(=O)₂R^D4, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

каждый случай R^D4 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, кислородзащитную группу, присоединенную к кислороду, азотзащитную группу, присоединенную к азоту, или две группы R^D4 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и

p равно целому числу, выбранному от 0 до 10.

[000122] В некоторых вариантах реализации R^55a и R^55b соединяются вместе с промежуточными атомами, образуя замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:

, , , , и ,

где:

каждый случай R^a независимо представляет собой водород, оксо, галоген, -CN, -OR^D4, -N(R^D4)₂ или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил;

каждый случай R^D4 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил; и

p равно целому числу, выбранному от 0 до 2.

Группы R^1a и R^1b

[000123] В некоторых вариантах реализации R^1a и R^1b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил.

[000124] В некоторых вариантах реализации R^1a и R^1b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил.

[000125] В некоторых вариантах реализации R^1a и R^1b , каждый, представляют собой независимо замещенный карбоциклил, замещенный гетероциклил, замещенный арил или замещенный гетероарил, каждый из которых дополнительно замещен замещенным карбоциклилом, замещенным гетероциклилом, замещенным арилом или замещенным гетероарилом.

[000126] В некоторых вариантах реализации R^1a и R^1b , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из:

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и ;

где:

каждый случай R^a независимо представляет собой водород, галоген, -NO₂, -CN, -OR^D4, -N(R^D4)₂, -C(=O)R^D4, -C(=O)OR^D4, -C(=O)N(R^D4)₂, -OC(=O)R^D4, -OC(=O)OR^D4, -N(R^D4)C(=O)R^D4, -OC(=O)N(R^D4)₂, -N(R^D4)C(=O)OR^D4, -S(=O)₂R^D4, -S(=O)₂OR^D4, -OS(=O)₂R^D4, -S(=O)₂N(R^D4)₂ или -N(R^D4)S(=O)₂R^D4, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

каждый случай R^D4 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, кислородзащитную группу, присоединенную к кислороду, азотзащитную группу, присоединенную к азоту, или две группы R^D4 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и

p равно целому числу, выбранному от 0 до 11.

[000127] В некоторых вариантах реализации R^1a и R^1b , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из:

, , , , , , , , , , , , , , , , и ;

где:

каждый случай R^a независимо представляет собой водород, галоген, -NO₂, -CN, -OR^D4, -N(R^D4)₂, -C(=O)R^D4, -C(=O)OR^D4, -C(=O)N(R^D4)₂, -OC(=O)R^D4, -OC(=O)OR^D4, -N(R^D4)C(=O)R^D4, -OC(=O)N(R^D4)₂, -N(R^D4)C(=O)OR^D4, -S(=O)₂R^D4, -S(=O)₂OR^D4, -OS(=O)₂R^D4, -S(=O)₂N(R^D4)₂ или -N(R^D4)S(=O)₂R^D4, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

каждый случай R^D4 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, кислородзащитную группу, присоединенную к кислороду, азотзащитную группу, присоединенную к азоту, или две группы R^D4 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и

p равно целому числу, выбранному от 0 до 11.

[000128] В некоторых вариантах реализации R^1a и R^1b оба представляют собой водород.

Группы R^2a и R^2b

[000129] В некоторых вариантах реализации R^2a и R^2b , каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^E5, -OC(=O)R^E5, -OS(=O)₂OR^E5, -N(R^E5)₂ или -N(R^E5)C(=O)R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂OR^E5; где в каждом случае R^E5 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или две группы R^E5 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.

[000130] В некоторых вариантах реализации R^2a и R^2b , каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -OR^F6, -OC(=O)R^F6, -N(R^F6)₂ или -N(R^F6)C(=O)R^F6; где в каждом случае R^F6 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или две группы R^F6 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.

[000131] В некоторых вариантах реализации R^2a и R^2b независимо представляют собой водород, -OH или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил.

[000132] В некоторых вариантах реализации каждый из R^2a и R^2b независимо представляют собой водород, -OH, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкоксигалоген.

[000133] В некоторых вариантах реализации R^2a и R^2b независимо представляют собой -CH₃, -CH₂CH₃, -OH, -OCH₃ или -CH(CH₃)₂.

[000134] В некоторых вариантах реализации R^2a и R^2b оба представляют собой водород.

[000135] В некоторых вариантах реализации R^2a и R^2b соединены с образованием оксо (=O) группы.

Группа R^3a

[000136] В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил.

[000137] В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный карбоциклил.

[000138] В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

[000139] В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой циклопропил.

[000140] В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный карбоциклил.

[000141] В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил.

[000142] В некоторых вариантах реализации изобретения R³ представляет собой алкил. В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой незамещенный алкил.

[000143] В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил. В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой этил. В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой пропил. В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой н-бутил.

[000144] В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой замещенный C_1-6 алкил.

[000145] В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой -CH₂C₃H₅.

[000146] В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой C_1-6 алкокси.

[000147] В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃ или -CH₂CH₂CH₂OCH₃.

[000148] В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой -CH₂OCH₂CH₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₃.

[000149] В некоторых вариантах реализации R^3a представляет собой -CH₂OCH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₃.

Группы R^4a и R^4b

[000150] В некоторых вариантах реализации R^4a и R^4b, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^E5, -OC(=O)R^E5, -OS(=O)₂OR^E5, -N(R^E5)₂ или -N(R^E5)C(=O)R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂OR^E5; где в каждом случае R^E5 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или две группы R^E5 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.

[000151] В некоторых вариантах реализации R^4a и R^4b, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -OR^F6, -OC(=O)R^F6, -N(R^F6)₂ или -N(R^F6)C(=O)R^F6; где в каждом случае R^F6 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или две группы R^F6 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.

[000152] В некоторых вариантах реализации R^4a и R^4b независимо представляют собой водород, -OH или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил.

[000153] В некоторых вариантах реализации каждый из R^4a и R^4b независимо представляют собой водород, -OH, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкоксигалоген.

[000154] В некоторых вариантах реализации R^4a и R^4b независимо представляют собой -CH₃, -CH₂CH₃, -OH, -OCH₃ или -CH(CH₃)₂.

[000155] В некоторых вариантах реализации R^4a и R^4b оба представляют собой водород.

[000156] В некоторых вариантах реализации R^4a и R^4b соединены с образованием оксо (=O) группы.

Группа R⁵

[000157] В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой водород или метил в цис-положении относительно R¹⁹ или в транс-положении относительно R¹⁹.

[000158] В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой водород в цис-положении относительно R¹⁹ или в транс-положении относительно R¹⁹. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой водород в цис-положении относительно R¹⁹. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой водород в транс-положении относительно R¹⁹.

[000159] В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой метил в цис-положении относительно R¹⁹ или в транс-положении относительно R¹⁹. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой метил в цис-положении относительно R¹⁹. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой метил в транс-положении относительно R¹⁹.

Группа R^6a и R^6b

[000160] В некоторых вариантах реализации R^6a и R^6b независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил.

[000161] В некоторых вариантах реализации R^6a и R^6b независимо представляет собой водород или замещенный алкил.

[000162] В некоторых вариантах реализации R^6a и R^6b независимо представляет собой водород или незамещенный алкил.

[000163] В некоторых вариантах реализации R^6a представляет собой галоген или алкил и R^6b представляет собой водород.

[000164] В некоторых вариантах реализации R^6a и R^6b оба представляют собой галоген.

[000165] В некоторых вариантах реализации R^6a и R^6b оба представляют собой незамещенный алкил.

[000166] В некоторых вариантах реализации R^6a представляет собой водород и R^6b отсутствует.

Группы R^7a и R^7b

[000167] В некоторых вариантах реализации R^7a и R^7b, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^E5, -OC(=O)R^E5, -OS(=O)₂OR^E5, -N(R^E5)₂ или -N(R^E5)C(=O)R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂OR^E5; где в каждом случае R^E5 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или две группы R^E5 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.

[000168] В некоторых вариантах реализации R^7a и R^7b, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -OR^F6, -OC(=O)R^F6, -N(R^F6)₂ или -N(R^F6)C(=O)R^F6; где в каждом случае R^F6 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или две группы R^F6 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.

[000169] В некоторых вариантах реализации R^7a и R^7b независимо представляют собой водород, -OH или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил.

[000170] В некоторых вариантах реализации каждый из R^7a и R^7b независимо представляют собой водород, -OH, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкоксигалоген.

[000171] В некоторых вариантах реализации R^7a и R^7b независимо представляют собой -CH₃, -CH₂CH₃, -OH, -OCH₃ или -CH(CH₃)₂.

[000172] В некоторых вариантах реализации R^7a и R^7b оба представляют собой водород.

[000173] В некоторых вариантах реализации R^7a и R^7b соединены с образованием оксо (=O) группы.

Группы R^11a и R^11b

[000174] В некоторых вариантах реализации R^11a и R^11b, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^E5, -OC(=O)R^E5, -OS(=O)₂OR^E5, -N(R^E5)₂ или -N(R^E5)C(=O)R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂OR^E5; где в каждом случае R^E5 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или две группы R^E5 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.

[000175] В некоторых вариантах реализации R^11a и R^11b, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -OR^F6, -OC(=O)R^F6, -N(R^F6)₂ или -N(R^F6)C(=O)R^F6; где в каждом случае R^F6 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или две группы R^F6 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.

[000176] В некоторых вариантах реализации R^11a и R^11b независимо представляют собой водород, -OH или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил.

[000177] В некоторых вариантах реализации каждый из R^11a и R^11b независимо представляют собой водород, -OH, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкоксигалоген.

[000178] В некоторых вариантах реализации R^11a и R^11b независимо представляют собой водород, -OH, или R^11a и R^11b соединены с образованием оксо (=O) группы.

[000179] В некоторых вариантах реализации R^11a и R^11b независимо представляют собой -CH₃, -CH₂CH₃, -OH, -OCH₃ или -CH(CH₃)₂.

[000180] В некоторых вариантах реализации R^11a и R^11b оба представляют собой водород.

[000181] В некоторых вариантах реализации R^11a и R^11b соединены с образованием оксо (=O) группы.

Группы R^12a и R^12b

[000182] В некоторых вариантах реализации R^12a и R^12b, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^E5, -OC(=O)R^E5, -OS(=O)₂OR^E5, -N(R^E5)₂ или -N(R^E5)C(=O)R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂OR^E5; где в каждом случае R^E5 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или две группы R^E5 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.

[000183] В некоторых вариантах реализации R^12a и R^12b, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -OR^F6, -OC(=O)R^F6, -N(R^F6)₂ или -N(R^F6)C(=O)R^F6; где в каждом случае R^F6 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или две группы R^F6 взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.

[000184] В некоторых вариантах реализации R^12a и R^12b независимо представляют собой водород, -OH или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил.

[000185] В некоторых вариантах реализации каждый из R^12a и R^12b независимо представляют собой водород, -OH, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкоксигалоген.

[000186] В некоторых вариантах реализации R^12a и R^12b независимо представляют собой -CH₃, -CH₂CH₃, -OH, -OCH₃ или -CH(CH₃)₂.

[000187] В некоторых вариантах реализации R^12a и R^12b оба представляют собой водород.

[000188] В некоторых вариантах реализации R^12a и R^12b соединены с образованием оксо (=O) группы.

Группа R¹⁹

[000189] В некоторых вариантах реализации R¹⁹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил.

[000190] В некоторых вариантах реализации R¹⁹ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.

[000191] В некоторых вариантах реализации изобретения R¹⁹ представляет собой алкил.

[000192] В некоторых вариантах реализации R¹⁹ представляет собой замещенный C₂-C₆ алкил.

[000193] В некоторых вариантах реализации R¹⁹ представляет собой -CH₂OCH₃. В некоторых вариантах реализации R¹⁹ представляет собой -CH₂OCH₂CH₃.

[000194] В некоторых вариантах реализации R¹⁹ представляет собой водород или незамещенный алкил.

[000195] В некоторых вариантах реализации изобретения R¹⁹ представляет собой незамещенный алкил.

[000196] В некоторых вариантах реализации R¹⁹ представляет собой незамещенный C₁-C₆ алкил.

[000197] В некоторых вариантах реализации изобретения R¹⁹ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления R¹⁹ представляет собой этил.

[000198] В некоторых вариантах реализации R¹⁹ представляет собой водород или замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил.

[000199] В некоторых вариантах реализации R¹⁹ представляет собой водород, метил, этил или метоксиметил.

Группа R¹⁸

[000200] В некоторых вариантах реализации изобретения R¹⁸ представляет собой алкил. В некоторых вариантах реализации R¹⁸ представляет собой замещенный C_1-6алкил.

[000201] В некоторых вариантах реализации изобретения R¹⁸ представляет собой незамещенный алкил. В некоторых вариантах реализации R¹⁸ представляет собой незамещенный C₁-C₆ алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения R¹⁸ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления R¹⁸ представляет собой этил.

Группа R^D

[000202] В некоторых вариантах реализации R^D независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, оксо, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^C3, -N(R^C3)₂, -SR^C3, -C(=O)R^C3, -C(=O)OR^C3, -C(=O)SR^C3, -C(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)R^C3, -OC(=O)OR^C3, -OC(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)SR^C3, -OS(=O)₂R^C3, -OS(=O)₂OR^C3, -OS(=O)₂N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=O)R^C3, -N(R^C3)C(=NR^C3)R^C3, -N(R^C3)C(=O)OR^C3, -N(R^C3)C(=O)N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=NR^C3) N(R^C3)₂, -N(R^C3)S(=O)₂R^C3, -N(R^C3)S(=O)₂OR^C3, -N(R^C3)S(=O)₂N(R^C3)₂, -SC(=O)R^C3, -SC(=O)OR^C3, -SC(=O)SR^C3, -SC(=O)N(R^C3)₂, -S(=O)₂R^C3, -S(=O)₂OR^C3 или -S(=O)₂N(R^C3)₂, где в каждом случае R^C3 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклила или замещенного или незамещенного гетероциклила.

[000203] В некоторых вариантах реализации R^D каждый независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, оксо, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный карбоциклил.

[000204] В некоторых вариантах реализации R^D, каждый независимо, представляет собой водород, оксо, замещенный или незамещенный алкил, гидрокси или замещенный или незамещенный карбоциклил.

[000205] В некоторых вариантах реализации R^D независимо представляет собой водород, оксо, метил, этил, гидрокси или циклопропил.

Группы R^15a и R^15b

[000206] В некоторых вариантах реализации каждый из R^15a и R^15b , каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^C3, -N(R^C3)₂, -SR^C3, -C(=O)R^C3, -C(=O)OR^C3, -C(=O)SR^C3, -C(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)R^C3, -OC(=O)OR^C3, -OC(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)SR^C3, -OS(=O)₂R^C3, -OS(=O)₂OR^C3, -OS(=O)₂N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=O)R^C3, -N(R^C3)C(=NR^C3)R^C3, -N(R^C3)C(=O)OR^C3, -N(R^C3)C(=O)N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=NR^C3) N(R^C3)₂, -N(R^C3)S(=O)₂R^C3, -N(R^C3)S(=O)₂OR^C3, -N(R^C3)S(=O)₂N(R^C3)₂, -SC(=O)R^C3, -SC(=O)OR^C3, -SC(=O)SR^C3, -SC(=O)N(R^C3)₂, -S(=O)₂R^C3, -S(=O)₂OR^C3 или -S(=O)₂N(R^C3)₂, где в каждом случае R^C3 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклила, или замещенного или незамещенного гетероциклила, кислородзащитной группы, присоединенной к кислороду, азотзащитной группы, присоединенной к азоту, серозащитной группы, присоединенной к сере, или два R^C3 группы взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; или R^15a и R^15b соединены с образованием оксо (=O) группы.

[000207] В некоторых вариантах реализации каждый из R^15a и R^15b , каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -CN, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный карбоциклил.

[000208] В некоторых вариантах реализации R^15a и R^15b оба представляют собой водород.

[000209] В некоторых вариантах реализации R^15a и R^15b соединены с образованием оксо (=O) группы.

[000210] В некоторых вариантах реализации R^15a и R^15b , каждый независимо, представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R^15a и R^15b, каждый независимо, представляет собой водород, незамещенный алкил или незамещенный карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R^15a и R^15b , каждый независимо, представляет собой водород, метил или циклопропил.

Группы R^16a и R^16b

[000211] В некоторых вариантах реализации каждый из R^16a и R^16b , каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^C3, -N(R^C3)₂, -SR^C3, -C(=O)R^C3, -C(=O)OR^C3, -C(=O)SR^C3, -C(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)R^C3, -OC(=O)OR^C3, -OC(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)SR^C3, -OS(=O)₂R^C3, -OS(=O)₂OR^C3, -OS(=O)₂N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=O)R^C3, -N(R^C3)C(=NR^C3)R^C3, -N(R^C3)C(=O)OR^C3, -N(R^C3)C(=O)N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=NR^C3) N(R^C3)₂, -N(R^C3)S(=O)₂R^C3, -N(R^C3)S(=O)₂OR^C3, -N(R^C3)S(=O)₂N(R^C3)₂, -SC(=O)R^C3, -SC(=O)OR^C3, -SC(=O)SR^C3, -SC(=O)N(R^C3)₂, -S(=O)₂R^C3, -S(=O)₂OR^C3 или -S(=O)₂N(R^C3)₂, где в каждом случае R^C3 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклила, или замещенного или незамещенного гетероциклила, кислородзащитной группы, присоединенной к кислороду, азотзащитной группы, присоединенной к азоту, серозащитной группы, присоединенной к сере, или два R^C3 группы взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; или R^16a и R^16b соединены с образованием оксо (=O) группы.

[000212] В некоторых вариантах реализации каждый из R^16a и R^16b , каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -CN, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный карбоциклил.

[000213] В некоторых вариантах реализации R^16a и R^16b оба представляют собой водород.

[000214] В некоторых вариантах реализации R^16a и R^16b соединены с образованием оксо (=O) группы.

L

[000215] В некоторых вариантах осуществления изобретения L представляет собой , , или .

[000216] В некоторых вариантах реализации R^Y представляет собой водород, незамещенный C_1-6алкил, незамещенный C_1-6галогеналкил или циано. В определенных вариантах реализации R^Y представляет собой водород, метил, этил, -CF₃ или циано.

[000217] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой или .

[000218] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой или .

[000219] В некоторых вариантах реализации L представляет собой или , или .

[000220] В некоторых вариантах реализации L представляет собой или , или .

[000221] В некоторых вариантах реализации L представляет собой , , , , или .

[000222] В некоторых вариантах реализации L представляет собой , , , , или .

X

[000223] В некоторых вариантах реализации X представляет собой -NC(O)(R^55a).

[000224] В некоторых вариантах реализации X представляет собой -N(R^55a)(R^55b).

[000225] В некоторых вариантах реализации X представляет собой -C(O)N(R^55a)(R^55b).

[000226] В некоторых вариантах реализации X представляет собой R^55c.

Группа R^55c

[000227] В некоторых вариантах реализации R^55c представляет собой замещенный или незамещенный фенил или связанный через углерод замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий по меньшей мере один азот в гетероарильном кольце.

[000228] В некоторых вариантах реализации R^55c представляет собой замещенный или незамещенный фенил или связанный через углерод замещенный или незамещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, изотиазолила, тиазолила, пиримидила, пиразинила и оксазолила.

[000229] В некоторых вариантах осуществления R^55c выбран из группы, состоящей из:

, , , , , , и

причем:

каждый случай R^a независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -OR^D4, -N(R^D4)₂, -C(=O)R^D4, -C(=O)OR^D4 или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил;

каждый случай R^D4 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил; и

p равно целому числу, выбранному от 0 до 2.

[000230] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-l), (I-m), (I-n) или (I-p):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[000231] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-f), (I-g), или (I-h):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[000232] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-i), (I-j), или (I-k):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[000233] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (I-o):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[000234] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы(I-qq), (I-q), (I-s), (I-t) или (I-u):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Q, Q’ и Q’’, каждый независимо, представляют собой CR^w или N;

R^w представляет собой водород, циано, -NH₂ или замещенный или незамещенный алкил; и

по меньшей мере один из Q, Q’ и Q’’ представляет собой CR^w.

[000235] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (I-r):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

k равно целому числу 1 или 2;

R^z представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил; или два R^zs у соседних атомов углерода соединяются с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного арила; и

j равно целому числу 0-6.

[000236] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-v), (I-w) или (I-x):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[000237] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Ib), (I-Ic), (I-Id), (I-Ie), (I-Il), (I-Im), (I-In), (I-Ip1) или (I-Ip2):

(I-Ib), (I-Ic), (I-Id), (I-Ie),

(I-Il), (I-Im), (I-In), (I-Ip1),

(I-Ip2),

или его фармацевтически приемлемая соль.

[000238] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-If), (I-Ig) или (I-Ih):

(I-If), (I-Ig), (I-Ih),

или его фармацевтически приемлемая соль.

[000239] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Ii), (I-Ij), или (I-Ik):

(I-Ii), (I-Ij), (I-Ik),

или его фармацевтически приемлемая соль.

[000240] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Io1) или (I-Io2):

(I-Io1), (I-Io2),

или его фармацевтически приемлемая соль.

[000241] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Iqq), (I-Iq1), (I-Iq2), (I-It1), (I-It2), (I-Iu1) или (I-Iu2):

(I-Iq1), (I-Iq2), (I-It1), (I-It2), (I-Iu1), (I-Iu2),

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Q, Q’ и Q’’, каждый независимо, представляют собой CR^w или N;

R^w представляет собой водород, циано, -NH₂ или замещенный или незамещенный алкил; и

по меньшей мере один из Q, Q’ и Q’’ представляет собой CR^w.

[000242] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Irr), (I-Ir1) или (I-Ir2):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

k равно целому числу 1 или 2;

R^z представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил; или два R^zs у соседних атомов углерода соединяются с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного арила; и

j равно целому числу 0-6.

[000243] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Ir3) или (I-Ir4):

(I-Ir3) (I-Ir4)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

k равно целому числу 1 или 2;

R^z’ представляет собой замещенный или незамещенный алкил или циано; и

j’ равно целому числу 0-4.

[000244] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I-Iw1), (I-Iw2), (I-Ix1) или (I-Ix2):

(I-Iw1), (I-Iw2),

(I-Ix1), (I-Ix1),

или его фармацевтически приемлемая соль.

[000245] Следует понимать, что стереохимия в точке C17 может быть изображена любым из следующих, но эквивалентных способов:

[000246] Соединения по настоящему изобретению, как описано в данном документе, действуют в некоторых вариантах реализации как модуляторы рецепторов ГАМК _A. В определенных вариантах реализации соединения, описанные в данном документе, могут действовать как положительные аллостерические модуляторы рецептора ГАМК, например, рецептор ГАМК _A.

[000247] В одном варианте реализации соединения, описанные в данном документе (например, соединение формулы I или Таблицы 1), проявляют более высокую селективность в отношении модуляции конфигурации α4β3δ рецептора ГАМК _A по сравнению с конфигурацией α1β2γ2 рецептора ГАМК _A.

[000248] Ожидается, что в качестве модуляторов возбудимости центральной нервной системы (ЦНС), опосредованной их способностью модулировать рецептор ГАМК _A, такие соединения обладают ЦНС-активностью.

[000249] В некоторых вариантах реализации соединение выбрано из группы, состоящей из соединений, указанных в Таблице 1 ниже.

[000250] Типичные соединения по данному изобретению могут быть синтезированы из следующих известных исходных материалов с использованием методов, известных специалистам в данной области, или определенных ссылок. В одном аспекте в данном документе предложена фармацевтически приемлемая соль соединения, описанного в данном документе (например, соединение формулы (I)).

Фармацевтические композиции

[000251] В одном аспекте в данном документе предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в данном документе (например, соединение формулы (I)), или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. В определенных вариантах реализации соединение по настоящему изобретению предложено в эффективном количестве в фармацевтической композиции. В определенных вариантах реализации соединение по настоящему изобретению предложено в терапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах реализации соединение по настоящему изобретению предложено в профилактически эффективном количестве.

[000252] В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит эффективное количество активного ингредиента. В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента. В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит профилактически эффективное количество активного ингредиента.

[000253] Предлагаемые в данном документе фармацевтические композиции можно вводить различными путями, включая, но не ограничиваясь ими, пероральное (энтеральное) введение, парентеральное (путем инъекции) введение, ректальное введение, трансдермальное введение, внутрикожное введение, интратекальное введение, подкожное (SC) введение, внутривенное (IV) введение, внутримышечное (IM) введение и интраназальное введение.

[000254] Обычно соединения, предложенные в данном документе, вводят в эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения, как правило, определяется врачом с учетом соответствующих обстоятельств, в том числе подлежащего лечению патологического состояния, выбранного пути введения, конкретного вводимого соединения, возраста, массы и реакции индивидуального пациента, тяжести симптомов у пациента и подобное.

[000255] При применении для предотвращения возникновения ЦНС-расстройства соединения, предложенные в данном документе, будут вводить субъекту с риском развития патологического состояния, обычно по рекомендации и под наблюдением врача, при уровнях дозировки, описанных выше. Субъекты, подверженные риску развития конкретного патологического состояния, как правило, включают тех, которые имеют семейную историю состояния, либо тех, которые, как было определено с помощью генетического анализа или скрининга, являются особенно восприимчивыми к развитию патологического состояния.

[000256] Предлагаемые в данном документе фармацевтические композиции также можно вводить хронически («хроническое введение»). Хроническое введение относится к введению соединения или его фармацевтической композиции в течение длительного периода времени, например, например, в течение 3 месяцев, 6 месяцев, 1 года, 2 лет, 3 лет, 5 лет и т. д., или может продолжаться бесконечно, например, на всю оставшуюся жизнь испытуемого. В определенных вариантах реализации хроническое введение предназначено для обеспечения постоянного уровня соединения в крови, например, в пределах терапевтического окна в течение длительного периода времени.

[000257] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно дополнительно доставлять с использованием различных способов дозирования. Например, в определенных вариантах реализации фармацевтическую композицию могут вводить в виде болюса, например, для повышения концентрации соединения в крови до эффективного уровня. Размещение болюсной дозы зависит от желаемых системных уровней активного ингредиента во всем теле, например, внутримышечная или подкожная болюсная доза позволяет обеспечить медленное высвобождение активного ингредиента, в то время как болюс доставляется непосредственно в вены (например, через внутривенную капельницу) обеспечивает гораздо более быструю доставку, которая быстро повышает концентрацию активного ингредиента в крови до эффективного уровня. В других вариантах реализации фармацевтическую композицию можно вводить в виде непрерывной инфузии, например, путем внутривенной капельницы, чтобы обеспечить поддержание постоянной концентрации активного ингредиента в организме субъекта. Кроме того, в еще других вариантах реализации фармацевтическую композицию могут вводить сначала в виде болюсной дозы с последующей непрерывной инфузией.

[000258] Композиции для перорального введения могут иметь форму жидких растворов или суспензий в больших объемах или порошков в больших объемах. Однако чаще композиции представлены в виде стандартных лекарственных форм для облегчения точного дозирования. Термин «единичные лекарственные формы» относится к физически дискретным единичным объектам, пригодным в качестве разовых дозировок для людей и других млекопитающих, причем каждый единичный объект содержит заранее заданное количество активного вещества, рассчитанное так, чтобы оно производило желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполненные предварительно отмеренные ампулы или шприцы жидких композиций или пилюли, таблетки, капсулы и т. п. в случае твердых композиций. В подобных композициях, соединение является обычно микрокомпонентом (от около 0,1 до около 50% по массе или предпочтительно от около 1 до около 40% по массе) с остатком, которые представляет собой различные несущие среды или эксципиенты, и вспомогательные вещества, используемые в производственном процессе, подходящие для образования желаемой формы дозирования.

[000259] При пероральном дозировании репрезентативными схемами являются от одной до пяти, особенно от двух до четырех и, как правило, трех пероральных доз в день. При использовании данных схем дозирования каждая доза обеспечивает от около 0,01 до около 20 мг/кг соединения, представленного в настоящем документе, с предпочтительными дозами, каждая из которых обеспечивает от около 0,1 до около 10 мг/кг, и особенно от около 1 до около 5 мг/кг.

[000260] Трансдермальные дозы обычно выбирают для обеспечения аналогичных или более низких уровней в крови, чем при инъекционных дозах, обычно в количестве от около 0,01 до около 20% по массе, предпочтительно от около 0,1 до около 20% по массе, предпочтительно от около 0,1 до около 10% по массе и более предпочтительно от около 0,5 до около 15% по массе.

[000261] Уровни инъекционной дозы варьируются от около 0,1 мг/кг/час до по меньшей мере 20 мг/кг/час, все в течение от около 1 до около 120 часов и особенно от 24 до 96 часов. Болюс предварительной нагрузки от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг или более также может быть введен для достижения адекватных устойчивых уровней. Ожидается, что максимальная общая доза не превысит около 5 г/день для человека весом от 40 до 80 кг.

[000262] Подходящие для перорального введения жидкие формы могут включать подходящий водный или неводный наполнитель с буферами, суспендирующее и диспергирующее средства, красители, вкусоароматические добавки и подобное. Твердые формы могут включать, например, из любой из следующих ингредиентов или соединения схожей природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; вспомогательное вещество, такое как крахмал или лактоза, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.

[000263] Композиции для инъекций обычно основаны на стерильном физиологическом растворе для инъекций или физиологическом растворе с фосфатным буфером или других эксципиентах для инъекций, известных в данной области. Как и раньше, активное соединение в таких композициях обычно является второстепенным компонентом, часто составляющим около от 0,05 до 10% по массе, а остальное - эксципиент для инъекций и т. п.

[000264] Трансдермальные композиции обычно составляют в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент (ы). При составлении мази активные ингредиенты обычно комбинируют либо с парафиновой, либо с водорастворимой мазевой основой. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть составлены в виде крема, например, на основе крема масло в воде. Такие трансдермальные составы хорошо известны в данной области и обычно содержат дополнительные ингредиенты для улучшения проникновения через кожу стабильности активных ингредиентов или состава. Все такие известные трансдермальные составы и ингредиенты включены в объем, предложенный в данном документе.

[000265] Предлагаемые в данном документе соединения также можно вводить с помощью трансдермального устройства. Соответственно, трансдермальное введение может осуществляться с использованием пластыря либо резервуарного типа, либо с пористой мембраной, либо с твердым матриксом.

[000266] Описанные выше компоненты для перорально вводимых, инъецируемых или вводимых местно композиций являются исключительно репрезентативными. Другие материалы, а также методы обработки и т. п. изложены в Части 8 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17-е издание, 1985, Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания, которая включена в настоящий документ посредством ссылки.

[000267] Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в формах с замедленным высвобождением или из систем доставки лекарственных средств с замедленным высвобождением. Описание типичных материалов с замедленным высвобождением можно найти в Remington’s Pharmaceutical Sciences.

[000268] Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты соединения по настоящему изобретению. Кислота, которую можно использовать для получения фармацевтически приемлемой соли, представляет собой кислоту, которая образует нетоксичную соль присоединения кислоты, т. е. соль, содержащую фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидроиодид, гидробромид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, бензоат, пара-толуолсульфонат и т. п.

[000269] В другом аспекте в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, например, композиция, подходящая для инъекции, например для внутривенного (IV) введения.

[000270] Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают любые и все разбавители или другие жидкие несущие среды, дисперсионные или суспензионные добавки, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, консерванты, смазывающие вещества и тому подобное, в зависимости от конкретной желаемой лекарственной формы, например, инъекции. Общие соображения по составлению и/или производству фармацевтических композиций агентов можно найти, например, в Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

[000271] Например, препараты для инъекций, такие как стерильные водные суспензии для инъекций, могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Примеры эксципиентов, которые можно использовать, включают, помимо прочего, воду, стерильный физиологический раствор или фосфатно-солевой буферный раствор или раствор Рингера.

[000272] В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция дополнительно содержит производное циклодекстрина. Наиболее распространенными циклодекстринами являются α-, β- и γ- циклодекстрины, состоящие из 6, 7 и 8 α-1, 4-связанных звеньев глюкозы, соответственно, необязательно содержащие один или более заместителей в связанных сахарных фрагментах, которые включают, но не ограничиваются ими, замещенным или незамещенным метилированным, гидроксиалкилированным, ацилированным и сульфоалкилэфирным замещением. В определенных вариантах реализации циклодекстрин представляет собой сульфоалкиловый эфир β -циклодекстрина, например, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, также известный как CAPTISOL®. См., например, U.S. 5376645. В определенных вариантах реализации в состав входит гексапропил-β-циклодекстрин. В более конкретном варианте реализации композиция содержит гексапропил-β-циклодекстрин (10-50% в воде).

[000273] Инъекционные композиции можно стерилизовать, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед применением.

[000274] Обычно соединения, предложенные в данном документе, вводят в эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения, как правило, определяется врачом с учетом соответствующих обстоятельств, в том числе подлежащего лечению патологического состояния, выбранного пути введения, конкретного вводимого соединения, возраста, массы, ответа индивидуального пациента, тяжести симптомов у пациента и подобное.

[000275] Композиции представлены в виде стандартных лекарственных форм для облегчения точного дозирования. Термин «единичные лекарственные формы» относится к физически дискретным единичным объектам, пригодным в качестве разовых дозировок для людей и других млекопитающих, причем каждый единичный объект содержит заранее заданное количество активного вещества, рассчитанное так, чтобы оно производило желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполненные, предварительно отмеренные ампулы или шприцы жидких композиций. В подобных композициях, соединение является обычно микрокомпонентом (от около 0,1% до около 50% по массе или предпочтительно от около 1% до около 40% по массе) с остатком, которые представляет собой различные несущие среды или носители, и вспомогательные вещества, используемые в производственном процессе, подходящие для образования желаемой формы дозирования.

[000276] Предлагаемые в данном документе соединения можно вводить в качестве единственного активного агента или их можно вводить в комбинации с другими активными агентами. В одном аспекте в настоящем изобретении предложена комбинация соединения по настоящему изобретению и другого фармакологически активного агента. Комбинированное введение могут осуществлять любым методом, очевидным для специалистов в данной области, включая, например, раздельное, последовательное, одновременное и чередующееся введение.

[000277] Хотя описания фармацевтических композиций, представленные здесь, в основном направлены на фармацевтические композиции, которые подходят для введения людям, специалисту в данной области техники будет понятно, что такие композиции обычно подходят для введения животным всех видов. Модификация фармацевтических композиций, подходящих для введения людям, для изготовления композиций, подходящих для введения различным животным, хорошо понятна, и обычно опытный ветеринарный фармаколог может проектировать и/или выполнять такую модификацию с помощью обычных экспериментов. Общие соображения по составлению и/или производству фармацевтических композиций можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21^е изд., Lippincott Williams и Wilkins, 2005.

[000278] В одном аспекте предложен набор, содержащий композицию (например, твердую композицию), содержащую соединение формулы (I).

Способы применения и лечения

[000279] В одном аспекте соединения, описанные в данном документе, например соединения формулы (I), рассматриваются как пригодные в качестве терапевтических агентов для лечения расстройства, связанного с ЦНС (например, расстройства сна, расстройства настроения, такого как депрессия, расстройство шизофренического спектра, судорожное расстройство, эпилептогенез, расстройство памяти и/или когнитивных способностей, двигательное расстройство, расстройство личности, расстройство аутистического спектра, боль, черепно-мозговая травма, сосудистое заболевание, расстройство, связанное с злоупотреблением психоактивными веществами и/или синдром отмены, или шум в ушах) у нуждающегося субъекта (например, у субъекта с синдромом Ретта, синдромом ломкой Х-хромосомы или синдромом Ангельмана). Примеры состояний ЦНС, связанных с модуляцией ГАМК, включают, не ограничиваясь ими, нарушения сна [например, бессонницу], расстройства настроения [например, депрессию (например, большое депрессивное расстройство (MDD)), дистимическое расстройство (например, легкую депрессию), биполярное расстройство (например, I и/или II), тревожные расстройства (например, генерализованное тревожное расстройство (GAD), социальное тревожное расстройство), стресс, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), компульсивные расстройства (например, обсессивно-компульсивное расстройство (OCD))], расстройства шизофренического спектра [например, шизофрению, шизоаффективное расстройство], судорожные расстройства [например, эпилепсию (например, эпилептический статус (SE)), судороги], расстройства памяти и/или когнитивных функций [например, расстройства внимания (например, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD)), деменцию (например, деменцию типа Альцгеймера, деменцию типа тела Льюиса, деменцию сосудистого типа], двигательные расстройства [например, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона], расстройства личности [например, антисоциальное расстройство личности, обсессивно-компульсивное расстройство личности], расстройства аутистического спектра (ASD) [например, аутизм, моногенетические причины аутизма, такие как синаптофатия, например, синдром Ретта, синдром ломкой Х-хромосомы, синдром Ангельмана], боль [например, невропатическую боль, болевые синдромы, связанные с травмой, острую боль, хроническую боль], черепно-мозговую травму (TBI), сосудистые заболевания [например, инсульт, ишемию, сосудистые мальформации], расстройства, связанные с злоупотреблением психоактивными веществами и/или синдромы отмены [например, зависимость от опиатов, кокаина и/или алкоголя] и шум в ушах.

[000280] В определенных вариантах реализации расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой расстройство сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожное расстройство, расстройство памяти и/или когнитивное расстройство, двигательное расстройство, расстройство личности, расстройство аутистического спектра, боль, черепно-мозговую травму, сосудистое заболевание, злоупотребление психоактивными веществами и/или синдром отмены, шум в ушах или эпилептический статус. В определенных вариантах реализации расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой депрессию. В определенных вариантах реализации расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой послеродовую депрессию. В определенных вариантах реализации расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой большое депрессивное расстройство. В определенных вариантах реализации большое депрессивное расстройство представляет собой умеренное большое депрессивное расстройство. В определенных вариантах реализации большое депрессивное расстройство представляет собой тяжелое большое депрессивное расстройство.

[000281] В одном аспекте предложен способ облегчения или предотвращения судорожной активности у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации способ облегчает или предотвращает эпилептогенез.

[000282] В еще одном аспекте предложена комбинация соединения по настоящему изобретению и другого фармакологически активного агента. Предлагаемые в данном документе соединения можно вводить в качестве единственного активного агента или их можно вводить в комбинации с другими агентами. Комбинированное введение могут осуществлять любым методом, очевидным для специалистов в данной области, включая, например, раздельное, последовательное, одновременное и чередующееся введение.

[000283] В другом аспекте предложен способ лечения или профилактики возбудимости мозга у субъекта, подверженного или страдающего патологическим состоянием, связанным с возбудимостью мозга, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

[000284] В еще одном аспекте предложен способ лечения или предотвращения стресса или тревоги у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его композиции.

[000285] В еще одном аспекте предложен способ облегчения или предотвращения бессонницы у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его композиции.

[000286] В еще одном аспекте предложен способ индуцирования сна и поддержания по существу уровня быстрого сна, который обнаруживается в нормальном сне, при котором не индуцируется существенная обратная бессонница, включающий введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

[000287] В еще одном аспекте предложен способ облегчения или предотвращения предменструального синдрома (PMS) или послеродовой депрессии (PND) у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

[000288] В еще одном аспекте предложен способ лечения или предотвращения расстройств настроения у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В определенных вариантах реализации расстройство настроения представляет собой депрессию.

[000289] В еще одном аспекте предложен способ улучшения познания или лечения расстройства памяти путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В определенных вариантах реализации заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера. В определенных вариантах реализации расстройство представляет собой синдром Ретта.

[000290] В еще одном аспекте предложен способ лечения расстройств внимания путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В определенных вариантах реализации расстройство внимания представляет собой ADHD.

[000291] В определенных вариантах реализации соединение вводят субъекту хронически. В определенных вариантах реализации соединение вводят субъекту перорально, подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Нейроэндокринные расстройства и дисфункции

[000292] В данном документе предложены способы, которые можно применять для лечения нейроэндокринных нарушений и дисфункций. В контексте данного документа термины «нейроэндокринное расстройство» или «нейроэндокринная дисфункция» относятся к множеству состояний, вызванных дисбалансом выработки гормонов в организме, непосредственно связанных с мозгом. Нейроэндокринные расстройства связаны с взаимодействием нервной и эндокринной систем. Поскольку гипоталамус и гипофиз представляют собой две области мозга, которые регулируют выработку гормонов, повреждение гипоталамуса или гипофиза, например, в результате черепно-мозговой травмы, может повлиять на выработку гормонов и другие нейроэндокринные функции мозга. В некоторых вариантах реализации нейроэндокринное расстройство или дисфункция связано с расстройством или патологическим состоянием здоровья женщины (например, расстройством или патологическим состоянием здоровья женщины, описанным в данном документе). В некоторых вариантах реализации нейроэндокринное расстройство или дисфункция связаны с расстройством здоровья женщины или патологическое состояние представляет собой синдром поликистозных яичников.

[000293] Симптомы нейроэндокринного расстройства включают, но не ограничиваются ими, поведенческие, эмоциональные симптомы и симптомы, связанные со сном, симптомы, связанные с репродуктивной функцией, и соматические симптомы; включая, но не ограничиваясь ими, усталость, плохую память, беспокойство, депрессию, увеличение или уменьшение веса, эмоциональную лабильность, недостаток концентрации, проблемы с вниманием, потерю либидо, бесплодие, аменорею, потерю мышечной массы, увеличение жира на животе, низкое кровяное давление , снижение частоты сердечных сокращений, выпадение волос, анемию, запор, непереносимость холода и сухой кожи.

Нейродегенеративные заболевания и расстройства

[000294] Описанные в данном документе способы можно применять для лечения нейродегенеративных заболеваний и расстройств. Термин «нейродегенеративное заболевание» включает заболевания и расстройства, которые связаны с прогрессирующей потерей структуры или функции нейронов или гибелью нейронов. Нейродегенеративные заболевания и расстройства включают, но не ограничиваются ими, болезнь Альцгеймера (включая сопутствующие симптомы легкого, умеренного или тяжелого когнитивного нарушения); боковой амиотрофический склероз (ALS); аноксические и ишемические травмы; атаксию и судороги (в том числе для лечения, профилактики и предотвращения припадков, вызванных шизоаффективным расстройством или лекарствами, используемыми для лечения шизофрении); доброкачественную забывчивость; отек мозга; мозжечковую атаксию, включая синдром нейроакантоцитоза МакЛеода (MLS); закрытую травму головы; кому; ушибы (например, травму спинного мозга и черепно-мозговая травма); деменции, включая мультиинфарктную деменцию и старческое слабоумие; нарушения сознания; синдром Дауна; паркинсонизм, вызванный лекарствами или лекарствами (например, острую акатизию, вызванную нейролептиками, острую дистонию, паркинсонизм или позднюю дискинезию, злокачественный нейролептический синдром или постуральный тремор, вызванный лекарствами); эпилепсию; синдром ломкой Х-хромосомы; синдром Жиля де ла Туретта; травму головы; нарушение и потеря слуха; болезнь Хантингтона; синдром Леннокса; дискинезию, вызванную леводопой; умственную отсталость; двигательные расстройства, включая акинезию и акинетические (ригидные) синдромы (включая кальцификацию базальных ганглиев, кортикобазальную дегенерацию, множественную системную атрофию, комплекс паркинсонизм-ALS, деменцию, болезнь Паркинсона, постэнцефалитный паркинсонизм и прогрессирующий надъядерный паралич); мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью или слабостью, включая хорею (например, доброкачественную наследственную хорею, лекарственную хорею, гемибаллизм, болезнь Хантингтона, нейроакантоцитоз, хорею Сиденхама и симптоматическую хорею), дискинезию (включая тики, такие как сложные тики, простые тики и симптоматические тики), миоклонус (включая генерализованный миоклонус и очаговый циклоклонус), тремор (например, тремор покоя, постуральный тремор и интенционный тремор) и дистонию (включая аксиальную дистонию, дистонический писательский спазм, гемиплегическую дистонию, пароксизмальную дистонию и очаговую дистонию, такую как блефароспазм, оромандибулярную дистонию и спазмодиколлисфонию); повреждение нейронов, включая повреждение глаза, ретинопатию или дегенерацию желтого пятна глаза; нейротоксическое повреждение, которое следует за церебральным инсультом, тромбоэмболическим инсультом, геморрагическим инсультом, церебральной ишемией, церебральным вазоспазмом, гипогликемией, амнезией, гипоксией, аноксией, перинатальной асфиксией и остановкой сердца; болезнь Паркинсона; захват; эпилептический статус; инсульт; шум в ушах; тубулярный склероз и нейродегенерацию, вызванную вирусной инфекцией (например, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и энцефалопатиями). Нейродегенеративные заболевания также включают, но не ограничиваются этим, нейротоксическое повреждение, которое следует за церебральным инсультом, тромбоэмболическим инсультом, геморрагическим инсультом, церебральной ишемией, церебральным вазоспазмом, гипогликемией, амнезией, гипоксией, аноксией, перинатальной асфиксией и остановкой сердца. Способы лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания также включают лечение или предотвращение потери нейрональной функции, характерной для нейродегенеративного расстройства.

Расстройства настроения

[000295] В настоящем документе также предложены способы лечения расстройства настроения, например клинической депрессии, послеродовой депрессии или послеродовой депрессии, перинатальной депрессии, атипичной депрессии, меланхолической депрессии, большой психотической депрессии, кататонической депрессии, сезонного аффективного расстройства, дистимии, двойной депрессии, депрессивного расстройства личности, повторяющейся кратковременной депрессии, малого депрессивного расстройства, биполярного расстройства или маниакально-депрессивного расстройства, депрессии, вызванной хроническими заболеваниями, резистентной к лечению депрессии, рефрактерной депрессии, суицидальности, суицидальных мыслей или суицидального поведения. В некоторых вариантах реализации описанный в данном документе способ обеспечивает терапевтический эффект для субъекта, страдающего депрессией (например, умеренной или тяжелой депрессией). В некоторых вариантах реализации расстройство настроения связано с заболеванием или расстройством, описанным в данном документе (например, нейроэндокринными заболеваниями и расстройствами, нейродегенеративными заболеваниями и расстройствами (например, эпилепсией), двигательными расстройствами, тремором (например, болезнью Паркинсона), расстройствами или состояниями здоровья женщин).

[000296] Клиническая депрессия также известна как большая депрессия, большое депрессивное расстройство (MDD), тяжелая депрессия, униполярная депрессия, униполярное расстройство и рекуррентная депрессия и относится к психическому расстройству, характеризующемуся повсеместным и стойким плохим настроением, которое сопровождается низкой самооценкой и потерей интереса или удовольствия от обычно приятных занятий. У некоторых людей с клинической депрессией возникают проблемы со сном, они теряют вес и в целом чувствуют возбуждение и раздражительность. Клиническая депрессия влияет на то, как человек чувствует, думает и ведет себя, и может привести к различным эмоциональным и физическим проблемам. У людей с клинической депрессией могут быть проблемы с повседневными делами, и у них может возникнуть чувство, будто жизнь не стоит того, чтобы жить.

[000297] Послеродовая депрессия относится к депрессии во время беременности. Симптомы включают раздражительность, плач, чувство беспокойства, проблемы со сном, крайнее истощение (эмоциональное и/или физическое), изменения аппетита, трудности с концентрацией внимания, повышенное беспокойство и/или беспокойство, чувство оторванности от ребенка и/или плода и потерю интереса к ранее существовавшим приятным занятиям.

[000298] Послеродовая депрессия (PND) также называется послеродовой депрессией (PPD), и относится к типу клинической депрессии, которая поражает женщин после родов. Симптомы могут включать печаль, усталость, изменения в привычках сна и питания, снижение полового влечения, приступы плача, беспокойство и раздражительность. В некоторых вариантах реализации PND представляет собой устойчивую к лечению депрессию (например, устойчивую к лечению депрессию, как описано в данном документе). В некоторых вариантах реализации PND представляет собой рефрактерную депрессию (например, рефрактерную депрессию, как описано в данном документе).

[000299] В некоторых вариантах реализации субъект, страдающий PND, также испытал депрессию или симптом депрессии во время беременности. Эта депрессия называется в данном документе перинатальной депрессией. В одном из вариантов реализации субъект, страдающий перинатальной депрессией, имеет повышенный риск развития PND.

[000300] Атипичная депрессия (AD) характеризуется реактивностью настроения (например, парадоксальной ангедонией) и позитивностью, значительным увеличением веса или повышенным аппетитом. Пациенты, страдающие AD, также могут иметь чрезмерный сон или сонливость (гиперсомнию), ощущение тяжести в конечностях и значительные социальные нарушения как следствие гиперчувствительности к предполагаемому межличностному отторжению.

[000301] Меланхолическая депрессия характеризуется потерей удовольствия (ангедония) от большинства или всех видов деятельности, неспособностью реагировать на приятные стимулы, более выраженным депрессивным настроением, чем горе или потеря, чрезмерной потерей веса или чрезмерным чувством вины.

[000302] Большая психотическая депрессия (PMD) или психотическая депрессия относится к серьезному депрессивному эпизоду, в частности меланхолической природы, когда человек испытывает психотические симптомы, такие как бред и галлюцинации.

[000303] Кататоническая депрессия относится к большой депрессии, включающей нарушения двигательного поведения и другие симптомы. Человек может неметь и впадать в ступор; он либо неподвижен, либо демонстрирует бесцельные или причудливые движения.

[000304] Сезонное аффективное расстройство (SAD) относится к типу сезонной депрессии, при которой у человека есть сезонные модели депрессивных эпизодов, наступающих осенью или зимой.

[000305] Дистимия относится к состоянию, связанному с униполярной депрессией, при котором очевидны те же физические и когнитивные проблемы. Они не такие серьезные и, как правило, служат дольше (например, по меньшей мере 2 года).

[000306] Двойная депрессия относится к довольно подавленному настроению (дистимия), которое длится менее 2 лет и перемежается периодами глубокой депрессии.

[000307] Депрессивное расстройство личности (DPD) относится к расстройству личности с депрессивными особенностями.

[000308] Рецидивирующая краткая депрессия (RBD) относится к состоянию, при котором у людей случаются приступы депрессии около одного раз в месяц, каждый эпизод длится 2 недели или меньше и обычно менее 2-3 дней.

[000309] Незначительное депрессивное расстройство или незначительная депрессия относится к депрессии, при которой по меньшей мере 2 симптома присутствуют в течение 2 недель.

[000310] Биполярное расстройство или маниакально-депрессивное расстройство вызывает резкие перепады настроения, которые включают эмоциональные подъемы (мания или гипомания) и спады (депрессия). В периоды мании человек может чувствовать себя или вести себя ненормально счастливым, энергичным или раздражительным. Они часто принимают плохо продуманные решения, не обращая внимания на последствия. Потребность во сне обычно снижается. В периоды депрессии может наблюдаться плач, плохой зрительный контакт с окружающими и негативное отношение к жизни. Риск самоубийства среди людей с этим расстройством высок и превышает 6% в течение 20 лет, в то время как членовредительство происходит в 30-40%. Другие проблемы психического здоровья, такие как тревожное расстройство и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, обычно связаны с биполярным расстройством.

[000311] Депрессия, вызванная хроническими заболеваниями, относится к депрессии, вызванной хроническими заболеваниями, такими как рак или хроническая боль, химиотерапия, хронический стресс.

[000312] Устойчивая к лечению депрессия относится к состоянию, при котором люди лечились от депрессии, но симптомы не улучшаются. Например, антидепрессанты или психологическое консультирование (психотерапия) не облегчают симптомы депрессии у людей с устойчивой к лечению депрессией. В некоторых случаях у людей с устойчивой к лечению депрессией симптомы улучшаются, но они возвращаются. Рефрактерная депрессия встречается у пациентов, страдающих депрессией, которые устойчивы к стандартным фармакологическим методам лечения, включая трициклические антидепрессанты, MAOI, SSRI, ингибиторы двойного и тройного захвата и/или анксиолитические препараты, а также к немедикаментозным методам лечения (например, психотерапии, электросудорожной терапии, блуждающему нерву, нервной стимуляции и/или транскраниальной магнитной стимуляции).

[000313] Послеоперационная депрессия относится к чувству депрессии, которое возникает после хирургической процедуры (например, в результате необходимости противостоять своей смертности). Например, люди могут постоянно чувствовать грусть или пустое настроение, потерю удовольствия или интереса к хобби и занятиям, которыми обычно занимаются, или постоянное чувство никчемности или безнадежности.

[000314] Расстройство настроения, связанное с состояниями или расстройствами здоровья женщины, относится к расстройствам настроения (например, депрессия), связанным (например, в результате) с состоянием или расстройством здоровья женщины (например, как описано в настоящем документе).

[000315] Суицидальность, суицидальные мысли, суицидальное поведение относятся к склонности человека к самоубийству. Суицидальные мысли связаны с мыслями о самоубийстве или необычной озабоченностью им. Диапазон суицидальных мыслей сильно варьируется, от, например, мимолетных мыслей до обширных мыслей, подробного планирования, ролевой игры, неполных попыток. Симптомы включают разговоры о самоубийстве, поиск средств для совершения самоубийства, отказ от социальных контактов, озабоченность смертью, ощущение ловушки или безнадежности в отношении ситуации, увеличение употребления алкоголя или наркотиков, выполнение рискованных или саморазрушающих действий, прощание с людьми как будто их больше не увидят.

[000316] Симптомы депрессии включают стойкие тревожные или грустные чувства, чувство беспомощности, безнадежности, пессимизма, никчемности, низкой энергии, беспокойства, проблем со сном, бессонницу, раздражительность, утомляемость, двигательные проблемы, потерю интереса к приятным занятиям или хобби, потерю концентрации, потерю энергии, низкую самооценку, отсутствие позитивных мыслей или планов, чрезмерный сон, переедание, потерю аппетита, бессонницу, членовредительство, мысли о самоубийстве и попытки самоубийства. Наличие, тяжесть, частота и продолжительность симптомов могут варьироваться от случая к случаю. Симптомы депрессии и их облегчение могут быть установлены врачом или психологом (например, путем обследования психического состояния).

[000317] В некоторых вариантах реализации способ включает наблюдение за субъектом с помощью известной шкалы депрессии, например шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D), шкалы общего клинического впечатления об улучшении (CGI) и шкалы оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS). В некоторых вариантах реализации терапевтический эффект может быть определен по снижению общего балла депрессии Гамильтона (HAM-D), выставленного субъектом. Снижение общего балла HAM-D может произойти в течение 4, 3, 2 или 1 дня; или 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше. Терапевтический эффект можно оценить в течение определенного периода лечения. Например, терапевтический эффект можно определить по уменьшению от исходного уровня общего балла HAM-D после введения соединения, описанного в данном документе, например соединения формулы (I) (например, через 12, 24 или 48 часов после введения; или 24, 48, 72 или 96 часов или более; или 1 день, 2 дня, 14 дней, 21 день или 28 дней; или 1 неделя, 2 недели, 3 недели или 4 недели; или 1 месяц, 2 месяца, 6 месяцев или 10 месяцев; или 1 год, 2 года или пожизненно).

[000318] В некоторых вариантах реализации у субъекта имеется легкое депрессивное расстройство, например, большое депрессивное расстройство легкой степени. В некоторых вариантах реализации у субъекта имеется умеренное депрессивное расстройство, например, умеренное большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах реализации у субъекта имеется тяжелое депрессивное расстройство, например, тяжелое большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах реализации у субъекта имеется очень тяжелое депрессивное расстройство, например, очень тяжелое большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах реализации исходный общий балл HAM-D субъекта (т. е. до лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I)), составляет по меньшей мере 24. В некоторых вариантах реализации базовый общий балл субъекта по шкале HAM-D составляет по меньшей мере 18. В некоторых вариантах реализации базовый общий балл HAM-D субъекта составляет от 14 до 18 включительно. В некоторых вариантах реализации базовый общий балл HAM-D субъекта составляет от 19 до 22 включительно. В некоторых вариантах реализации общий балл HAM-D субъекта до лечения описанным в данном документе соединением, например соединением формулы (I), составляет более чем или равный 23. В некоторых вариантах реализации исходный балл составляет по меньшей мере 10, 15 или 20. В некоторых вариантах реализации общий балл HAM-D субъекта после лечения описанным в данном документе соединением, например соединением формулы (I), составляет около от 0 до 10 (например, менее чем 10; от 0 до 10, от 0 до 6, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2 или 1,8). В некоторых вариантах реализации общий балл HAM-D после лечения описанным в данном документе соединением, например соединением формулы (I), составляет менее чем 10, 7, 5 или 3. В некоторых вариантах реализации снижение общего балла HAM-D составляет от исходного балла от около 20 до 30 (например, от 22 до 28, от 23 до 27, от 24 до 27, от 25 до 27, от 26 до 27) до общего балла HAM-D около от 0 до 10 (например, менее 10; от 0 до 10, от 0 до 6, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2 или 1,8) после обработки описанным в данном документе соединением, например соединением формулы (I). В некоторых вариантах реализации снижение исходного общего балла HAM-D до общего балла HAM-D после лечения описанным в данном документе соединением, например соединением формулы (I), составляет по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 25, 40, 50 или 100 раз). В некоторых вариантах реализации процентное снижение исходного общего балла HAM-D до общего балла HAM-D после лечения описанным в данном документе соединением, например соединением формулы (I), составляет по меньшей мере 50% (например, 60%, 70%, 80% или 90%). В некоторых вариантах реализации терапевтический эффект измеряется как уменьшение общего балла HAM-D после лечения описанным в данном документе соединением, например соединением формулы (I), по сравнению с исходным общим баллом HAM-D (например, 12, 24, 48 часов после введения; или 24, 48, 72, 96 часов или более; или 1 день, 2 дня, 14 дней или более) по меньшей мере 10, 15 или 20 баллов.

[000319] В некоторых вариантах реализации способ лечения депрессивного расстройства, например большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, измеряемый по снижению балла депрессии Гамильтона (HAM-D)) в течение 14, 10, 4, 3, 2 или 1 дня, или 24, 20, 16, 12, 10 или 8 часов или меньше. В некоторых вариантах реализации способ лечения депрессивного расстройства, например большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, как определяется статистически значимым снижением общего балла HAM-D) в течение первого или второго дня лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I). В некоторых вариантах реализации способ лечения депрессивного расстройства, например большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, как определено статистически значимым снижением общего балла HAM-D) в течение периода менее или равного 14 дням с начала лечения с помощью соединения, описанного в данном документе, например, соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации способ лечения депрессивного расстройства, например большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, как определено статистически значимым снижением общего балла HAM-D) в течение периода менее или равного 21 дням с начала лечения с помощью соединения, описанного в данном документе, например, соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации способ лечения депрессивного расстройства, например большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, как определено статистически значимым снижением общего балла HAM-D) в течение периода менее или равного 28 дням с начала лечения с помощью соединения, описанного в данном документе, например, соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации терапевтический эффект представляет собой снижение общего балла HAM-D по сравнению с исходным уровнем после лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I) (например, лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), 1 раз в сутки в течение 14 дней). В некоторых вариантах реализации общий балл HAM-D субъекта до лечения описанным в данном документе соединением, например соединением формулы (I), составляет по меньшей мере 24. В некоторых вариантах реализации общий балл HAM-D субъекта до лечения описанным в данном документе соединением, например соединением формулы (I), составляет по меньшей мере 18. В некоторых вариантах реализации общий балл HAM-D субъекта до лечения описанным в данном документе соединением, например соединением формулы (I), находится между и включая 14 и 18. В некоторых вариантах реализации снижение общего балла HAM-D после лечения субъекта описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), по сравнению с исходным общим баллом HAM-D составляет по меньшей мере 10. В некоторых вариантах реализации снижение общего балла HAM-D после лечения субъекта описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), по сравнению с исходным общим баллом HAM-D составляет по меньшей мере 15 (например, по меньшей мере 17). В некоторых вариантах реализации общий балл HAM-D, связанный с лечением субъекта описанным в данном документе соединением, например соединением формулы (I), не превышает числа от 6 до 8. В некоторых вариантах реализации общий балл, связанный с HAM-D при лечении субъекта описанным в данном документе соединением, например соединением формулы (I), составляет не более чем 7.

[000320] В некоторых вариантах реализации способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеряемый снижением по шкале общего клинического впечатления об улучшении (CGI)) в течение 14, 10, 4, 3, 2 или 1 дня, или 24, 20, 16, 12, 10 или 8 часов или менее. В некоторых вариантах реализации ЦНС расстройство представляет собой депрессивное расстройство, например, большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах реализации способ лечения депрессивного расстройства, например большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект в течение второго дня периода лечения. В некоторых вариантах реализации терапевтический эффект представляет собой снижение по сравнению с исходным уровнем показателя CGI в конце периода лечения (например, через 14 дней после введения).

[000321] В некоторых вариантах реализации метод обеспечивает терапевтический эффект (например, при измерении по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS)) в течение 14, 10, 4, 3, 2 или 1 дня, или 24, 20, 16, 12, 10 или 8 часов или менее. В некоторых вариантах реализации ЦНС расстройство представляет собой депрессивное расстройство, например, большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах реализации способ лечения депрессивного расстройства, например большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект в течение второго дня периода лечения. В некоторых вариантах реализации терапевтический эффект представляет собой снижение по сравнению с исходным уровнем показателя MADRS в конце периода лечения (например, через 14 дней после введения).

[000322] Терапевтический эффект при большом депрессивном расстройстве может быть определен по уменьшению баллов по шкале депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS), показанных субъектом. Например, балл MADRS может быть снижена в течение 4, 3, 2 или 1 дня; или 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше. Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) представляет собой диагностический опросник из десяти пунктов (в отношении явной печали, грусти, о которой сообщается, внутреннего напряжения, недостаточного сна, снижения аппетита, проблем с концентрацией внимания, утомления, неспособности чувствовать, пессимистических мыслей и суицидальных мыслей), которые психиатры используют для измерения тяжести депрессивных эпизодов у пациентов с расстройствами настроения.

[000323] В некоторых вариантах реализации способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеряемый по снижению Эдинбургской шкалы послеродовой депрессии (EPDS)) в течение 4, 3, 2, 1 дня; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше. В некоторых вариантах реализации терапевтический эффект представляет собой улучшение, измеренное EPDS.

[000324] В некоторых вариантах реализации способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеряемый по уменьшению 7-позиционной шкалы генерализованного тревожного расстройства (GAD-7)) в течение 4, 3, 2, 1 дня; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше.

Тревожное расстройство

[000325] В настоящем документе предложены способы лечения тревожных расстройств (например, генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, фобии, посттравматического стрессового расстройства). Тревожное расстройство представляет собой общий термин, охватывающий несколько различных форм ненормального и патологического страха и беспокойства. Современные психиатрические диагностические критерии распознают широкий спектр тревожных расстройств.

[000326] Генерализованное тревожное расстройство представляет собой распространенное хроническое расстройство, характеризующееся длительным беспокойством, которое не сосредоточено на каком-либо одном объекте или ситуации. Люди, страдающие генерализованной тревогой, испытывают неспецифический стойкий страх и беспокойство и чрезмерно озабочены повседневными делами. Генерализованное тревожное расстройство представляет собой наиболее распространенное тревожное расстройство, которым подвержены пожилые люди.

[000327] При паническом расстройстве человек страдает кратковременными приступами сильного ужаса и опасения, часто сопровождающимися дрожью, тряской, замешательством, головокружением, тошнотой, затрудненным дыханием. Эти панические атаки, определяемые APA как страх или дискомфорт, которые внезапно возникают и достигают пика менее чем через десять минут, могут длиться несколько часов и могут быть вызваны стрессом, страхом или даже физическими упражнениями; хотя конкретная причина не всегда очевидна. Помимо повторяющихся неожиданных панических атак, для диагностики панического расстройства также необходимо, чтобы указанные атаки имели хронические последствия: либо беспокойство о возможных последствиях атак, либо постоянный страх перед атаками в будущем, либо значительные изменения в поведении, связанные с атаками. Соответственно, люди, страдающие паническим расстройством, испытывают симптомы даже за пределами конкретных панических эпизодов. Часто люди, страдающие паникой, замечают нормальные изменения сердцебиения, что заставляет их думать, что с их сердцем что-то не так, или что у них вот-вот начнется паническая атака. В некоторых случаях повышенная осведомленность (повышенная бдительность) о функционировании организма возникает во время панических атак, когда любое воспринимаемое физиологическое изменение интерпретируется как возможное опасное для жизни заболевание (например, крайнее ипохондрическое состояние).

[000328] Обсессивно-компульсивное расстройство представляет собой тип тревожного расстройства, в первую очередь характеризующийся повторяющимися навязчивыми идеями (тревожные, постоянные и навязчивые мысли или образы) и компульсиями (побуждениями к выполнению определенных действий или ритуалов). Образ мыслей OCD можно сравнить с суевериями, поскольку он включает в себя веру в причинную связь, в которой на самом деле человека не существует. Часто процесс совершенно нелогичен; например, принуждение к ходьбе по определенному образцу может быть использовано для облегчения навязчивой идеи нависшего вреда. И во многих случаях принуждение совершенно необъяснимо, это просто побуждение завершить ритуал, вызванный нервозностью. В меньшинстве случаев люди, страдающие OCD, могут испытывать только навязчивые идеи, без явных побуждений; гораздо меньшее количество пациентов испытывают только компульсии.

[000329] Самая большая категория тревожных расстройств представляет собой фобию, которая включает все случаи, когда страх и тревога вызываются конкретным стимулом или ситуацией. Больные обычно ожидают ужасных последствий от встречи с объектом своего страха, которым может быть что угодно, от животного до места или биологической жидкости.

[000330] Посттравматическое стрессовое расстройство или PTSD тревожное расстройство, возникшее в результате травмирующего опыта. Посттравматический стресс может возникнуть в результате чрезвычайной ситуации, такой как драка, изнасилование, взятие в заложники или даже серьезная авария. Это также может быть результатом длительного (хронического) воздействия серьезного стрессора, например, у солдат, которые выдерживают отдельные сражения, но не могут справиться с непрерывным боем. Общие симптомы включают воспоминания, избегающее поведение и депрессию.

Расстройства здоровья у женщин

[000331] В настоящем документе предложены способы лечения патологических состояний или расстройств, связанных со здоровьем у женщин. Патологические состояния или расстройства, связанные со здоровьем у женщин, включают, не ограничиваясь ими, гинекологическое здоровье и расстройства (например, предменструальный синдром (PMS), предменструальное дисфорическое расстройство (PMDD)), проблемы с беременностью (например, выкидыш, аборт), бесплодие и связанные с ним расстройства (например, синдром поликистозных яичников (PCOS)), другие расстройства и состояния, а также проблемы, связанные с общим здоровьем и с хорошим самочувствием у женщин (например, менопауза).

[000332] Гинекологическое здоровье и расстройства, затрагивающие женщин, включают менструальный цикл и нарушения менструального цикла; здоровье мочевыводящих путей, включая недержание мочи и заболевания тазового дна; и такие заболевания, как бактериальный вагиноз, вагинит, миома матки и вульводиния.

[000333] Предменструальный синдром (PMS) относится к физическим и эмоциональным симптомам, которые возникают за одну-две недели до начала менструации. Симптомы различаются, но могут включать кровотечение, перепады настроения, болезненность груди, тягу к еде, усталость, раздражительность, угри и депрессию.

[000334] Предменструальное дисфорическое расстройство (PMDD) представляет собой тяжелую форму PMS. Симптомы PMDD похожи на PMS, но более серьезны и могут мешать работе, социальной активности и отношениям. Симптомы PMDD включают перепады настроения, подавленное настроение или чувство безнадежности, выраженный гнев, усиление межличностных конфликтов, напряжение и беспокойство, раздражительность, снижение интереса к обычным занятиям, трудности с концентрацией внимания, утомляемость, изменение аппетита, чувство неконтролируемости или подавленности, проблемы со сном, физические проблемы (например, вздутие живота, болезненность груди, отек, головные боли, боль в суставах или мышцах).

[000335] Вопросы беременности включают в себя уход до зачатия и дородовой уход, потерю беременности (выкидыш и мертворождение), преждевременные роды и преждевременные роды, синдром внезапной детской смерти (СВДС), грудное вскармливание и врожденные дефекты.

[000336] Выкидыш представляет собой беременность, которая заканчивается сама по себе в течение первых 20 недель беременности.

[000337] Аборт относится к преднамеренному прерыванию беременности, которое может быть выполнено в течение первых 28 недель беременности.

[000338] Бесплодие и связанные с ним расстройства включают миому матки, синдром поликистозных яичников, эндометриоз и первичную недостаточность яичников.

[000339] Синдром поликистозных яичников (PCOS) относится к расстройству эндокринной системы у женщин репродуктивного возраста. PCOS представляет собой набор симптомов, вызванных повышенным уровнем мужского гормона у женщин. У большинства женщин с PCOS на яичниках вырастает множество маленьких кист. Симптомы PCOS включают нерегулярные менструации или их отсутствие, обильные менструации, избыток волос на теле и лице, прыщи, боль в области таза, трудности с беременностью и участки толстой, темной, бархатистой кожи. PCOS может быть связано с такими состояниями, как диабет 2 типа, ожирение, синдром обструктивного апноэ во сне, болезни сердца, расстройства настроения и рак эндометрия.

[000340] Другие расстройства и патологические состояния, которые поражают только женщин, включают синдром Тернера, синдром Ретта, а также рак яичников и шейки матки.

[000341] Проблемы, связанные с общим здоровьем и благополучием женщин, включают насилие в отношении женщин, женщин-инвалидов и их уникальные проблемы, остеопороз и здоровье костей, а также менопаузу.

[000342] Менопауза относится к 12 месяцам после последней менструации женщины и знаменует окончание менструального цикла. Менопауза обычно наступает у женщин в возрасте 40-50 лет. Физические симптомы, такие как приливы и эмоциональные симптомы менопаузы, могут нарушать сон, понижать уровень энергии или вызывать беспокойство или чувство печали или потери. Менопауза включает естественную менопаузу и хирургическую менопаузу, которая является типом менопаузы, вызванной таким событием, как хирургическое вмешательство (например, гистерэктомия, овариэктомия; рак). Это индуцируется, когда яичники серьезно повреждены, например, радиацией, химиотерапией или другими лекарствами.

Эпилепсия

[000343] Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемая композиция могут применяться в способе, описанном в данном документе, например, при лечении расстройства, описанного в данном документе, такого как эпилепсия, эпилептический статус или припадок.

[000344] Эпилепсия представляет собой заболевание головного мозга, характеризующееся повторяющимися приступами с течением времени. Типы эпилепсии могут включать, но не ограничиваются ими, генерализованную эпилепсию, например, абсанс-эпилепсию в детстве, ювенильную мийоклоническую эпилепсию, эпилепсию с припадками большого мозга при пробуждении, синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто, частичную эпилепсию, например, височную эпилепсию, лобную эпилепсию, доброкачественную фокальную эпилепсию детского возраста.

Эпилептогенез

[000345] Описанные в данном документе соединения и способы можно применять для лечения или предотвращения эпилептогенеза. Эпилептогенез представляет собой постепенный процесс, при котором в нормальном мозге развивается эпилепсия (хроническое состояние, при котором возникают судороги). Эпилептогенез возникает в результате повреждения нейронов, вызванного первоначальным поражением (например, эпилептический статус).

Эпилептический статус (SE)

[000346] Эпилептический статус (SE) может включать, например, судорожный эпилептический статус, например, ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, сверхрефрактерный эпилептический статус; бессудорожный эпилептический статус, например, генерализованный эпилептический статус, сложный частичный эпилептический статус; генерализованные периодические эпилептиформные разряды; и периодические латерализованные эпилептиформные разряды. Судорожный эпилептический статус характеризуется наличием судорожных эпилептических припадков и может включать ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, сверхрефрактерный эпилептический статус. Ранний эпилептический статус обрабатывали терапией первой линии. Установленный эпилептический статус характеризуется эпилептическими припадками, которые сохраняются, несмотря на лечение с использованием терапии первой линии и терапии второй линии. Рефрактерный эпилептический статус характеризуется эпилептическими припадками, которые сохраняются, несмотря на лечение первой и второй линий, и обычно назначается общий анестетик. Суперрефрактерный эпилептический статус характеризуется статусными эпилептическими припадками, которые сохраняются, несмотря на лечение терапией первой линии, терапией второй линии и общим наркозом в течение 24 часов или более.

[000347] Неконвульсивный эпилептический статус может включать, например, очаговый неконвульсивный эпилептический статус, например, сложный частичный неконвульсивный эпилептический статус, простой частичный неконвульсивный эпилептический статус, тонкий неконвульсивный эпилептический статус; генерализованный неконвульсивный эпилептический статус, например, неконвульсивный статус с поздним началом, атипичный неконвульсивный эпилептический статус или типичный неконвульсивный эпилептический статус.

[000348] Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемая композиция также может быть введена в качестве профилактического средства субъекту, страдающему расстройством ЦНС, например, черепно-мозговой травмой, эпилептическим статусом, например, эпилептическим судорожным статусом, например, ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, сверхрефрактерный эпилептический статус; неконвульсивный эпилептический статус, например генерализованный эпилептический статус, сложный частичный эпилептический статус; генерализованные периодические эпилептиформные разряды; и периодические латерализованные эпилептиформные разряды; до начала припадка.

Припадки

[000349] Припадок представляет собой физические признаки или изменения в поведении, которые происходят после эпизода аномальной электрической активности в головном мозге. Термин «припадок» часто используется как синоним «судороги». Судороги - это когда тело человека быстро и неконтролируемо трясется. Во время судорог мышцы человека многократно сокращаются и расслабляются.

[000350] В зависимости от типа поведения и активности мозга судороги делятся на две широкие категории: генерализованные и частичные (также называемые местными или очаговыми). Классификация типа припадка помогает врачам диагностировать, есть ли у пациента эпилепсия.

[000351] Генерализованные припадки вызываются электрическими импульсами, протекающими по всему мозгу, тогда как частичные припадки вызываются (в меньшей степени вначале) электрическими импульсами в относительно небольшой части мозга. Часть мозга, вызывающую припадки, иногда называют фокусом.

[000352] Есть шесть типов генерализованных припадков. Наиболее частым и драматичным, а потому и наиболее известным, является генерализованная судорога, также называемая «grand-mal» эпилепсия. При этом типе припадка пациент теряет сознание и обычно теряет сознание. Потеря сознания сопровождается генерализованным окоченением тела (так называемая «тоническая» фаза припадка) на 30-60 секунд, затем резкими рывками («клоническая» фаза) в течение 30-60 секунд, после чего пациент переходит в глубокий сон («постиктальная» или послеродовая фаза). Во время судорожных припадков могут возникнуть травмы и несчастные случаи, например, прикусывание языка и недержание мочи.

[000353] Припадки абсанса вызывают кратковременную потерю сознания (всего несколько секунд) с небольшими симптомами или без них. Пациент, чаще всего ребенок, обычно прерывает занятие и тупо смотрит. Эти припадки начинаются и заканчиваются внезапно и могут происходить несколько раз в день. Пациенты обычно не осознают, что у них приступ, за исключением того, что они могут осознавать «потерю времени».

[000354] Миоклонические приступы состоят из спорадических толчков, обычно с обеих сторон тела. Иногда пациенты описывают судороги как кратковременное поражение электрическим током. При сильном приступе эти припадки могут привести к падению или непроизвольному бросанию предметов.

[000355] Клонические припадки представляют собой повторяющиеся ритмичные толчки, которые затрагивают обе стороны тела одновременно.

[000356] Тонические приступы характеризуются ригидностью мышц.

[000357] Атонические припадки представляют собой внезапную общую потерю мышечного тонуса, особенно в руках и ногах, что часто приводит к падению.

[000358] Описанные в данном документе припадки могут включать эпилептические припадки; острые повторяющиеся припадки; кластерные припадки; непрерывные припадки; непрекращающиеся судороги; длительные судороги; рецидивирующие припадки; припадки эпилептического статуса, например рефрактерный конвульсивный эпилептический статус, припадки неконвульсивного эпилептического статуса; рефрактерные судороги; миоклонические припадки; тонические припадки; тонико-клонические припадки; простые парциальные припадки; сложные парциальные припадки; вторично генерализованные судороги; атипичные абсансы; абсансы; атонические припадки; доброкачественные роландические припадки; фебрильные судороги; эмоциональные припадки; фокальные припадки; геластические приступы; приступы с генерализованным началом; детские спазмы; джексоновские припадки; массивные двусторонние миоклонические приступы; мультифокальные припадки; неонатальные приступы; ночные припадки; судороги затылочной доли; посттравматические припадки; тонкие припадки; сильвановские припадки; зрительно-рефлекторные припадки; или припадки отмены. В некоторых вариантах реализации припадок является генерализованным припадком, связанным с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто, комплексом туберозного склероза, синдромом Ретта или женской детской эпилепсией PCDH19.

Двигательные расстройства

[000359] В данном документе также описаны способы лечения двигательного расстройства. В контексте данного документа «двигательные расстройства» относятся к множеству заболеваний и расстройств, которые связаны с гиперкинетическими двигательными расстройствами и связанными с ними нарушениями мышечного контроля. Примеры двигательных нарушений включают, но не ограничиваются ими, болезнь Паркинсона и паркинсонизм (определяемый, в частности, брадикинезией), дистонию, хорею и болезнь Хантингтона, атаксию, тремор (например, эссенциальный тремор), миоклонус и испуг, тики и синдром Туретта, синдром беспокойных ног, синдром скованности и нарушения походки.

Тремор

[000360] Описанные в данном документе способы можно использовать для лечения тремора, например, соединение формулы (I) можно применять для лечения тремора мозжечка или интенционного тремора, дистонического тремора, эссенциального тремора, ортостатического тремора, паркинсонического тремора, физиологического тремора, психогенного тремора или рубрального тремора. Тремор включает наследственные, дегенеративные и идиопатические расстройства, такие как болезнь Вильсона, болезнь Паркинсона и эссенциальный тремор соответственно; метаболические заболевания (например, паращитовидная железа, заболевания печени и гипогликемия); периферические невропатии (связанные с Шарко-Мари-Тутом, Русси-Леви, сахарным диабетом, комплексным региональным болевым синдромом); токсины (никотин, ртуть, свинец, CO, марганец, мышьяк, толуол); лекарственные (нарколептики, трициклики, литий, кокаин, алкоголь, адреналин, бронходилататоры, теофиллин, кофеин, стероиды, вальпроат, амиодарон, гормоны щитовидной железы, винкристин); и психогенные расстройства. Клинический тремор можно разделить на физиологический тремор, усиленный физиологический тремор, синдромы эссенциального тремора (включая классический эссенциальный тремор, первичный ортостатический тремор и тремор, зависящий от задачи и положения), дистонический тремор, паркинсонический тремор, тремор мозжечка, тремор Холмса (т. е., рубральный тремор), небный тремор, невропатический тремор, токсический или лекарственно-индуцированный тремор и психогенный тремор.

[000361] Тремор представляет собой непроизвольное, иногда ритмичное сокращение и расслабление мышц, которое может включать колебания или подергивание одной или более частей тела (например, кистей, рук, глаз, лица, головы, голосовых связок, туловища, ног).

[000362] Мозжечковый тремор или намеренный тремор представляет собой медленный широкий тремор конечностей, возникающий после целенаправленного движения. Тремор мозжечка вызывается поражением или повреждением мозжечка в результате, например, опухоли, инсульта, заболевания (например, рассеянного склероза, наследственного дегенеративного заболевания).

[000363] Дистонический тремор возникает у людей, страдающих дистонией, двигательным расстройством, при котором устойчивые непроизвольные сокращения мышц вызывают скручивание и повторяющиеся движения и/или болезненные и ненормальные позы или положения. Дистонический тремор может затронуть любую мышцу тела. Дистонический тремор возникает нерегулярно и часто может купироваться полным отдыхом.

[000364] Эссенциальный тремор или доброкачественный эссенциальный тремор представляет собой наиболее распространенный тип тремора. Эссенциальный тремор может быть легким и непрогрессирующим у некоторых, и может быть медленно прогрессирующим, начиная с одной стороны тела, но затрагивая обе стороны в течение 3 лет. Чаще всего поражаются кисти, но также могут поражаться голова, голос, язык, ноги и туловище. Частота тремора может уменьшаться с возрастом, но его тяжесть может увеличиваться. Повышенные эмоции, стресс, лихорадка, физическое истощение или низкий уровень сахара в крови могут вызвать тремор и/или усилить его силу. Симптомы обычно развиваются со временем и могут быть как видимыми, так и стойкими после появления.

[000365] Ортостатический тремор характеризуется быстрыми (например, более 12 Гц) ритмическими сокращениями мышц, которые возникают в ногах и туловище сразу после вставания. Ощущаются судороги в бедрах и ногах, и пациент может бесконтрольно трястись, когда его просят встать на одно место. Ортостатический тремор может возникать у пациентов с эссенциальным тремором.

[000366] Паркинсонический тремор вызывается повреждением структур головного мозга, контролирующих движения. Паркинсонический тремор часто является предвестником болезни Паркинсона и обычно рассматривается как «перекатывание пилюль» руками, которое также может влиять на подбородок, губы, ноги и туловище. Паркинсонический тремор обычно начинается после 60 лет. Движение начинается в одной конечности или на одной стороне тела и может прогрессировать, включая другую сторону.

[000367] Физиологический тремор может возникать у здоровых людей и не имеет клинического значения. Это можно увидеть во всех произвольных группах мышц. Физиологический тремор может быть вызван некоторыми лекарствами, алкогольной абстиненцией или заболеваниями, включая гиперактивность щитовидной железы и гипогликемию. Обычно тремор имеет частоту около 10 Гц.

[000368] Психогенный тремор или истерический тремор могут возникать в покое, во время постуральных или кинетических движений. Пациент с психогенным тремором может иметь конверсионное расстройство или другое психическое заболевание.

[000369] Рубральный тремор характеризуется грубым медленным тремором, который может присутствовать в покое, в позе и при намерении. Тремор связан с состояниями, которые влияют на красное ядро среднего мозга, классическими необычными ударами.

[000370] Болезнь Паркинсона поражает нервные клетки головного мозга, вырабатывающие дофамин. Симптомы включают ригидность мышц, тремор, изменения речи и походки. Паркинсонизм характеризуется тремором, брадикинезией, ригидностью и постуральной нестабильностью. Паркинсонизм имеет те же симптомы, что и болезнь Паркинсона, но представляет собой комплекс симптомов, а не прогрессирующее нейродегенеративное заболевание.

[000371] Дистония представляет собой двигательное расстройство, характеризующееся устойчивыми или прерывистыми мышечными сокращениями, вызывающими аномальные, часто повторяющиеся движения или позы. Дистонические движения могут быть шаблонными, скручивающими и дрожащими. Дистония часто возникает или усугубляется произвольными действиями и связана с активацией переполненных мышц.

[000372] Хорея представляет собой неврологическое заболевание, характеризующееся резкими непроизвольными движениями, обычно поражающими плечи, бедра и лицо. Болезнь Хантингтона представляет собой наследственное заболевание, вызывающее истощение нервных клеток мозга. Симптомы включают неконтролируемые движения, неуклюжесть и проблемы с равновесием. Болезнь Хантингтона может мешать ходить, говорить и глотать.

[000373] Атаксия означает потерю полного контроля над движениями тела и может поражать пальцы, кисти, руки, ноги, тело, речь и движения глаз.

[000374] Миоклонус и испуг представляет собой реакцию на внезапный и неожиданный раздражитель, который может быть акустическим, тактильным, визуальным или вестибулярным.

[000375] Тики представляют собой непроизвольные движения, обычно начинающиеся внезапно, краткие, повторяющиеся, но неритмичные, обычно имитирующие нормальное поведение и часто возникающие на фоне нормальной активности. Тики можно разделить на моторные или вокальные, моторные тики связаны с движениями, а вокальные тики связаны со звуком. Тики можно охарактеризовать как простые и сложные. Например, простые двигательные тики затрагивают только несколько мышц, ограниченных определенной частью тела. Синдром Туретта представляет собой наследственное психоневрологическое расстройство с началом в детстве, характеризующееся множественными двигательными тиками и, по меньшей мере, одним вокальным тиком.

[000376] Синдром беспокойных ног представляет собой неврологическое сенсомоторное расстройство, характеризующееся непреодолимым желанием пошевелить ногами в состоянии покоя.

[000377] Синдром оцепенения представляет собой прогрессирующее двигательное расстройство, характеризующееся непроизвольными болезненными спазмами и ригидностью мышц, обычно затрагивающих нижнюю часть спины и ноги. Это обычно приводит к походке с жесткими ногами с чрезмерным поясничным гиперлордозом. Обычно наблюдается характерная аномалия на записях ЭМГ с непрерывной активностью двигательных единиц параспинальных осевых мышц. Варианты включают «синдром жестких конечностей», вызывающий очаговую жесткость, обычно поражающую дистальные отделы ног и ступней.

[000378] Нарушения походки относятся к отклонениям в манере или стиле ходьбы, которые возникают в результате нервно-мышечных, артритных или других изменений тела. Походка классифицируется в соответствии с системой, ответственной за ненормальную передвижение, и включает гемиплегическую походку, диплегическую походку, невропатическую походку, миопатическую походку, паркинсоническую походку, хореиформную походку, атаксическую походку и сенсорную походку.

Анестезия/Седация

[000379] Анестезия представляет собой фармакологически индуцированное и обратимое состояние амнезии, анальгезии, потери ответа, потери рефлексов скелетных мышц, снижения реакции на стресс или всего этого одновременно. Эти эффекты могут быть получены от одного лекарства, которое само по себе обеспечивает правильную комбинацию эффектов, или иногда с комбинацией лекарств (например, снотворных, седативных, паралитических, анальгетических) для достижения очень специфических комбинаций результатов. Анестезия позволяет пациентам проходить хирургические операции и другие процедуры без страданий и боли, которые они в противном случае испытали бы.

[000380] Седативный эффект представляет собой уменьшение раздражительности или возбуждения путем введения фармакологического агента, как правило, для облегчения медицинской процедуры или диагностической процедуры.

[000381] Седация и анальгезия включают в себя целый ряд состояний сознания, от минимальной седации (анксиолиз) до общей анестезии.

[000382] Минимальная седация также известна как анксиолиз. Минимальная седация представляет собой состояние, вызванное приемом лекарств, во время которого пациент обычно реагирует на словесные команды. Когнитивные функции и координация могут быть нарушены. Вентиляционные и сердечно-сосудистые функции обычно не нарушаются.

[000383] Умеренная седация/анальгезия (седация в сознании) представляет собой депрессию сознания, вызванную лекарственными средствами, во время которой пациент целенаправленно реагирует на словесные команды либо самостоятельно, либо в сопровождении легкой тактильной стимуляции. Для поддержания проходимости дыхательных путей обычно не требуется никаких вмешательств. Самопроизвольная вентиляция обычно бывает адекватной. Сердечно-сосудистая функция обычно сохраняется.

[000384] Глубокая седация/анальгезия представляет собой вызванное лекарствами угнетение сознания, во время которого пациента невозможно легко разбудить, но он целенаправленно реагирует (а не рефлекторно отстранение от болезненного раздражителя) на повторное или болезненное раздражение. Самостоятельная вентиляция может быть нарушена, и пациенту может потребоваться помощь для поддержания проходимости дыхательных путей. Самопроизвольная вентиляция может быть недостаточной. Сердечно-сосудистая функция обычно сохраняется.

[000385] Общая анестезия представляет собой вызванное лекарством потерю сознания, во время которой пациент не может разбудить даже болезненные раздражители. Способность поддерживать независимую вентиляционную функцию часто нарушается, и часто требуется помощь для поддержания проходимости дыхательных путей. Вентиляция с положительным давлением может потребоваться из-за подавленной спонтанной вентиляции или медикаментозного подавления нервно-мышечной функции. Сердечно-сосудистая функция может быть нарушена

[000386] Седация в отделении интенсивной терапии (ICU) позволяет снизить осведомленность пациентов об окружающей среде и уменьшить их реакцию на внешнюю стимуляцию. Он может играть определенную роль в уходе за тяжелобольным пациентом и включает в себя широкий спектр контроля симптомов, который будет варьироваться между пациентами и отдельными людьми на протяжении всего их заболевания. Сильную седацию в отделениях интенсивной терапии использовали для облегчения толерантности к эндотрахеальной трубке и синхронизации вентилятора, часто с нейромышечными блокаторами.

[000387] В некоторых вариантах реализации седация (например, длительная седация, непрерывная седация) индуцируется и поддерживается в отделении интенсивной терапии в течение длительного периода времени (например, 1 день, 2 дня, 3 дня, 5 дней, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 2 месяца). Седативные агенты длительного действия могут иметь длительный срок действия. Седативные агенты в отделении интенсивной терапии могут иметь короткий период полувыведения.

[000388] Процедурная седация и анальгезия, также называемые седацией в сознании, представляют собой метод введения седативных или диссоциативных средств с анальгетиками или без них, чтобы вызвать состояние, которое позволяет субъекту переносить неприятные процедуры, сохраняя при этом кардиореспираторную функцию.

Примеры

[000389] Следующие примеры приведены для более полного понимания описанного в данном документе изобретения. Примеры синтеза и биологические примеры, описанные в данной заявке, предложены для иллюстрации соединений, фармацевтических композиций и способов, предложенных в данном документе, и никоим образом не должны трактоваться как ограничивающие их объем.

Материалы и способы

[000390] Предлагаемые в данном документе соединения могут быть получены из легкодоступных исходных материалов с использованием следующих общих способов и процедур. Понятно, что, когда указаны типичные или предпочтительные условия процесса (то есть температуры реакции, время, мольные отношения реагентов, растворителей, давлений и т. д.), могут быть использованы и другие условия процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителя, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области путем стандартной оптимизации.

[000391] Кроме того, как очевидно для специалистов в данной области техники, могут понадобиться традиционные защитные группы для предотвращения нежелательных реакций некоторых функциональных групп. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты хорошо известны в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы и их введение и удаление описаны в T. W Greene и P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 и цитируемых там ссылках.

[000392] Предлагаемые в данном документе соединения могут быть выделены и очищены известными стандартными процедурами. Такие процедуры включают (но не ограничиваются ими) перекристаллизацию, колоночную хроматографию, ВЭЖХ или сверхкритическую жидкостную хроматографию (СФХ). На следующих схемах представлены подробные сведения о получении типичных оксистеринов, перечисленных в данном документе. Предлагаемые в данном документе соединения могут быть получены из известных или коммерчески доступных исходных материалов и реагентов специалистом в области органического синтеза. Примеры хиральных колонок, доступных для использования при разделении/очистке энантиомеров/диастереомеров, предложенных в данном документе, включают, но не ограничиваются ими, ChiralPak® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ и CHIRALCEL® OK.

[000393] ¹H-ЯМРприведенные в данном документе (например, для области между δ (м. д.) от около 0,5 до около 4 м. д.) следует понимать как примерную интерпретацию спектра ЯМР (например, примерные интегрирования пиков) соединения.

[000394] Пример общего метода для ЖХМС/ЖХ ELSD: 30-90AB_2 мин. Lcm. (Подвижная фаза: 1,5 мл/4 л TФУ в воде (растворитель A) и 0,75 мл/4 л TФУ в ацетонитриле (растворитель B), используя градиент элюирования 30%-90% (растворитель B) в течение 0,9 минут и выдерживая при 90% в течение 0,6 минут при расходе 1,2 мл/мин; Колонка: Xtimate C18 2,1 * 30 мм, 3µм; Длина волны: УФ 220 нм; Температура колонки: 50°C; МС ионизация: ИЭР; Детектор: PDA&ELSD)

[000395] Условные сокращения: PE: петролейный эфир; EtOAc: этилацетат; TГФ: тетрагидрофуран; PCC: хлорхромат пиридиния; ТСХ: тонкослойная хроматография; PCC: хлорхромат пиридиния; t-BuOK: трет-бутоксид калия; 9-BBN: 9-борабицикло[3.3.1]нонан; Pd(t-Bu₃P)₂: бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0); AcCl: ацетилхлорид; i-PrMgCl: изопропилмагнийхлорид; TBSCl: трет-бутил(хлор)диметилсилан; (i-PrO)₄Ti: тетраизопропоксид титана; BHT: 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид; Me: метил; i-Pr: изопропил; t-Bu: трет-бутил; Ph: фенил; Et: этил; Bz: бензоил; BzCl: бензоилхлорид; CsF: фторид цезия; DCC: дициклогексилкарбодиимид; ДХМ: дихлорметан; DMAP: 4-диметиламинопиридин; DMP: периодинан Десса-Мартина; EtMgBr: этилмагнийбромид; EtOAc: этилацетат; TEA: триэтиламин; AlaOH: аланин; Boc: трет-бутоксикарбонил. Py: пиридин; TBAF: фторид тетра-н-бутиламмония; TГФ: тетрагидрофуран; TBS: трет-бутилдиметилсилил; ТМS: триметилсилил; TMSCF₃: (трифторметил)триметилсилан; Ts: п-толуолсульфонил; Bu: бутил; Ti(OiPr)₄: тетраизопропоксититан; LAH: литийалюминийгидрид; LDA: диизопропиламид лития; LiOH.H₂O: гидраты гидроксида лития; MAD: бис(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид)метилалюминий; MeCN: ацетонитрил; NBS: N-бромсукцинимид; Na₂SO₄: сульфат натрия; Na₂S₂O₃: тиосульфат натрия; MeCN: ацетонитрил; MeOH: метанол; Boc: трет-бутоксикарбонил; MTBE: метил-трет-бутиловый эфир; K-selectride: три(втор-бутил)боргидрид калия; 9-BBNдимер: 9-борабицикло(3.3.1)нонан (димер); DIPEA: диизопропилэтиламин; ДМФА: диметилформамид; FA: муравьиная кислота; SM: исходный материал.

ПРИМЕР 1: Синтез 1-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)пиперидин-2-она (A7)

Синтез A2

[000396] К раствору хлор(метоксиметил)трифенилфосфорана (35,3 г, 103 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (100 мл) добавляли t-BuLi (79,2 мл, 103 ммоль, 1,3 M в н-гексане, 3,0 экв.) при 0°C. После перемешивания при 0 °C в течение 1 ч смесь тремя порциями добавляли к A1 (10 г, 34,4 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл). После медленного нагревания до комнатной температуры в течение 12 ч смесь обрабатывали NH₄Cl (200 мл, 10%) и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением масла, которое очищали флэш-колонкой (0~20% EtOAc в PE) с получением A2 (6,5 г, 59%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.72-5.68 (т, J =2Гц, 1H), 3.44 (с, 3H), 2.36-2.23 (м, 2H), 2.17-2.07 (м, 1H), 1.92-1.74 (м, 3H), 1.71-1.59 (м, 3H), 1.51-1.35 (м, 7H), 1.34-1.23 (м, 6H), 1.22-1.01 (м, 5H), 0.86 (с, 3H).

Синтез A3

[000397] К раствору A2 (3 г, 9,41 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли p-TsOH (1,75 г, 9,41 ммоль). После перемешивания при 25 °C в течение 2 ч реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали NaHCO₃ (100 мл, 10%) и солевым раствором (100 мл) и сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~20% EtOAc в PE) с получением A3 (2,8 г) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.78-9.74 (м, 1H), 2.34-2.23 (м, 1H), 2.18-2.08 (м, 1H), 2.02-1.95 (м, 1H), 1.88-1.61 (м, 9H), 1.49-1.38 (м, 6H), 1.28-1.21 (м, 6H), 1.15-1.06 (м, 3H), 0.94-0.89 (м, 1H), 0.78-0.71 (м, 3H).

Синтез A4

[000398] К раствору A3 (1,5 г, 4,92 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли фенилметанамин (1,57 г, 14,7 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (137 мг, 0,73 ммоль) при 25 °C в атмосфере N₂. После кипячения в течения 3 ч реакционную смесь охлаждали до 25 °C и добавляли суспензию NaBH₄ (556 мг, 14,7 ммоль) в MeOH (20 мл). После перемешивания в течение 1 ч смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический раствор промывали NaHCO₃ (30 мл, 10%) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-колонкой (0~20% EtOAc в PE, 0,5% NH₃.H₂O в PE) с получением A4 (1 г, 51%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.32 (с, 2H), 7.31 (с, 2H), 7.25-7.22 (м, 1H), 3.87 (с, 1H), 3.78 (с, 2H), 2.76-2.69 (м, 1H), 2.49-2.42 (м, 1H), 1.93-1.73 (м, 5H), 1.68-1.63 (м, 2H), 1.49-1.35 (м, 6H), 1.34-1.23 (м, 8H), 1.19-0.98 (м, 7H), 0.58 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 90%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₂NO [M+H]⁺ 396, найдено 396.

Синтез A5

[000399] К раствору A4 (1 г, 2,52 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли Pd/C (влажный, 10%, 0,45 г) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и продували H₂ трижды. После перемешивания в атмосфере Н₂ (15 фунтов на кв. дюйм) при 25 °C в течение 12 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOAc (3×20 мл). Фильтрат концентрировали с получением продукт (900 мг), нуждающийся в дальнейшем гидрировании. К раствору материала (900 мг, 2,27 ммоль) в EtOAc/MeOH (10 мл/10 мл) добавляли Pd/C (влажный, 10%, 408 мг) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и продували H₂ трижды. После перемешивания в атмосфере Н₂ (15 фунтов на кв. дюйм) при 25 °C в течение 12 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOAc (3×20 мл). Фильтрат концентрировали с получением A5 (650 мг) в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.86-2.78 (м, 1H), 2.57-2.45 (м, 1H), 1.79 (с, 5H), 1.68-1.61 (м, 4H), 1.49-1.36 (м, 8H), 1.28-1.23 (м, 5H), 1.17-1.01 (м, 8H), 0.60 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₀H₃₆NO [M+H]⁺ 306, найдено 306.

Синтез A6

[000400] К раствору A5 (150 мг, 0,490 ммоль) и DIPEA (189 мг, 1,47 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 5-хлорпентаноилхлорид (91,1 мг, 0,588 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили водой (2 мл) и экстрагировали ДХМ (3×2 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографической колонки на силикагеле (10%~50% EtOAc в PE) с получением A6 (120 мг, 58%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3.57-3.53 (м, 2H), 3.38-3.30 (м, 1H), 3.20-3.10 (м, 1H), 2.22-2.15 (м, 2H), 1.87-1.75 (м, 10H), 1.69-1.61 (м, 4H), 1.54-1.38 (м, 8H), 1.35-1.27 (м, 4H), 1.18-1.02 (м, 7H), 0.66 (с, 3H).

Синтез A7

[000401] К раствору A6 (70 мг, 0,165 ммоль) в безводный ДМФА (2 мл) добавляли NaH (60%, 32,8 мг, 0,825 ммоль). После перемешивания при 30 °C в течение 18 ч реакционную смесь гасили лед-воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенный органический раствор промывали 3% водным LiCl (2×10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографической колонки на силикагеле (10%~80% EtOAc в PE, подщелачивали водным аммиаком) с получением A7 в виде масла. Масло растворяли в MeCN (2 мл), разбавляли деионизированной водой (15 мл), концентрировали и лиофилизировали с получением A7 (29 мг, 45%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3.57-3.48 (м, 1H), 3.32-3.18 (м, 3H), 2.35 (т, J=6.0 Гц, 2H), 1.89-1.69 (м, 10H), 1.68-1.62 (м, 2H), 1.48-1.36 (м, 7H), 1.35-1.21 (м, 7H), 1.16-0.98 (м, 6H), 0.70 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₅H₄₂NO₂ [M+H]⁺ 388, найдено 388.

ПРИМЕР 2: Синтез N-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)-N-метилбензамида (A9)

Синтез A8

[000402] К раствору A3 (200 мг, 0,65 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли метанамин (0,65 мл, 1,31 ммоль, 2 M в ТГФ) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (18,2 мг, 0,098 ммоль) при 25 °C в атмосфере N₂. После кипячения с обратным холодильником при 110 °C в течение 3 ч реакционную смесь охлаждали до 25°C и добавляли суспензию NaBH₄ (74,1 мг, 1,96 ммоль) в MeOH (10 мл). После перемешивания при 25°C в течение 1 ч смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический раствор промывали NaHCO₃ (30 мл, 10%, водный) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-колонкой (0~80% EtOAc в PE, 0,5% NH₃.H₂O в PE) с получением A8 (160 мг) в виде масла.

ЖХ-ELSD/MС чистота 95%, МС ИЭР рассчит. для C₂₁H₃₈NO [M+H]⁺ 320, найдено 320.

Синтез A9

[000403] К раствору бензойной кислоты (122 мг, 1 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли HATU (285 мг, 0,75 ммоль) и Et₃N (252 мг, 2,5 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 0,5 ч добавляли A8 (160 мг, 0,5 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 10 ч остаток разбавляли водой (10 мл), а затем экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенный органический раствор промывали водой (2×10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~50% EtoAc в PE, 0,1% NH₃.H₂O в PE) с получением A9 (130 мг) в виде твердого вещества, которое очищали ВЭЖХ (колонка: Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм), условия: вода (0,225% FA)-ACN, градиент: 78-100% B, Время градиента: 7 мин, 100%B Время выдержки: 1 мин, скорость потока: 25 мл/мин) с получением A9 (38 мг, 18%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.42-1.33 (м, 5H), 3.78-3.65 (м, 0.6H), 3.51-3.38 (м, 1.3H), 3.07 (с, 1.5H), 2.92 (с, 1.5H), 1.92-1.76 (м, 5H), 1.65-1.53 (м, 9H), 1.44-1.36 (м, 4H), 1.29-1.22 (м, 5H), 1.13-0.85 (м, 5H), 0.76 (с, 1.6H), 0.32 (с, 1.3 H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₂NO₂ [M+H]⁺ 424, найдено 424.

ПРИМЕР 3: Синтез N-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)бензамида (A10)

[000404] К раствору бензойной кислоты (158 мг, 1,3 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли HATU (494 мг, 1,3 ммоль) и Et₃N (330 мг, 3,27 ммоль) при 25°C. После перемешивания в течение 0,5 ч A5 (200 мг, 0,65 ммоль) добавляли к реакционной смеси. После перемешивания в течение 10 ч смесь обрабатывали водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенный органический раствор концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водой (2×10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества (150 мг). Твердое вещество очищали ВЭЖХ (колонка: Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм), условия: вода (0,225% FA)-ACN, градиент: 63-93% B, Время градиента: 7 мин, 100%B Время выдержки: 2 мин, скорость потока: 25 мл/мин) с получением A10 (6 мг, 4%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.77-7.71 (м, 2H), 7.53-7.46 (м, 1H), 7.45-7.39 (м, 2H), 5.99 (с, 1H), 3.61-3.51 (м, 1H), 3.42-3.31 (м, 1H), 2.01-1.79(м, 5H), 1.69-1.63 (м, 4H), 1.49-1.29 (м, 10H), 1.26 (с, 3H), 1.22-1.04 (м, 6H), 0.72 (м, 3 H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₀NO₂ [M+H]⁺ 410, найдено 410.

ПРИМЕР 4: Синтез N-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)бензолсульфонамида (A11)

[000405] К раствору A5 (300 мг, 0,9819 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли Et₃N (247 мг, 2,45 ммоль) и бензолсульфонилхлорид (259 мг, 1,47 ммоль) при 20°C. После перемешивания в течение 16 ч при 20°C реакционную смесь промывали водой (3×100 мл). Объединенный органический раствор сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта, который очищали комбифлэш (0-15% EtOAc в PE) с получением A11 (180 мг, 41%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.95-7.85 (м, 2H), 7.65-7.51 (м, 3H), 4.31-4.15 (м, 1H), 3.11-3.00 (м, 1H), 2.85-2.75 (м, 1H), 1.91-1.75 (м, 5H), 1.74-1.59 (м, 3H), 1.45-1.28 (м, 9H), 1.26 (с, 3H), 1.23-0.91 (м, 8H), 0.55 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₆H₃₈NO₂S[M+H-H₂O]⁺ 428, найдено 428.

ПРИМЕР 5: Синтез N-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)-N-метилбензолсульфонамида (A12)

[000406] К раствору A11 (142 мг, 0,3186 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли Cs₂CO₃ (207 мг, 0,6372 ммоль) при 20°C. После перемешивания в течение 20 мин добавляли MeI (70 мг, 0,4929 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при 20°C реакционную смесь добавляли в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический раствор промывали водой (3×100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта, который очищали комбифлэш (0-15% EtOAc в PE) с получением A12 (64 мг, 44%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.81-7.75 (м, 2H), 7.55-7.52 (м, 3H), 3.11-3.05 (м, 1H), 2.85-2.75 (м, 1H), 2.69 (с, 3H), 1.91-1.59 (м, 10H), 1.51-1.28 (м, 9H), 1.26 (с, 3H), 1.24-1.01 (м, 6H), 0.71 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₂NO₃S[M+H]⁺ 460, найдено 460.

ПРИМЕРЫ 6 и 7: Синтез (S)-1-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)-6-метилпиперидин-2-она (A14) и (R)-1-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)-6-метилпиперидин-2-она (A15)

Синтез A13

[000407] К раствору A5 (300 мг, 0,981 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли метил-5-оксогексаноат (282 мг, 1,96 ммоль). После перемешивания при 120°C в течение 16 ч, реакционную смесь охлаждали до 25°C и добавляли MeOH (20 мл) и боргидрид натрия (92,6 мг, 2,45 ммоль). Через 30 мин смесь выливали в лед-воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EtOAc=от 10/1 до 3/1) с получением A13 (300 мг, 70,5%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.67 (с, 3H), 2.37-2.31 (м, 2H), 1.96-1.74 (м, 9H), 1.72-1.57 (м, 8H), 1.48-1.37 (м, 9H), 1.30-1.22 (м, 7H), 1.17-1.01 (м, 6H), 0.61 (с, 3H)

Синтез A14 и A15

[000408] К раствору A13 (300 мг, 0,691 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли триметилалюминий (1,03 мл, 2 M в толуоле) при 25°C. После перемешивания при 65°C в течение 16 ч, смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью разделения ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30 мм*5 мкм, градиент: 65-95% B, условия: (вода (0,05%HCl)-ACN), скорость потока: 25 мл/мин) с получением A14 (25 мг, 9%) и A16 (30 мг) в виде твердых веществ.

A16 (30 мг) очищали разделением ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30 мм*5 мкм, градиент: 70-100% B, условия: (вода (0,05%HCl)-ACN), скорость потока: 25 мл/мин) с получением A16 (16 мг, 53,5%) в виде твердого вещества.

A14: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.19-4.13 (м, 1H), 3.57 (с, 1H), 2.74-2.71 (м, 1H), 2.39 (с, 2H), 1.94-1.79 (м, 6H), 1.76-1.57 (м, 9H), 1.51-1.38 (м, 6H), 1.34-1.30 (м, 1H), 1.29-1.24 (м, 5H), 1.22-1.17 (м, 3H), 1.13-1.00 (м, 5H), 0.70 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₆H₄₄NO₂ [M+H]⁺ 402, найдено 402.

A15: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.23-4.18 (м, 1H), 3.64-3.60 (м, 1H), 2.62-2.57 (м, 1H), 2.40-2.27 (м, 2H), 1.94-1.71 (м, 8H), 1.69-1.59 (м, 5H), 1.47-1.31 (м, 7H), 1.29-1.22 (м, 5H), 1.22-1.16 (м, 4H), 1.14-0.96 (м, 6H), 0.70 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₆H₄₄NO₂ [M+H]⁺ 402, найдено 402.

ПРИМЕР 8: Синтез N-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)-2-фенилацетамида (A16)

[000409] К суспензии 2-фенилуксусной кислоты (800 мг, 5,88 ммоль) и HATU (2,79 г, 7,35 ммоль) в ДХМ (10 мл) в атмосфере азота при 25°C добавляли Et₃N (2,47 г, 24,5 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли раствор A5 (1,5 г, 4,90 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 18 ч смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2×10 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (2×5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением A16 (1,41 г). Продукт (150 мг, 0,354 ммоль) очищали ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30 мм*5 мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Начало B: 70; Конец B: 95; Время градиента (мин): 8; 100%B Время выдержки (мин): 1; Скорость потока(мл/мин): 25; Впрыски: 6) с получением A16 (36 мг, 24,1%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.38-7.30 (м, 3H), 7.29-7.23 (м, 2H), 5.20 (с, 1H), 3.56 (с, 2H), 3.28-3.22 (м, 1H), 3.21-3.12 (м, 1H), 1.87-1.77 (м, 3H), 1.76-1.59 (м, 2H), 1.56-1.47 (м, 1H), 1.46-1.31 (м, 9H), 1.30-1.18 (м, 7H), 1.06-0.94 (м, 6H), 0.58 (м, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₂NO₂ [M+H]⁺ 424, найдено 424.

ПРИМЕРЫ 9 и 10: Синтез (R)-1-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)-4-фенилпирролидин-2-она (A18) и (S)-1-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)-4-фенилпирролидин-2-она (A19)

Синтез A17

[000410] К раствору A5 (400 мг, 1,30 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли бензолпропановой кислоты, β-формил-, метиловый эфир (499 мг, 2,60 ммоль). После перемешивания при 115°C в течение 3 ч, реакционную смесь охлаждали до 25°C и добавляли MeOH (20 мл) и боргидрид натрия (123 мг, 3,25 ммоль). После перемешивания при 25 °C в течение 1 ч, смесь выливали в лед-воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью комбифлэш (0-20% EtOAc в PE) с получением A17 (190 мг, 33%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.55-7.41 (м, 5H), 6.44-6.42 (м, 1H), 4.38-4.29 (м, 2H), 3.72-3.62 (м, 1H), 3.41-3.31 (м, 1H), 1.88-1.61 (м, 9H), 1.49-1.35 (м, 8H), 1.28 (с, 3H), 1.24 (с, 3H), 1.19-0.99 (м, 8H).

Синтез A18 и A19

[000411] Раствор A17 (190 мг, 0,4244 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли высушенный Pd/C (50 мг) и гидрировали в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) при 20°C. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали с получением масла (100 мг, 53%). Масло очищали СФХ (Колонка: YMC CHIRAL Amylose-C(250 мм*30 мм,10 мкм, условия: 0,1%NH₃H₂O ETOH, Начало B: 55%, Конец B: 55%) с получением A18 (пик 1, 21 мг, 18%) и A19 (пик 2, 20 мг, 17%) обоих в виде твердых веществ.

A18: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.41-7.29 (м, 3H), 7.25-7.20 (м, 2H), 3.76-3.73 (м, 1H), 3.52-3.48 (м, 1H), 3.45-3.41 (м, 1H), 3.40-3.36 (м, 1H), 3.28-3.22 (м, 1H), 2.84-2.75 (м, 1H), 2.61-2.52 (м, 1H), 1.91-1.59 (м, 10H), 1.51-1.29 (м, 10H), 1.26 (с, 3H), 1.25-0.99 (м, 5H), 0.72 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС рассчит. для C₃₀H₄₄NO₂[M+H]⁺ 450, найдено 450.

A19: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.41-7.29 (м, 3H), 7.25-7.20 (м, 2H), 3.76-3.73 (м, 1H), 3.52-3.48 (м, 1H), 3.45-3.36 (м, 2H), 3.28-3.22 (м, 1H), 2.84-2.75 (м, 1H), 2.61-2.52 (м, 1H), 1.91-1.59 (м, 10H), 1.51-1.29 (м, 10H), 1.26 (с, 3H), 1.25-0.99 (м, 5H), 0.72 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС рассчит. для C₃₀H₄₄NO₂[M+H]⁺ 450, найдено 450.

ПРИМЕРЫ 11 и 12: Синтез (S)-1-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)-3-фенилпирролидин-2-она (A20) и (R)-1-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)-3-фенилпирролидин-2-она (A21)

[000412] Раствор A16 (500 мг, 1,18 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли в холодный раствор (-78°C) ди-изопропиламида лития, полученного добавлением н-бутиллития в гексане (4,6 мл, 2,5 M, 11,5 ммоль) к диизопропиламину (2 мл, 0,72г/мл, 14,2 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 1 ч 1-бром-2-хлорэтан (507 мг, 3,54 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали до 20°C и перемешивали в течение 16 ч. После гашения водой (50 мл) реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2 х 50 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали комбифлэш (0-30% EtOAc в PE) с получением желаемого продукта, который дополнительно очищали СФХ (Колонка: YMC CHIRAL Amylose-C (250 мм*30 мм, 10 мкм, условия: 0,1% NH₃H₂O ETOH, Начало B: 50%, Конец B: 50%) с получением A20 (пик 1, 18 мг, 3%) и A21 (пик 2, 54 мг, 10%) обоих в виде твердых веществ.

A20: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.35-7.28 (м, 2H), 7.24-7.19 (м, 3H), 3.69-3.61 (м, 1H), 3.49-3.35 (м, 3H), 3.33-3.22 (м, 1H), 2.55-2.45 (м, 2H), 2.17-2.09 (m,1H), 1.92-1.61 (м, 11H), 1.51-1.31 (m,7H), 1.27 (с, 3H), 1.21-0.99 (m,6H), 0.73 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₄NO₂[M+H]⁺ 450, найдено 450.

A21: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.35-7.28 (м, 3H), 7.24-7.19 (м, 2H), 3.69-3.61 (м, 1H), 3.49-3.41 (м, 2H), 3.40-3.35 (м, 1H), 3.33-3.22 (м, 1H), 2.55-2.45 (м, 2H), 2.17-2.09 (m,1H), 1.92-1.61 (м, 11H), 1.51-1.31 (m,7H), 1.27 (с, 3H), 1.21-0.99 (m,6H), 0.71 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₄NO₂[M+H]⁺ 450, найдено 450.

ПРИМЕРЫ 13 и 14: Синтез (R)-1-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)-6-фенилпиперидин-2-она (A22) и (S)-1-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)-6-фенилпиперидин-2-она (A23)

[000413] К перемешиваемому раствору A5 (300 мг, 0,9819 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли метил-5-оксо-5-фенилпентаноат (241 мг, 1,17 ммоль) и NaCNBH₃, (154 мг, 2,45 ммоль). pH смеси доводили до 6 с помощью HOAc (1 мл). После перемешивания при 70°C в течение 48 ч реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2×80 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который растирали в MeCN (20 мл) при 20°C с получением твердого вещества (410 мг). Материал изначально очищали флэш-колонкой хроматографией (этилацетат в петролейном эфире, 75%) с получением твердого вещества (140 мг, 34%) с последующей очисткой СФХ (колонка: AD(250 мм*30 мм,5 мкм)), градиент: 35-35% B (A= 0,1%NH3/H2O, B= EtOH ), скорость потока: 80 мл/мин) с получением A22 (пик 1, 50 мг, 36%) и A23 (пик 2, 40 мг, 29%) в виде твердых веществ.

A22: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.34 (д, J=4.0 Гц, 4H), 7.30-7.27 (м, 1H), 5.32 (с, 1H), 4.70 (с, 1H), 3.40-3.26 (м, 1H), 3.21-3.05 (м, 1H), 2.29 (д, J=3.6 Гц, 1H), 2.24-2.15 (м, 2H), 1.88-1.58 (м, 9H), 1.53-1.28 (м, 11H), 1.26 (с, 4H), 1.18-0.93 (м, 6H), 0.65 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 96.6%. МС ИЭР рассчит. для C₃₁H₄₆NO₂ [M +H]⁺ 464, найдено 464. Аналитическая СФХ 100%de. (условия: Колонка: ChiralPak AD-3 150×4,6 мм I.D., 3 мкм; Градиент: 40% этанола (0,05% DEA) в CO₂; Скорость потока: 2,5 мл/мин Температура колонки: 40^°C).

A23: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.34 (д, J=4.4 Гц, 4H), 7.30-7.27 (м, 1H), 5.37-5.29 (м, 1H), 4.74-4.66 (м, 1H), 3.40-3.27 (м, 1H), 3.18-3.10 (м, 1H), 2.30 (с, 1H), 2.24-2.14 (м, 2H), 1.90-1.58 (м, 9H), 1.53-1.28 (м, 11H), 1.26 (с, 4H), 1.19-0.96 (м, 6H), 0.65 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 98.5%. МС ИЭР рассчит. для C₃₁H₄₆NO₂ [M +H]⁺ 464. Аналитическая СФХ 100%de. (условия: Колонка: ChiralPak AD-3 150×4,6 мм I.D., 3 мкм; Градиент: 40% этанола (0,05% DEA) в CO2; Скорость потока: 2,5 мл/мин Температура колонки: 40°C).

ПРИМЕР 15: Синтез N-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)бензамида (A32)

Синтез A25

К перемешиваемому раствору иодтриметил-4-сульфана (77,9 г, 382 ммоль) и NaH (60%, 15,2 г, 382 ммоль) в ДМСО (900 мл) добавляли к раствору эстран-​3,​17-​диона (100 г, 364 ммоль) в ДМСО (300 мл). После перемешивания при 15°C в течение 16 ч реакционную смесь обрабатывали водой (1000 мл) и экстрагировали EtOAc (2×1000 мл). Объединенный органический раствор промывали водой (2×1000 мл), солевым раствором (1000 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали в вакууме. Остаток растирали из MeOH (1000 мл) при 65°C с получением фильтр-прессной лепешки A25a (20 г, 19%) в виде твердого вещества. Фильтрат концентрировали с получением A25 (80 г) в виде масла. A25 (80,0 г) растирали из MeOH (300 мл) при 65°C с получением фильтр-прессной лепешки (15 г, смесь) в виде твердого вещества, а фильтрат концентрировали с получением A25 (65 г) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.65-2.55 (м, 2H), 2.48-2.40 (м, 1H), 2.28-1.50 (м, 11H), 1.50-1.00 (м, 10H), 0.95-0.90 (м, 1H), 0.88 (с, 3H).

Синтез A26

[000414] К свежеполученному этоксиду натрия (К раствору этанола (50 мл) добавляли Na (8 г, 347 ммоль) пятью порциями при 40°C в атмосфере N₂ и перемешивали при 40°C в течение 2 ч) в этаноле (50 мл) добавляли A25 (8 г, 27,7 ммоль) при 40 °C. После перемешивания при 60 °C в течение 16 ч смесь охлаждали и выливали в воду (150 мл) и экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (150 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~10% EtOAc в PE) с получением A26 (4,9 г, 52,9%, 140 мг для доставки) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.53 (q, J=6.8 Гц, 2H), 3.43 (q, J=9.2 Гц, 2H), 2.70 (с, 1H), 2.48-2.38 (м, 1H), 2.14-1.61 (м, 9H), 1.54-1.03 (м, 16H), 0.86 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₁₉H₂₇O [M-ETOH-H₂O+H]⁺ 271, найдено 271.

Синтез A27

[000415] К смеси MePPh₃Br (9,78 г, 27,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли t-BuOK (3,06 г, 27,4 ммоль) при 15 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 60 °C в течение 30 мин. A27 (4,6 г, 13,7 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли порциями ниже 60 °C. После перемешивания при 60 C в течение 16 ч реакционную смесь гасили H₂O (100 мл) при 15 °C и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~10% EtOAc в PE) с получением A27 (3,7 г, 81,3%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.66-4.59 (м, 2H), 3.54 (q, J=6.8 Гц, 2H), 3.44 (q, J=9.2 Гц, 2H), 2.69 (с, 1H), 2.54-2.43 (м, 1H), 2.30-2.18 (м, 1H), 1.77 (с, 7H), 1.52-1.07 (м, 17H), 0.78 (с, 3H).

Синтез A28

[000416] К раствору A27 (3,7 г, 11,1 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли димер 9-BBN (5,41 г, 22,2 ммоль) в атмосфере N_2. После перемешивания при 60°C в течение 1 ч, смесь охлаждали до 15 °C и добавляли этанол (6,38 мл, 111 ммоль) и NaOH (22,2 мл, 5 M, 111 ммоль). H₂O₂ (11,1 мл, 10 M, 111 ммоль) затем добавляли по каплям при 25°C с последующим добавлением водного раствора Na₂S₂O₃ (10 мл). После перемешивания при 15 °C в течение дополнительного 1 ч, смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~35% EtOAc в PE) с получением A28 (2,8 г, 71,9%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.76-3.67 (м, 1H), 3.57-3.50 (м, 3H), 3.46-3.38 (м, 2H), 2.72-2.67 (м, 1H), 1.88-1.72 (м, 5H), 1.68-1.57 (м, 5H), 1.49-1.35 (м, 6H), 1.30-1.01 (м, 12H), 0.65 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₂H₃₆O₂ [M-H₂O]⁺ 333, найдено 333.

Синтез A29

[000417] К раствору A28 (2,7 г, 7,70 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 15°C добавляли 1-метил-1H-имидазол (1,26 г, 15,4 ммоль), TEA (1,55 г, 15,4 ммоль), а затем TsCl (2,93 г, 15,4 ммоль). После перемешивания при 15°C в течение 2 ч, смесь промывали водой (2×80 мл), солевым раствором (80 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением A29 (4,7 г) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.79 (д, J=8.0 Гц, 2H), 7.35 (д, J=8.0 Гц, 2H), 4.10-4.03 (м, 1H), 3.97-3.90 (м, 1H), 3.71 (с, 1H), 3.57-3.49 (м, 2H), 3.46-3.38 (м, 2H), 2.46 (с, 3H), 1.84-1.70 (м, 6H), 1.65-1.55 (м, 4H), 1.49-1.33 (м, 6H), 1.23-0.96 (м, 11H), 0.57 (с, 3H).

Синтез A30

[000418] К раствору A29 (4,7 г, 9,31 ммоль) в ДМСО (100 мл) добавляли NaN₃ (1,81 г, 27,9 ммоль). После перемешивания при 70°C в течение 16 ч смесь охлаждали и добавляли насыщ. водн. NaHCO₃ до pH > 8. Смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл), и объединенный органический раствор промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением A30 (2,5 г, 72%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.53 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.46-3.38 (м, 2H), 3.29-3.15 (м, 2H), 2.70 (с, 1H), 1.76 (м, 9H), 1.50-1.32 (м, 7H), 1.20 (м, 11H), 0.62 (с, 3H).

Синтез A31

[000419] Раствор A30 (2,5 г, 6,65 ммоль) в ТГФ (25 мл) с Pd/C (0,2 г, вода >50%) гидрировали под давлением 15 фунтов на кв. дюйм. Через 3 ч смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме с получением A31 (1,85 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.53 (q, J=6.8 Гц, 2H), 3.46-3.38 (м, 2H), 2.87-2.50 (м, 7H), 1.98-1.56 (м, 9H), 1.38 (м, 7H), 1.20 (т, J=7.2 Гц, 9H), 0.60 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₂H₄₀NO₂ [M+H]⁺ 350, найдено 350.

Синтез A32

[000420] К раствору A31 (300 мг, 0,858 ммоль) в безводном ДХМ (5 мл) добавляли TEA (260 мг, 2,57 ммоль) и BzCl (240 мг, 1,71 ммоль) при 25°C в атмосфере N₂. После перемешивания в течение 16 ч смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18 100×30 мм, 5 мкм; Условия; вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент: от 80% до 96% B за 7,5 мин; Скорость потока: 25 мл/мин; Впрыски: 8) с получением A32 (140 мг, 35,9%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.77-7.70 (м, 2H), 7.52-7.40 (м, 3H), 6.06-5.91 (м, 1H), 3.53 (д, J=6.8 Гц, 3H), 3.42 (д, J=10.8 Гц, 3H), 1.95-1.74 (м, 5H), 1.69-1.55 (м, 8H), 1.45-1.34 (м, 6H), 1.27-1.04 (м, 10H), 0.72 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₄NO₃ [M+H]⁺ 454, найдено 454.

ПРИМЕР 16: Синтез N-(((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)метил)бензамида (A39)

Синтез A33

[000421] К безводному метанолу (100 мл) пятью порциями добавляли Na (6,34 г, 276 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. A25 (8,00 г, 27,7 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли к реакционной смеси и перемешивали при 60°C в течение 5 ч. После того, как реакционную смесь охлаждали до 0°C реакционную смесь гасили добавлением H₂O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в PE) с получением A333 (5,352 г, 60%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3.45-3.35 (м, 5H), 2.63-2.58 (м, 1H), 2.49-2.40 (м, 1H), 2.13-2.03 (м, 1H), 1.96-1.56 (м, 8H), 1.56-1.00 (м, 13H), 0.86 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₀H₃₁O₂ [M-H₂O+H]⁺ 303, найдено 303

Синтез A34

[000422] К смеси MePPh₃Br (11,5 г, 32,4 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли t-BuOK (3,62 г, 32,4 ммоль) при 15 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 60°C в течение 30 мин. Порциями добавляли A33 (5,20 г, 16,2 ммоль) в ТГФ (20 мл). После перемешивания при 60°C в течение 16 ч реакционную смесь гасили H₂O (50 мл) при 15°C и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали из CH₃OH: H₂O=1/1 (100 мл) при 15 °C с получением A34 (4,50 г, 87%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4.65-4.58 (м, 2H), 3.45-3.35 (м, 5H), 2.58 (с, 1H), 2.50-2.43 (м, 1H), 2.25-2.13 (м, 1H), 1.88-1.56 (м, 8H), 1.56-1.05 (м, 13H), 0.77 (с, 3H).

Синтез A35

[000423] Раствор A34 (5,00 г, 15,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли димер 9-BBN (7,61 г, 31,2 ммоль) в атмосфере N₂. После перемешивания при 60°C в атмосфере N₂ в течение 1 ч смесь охлаждали до 15 °C и добавляли этанол (8,97 мл, 156 ммоль) и NaOH (31,2 мл, 5 M, 156 ммоль). H₂O₂ (15,6 мл, 10 M, 156 ммоль) затем добавляли по каплям при 15°C. После перемешивания при 60°C в течение 1 ч, EtOAc (30 мл) и Na₂S₂O₃ (30 мл) добавляли при 15°C. После перемешивания в течение 1 ч смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в PE) с получением A35 (4,50 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3.75-3.62 (м, 1H), 3.57-3.52 (м, 1H), 3.45-3.35 (м, 5H), 2.58 (brs, 1H), 1.85-1.50 (м, 11H), 1.50-1.00 (м, 14H), 0.65 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₁H₃₅O₂ [M-H₂O+H]⁺ 319, найдено 319.

Синтез A36

[000424] К раствору A35 (4,40 г, 13,0 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 15°C добавляли 1-метил-1H-имидазол (2,13 г, 26,0 ммоль), TEA (2,63 г, 26,0 ммоль), а затем TsCl (4,95 г, 26,0 ммоль). После перемешивания при 15°C в течение 2 ч смесь промывали водой (2×100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, очищали колонкой (0-20% EtOAc в PE) с получением A36 (5,00 г, 78%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.80-7.77 (м, 2H), 7.37-7.30 (м, 2H), 4.10-4.05 (м, 1H), 3.98-3.92 (м, 1H), 3.42-3.35 (м, 5H), 2.56 (с, 1H), 2.46 (с, 3H), 1.83-1.50 (м, 10H), 1.50-0.92 (м, 14H), 0.56 (с, 3H).

Синтез A37

[000425] К раствору A36 (5,00 г, 10,1 ммоль) в ДМСО (100 мл) добавляли NaN₃ (1,96 г, 30,3 ммоль). После перемешивания при 70°C в течение 16 ч, смесь охлаждали и добавляли водный 10% NaHCO₃ (200 мл) до pH>8. Смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл) и объединенный органический раствор промывали солевым раствором 1(300 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением A37 (3,50 г, 96%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3.45-3.35 (м, 5H), 3.28-3.13 (м, 2H), 2.60-2.53 (м, 2H), 1.98-1.50 (м, 12H), 1.50-0.95 (м, 11H), 0.63 (с, 3H)

Синтез A38

[000426] Раствор A37 (1 г, 2,76 ммоль) в ТГФ (10 мл) с Pd/C (0,2 г, вода >50%) гидрировали под давлением 15 фунтов на кв. дюйм. Через 3 ч смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме с получением A38 (1,08 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.25 (с, 3 H), 3.44-3.34 (м, 5 H), 3.07 (с, 1 H), 2.87-2.61 (м, 2 H), 2.07 (с, 1 H), 1.65-1.85 (м, 7 H), 1.32-1.51 (м, 7 H), 0.98-1.29 (м, 8 H), 0.64 (с, 3 H).

Синтез A39

[000427] К раствору A38 (300 мг, 0,894 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли Et₃N (271 мг, 2,68 ммоль) и BzCl (250 мг, 1,78 ммоль). После перемешивания при 20°C в течение 16 ч, смесь гасили H₂O (5 мл) и экстрагировали ДХМ (2×2 мл). Объединенный органический раствор фильтровали, концентрировали (0,53 г) и очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30 мм*5 мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Начало B:75; Конец B:93; Время градиента (мин):7; 100%B Время выдержки (мин):1; Скорость потока (мл/мин):25; Впрыски:7) с получением A39 (221 мг, 56%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.77-7.70 (м, 2 H), 7.54-7.38 (м, 3H), 6.04-5.95 (м, 1H), 3.60-3.51 (м, 1H), 3.31-3.45 (м, 6H), 2.60 (с, 1H), 1.73-1.95 (м, 5H), 1.6 -1.72 (м, 4H), 0.98-1.51 (м, 15H), 0.72 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₂NO₂ [M+H]⁺ 440, найдено 440

ПРИМЕРЫ 17 и 18: Синтез N-((S)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)бензолсульфонамида (B4) и N-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)бензолсульфонамида (B5)

Синтез B2

[000428] К раствору KOH (2,61 г, 46,7 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли 19-​норпрегнан-​20-он, 3-​гидрокси-​3-​метил-​, (3α,​5β)​- (B1) (5 г, 15,6 ммоль) и гидроксиламин.HCl (2,16 г, 31,2 ммоль) при 15°C. После перемешивания в течение 16 ч при 15 °C реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением B2 (51 г) в виде масла.

Синтез B3

[000429] К раствору B2 (4 г, 11,9 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли LiAlH₄ (4,52 г, 119 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 16 ч при 70°C реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли H₂O (10 мл, а затем NaOH (10%, 10 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч при 15°C смесь фильтровали, и остаток промывали безводный ТГФ (2×200 мл). Объединенный органический раствор концентрировали в вакууме с получением B3 (4,2 г) в виде масла.

Синтез B4 и B5

[000430] К раствору B3 (1 г, 3,12 ммоль) и TEA (630 мг, 6,24 ммоль), 2,6-диметилпиридина (667 мг, 6,24 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли бензолсульфонилхлорид (577 мг, 3,27 ммоль) при 0°C. После перемешивания при комн. темп. В течение 16 ч, смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали ВЭЖХ ((колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30 мм*5 мкм), градиент: 75-96% B (вода (0,05%HCl)-ACN), скорость потока: 25 мл/мин), а затем СФХ (колонка: YMC CHIRAL Amylose-C (250 мм*30 мм, 10 мкм, градиент: 40-40% B (0,1%NH3H2O IPA), скорость потока: 70 мл/мин) с получением B4 (100 мг) и B5 (113 мг, 13%) в виде твердых веществ. B4 (100 мг, 0,2175 ммоль) растирали из H₂O (10 мл) при 65 °C с получением B4 (78 мг, 78%) в виде твердого вещества.

B4: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 7.90-7.80 (м, 2H), 7.65-7.40 (м, 3H), 4.20-4.10 (м, 1H), 3.35-3.30 (м, 1H), 1.85-1.65 (м, 5H), 1.65-1.50 (м, 2H), 1.50-1.25 (м, 7H), 1.25-0.85 (м, 9H), 0.61 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₁NO₃SNa [M+Na]⁺ 482, найдено 482.

B5: ¹Н ЯМР δ_H 7.90-7.80 (м, 2H), 7.65-7.40 (м, 3H), 4.20-4.10 (м, 1H), 3.35-3.30 (м, 1H), 2.15-1.95 (м, 1H), 1.80-1.70 (м, 3H), 1.70-1.50 (м, 2H), 1.50-1.20 (м, 15H), 1.20-0.75 (м, 10H), 0.61 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₁NO₃SNa [M+Na]⁺ 482, найдено 482.

ПРИМЕРЫ 19 и 20: Синтез N-((S)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-N-метилбензамида (B7) и N-((1R)-1-((3R,5R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-N-метилбензамида (B8)

Синтез B6

[000431] Раствор B1 (500 мг, 1,6 ммоль) в MeNH₂ (7,8 мл, 2M в EtOH, 15,6 ммоль) перемешивали при 25°C в течение 10 ч. К реакционной смеси затем добавляли NaBH₄ (295 мг, 7,8 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч, затем добавляли H₂O (20 мл) к реакционной смеси и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением B6 (700 мг) в виде твердого вещества.

Синтез B7 и B8

[000432] К раствору B6 (700 мг, 2,1 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли бензоилхлорид (321 мг, 2,3 ммоль). После перемешивания при 20°C в течение 4 ч реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали, очищали ВЭЖХ ((колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30 мм*5 мкм), градиент: 70-99% B (вода (0,05%HCl)-ACN), скорость потока: 25 мл/мин) и очищали СФХ (колонка: DAICEL CHIRALPAK AS (250 мм*30 мм,10 мкм, градиент: 30-30% B (0,1%NH₃H₂O ETOH), скорость потока: 65 мл/мин) с получением B7 (223 мг, 24%) и B8 (78 мг, 9%) в виде твердых веществ.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 7.40-7.27 (м, 5H), 4.98-4.80 (м, 0.4H), 3.75-3.60 (м, 0.6H), 2.93 (с, 1.5H), 2.74 (с, 1.5H), 1.95-1.65 (м, 7H), 1.65-1.26 (м, 18H), 1.26-0.85 (м, 6H), 0.83 (с, 1.5H), 0.29 (с, 1.5H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₄NO₂ [M+H]⁺ 438, найдено 438.

¹Н ЯМР δ_H 7.55-7.27 (м, 5H), 4.98-4.80 (м, 0.5H), 3.75-3.60 (м, 0.5 H), 2.93 (с, 1.3H), 2.74 (с, 1.8H), 1.95-1.65 (м, 9H), 1.65-1.26 (м, 15H), 1.26-0.95 (м, 7H), 0.95-0.82 (м, 2H), 0.81 (с, 1.8H), 0.26 (с, 1.2H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₄NO₂ [M+H]⁺ 438, найдено 438.

ПРИМЕРЫ 21 и 22: Синтез N-((S)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-N-метилбензолсульфонамида (B9) и N-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-N-метилбензолсульфонамида (B10)

[000433] К раствору B6 (700 мг, 2,2 ммоль) и TEA (442 мг, 4,4 ммоль), 2,6-диметилпиридина (468 мг, 4,4 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли бензолсульфонилхлорид (404 мг, 2,3 ммоль) при 0°C. После перемешивания при 25°C в течение 12 ч смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO4 , фильтровали и концентрировали в вакууме, очищали ВЭЖХ ((колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30 мм*5 мкм), градиент: 70-99% B (вода (0,05%HCl)-ACN), скорость потока: 25 мл/мин) и очищали СФХ (колонка: DAICEL CHIRALPAK AS (250 мм*30 мм,10 мкм, градиент: 30-30% B (0,1%NH₃H₂O ETOH), скорость потока: 65 мл/мин) с получением B10 (195 мг, 32,7%) и B9 (72 мг, 12,0%) в виде твердых веществ.

B9: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 7.74 (д, J=7.2 Гц, 2H), 7.50-7.39 (м, 3H), 3.89 ( дд, J=6.8, 10.8 Гц, 1H), 2.60 (с, 3H), 1.79-1.67 (м, 4H), 1.61-1.48 (м, 4H), 1.46 (с, 7H), 1.29-1.18 (м, 7H), 1.06-0.95 (м, 5H), 0.74 (д, J=6.4 Гц, 3H), 0.67 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₄NO₃S [M+H]⁺ 474, найдено 474.

B10: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.77-7.73 (м, 2H), 7.52-7.41 (м, 3H), 4.01-3.92 (м, 1H), 2.57 (с, 3H), 2.11-2.07 (м, 1H), 1.82-1.71 (м, 3H), 1.59-1.51 (м, 4H), 1.43-1.29 (м, 7H), 1.26-1.13 (м, 7H), 1.04-0.97 (м, 5H), 0.82 (с, 3H), 0.54 (д, J=6.4 Гц, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₄NO₃S [M+H]⁺ 474, найдено 474.

ПРИМЕРЫ 23 и 24: Синтез N-((S)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)бензамида (B11) и N-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)бензамида (B12)

[000434] К раствору B3 (875 мг, 2,7 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли бензоилхлорид (574 мг, 4,1 ммоль) и TEA (690 мг, 6,8 ммоль). После перемешивания при 15 °C в течение 16 ч реакционную смесь выливали в воду (40 мл) и экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Объединенный органический раствор промывали водой (2×40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в PE) с получением смеси диастереомеров (800 мг, 69,5%). Диастереомеры разделяли СФХ (Колонка: Chiralpak AD-3 150iÁ4,6 мм I.D., 3 мкм, Раствор подвижной фазы: A: CO₂ B: этанол (0,05% DEA),Градиент: от 5% до 40% B за 5 мин и выдержка 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин, Скорость потока: 2,5 мл/мин температура колонки.: 35°C, ABPR: 1500 фунтов на кв. дюйм) с получением B12 (232 мг, 29,1%) и B11 (279 мг, 35%) в виде твердых веществ.

B12: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.77-7.72 (м, 2H), 7.54-7.34 (д, J=7.5 Гц, 3H), 5.89 (д, J=9.3 Гц, 1H), 4.20 (д, J=5.5 Гц, 1H), 1.95-1.75 (д, J=9.0 Гц, 5H), 1.68-1.58 (м, 3H), 1.48-1.33 (м, 8H), 1.25 (с, 6H), 1.23-1.20 (м, 1H), 1.17 (д, J=6.3 Гц, 3H), 1.14-0.95 (м, 5H), 0.74 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₂NO₂ [M+H]+ 424, найдено 424.

B11: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.76-7.70 (м, 2H), 7.43 (д, J=7.5 Гц, 3H), 5.88 (д, J=9.0 Гц, 1H), 4.22 (д, J=6.3 Гц, 1H), 1.98-1.75 (с, 5H), 1.68-1.59 (м, 3H), 1.54-1.33 (м, 8H), 1.31-1.02 (м, 15H), 0.77 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₂NO₂ [M+H]+ 424, найдено 424.

ПРИМЕРЫ 25 и 26: Синтез (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-диметил-17-((R)-1-(фениламино)этил)гексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (B14) и (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-диметил-17-((S)-1-(фениламино)этил)гексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (B15)

Синтез B13

[000435] К раствору B1 (700 мг, 2,2 ммоль) и анилина (1,01 г, 10,9 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли молекулярные сита 4A (2,8 г), а затем TsOH (113 мг, 0,6 ммоль) при 15°C.После перемешивания при 120°C в течение 3 ч смесь концентрировали в вакууме с получением B13 (4 г), которое использовали на следующей стадии без очистки.

Синтез B14 и B15

[000436] К раствору B13 с молекулярными ситами (4,0 г) в ТГФ (40 мл) при 20°C добавляли NaBH₄ (382 мг, 10,1 ммоль), а затем по каплям добавляли MeOH (10 мл). После перемешивания при 20 °C в течение 1 ч, смесь фильтровали, и фильтрат гасили насыщенным водным NH₄Cl (50 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (2 х 50 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂ SO₄, фильтровали и концентрировали и очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в PE) с получением смеси диастереомеров (400 мг), которую разделяли с помощью СФХ (Колонка: Chiralcel OJ-3 150¡Á4,6 мм I.D., 3 мкм раствор подвижной фазы: A: CO2 B: этанол (0,05% DEA) Градиент: от 5% до 40% B за 5 мин и выдержка 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин Скорость потока: 2,5 мл/мин температура колонки: 35iæ ABPR: 1500 фунтов на кв. дюйм) с получением B14 (80 мг, 20%) и B15 (30 мг, 7,51%) в виде твердых веществ.

B14: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.15 (уш д, J=1.0 Гц, 2H), 6.62 (с, 1H), 6.53 (д, J=7.8 Гц, 2H), 3.39 (br дд, J=6.0, 9.8 Гц, 1H), 2.13-2.04 (м, 1H), 1.80 (с, 4H), 1.68-1.63 (м, 4H), 1.26 (с, 15H), 1.08 (д, J=6.0 Гц, 7H), 1.01-0.93 (м, 2H), 0.66 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₂NO [M+H]+ 396, найдено 396.

B15: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.14 (с, 2H), 6.63 (с, 1H), 6.55 (уш д, J=8.0 Гц, 2H), 3.37 (br с, 1H), 1.95 (br с, 2H), 1.80 (br с, 3H), 1.69-1.60 (м, 3H), 1.41 (br с, 8H), 1.27 (с, 7H), 1.18 (уш д, J=5.8 Гц, 9H), 0.74 (с, 4H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₂NO [M+H]+ 396, найдено 396.

ПРИМЕРЫ 27 и 28: Синтез (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-((R)-1-(бензиламино)этил)-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (B16) и (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-((S)-1-(бензиламино)этил)-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (B17)

[000437] К раствору B1 (8,00 г, 25,1 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли 1-фенилметанамин (16,0 г, 150 ммоль), и pH раствора доводили до pH 6 уксусной кислотой (10 мл) и ТГФ (100 мл) при 25°C в атмосфере N₂. После перемешивания при 25°C в течение 10 мин добавляли NaBH₃CN (1,48 г, 25,1 ммоль). Через 1 ч при 65°C реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~10% ДХМ в CH₃OH) с получением B16 (5,00 г) и B17 (5,00 г) в виде твердых вещей.

B16: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=7.34-7.21 (м, 5H), 3.93-3.57 (м, 2H), 2.70-2.58 (м, 1H), 2.06-1.98 (м, 1H), 1.95-1.56 (м, 8H), 1.70-1.18 (м, 15H), 1.18-0.95 (м, 8H), 0.62 (с, 3H)

B17: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=7.34-7.27 (м, 5H), 3.93-3.57 (м, 2H), 2.63-2.52 (м, 1H), 1.95-1.75 (м, 5H), 1.70-1.30 (м, 11H), 1.28-0.95 (м, 16H), 0.65 (с, 3H)

ПРИМЕР 29: Синтез N-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)никотинамида (B19)

Синтез B18

[000438] К раствору B16 (5,00 г, 12,2 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли Pd-C (сухой, 500 мг) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и продували H₂ трижды. Смесь перемешивали в атмосфере Н₂ (15 фунтов на кв. дюйм) при 25°C в течение 16 ч с получением суспензии. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали TГФ (3×10 мл). Фильтрат концентрировали с получением B18 (3 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=2.90-2.80 (м, 1H), 2.00-1.56 (м, 12H), 1.56-1.12 (м, 18H), 1.00-0.98 (м, 3H), 0.73 (с, 3H).

Синтез B19

[000439] К раствору B18 (200 мг, 0,625 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли HATU (475 мг, 1,25 ммоль) и DIPEA (403 мг, 3,12 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при 25°C добавляли пиридин-3-карбоновую кислоту (153 мг, 1,25 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при 25 °C реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл), промывали водой (10 мл), 3% водным LiCl (10 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Колонка Agela DuraShell 150 мм_25 мм_5 мкм; условия вода (0,04%NH3H2O+10 мM NH4HCO3)-ACN Начало B 48 Конец B 78 Время градиента (мин) 8,5; 100%B Время выдержки (мин) 2 Скорость потока (мл/мин) 30; Впрыски 10) с получением B19 (48 мг, 18%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8.94 (д, J=1.8 Гц, 1H), 8.75-8.70 (м, 1H), 8.11 (td, J=2.0, 7.8 Гц, 1H), 7.40 (дд, J=5.0, 8.3 Гц, 1H), 5.90 (уш д, J=9.3 Гц, 1H), 4.41 -4.04 (м, 1H), 1.90-1.58 (м, 8H), 1.52-1.30 (м, 10H), 1.30-0.95 (м, 13H), 0.74 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₁N₂O₂ [M+H]⁺ 425, найдено 425.

ПРИМЕР 30: Синтез N-((S)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)никотинамида (B21)

Синтез B20

[000440] К раствору B17 (2,00 г, 4,88 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли Pd-C (сухой, 200 мг) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и продували H₂ трижды. Смесь перемешивали в атмосфере Н₂ (15 фунтов на кв. дюйм) при 25°C в течение 16 ч с получением суспензии. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали TГФ (3×10 мл). Фильтрат концентрировали с получением B20 (1,7 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=2.83-2.72 (м, 1H), 2.00-1.75 (м, 7H), 1.56-1.25 (м, 18H), 1.25-0.95 (м, 8H), 0.65 (с, 3H).

Синтез B21

[000441] К раствору пиридин-3-карбоновой кислоты (153 мг, 1,25 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли HATU (356 мг, 0,937 ммоль) и DIPEA (403 мг, 3,12 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при 25°C добавляли B20 (200 мг, 0,625 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при 25°C реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл), промывали водой (10 мл), 3% водным LiCl (10 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративная ВЭЖХ (Колонка Boston Prime C18 150*30 мм 5 мкм; условия вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN Начало B 60; Конец B 90 Время градиента (мин) 8 100%B Время выдержки (мин) 0,1 Скорость потока(мл/мин) 25; Впрыски 8) с получением B21 (101 мг, 38%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8.91 (д, J=1.5 Гц, 1H), 8.71 (дд, J=1.6, 4.9 Гц, 1H), 8.08 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.43-7.34 (м, 1H), 5.91 (уш д, J=8.8 Гц, 1H), 4.33-4.20 (м, 1H), 2.00-1.75 (м, 5H), 1.70-1.56 (м, 12H), 1.56-1.00 (м, 14H), 0.77 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₁N₂O₂ [M+H]⁺ 425, найдено 425.

ПРИМЕРЫ 31 и 32:Синтез 5-циано-N-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)пиколинамида (B25) и 5-циано-N-((S)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)пиколинамида (B26)

Синтез B23

[000442] К раствору B22 (1 г, 2,86 ммоль) и 1-фенилметанамина (1,83 г, 17,1 ммоль) в MeOH (15 мл) при 25°C доводили до pH 6 (уксусной кислотой и безводным ТГФ) добавляли через 30 мин NaBH₃CN (215 мг, 3,43 ммоль). После перемешивания при 80°C в течение 16 ч раствор разбавляли водным NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали на хроматографической колонке с силикагелем (50-80% EtOAc в PE) с получением желаемого продукта (1,09 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.36-7.28 (м, 4H), 7.25-7.20 (м, 1H), 3.90-3.86 (м, 1H), 3.63-3.59 (м, 1H), 3.42-3.35 (м, 5H), 2.66-2.53 (м, 1H), 2.04-1.69 (м, 6H), 1.66-1.52 (м, 7H), 1.47-1.30 (м, 8H), 1.28-0.96 (м, 8H), 0.64-0.62 (м, 3H).

Синтез B24

[000443] К раствору B23 (1,09 г, 2,47 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли Pd/C (сухой, 100 мг). Смесь перемешивали в атмосфере Н₂ (15 фунтов на кв. дюйм) при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали MeOH (3×10 мл). Фильтрат концентрировали с получением B24 (700 мг) в виде твердого вещества. Продукт очищали флэш-колонкой (2% MeOH в CH₂Cl₂) с получением B24 (500 мг, 71%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.42-3.36 (м, 5H), 2.88-2.77 (м, 1H), 2.01-1.71 (м, 6H), 1.70-1.49 (м, 8H), 1.48-1.16 (м, 8H), 1.14-0.97 (м, 8H), 0.72-0.65 (м, 3H).

Синтез 25 и 26.

[000444] К раствору 5-цианопиколиновой кислоты (500 мг, 3,37 ммоль) в ДХМ (30 мл) и ДМФА (1 мл) добавляли оксалилхлорид (431 мг, 3,37 ммоль) по каплям при 0°C. После перемешивания при 10 °C в течение 18 ч добавляли DIPEA (147 мг, 1,14 ммоль) и B24 (100 мг, 0,286 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 48 ч к смеси добавляли насыщенный водный NH₄Cl (50 мл) добавляли и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенный органический раствор промывали водн. LiCl (3×50 мл), сушили над Na₂SO₄ и отфильтровали, концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-колонкой (20% EtOAc в PE) с получением смеси диастереомеров (180 мг) в виде масла. Диастереомеры разделяли СФХ {Колонка: DAICEL CHIRALPAK AD (250 мм*30 мм, 10 мкм), условия: 0,1%NH₃H₂O ETOH, Начало B: 40%, Конец B: 40%} и лиофилизировали с получением B25 (20 мг, пик 1) и B26 (22 мг, пик 2) в виде твердых веществ.

B25: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.83 (д, J=1.2Гц, 1H), 8.34-8.32 (м, 1H), 8.14-8.11 (м, 1H), 7.83 (д, J=9.2Гц, 1H), 4.15-4.09 (м, 1H), 3.41-3.34 (м, 5H), 2.60 (с, 1H), 1.89-1.68 (м, 5H), 1.67-1.49 (м, 8H), 1.47-1.29 (м, 8H), 1.25-0.85 (м, 6H), 0.68 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₂N₃O₃ [M+H]⁺ 480, найдено 480. СФХ 100%de.

B26: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.82-8.80 (м, 1H), 8.33-8.31 (м, 1H), 8.13-8.11 (м, 1H), 7.83 (д, J=9.2Гц, 1H), 4.22-4.13 (м, 1H), 3.42-3.36 (м, 5H), 2.61 (с, 1H), 1.85 (м, 5H), 1.96-1.68 (м, 8H), 1.67-1.53 (м, 5H), 1.51-1.32 (м, 3H), 1.28-1.01 (м, 6H), 0.75 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₂N₃O₃ [M+H]⁺ 480, найдено 480. СФХ 100% de.

ПРИМЕР 33: Синтез 4-(((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)амино)бензонитрила (C1)

[000445] К раствору 4-бромбензонитрила (127 мг, 0,703 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли (ацетилокси)палладия ацетат (10,5 мг, 0,047 ммоль), Cs₂CO₃ (305 мг, 0,938 ммоль) и BANAP (29,2 мг, 0,047 ммоль) в атмосфере N₂. После перемешивания при 25°C в течение 20 мин к смеси добавляли B18 (150 мг, 0,469 ммоль). После перемешивания при 110°C в атмосфере N₂ в течение 6 ч реакционную смесь охлаждали до 25°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Колонка Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм; условия вода (0,225%FA)-ACN Начало B 84; Конец B 100 Время градиента (мин) 7; 100%B Время выдержки (мин) 2 Скорость потока(мл/мин) 25; Впрыски 5) с получением C1 (80 мг, 41%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7.39 (д, J=8.8 Гц, 2H), 6.47 (д, J=8.8 Гц, 2H), 3.95 (уш д, J=8.9 Гц, 1H), 3.51-3.31 (м, 1H), 1.93-1.75 (м, 5H), 1.70-1.53 (м, 2H), 1.49-1.23 (м, 15H), 1.15-0.95 (м, 9H), 0.62 (с, 3H); LCMS чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₁N₂O [M+H]⁺ 421, найдено 421.

ПРИМЕРЫ 34-37: Синтез 1-((S)-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-5-карбонитрила (C5) (Пример 34), 1-((S)-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-3-карбонитрила (C6) (Пример 35), 1-((R)-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-3-карбонитрила (C7) (Пример 36) и 1-((R)-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-5-карбонитрила (C8) (Пример 37)

Синтез C2

[000446] К раствору MePPh₃Br (12,2 г, 34,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли t-BuOK (2,88 г, 25,8 ммоль) при 15°C. После перемешивания в течение 1ч при 15^°C добавляли B22 (3 г, 8,60 ммоль) в ТГФ (20 мл). После перемешивания при 45°C в течение 3 ч, смесь обрабатывали насыщенным NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~40% EtOAc в PE) с получением C2 (4,5 г, неочищенный) в виде масла.

¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ 4.83 (с, 1H), 4.45 (с, 1H), 3.47-3.31 (м, 5H), 2.61 (с, 1H), 2.05-2.02 (м, 1H), 1.91-1.77 (м, 4H), 1.74 (с, 3H), 1.68-1.52 (м, 5H), 1.49-1.31 (м, 7H), 1.28-1.04 (м, 7H), 0.59-0.50 (м, 3H).

Синтез C3

[000447] К раствору C2 (4,5 г, 12,9 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли BH₃.Me₂S (11,6 мл, 116 мл). После перемешивания при 15 °C в течение 1 ч добавляли водный NaOH (6,16 г, 154 ммоль в воде) при 0°C с последующим добавлением пероксида водорода (15,4 мл, 10M в воде, 154 ммоль). После перемешивания при 78°C в течение 3 ч остаток выливали в воду (35 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали из CH₃OH (20 мл) и воды (200 мл) с получением C3 (4,5 г) в виде масла, которое очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в PE) с получением C3 (1,7 г, 38%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ 3.77-3.69 (м, 0.6H), 3.62 (дд, J=3.3, 10.5 Гц, 0.4H), 3.40-3.36 (м, 6H), 1.94 (д, 12.5 Гц, 1H), 1.87-1.71 (м, 6H), 1.67-1.52 (м, 4H), 1.49-1.29 (м, 7H), 1.22-0.99 (м, 10H), 0.94 (д, J=6.8 Гц, 2H), 0.66 (с, 3H).

Синтез C4

[000448] К раствору C3 (1,3 г, 3,56 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) при 0°C добавляли PPh₃ (1,11 г, 4,27 ммоль) и NBS (755 мг, 4,27 ммоль). После перемешивания при 20°C в течение 3 ч реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~15% EtOAc в PE) с получением C4 (1,0 г, 59%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ 3.63 (дд, J=3.2, 9.6 Гц, 0.6H), 3.53-3.47 (м, 0.4H), 3.43-3.33 (м, 6H), 1.97-1.87 (м, 1H), 1.86-1.78 (м, 3H), 1.64-1.51 (м, 4H), 1.64-1.51 (м, 4H), 1.48-1.32 (м, 6H), 1.29-1.19 (м, 3H), 1.13-0.95 (м, 8H), 0.67 (с, 3H).

Синтез C5, C6, C7 и C8

[000449] К раствору C4 (450 мг, 1,05 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли Cs₂CO₃ (682 мг, 2,1 ммоль) и 1H-пиразол-3-карбонитрил (195 мг, 2,1 ммоль). После перемешивания при 85°C в течение 12 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водой (20 мл), водн. LiCl (50 мл, 3%) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-колонкой (8% EtOAc в PE) с получением C5 и C8 (130 мг) и C6 и C7 (300 мг) в виде масел.

[000450] Смесь C5 и C8 (130 мг) очищали СФХ (Колонка: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 мм*30 мм,5 мкм), условия: 0,1%NH₃H₂O ETOH, Начало B: 20%, Конец B: 20%), затем концентрировали и лиофилизировали с получением C5 (12 мг, пик 1) и C8 (26 мг, пик 2), обоих в виде твердых веществ.

[000451] Смесь C6 и C7 очищали СФХ (Колонка: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 мм*30 мм,5 мкм), условия: 0,1%NH₃.H₂O ETOH, Начало B: 30%, Конец B: 30%), затем концентрировали и лиофилизировали C6 (83 мг пик 1) и C7 (97 мг пик 2), обоих в виде твердых веществ.

C5: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.57 (д, J=2 Гц, 1H), 6.76 (д, J=2 Гц, 1H), 4.39-4.35 (м, 1H), 3.94-3.88 (м, 1H), 3.42-3.36 (м, 5H), 2.59 (с, 1H), 2.15-1.64 (м, 6H), 1.60-1.52 (м, 8H), 1.49-1.31 (м, 5H), 1.27-0.98 (м, 6H), 0.81 (д, J=6.4 Гц, 3H), 0.71 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₁N₃O₂Na [M+Na]⁺ 462, найдено 462. СФХ 98,79%de.

C6: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.39 (д, J=2.8 Гц, 1H), 6.65 (д, J=2.4 Гц, 1H), 4.29-4.25 (м, 1H), 3.75-3.69 (м, 1H), 3.42-3.33 (м, 5H), 2.60 (с, 1H), 2.05-1.71 (м, 6H), 1.65-1.55 (м, 6H), 1.48-1.27 (м, 6H), 1.09 (м, 7H), 1.21-0.98 (д, J=6.4 Гц, 3H), 0.70 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₁N₃O₂Na [M+Na]⁺ 462, найдено 462. СФХ 100%de.

C7: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.39 (д, J=2.8 Гц, 1H), 6.65 (д, J=2.4 Гц, 1H), 4.53-4.48 (м, 1H), 3.70-3.64 (м, 1H), 3.42-3.36 (м, 5H), 2.61 (с, 1H), 2.16-2.05 (м, 1H), 1.89-1.71 (м, 5H), 1.66-1.52 (м, 7H), 1.49-1.31 (м, 6H), 1.27-1.01 (м, 6H), 0.79 (с, 3H), 0.67 (д, J=6.4 Гц, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₁N₃O₂Na [M+Na]⁺ 462, найдено 462. СФХ 100% de.

C8: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.56 (д, J=2 Гц, 1H), 6.77 (д, J=2 Гц, 1H), 4.61-4.57 (м, 1H), 3.93-3.87 (м, 1H), 3.43-3.36 (м, 5H), 2.59 (с, 1H), 2.23-2.14 (м, 1H), 1.93-1.71 (м, 5H), 1.67-1.52 (м, 8H), 1.49-1.31 (м, 5H), 1.28-1.01 (м, 6H), 0.82 (с, 3H), 0.68 (д, J=6.4 Гц, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₂N₃O₂ [M+H]⁺ 440, найдено 440. СФХ 97%de.

ПРИМЕРЫ 38 и 39: Синтез (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-диметил-17-((R)-1-(метил(фенил)амино)этил)гексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (C9) и (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-диметил-17-((S)-1-(метил(фенил)амино)этил)гексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (C10)

[000452] К раствору B14/B15 (740 мг, 1,87 ммоль) и (HCHO)_n (561 мг, 18,7 ммоль) в DCE (20 мл) при 25°C добавляли NaBH(OAc)₃ (470 мг, 7,48 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 16 ч добавляли дополнительный (HCHO)_n (561 мг, 18,7 ммоль) и NaCNBH₃(620 мг). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением смеси C9 и C10 (800 мг) в виде масла, которое дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Xbridge 150*30 мм*10 мкм; условия вода (10 мM NH₄HCO₃)-ACN от 95% до 100% за 7 мин; 100%B Время выдержки: 1 мин; Скорость потока: 25 мл/мин) с получением смеси C9 и C10 (260 мг, 0,6346 ммоль) в виде масла. Очистка СФХ (Колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 мм*30 мм, 5 мкм), условия:0,1% NH₃H₂O ETOH, Начало B:40%, Конец B:40%,Скорость потока (мл/мин):50,Впрыски:70) с получением C9 (76 мг, пик 1) и C10 (62 мг, пик 2) в виде твердых веществ.

C9: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.26-7.20 (м, 2H), 6.79-6.77 (м, 2H), 6.75-6.65 (м, 1H), 3.85-3.77 (м, 1H), 2.65 (с, 3H), 1.81-1.77 (м, 6H), 1.75-1.49 (м, 7H), 1.48-1.31 (м, 6H), 1.30-1.24 (м, 3H), 1.23-1.09 (м, 4H), 1.08-0.96 (м, 5H), 0.64 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₄NO [M+H] ⁺ 410, найдено 410. СФХ 100%de.

C10: ¹Н ЯМР(400 МГц, CACl3) δ 7.22-7.18 (м, 2H), 6.75-6.72 (м, 2H), 6.65-6.61 (м, 1H), 3.85 -3.79 (м, 1H), 2.69 (с, 3H), 2.00-1.77 (м, 5H), 1.75-1.60 (м, 4H), 1.59-1.50 (м, 7H), 1.49-1.24 (м, 8H), 1.23-1.06 (м, 7H), 0.77 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₄NO [M+H] ⁺ 410, найдено 410. СФХ 100%de.

ПРИМЕР 40: Синтез 2-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила (D3)

Синтез D2

[000453] К смеси 5-цианофталида (1 г, 6,28 ммоль) в тионилхлориде (20 мл) добавляли BF₃·Et₂O (100 мг, 0,8849 ммоль) с последующим добавлением хлорида бензилтриэтиламмония (858 мг, 3,77 ммоль). После перемешивания при 90°C в течение 72 ч реакционную смесь охлаждали, а затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в сухом CH₂Cl₂ (100 мл), охлаждали на охлажденной льдом-EtOH бане в течение 5 мин, и по каплям добавляли сухой MeOH (50 мл). После доведения DIPEA до pH 8 смесь концентрировали, разбавляли EtOAc (300 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали силикагель хроматографией (3% этилацетата в PE) с получением D2 (1,30 г, 99%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.06 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.90 (д, J=1.0 Гц, 1H), 7.69 (дд, J=1.6, 8.0 Гц, 1H), 5.03 (с, 2H), 3.97 (с, 3H).

Синтез D3

[000454] Смесь D2 (392 мг, 1,87 ммоль), B18 (300 мг, 0,9388 ммоль) и K₂CO₃ (387 мг, 2,81 ммоль) в EtOH (15 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. После перемешивания при 95°C в течение 72 ч реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл), промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества, которое очищали препаративная ВЭЖХ (Колонка: Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм, условия: вода (0,225%FA)-ACN, Начало B: 82%, Конец B: 95%, Время градиента (мин): 7, 100%B Время выдержки (мин): 1, Скорость потока (мл/мин) 25) с получением D3 (110 мг) в виде твердого вещества. Твердое вещество растирали в гексане (20 мл) с получением твердого вещества (87 мг, 20%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.94 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.78-7.73 (м, 2H), 4.58-4.47 (м, 1H), 4.44-4.34 (м, 2H), 1.90-1.59 (м, 6H), 1.50-1.27 (м, 9H), 1.25-1.20 (м, 8H), 1.19-0.84 (м, 8H), 0.80 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₁N₂O₂ [M+H]⁺461, найдено 461.

ПРИМЕР 41: Синтез 6-(((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)амино)никотинонитрила (E3)

Синтез E1

[000455] К раствору B22 (5,00 г, 14,3 ммоль) и (1R)-1-фенилэтан-1-амина (10,3 г, 85,8 ммоль) в DCE (50 мл) добавляли NaCNBH₃ (7,06 г, 114 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 50 °C в течение 16 ч реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~20% EtOAc в PE) с получением ST-320-046-009_2 (4,5 г, 69%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 7.38-7.27 (м, 4H), 7.24-7.16 (м, 1H), 3.89 (q, J=6.3 Гц, 1H), 3.48-3.28 (м, 5H), 2.80-2.66 (м, 1H), 2.56 (с, 1H), 2.23 (уш д, J=11.8 Гц, 1H), 1.93-1.55 (м, 9H), 1.40-1.21 (м, 13H), 1.17-1.01 (м, 5H), 0.89 (д, J=6.0 Гц, 3H), 0.78 (с, 3H). %de >99 (by 1Н ЯМР), SFC 100% de.

Синтез E2

[000456] К раствору E1 (4,50 г, 9,91 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли Pd-C (сухой, 450 мг) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и продували H₂ трижды. После перемешивания в атмосфере Н₂ (50 фунтов на кв. дюйм) при 50°C в течение 16 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали TГФ (3×50 мл). Объединенный фильтрат концентрировали с получением E2 (3,0 г, 87%) в виде твердого вещества. Стереохимию при C20 присваивали на основе¹H ЯМР C21-Me.

¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 3.51-3.31 (м, 5H), 2.93-2.72 (м, 1H), 2.01-1.91 (м, 1H), 1.87-1.62 (м, 7H), 1.51-1.03 (м, 19H), 1.00 (д, J=6.0 Гц, 3H), 0.72 (с, 3H).

Синтез E3

[000457] К раствору 6-хлорпиридин-3-карбонитрила (118 мг, 0,858 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли Pd(OAc)₂ (9,63 мг, 0,043 ммоль), Cs₂CO₃ (279 мг, 0,858 ммоль) и BINAP (26,7 мг, 0,043 ммоль) в атмосфере N₂. После перемешивания при 25 °C в течение 20 мин добавляли E2 (150 мг, 0,429 ммоль). После перемешивания при 110 °C в течение 32 ч реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~50% EtOAc в PE) с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали ВЭЖХ (Колонка Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм; условия вода (0,225%FA)-ACN Начало B 80 Конец B 100 Время градиента (мин) 7; 100%B Время выдержки (мин) 1 Скорость потока (мл/мин) 25) с получением E3 (24 мг, 15% ммоль) в виде твердого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 8.34 (д, J=2.0 Гц, 1H), 7.53 (уш д, J=7.3 Гц, 1H), 6.29 (д, J=8.8 Гц, 1H), 4.80 (br с, 1H), 3.44-3.22 (м, 5H), 2.63 (br с, 1H), 1.92-1.63 (м, 7H), 1.56-1.27 (м, 10H), 1.26-0.89 (м, 11H), 0.62 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₂N₃O₂ [M+H]⁺ 452, найдено 452.

ПРИМЕР 42: Синтез N-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-2-фторбензамида (F9)

Синтез F2

[000458] К перемешиваемому раствору триметилсульфония иодида (70 г, 343 ммоль) в ДМСО (200 мл) и ТГФ (100 мл) добавляли NaH (14 г, 583 ммоль) при 0°C в течение 2 ч в атмосфере N₂. К смеси добавляли раствор эстран-​3,​17-​диона, (5β)​- (50 г, 182 ммоль) в ДМСО (200 мл) и ТГФ (100 мл) при 0°C. После перемешивания при 25 °C в течение 16 ч реакционную смесь выливали в H₂O (500 мл) и экстрагировали EtOAc (2×700 мл). Объединенный органический раствор промывали водой (2×300 мл), солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=от 0-9/1 до 4/1) с получением F2 (37 г) в виде масла, которое растирали с MeOH (200 мл) при 25 °C с получением F2 (27 г, 52%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2.63-2.55 (м, 3H), 2.48-2.40 (м, 1H), 2.27-2.19 (м, 1H), 2.12-1.76 (м, 7H), 1.71-1.64 (м, 2H), 1.53 (м, 8H), 1.18-1.09 (м, 2H), 1.04-0.98 (м, 1H), 0.89-0.87 (м, 3H).

Синтез F3

[000459] К безводному EtOH (200 мл) порциями добавляли NaH (22,4 г, 933 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 1 ч, F2 (27 г, 93,6 ммоль) в безводном этаноле (100 мл) добавляли к свежеполученному раствору этоксида натрия. После перемешивания при 75 °C в течение 16 ч реакционную смесь охлаждали, гасили водным NH₄Cl (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=от 0 до 9/1 до 4/1) с получением F3 (12,2 г, 39%) и F3a (10,4 г, 33%) в виде масел.

F3: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.53 (q, J=6.8 Гц, 2H), 3.42 (q, J=9.2 Гц, 2H), 2.72 (с, 1H), 2.43 (дд, J=8.2, 19.2 Гц, 1H), 2.13-2.05 (м, 1H), 1.97-1.89 (м, 1H), 1.86-1.74 (м, 5H), 1.66-1.57 (м, 4H), 1.53 (с, 1H), 1.52-1.50 (м, 1H), 1.46-1.27 (м, 7H), 1.20 (т, J=6.8 Гц, 4H), 1.12-1.04 (м, 1H), 0.86 (с, 3H).

Синтез F4

[000460] К смеси EtPPh₃Br (39,7 г, 107 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли t-BuOK (12,0 г, 107 ммоль) при 25 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 25 °C в течение 30 мин добавляли F3 (12 г, 35,8 ммоль) в ТГФ (50 мл). После перемешивания при 75°C в течение 16 ч реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~10% EtOAc в PE) с получением F4 (10,4 г, 84%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 5.15-5.07 (м, 1H), 3.53 (q, J=6.8 Гц, 2H), 3.43 (q, J=9.2 Гц, 2H), 2.68 (с, 1H), 2.40-2.30 (м, 1H), 2.28-2.13 (м, 2H), 1.87-1.69 (м, 4H), 1.67-1.58 (м, 8H), 1.55-1.35 (м, 7H), 1.28-1.23 (м, 2H), 1.20 (т, J=7.2 Гц, 4H), 1.17-1.06 (м, 3H), 0.87 (с, 1H).

Синтез F5

[000461] К раствору F4 (10,4 г, 30,0 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли димер 9-BBN (14,6 г, 60,0 ммоль) в атмосфере N₂. После перемешивания при 60 °C в атмосфере N₂ в течение 1 ч смесь охлаждали до 25 °C и добавляли этанол (30 мл, 30,0 ммоль) и NaOH (60,0 мл, 5 M, 300 ммоль). После того, как она стала прозрачной по каплям добавляли H₂O₂ (30,0 мл, 10 M, 300 ммоль) при 25 °C с последующим добавлением насыщенного водного Na₂S₂O₃ (100 мл). После перемешивания при 25 °C в течение дополнительного 1 ч, смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (150 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали из MeOH/H₂O (100 мл/100 мл) при 25 °C с получением F5 (11,6 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.52 (q, J=6.8 Гц, 2H), 3.42 (q, J=9.2 Гц, 2H), 1.92-1.74 (м, 7H), 1.66-1.55 (м, 8H), 1.45-1.34 (м, 7H), 1.25 (т, J=6.8 Гц, 3H), 1.23-1.19 (м, 6H), 1.16-1.08 (м, 4H), 0.65 (с, 1H).

Синтез F6

[000462] К раствору F5 (11,6 г, 31,8 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляли силикагель (17 г) и PCC (17,0 г, 79,5 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 1 ч, смесь фильтровали через слой целита и промывали ДХМ (2×100 мл), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~25% EtOAc в PE) с получением F6 (8,5 г, 74%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.55-3.49 (м, 2H), 3.46-3.37 (м, 2H), 2.79-2.68 (м, 1H), 2.53 (т, J=8.8 Гц, 1H), 2.16-2.11 (м, 1H), 2.10 (с, 3H), 2.02-1.96 (м, 1H), 1.85-1.56 (м, 9H), 1.49-1.35 (м, 7H), 1.27-1.18 (м, 7H), 1.15-1.01 (м, 3H), 0.60 (с, 1H).

Синтез F7

[000463] К раствору F6 (12,8 г, 35,3 ммоль) и (1R)-1-фенилэтан-1-амина (25,5 г, 211 ммоль) в DCE (100 мл) при 25°C добавляли NaCNBH₃ (17,7 г, 282 ммоль). После нагревания при 50°C в течение 16 ч реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали ДХМ (2×250 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали из MeOH/H₂O (200 мл/200 мл) и очищали флэш-колонкой (0~10% EtOAc в PE) с получением F7 (8,8 г, 73%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.36-7.27 (м, 4H), 7.24-7.18 (м, 1H), 3.93-3.85 (м, 1H), 3.57-3.49 (м, 2H), 3.48-3.37 (м, 2H), 2.69 (с, 2H), 2.26-2.18 (м, 1H), 1.89-1.70 (м, 4H), 1.69-1.55 (м, 5H), 1.45-1.31 (м, 6H), 1.28 (д, J=6.4 Гц, 3H), 1.26-1.19 (м, 7H), 1.14-1.01 (м, 5H), 0.89 (д, J=6.0 Гц, 3H), 0.78 (с, 3H). %de > 99 (by ¹Н ЯМР). СФХ 100% de.

Синтез F8

[000464] К раствору F7 (8,7 г, 18,6 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли Pd-C (сухой, 900 мг) и одну каплю NH₃H₂O. После перемешивания в атмосфере Н₂ (50 фунтов на кв. дюйм) при 50°C в течение 72 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOH (3×150 мл). Фильтрат концентрировали с получением F8 (6,7 г, 99%) в виде масла. Стереохимию при C20 присваивали на основе¹H ЯМР C21-Me.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.56-3.49 (м, 2H), 3.46-3.37 (м, 2H), 2.88-2.79 (м, 1H), 2.00-1.92 (м, 1H), 1.85-1.69 (м, 5H), 1.67-1.54 (м, 8H), 1.49-1.28 (м, 8H), 1.20 (т, J=7.2 Гц, 4H), 1.13-1.04 (м, 4H), 1.01 (д, J=6.0 Гц, 3H), 0.72 (с, 3H).

Синтез F9

[000465] К раствору 2-фторбензойной кислоты (77,0 мг, 0,550 ммоль) в пиридине (3 мл) при 25°C добавляли EDCI (105 мг, 0,550 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 30 мин. Добавляли F8 (100 мг, 0,275 ммоль). После перемешивания при 50°C в течение 16 ч смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Колонка: Xtimate C18 150×25 мм; 5 мкм; Условия: вода (0,225%FA)-ACN; Градиент: от 70% до 90% B за 7 мин и выдержка 100% в течение 1 мин; Скорость потока: 25 мл/мин) с получением F9 (47 мг, 35%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.16-8.10 (м, 1H), 7.49-7.42 (м, 1H), 7.29-7.26 (м, 1H), 7.14-7.07 (м, 1H), 6.68-6.57 (м, 1H), 4.28-4.13 (м, 1H), 3.55-3.49 (м, 2H), 3.45-3.36 (м, 2H), 2.70 (с, 1H), 1.89-1.60 (м, 7H), 1.54-1.23 (м, 10H), 1.22-1.17 (м, 7H), 1.16-0.88 (м, 6H), 0.73 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ_F -113.67. ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₅FNO₃ [M+H]⁺ 486, найдено 486.

ПРИМЕР 43: Синтез 2-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила (F10)

[000466] Смесь D2 (184 мг, 0,88 ммоль), F8 (160 мг, 0,44 ммоль) и K₂CO₃ (182 мг, 1,32 ммоль) в EtOH (15 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. После перемешивания при 95°C в течение 16 ч, реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл), промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративная ВЭЖХ (Условия: вода (0,225% FA) -ACN, Начало B: 80, Конец B: 100, Время градиента (мин): 7, 100% B Время выдержки (мин): 0, скорость потока (мл/мин): 25) с получением F10 (11 мг, 5%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.94 (д, 1H), 7.81-7.68 (м, 2H), 4.60-4.45 (м, 1H), 4.39 (д, J=2.0 Гц, 2H), 3.61-3.46 (м, 2H), 3.44-3.29 (м, 2H), 2.71 (с, 1H), 1.88-1.55 (м, 7H), 1.53-1.36 (м, 7H), 1.34-1.25 (м, 3H), 1.24-1.14 (м, 9H), 1.14-0.82 (м, 4H), 0.80 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₂H₄₅N₂O₃ [M+H]+ 505, найдено 505.

ПРИМЕР 44: Синтез 2-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила (F11)

[000467] Смесь D2 (345 мг, 1,65 ммоль), E2 (300 мг, 0,825 ммоль) и K₂CO₃ (340 мг, 2,47 ммоль) в EtOH (15 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. После перемешивания при 95°C в течение 72 ч, реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл), промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением F11 (500 мг) в виде твердого вещества, которое очищали препаративной ВЭЖХ (Условия: вода (0,225%FA)-ACN, Начало B: 69, Конец B: 99, Время градиента (мин): 7, 100%B Время выдержки (мин): 1, Скорость потока (мл/мин): 25) с получением F11 (95 мг, 19%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.93 (м, 1H), 7.81-7.71 (м, 2H), 4.63-4.33 (м, 3H), 3.45-3.26 (м, 5H), 2.59 (с, 1H), 1.90-1.65 (м, 6H), 1.57-1.35 (м, 7H), 1.34-1.27 (м, 2H), 1.24-1.09 (м, 8H), 1.08-0.84 (м, 4H), 0.79 (с, 3H).ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₁H₄₃N₂O₃ [M+H]+ 491, найдено 491.

ПРИМЕР 45: Синтез 2-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбонитрила (F13)

Синтез F12

[000468] К раствору B18 (300 мг, 0,938 ммоль) и бензойной кислоты, 4-циано-2-(2-оксоэтил)-, метилового эфира (379 мг, 1,87 ммоль) в DCE (6 мл) и CH₃OH (6 мл) добавляли NaCNBH₃ (176 мг, 2,81 ммоль) и уксусную кислоту (168 мг, 2,81 ммоль) при 25°C в атмосфере N₂. После перемешивания при комн. темп. в течение 16 ч смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением F12 (300 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

Синтез F13

[000469] Раствор F12 (300 мг, 0,592 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ (Колонка Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм условия вода (0,225%FA)-ACN Начало B 80 Конец B 100 Время градиента (мин) 7 100%B Время выдержки (мин) 2; Скорость потока (мл/мин) 25) с получением F13 (72 мг, 26%) в виде твердого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 8.19 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.62 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.48 (с, 1H), 4.93 (br с, 1H), 3.72-3.31 (м, 2H), 3.19-3.01 (м, 1H), 2.91 (уш д, J=16.1 Гц, 1H), 1.87-1.62 (м, 7H), 1.54-1.21 (м, 14H), 1.18-0.88 (м, 9H), 0.79 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₁H₄₃N₂O₂ [M+H]⁺ 475, найдено 475.

ПРИМЕР 46: Синтез 2-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбонитрила (15)

Синтез F14

[000470] К раствору F8 (100 мг, 1,23 ммоль) и бензойной кислоты, 4-циано-2-(2-оксоэтил)-, метилового эфира (250 мг, 1,23 ммоль) в CH₃OH/DCE (2/2 мл) добавляли уксусную кислоту (88,2 мг, 1,47 ммоль) и NaBH₃CN (92,3 мг, 1,47 ммоль) одной порцией при 25°C в атмосфере N₂. После перемешивания при комн. темп. в течение 16 ч реакционную смесь объединяли с другой партией, приготовленной из 100 мг F8 и выливали в водный NaHCO₃ (20 мл). Водный раствор экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (2×30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением F14 (600 мг) в виде масла. ЖХ-ELSD/MС чистота 82%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₅₁N₂O₄ [M+H]⁺551, найдено 551.

Синтез F15

[000471] Раствор F14 (580 мг, 1,05 ммоль) в толуоле (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ (Колонка Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм условия вода (0,225%FA)-ACN Начало B 90 Конец B 100 Время градиента (мин) 7 100%B Время выдержки (мин) 0; Скорость потока (мл/мин) 30) с получением F15 (42 мг, 8%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.19 (д, J=7.6 Гц, 1H), 7.62 (д, J=7.6 Гц, 1H), 7.48 (с, 1H), 5.00-4.90 (м, 1H), 3.59-3.30 (м, 6H), 3.17-3.02 (м, 1H), 2.98-2.91 (м, 1H), 0.76-0.70 (м, 1H), 1.83-1.70 (м, 4H), 1.68-1.54 (м, 8H), 1.43-1.24 (м, 7H), 1.25-1.15 (м, 4H), 1.15-1.07 (м, 6H), 1.15-0.90 (м, 1H), 0.79 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₃H₄₇N₂O₃ [M+H]⁺519, найдено 519.

ПРИМЕРЫ 47 и 48: Синтез (3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3-(метоксиметил)-13-метил-17-(2-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)этил)гексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (G5) и (3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3-(метоксиметил)-13-метил-17-(2-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)этил)гексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (G6)

Синтез G1

[000472] К перемешиваемому раствору гидрида натрия (1,23 г, 30,8 ммоль, 60% в масле) в ТГФ (75 мл) и добавляли этил-2-(диэтоксифосфанил) (7,32 г, 32,7 ммоль) при 40°C. После перемешивания в течение 30 мин в атмосфере N₂ добавляли A33 (3,0 г, 9,4 ммоль). После перемешивания при 65°C в течение 4 ч, смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении при 40°C. Смесь выливали в лед-воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~20% EtOAc в PE) с получением G1 (2,9 г, 79%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 5.51 (т, J=2.4 Гц, 1H), 4.19-4.05 (м, 2H), 3.43-3.29 (м, 5H), 2.85-2.78 (м, 2H), 2.60 (с, 1H), 1.98-1.75 (м, 7H), 1.68-1.00 (м, 15H), 0.88-0.84 (м, 2H), 0.83-0.78 (м, 3H).

Синтез G2

[000473] К раствору G1 (2,9 г, 7,42 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли Pd-C (влажный, 10%, 3 г) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и продували H₂ трижды. Смесь перемешивали в атмосфере Н₂ (15 фунтов на кв. дюйм) при 25°C в течение 12 ч с получением суспензии. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промывали EtOH (3×50 мл). Фильтрат концентрировали с получением G2 (2,7 г), использовали непосредственно на следующей стадии.

ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₄H₃₉O₃ [M-H₂O+H]⁺ 375, найдено 375.

Синтез G3

[000474] К раствору G2 (2,7 г, 6,9 ммоль) в ТГФ (50 мл) одной порцией добавляли литийалюминийгидрид (390 мг, 10,3 ммоль) при 20 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 20 °C в течение 12 ч, H₂O (2 мл) добавляли и 1 M HCl добавляли до pH 5. Водный раствор экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~50% EtOAc в PE) с получением G3 (2,2 г, 92%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.73-3.57 (м, 2H), 3.43-3.35 (м, 5H), 2.59 (с, 1H), 1.90- 1.71 (м, 7H), 1.52-1.19 (м, 13H), 1.18-0.97 (м, 7H), 0.59 (с, 3H).

Синтез G4

[000475] К раствору G3 (2,2 г, 6,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) при 0°C добавляли PPh₃ (1,9 г, 7,5 ммоль) и NBS (1,3 г, 7,5 ммоль). После перемешивания при комн. темп. в течение 4 ч реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~15% EtOAc в PE) с получением G4 (1,1 г, 30%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.51-3.26 (м, 7H), 2.58 (с, 1H), 2.01-1.53 (м, 12H), 1.49-0.94 (м, 14H), 0.59 (с, 3H).

Синтез G5 и G6

[000476] К раствору G4 (250 мг, 0,6 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли Cs₂CO₃ (390 мг, 1,2 ммоль) и 5-метил-2H-1,2,3,4-тетразол (100 мг, 1,2 ммоль). После перемешивания при 85°C в течение 12 ч реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в ДХМ) с получением G5 (90 мг, 45%) в виде твердого вещества и G6 (40 мг, 20%) в виде твердого вещества.

G5: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.61-4.44 (м, 2H), 3.44-3.36 (м, 5H), 2.56 (с, 1H), 2.53 (с, 3H), 2.16-2.07 (м, 1H), 1.90-1.61 (м, 9H), 1.50-0.97 (м, 16H), 0.61 (с, 3H). Структуру подтверждали с помощью HMBC. ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₄H₃₉N₄O [M-H₂O+H]⁺ 399, найдено 399.

G6: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.22 (т, J=8.0 Гц, 2H), 3.45-3.34 (м, 5H), 2.64-2.55 (м, 4H), 2.06-1.96 (м, 1H), 1.87-1.62 (м, 9H), 1.51-1.01 (м, 16H), 0.60 (с, 3H). Структуру подтверждали с помощью HMBC. ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₄H₃₉N₄O [M-H₂O+H]⁺ 399, найдено 399.

ПРИМЕРЫ 49 и 50: Синтез (3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-17-(2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил)-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (G7) и (3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-17-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (G8)

[000477] К раствору G4 (200 мг, 0,48 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли Cs₂CO₃ (315 мг, 0,97 ммоль) и 2H-1,2,3-триазол (66,8 мг, 0,97 ммоль). После перемешивания при 85°C в течение 12 ч смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, и очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в ДХМ) с получением G7 (82 мг, 41%) в виде твердого вещества и G8 (40 мг, 32%, Rf=0,20, PE/EtOAc=3/1) в виде твердого вещества.

G7: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.58 (с, 2H), 4.52-4.35 (м, 2H), 3.42-3.35 (м, 5H), 2.58 (с, 1H), 2.16-2.05 (м, 1H), 1.85-1.68 (м, 6H), 1.59-0.98 (м, 19H), 0.60 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₄H₄₀N₃O₂ [M+H]⁺ 402, найдено 402.

G8: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.70 (с, 1H), 7.53 (с, 1H), 4.46-4.27 (м, 2H), 3.45-3.29 (м, 5H), 2.57 (с, 1H), 2.09-2.00 (м, 1H), 1.88-1.80 (м, 2H), 1.69-1.59 (м, 8H), 1.42-1.01 (м, 15H), 0.60 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₄H₄₀N₃O₂ [M+H]⁺ 402, найдено 402.

ПРИМЕРЫ 51 и 52: Синтез 1-((R)-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (H7) и 1-((S)-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (H8)

Синтез H1

[000478] К смеси MePPh₃Br (16,6 г, 46,7 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли t-BuOK (5,24 г, 46,7 ммоль) при 25°C в атмосфере N₂. После перемешивания при 50 °C в течение 30 мин. Добавляли B1 (5 г, 15,6 ммоль). После перемешивания при 50°C в течение 2 ч реакционную смесь гасили 10% водным NH₄Cl (300 мл) при 25 °C и экстрагировали EtOAc (2x 200 мл). Объединенный органический раствор концентрировали и растирали с MeOH/H₂O (1:1, 300 мл) с получением H1 (4,8 г, 97,3%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.84 (с, 1H), 4.70 (с, 1H), 2.03 (т, J=9.2 Гц, 1H), 1.90-1.78 (м, 4H), 1.75 (с, 3H), 1.72-1.59 (м, 5H), 1.50-1.24 (м, 12H), 1.23-0.98 (м, 6H), 0.57 (с, 3H).

Синтез H2

[000479] К раствору H1 (4,8 г, 15,1 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли димер 9-BBN (7,3 г, 30,2 ммоль). После перемешивания при 45 °C в течение 16 ч добавляли этанол (10 мл) при 15 °C с последующим добавлением водного NaOH (30,1 мл, 5,0 M, 151 ммоль) при 0 °C. Затем по каплям добавляли пероксид водород (15 мл, 10 M, 151 ммоль) при 0 °C. После перемешивания при 78 °C в течение 1 ч смесь охлаждали до 15 °C и добавляли воду (150 мл). После перемешивания при 25 °C в течение 20 мин твердое вещество фильтровали и промывали водой (2×10 мл), сушили в вакууме с получением H2 (4,3 г).

Примечание: Соотношение 21-α-Me и 21-β-Me составляет 4:1 на основе H-ЯМР.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.77-3.59 (м, 1H), 3.48-3.30 (м, 1H), 1.96 (td, J=3.2, 12.4 Гц, 1H), 1.89-1.76 (м, 4H), 1.58-1.34 (м, 8H), 1.33-1.14 (м, 12H), 1.09-0.93 (м, 8H), 0.68 (с, 3H).

Синтез H3

[000480] К раствору H2 (2 г, 5,97 ммоль) в ДХМ (20 мл) порциями добавляли DMP (5,04 г, 11,9 ммоль). После перемешивания при 25 °C в течение 30 мин смесь гасили насыщенным водным NaHCO₃ (200 мл). Водный раствор экстрагировали ДХМ (2×150 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным водным Na₂S₂O₃ (200 мл), солевым раствором (200 мл) сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~20% EtOAc в PE) с получением H3 (1 г, 50,5%) в виде масла.

Примечание: Соотношение 21-α-Me и 21-β-Me составляет 4:1 на основе H-ЯМР.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 9.56 (д, J=3.2 Гц, 0.8H), 9.52 (д, J=3.2 Гц, 0.2H), 2.59-2.17 (м, 2H), 2.04 (с, 1H), 1.94-1.80 (м, 5H), 1.68-1.60 (м, 4H), 1.50-1.27 (м, 12H), 1.14-1.03 (м, 8H), 0.71-0.66 (м, 3H). .

Синтез H4

[000481] К раствору H3 (1g, 3 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли TsOH (1,03 г, 6 ммоль). После перемешивания при 25 °C в течение 16 ч к смеси добавляли H₂O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным NaHCO₃ (200 мл), солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением H4 (1 г), которое использовали как есть.

Примечание: Соотношение 21-α-Me и 21-β-Me составляет 2:3 на основе H-ЯМР.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 9.56 (д, J=3.2 Гц, 0.4H), 9.52 (д, J=4.8 Гц, 0.6H), 2.59-2.18 (м, 2H), 1.94-1.80 (м, 5H), 1.68-1.61 (м, 5H), 1.46-1.24 (м, 12H), 1.12-1.02 (м, 8H), 0.71-0.66 (м, 3H).

Синтез H5

[000482] К раствору H4 (1 г) в MeOH (10 мл) добавляли NaBH₄ (226 мг, 6 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 16 ч реакционную смесь гасили насыщенным NH₄Cl (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na₂SO4, фильтровали и концентрировали с получением H5 (1 г) в виде твердого вещества, которое использовали как есть.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.79-3.58 (м, 1H), 3.49-3.33 (м, 1H), 1.96-1.78 (м, 5H), 1.55-1.35 (м, 9H), 1.33-1.17 (м, 11H), 1.09-0.92 (м, 8H), 0.68 (с, 3H).

Синтез H6

[000483] К раствору H5 (1 г, 2,98 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0 °C добавляли PPh₃ (936 мг, 3,57 ммоль) и NBS (635 мг, 3,57 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 1 ч реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~10% EtOAc в PE) с получением H6 (640 мг, 54,2%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.63 (дд, J=2.8, 9.6 Гц, 0.6H), 3.50 (дд, J=2.8, 9.6 Гц, 0.4H), 3.41-3.29 (м, 1H), 1.95-1.75 (м, 5H), 1.69-1.60 (м, 4H), 1.45-1.23 (м, 14H), 1.11-0.96 (м, 9H), 0.69-0.67 (м, 1H).

Синтез H7 и H8

[000484] К раствору H6 (640 мг, 1,61 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли Cs₂CO₃ (1,58 г, 4,83 ммоль) и 1H-пиразол-4-карбонитрил (224 мг, 2,41 ммоль). После перемешивания при 55 °C в течение 12 ч к реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×80 мл). Объединенный органический раствор сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-колонкой (0~25% EtOAc в PE) с получением смеси H7 и H8 (500 мг) в виде масла. Диастереомеры (350 мг, 0,85 ммоль) разделяли СФХ (Колонка:DAICEL CHIRALPAKIC AS-H(250 мм*30 мм,5 мкм); Условия: 0,1%NH₃H₂O ETOH; Начало B: 30%; Конец B: 30%; Скорость потока (мл/мин): 65) с получением H7 (156 мг, 44,6%) и H8 (120 мг, 34,3%), обоих в виде твердых веществ.

H7: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.80 (с, 1H), 7.75 (с, 1H), 4.49 (дд, J=4.4, 13.6 Гц, 1H), 3.66 (дд, J=10.8, 13.2 Гц, 1H), 2.17-2.04 (м, 1H), 1.91-1.73 (м, 5H), 1.70-1.60 (м, 3H), 1.50-1.25 (м, 13H), 1.22-1.00 (м, 7H), 0.79 (с, 3H), 0.68 (д, J=6.4 Гц, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, аналитическая СФХ: 100% de, МС ИЭР рассчит. для C₂₆H₃₉N₃O [M+H]⁺ 410,3, найдено 410,3.

H8: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.79 (с, 1H), 7.75 (с, 1H), 4.25 (дд, J=4.0, 13.2 Гц, 1H), 3.72 (дд, J=9.6, 13.6 Гц, 1H), 2.07-1.77 (м, 6H), 1.70-1.60 (м, 3H), 1.50-1.25 (м, 13H), 1.21-1.00 (м, 7H), 0.81 (д, J=6.4 Гц, 3H), 0.71 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, аналитическая СФХ: 97,08% de, МС ИЭР рассчит. для C₂₆H₃₉N₃O [M+H]⁺ 410,3, найдено 410,3.

ПРИМЕРЫ 53-56: Синтез (3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-(метоксиметил)-13-метил-17-((R)-1-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)пропан-2-ил)гексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (H20), (3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-(метоксиметил)-13-метил-17-((S)-1-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)пропан-2-ил)гексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (H21), (3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-(метоксиметил)-13-метил-17-((R)-1-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)пропан-2-ил)гексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (H22) и (3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-(метоксиметил)-13-метил-17-((S)-1-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)пропан-2-ил)гексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (H23)

Синтез H10

[000485] К раствору триметилсульфоксония иодида (4,2 г, 19,1 ммоль) в ДМСО (50 мл) добавляли t-BuOK (2,14 г, 19,1 ммоль). После перемешивания при 60 °C в течение 1 ч в атмосфере N₂ добавляли (5α)-эстран-3,17-дион (5 г, 18,2 ммоль, CAS: 5696-58-2). После перемешивания при 25 °C в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na₂SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением H10 (5 г, 95,4%) в виде твердого вещества

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2.67-2.61 (м, 2H), 2.44 (дд, J=8.4, 19.2 Гц, 1H), 2.13-2.03 (м, 1H), 2.00-1.74 (м, 6H), 1.70-1.61 (м, 2H), 1.55-1.40 (м, 2H), 1.38-0.99 (м, 9H), 0.92-0.71 (м, 5H).

Синтез H11

[000486] К безводному MeOH (100 мл) порциями добавляли Na (1,19 г, 51,9 ммоль) при 25 °C. Через 30 мин добавляли H10 (5 г, 17,3 ммоль). После перемешивания при 60 °C в течение 16 ч реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и концентрировали для удаления большей части растворителя. Смесь экстрагировали с применением EtOAc (2×200 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали с получением H11 (5,5 г, 99,2%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.38 (с, 3H), 3.18 (с, 2H), 2.43 (дд, J=8.4, 19.2 Гц, 1H), 2.12-2.03 (м, 1H), 1.96-1.72 (м, 6H), 1.64-1.45 (м, 5H), 1.36-1.19 (м, 5H), 1.15-0.97 (м, 4H), 0.87 (с, 3H), 0.80-0.68 (м, 2H).

Синтез H12

[000487] К смеси EtPPh₃Br (19,0 г, 51,3 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли t-BuOK (5,75 г, 51,3 ммоль) при 25 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 50 °C в течение 30 мин, добавляли порциями H11 (5,5 г, 17,1 ммоль) при температуре ниже 50 °C. После перемешивания при 40 °C в течение 2 ч реакционную смесь гасили 10% водным NH₄Cl (300 мл) при 25 °C и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенный органический раствор концентрировали и очищали растиранием с MeOH/H₂O (1:1, 150 мл) с получением H12 (5 г, 88,0%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 5.15-5.06 (м, 1H), 3.38 (с, 3H), 3.18 (с, 2H), 2.42-2.30 (м, 1H), 2.26-2.13 (м, 2H), 2.07-1.97 (м, 1H), 1.86-1.63 (м, 8H), 1.58-1.36 (м, 4H), 1.27-0.95 (м, 9H), 0.87 (с, 3H), 0.78-0.65 (м, 2H).

Синтез H13

[000488] К раствору H12 (5 г, 15,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли BH₃.Me₂S (7,5 мл, 10 M, 75,0 ммоль). После перемешивания при 25 °C в течение 2 ч EtOH (10 мл) с последующим добавлением по каплям NaOH (30 мл, 5 M) и H₂O₂ (15 мл, 10 M). После перемешивания при 60°C в течение 1 ч смесь гасили Na₂S₂O₃ (400 мл, 10%) и экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na₂SO4, фильтровали и концентрировали с получением H13 (5,25 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.86-3.78 (м, 1H), 3.73-3.61 (м, 1H), 3.36 (с, 3H), 3.16 (с, 2H), 2.17-1.96 (м, 1H), 1.89-1.66 (м, 7H), 1.52-1.34 (м, 5H), 1.19 (д, J=6.4 Гц, 3H), 1.16-0.83 (м, 10H), 0.81-0.56 (м, 5H).

Синтез H14

[000489] К раствору H13 (5,25 г, 14,9 ммоль) в ДХМ (100 мл) порциями добавляли DMP (12,6 г, 29,8 ммоль). После перемешивания при 25 °C в течение 1 ч смесь гасили насыщенным водным NaHCO₃ (300 мл) и экстрагировали ДХМ (2×250 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным водным Na₂S₂O₃ (400 мл), солевым раствором (300 мл) сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~15% EtOAc в PE) с получением H14 (4 г, 77,0%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.38 (с, 3H), 3.18 (с, 2H), 2.53 (т, J=8.8 Гц, 1H), 2.19-2.12 (м, 1H), 2.11 (с, 3H), 2.02-1.94 (м, 1H), 1.87-1.68 (м, 4H), 1.64-1.54 (м, 4H), 1.48-1.35 (м, 2H), 1.29-0.92 (м, 10H), 0.81-0.64 (м, 2H), 0.61 (с, 3H).

Синтез H15

[000490] К смеси MePPh₃Br (12,2 г, 34,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли t-BuOK (3,83 г, 34,2 ммоль) при 25 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 50°C в течение 30 мин добавляли H14 (4 г, 11,4 ммоль). После перемешивания при 50°C в течение 3 ч реакционную смесь гасили 10% водным NH₄Cl (300 мл) при 25 °C и экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенный органический раствор концентрировали. Остаток очищали растиранием с MeOH/H₂O (1:1, 200 мл) с получением H15 (3,5 г, 88,6%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.84 (с, 1H), 4.69 (с, 1H), 3.38 (с, 3H), 3.18 (с, 2H), 2.08-2.01 (м, 1H), 1.85-1.68 (м, , 9H), 1.62-1.34 (м, 4H), 1.26-0.94 (м, 11H), 0.75-0.63 (м, 2H), 0.56 (с, 3H).

Синтез H16

[000491] К раствору H15 (3,5 г, 10,0 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли BH₃.Me₂S (5,0 мл, 10 M, 50,0 ммоль). После перемешивания при 25 °C в течение 1 ч EtOH (10 мл) с последующим добавлением по каплям NaOH (20 мл, 5 M) и H₂O₂ (10 мл, 10 M). После перемешивания при 60 °C в течение 1 ч смесь экстрагировали EtOAc (2×200 мл), промывали Na₂S₂O₃ (300 мл, 10%), солевым раствором (150 мл), сушили над Na₂SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в PE) с получением H16 (3,1 г, 85,1%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H.3.71-3.53 (м, 1H), 3.43-3.24 (м, 1H), 3.32 (с, 3H), 3.11 (с, 2H), 1.98-1.85 (м, 1H), 1.81-1.61 (м, 5H), 1.54-1.45 (м, 4H), 1.39-1.04 (м, 8H), 1.02-0.73 (м, 10H), 0.88-0.55 (м, 5H).

Синтез H17

[000492] К раствору H16 (600 мг, 1,64 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0 °C добавляли PPh₃ (514 мг, 1,96 ммоль) и NBS (348 мг, 1,96 ммоль). После перемешивания при 25 °C в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ДХМ (2×80 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~15% EtOAc в PE) с получением H17 (700 мг, 99,8%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.68-3.47 (м, 1H), 3.41-3.30 (м, 4H), 3.18 (с, 2H), 2.03-1.58 (м, 10H), 1.45-1.11 (м, 7H), 1.11-0.88 (м, 10H), 0.75-0.62 (м, 5H).

Синтез H18 и H19

[000493] К раствору H17 (300 мг, 0,71 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли Cs₂CO₃ (684 мг, 2,1 ммоль) и 5-метил-2H-1,2,3,4-тетразол (88,2 мг, 1,05 ммоль). После перемешивания при 85 °C в течение 4 ч реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Объединенный органический раствор сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (5~60% EtOAc в PE) с получением H18 (200 мг, 66,2%) и H19 (90 мг, 29,8%, Rf=0,1 (PE:EtOAc=3:1)) обоих в виде твердых веществ.

H18: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.82-4.46 (м, 1H), 4.33-4.18 (м, 1H), 3.38 (с, 3H), 3.18 (с, 2H), 2.53 (с, 3H), 2.29-2.07 (м, 1H), 2.04-1.59 (м, 9H), 1.55-1.19 (м, 6H), 1.18-0.88 (м, 8H), 0.88-0.80 (м, 3H), 0.77-0.65 (м, 5H).

H19: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.63-4.20 (м, 1H), 3.93-3.78 (м, 1H), 3.39 (с, 3H), 3.18 (с, 2H), 2.54 (с, 3H), 2.18-1.84 (м, 4H), 1.82-1.60 (м, 6H), 1.47-1.36 (м, 2H), 1.30-0.91 (м, 12H), 0.85-0.79 (м, 3H), 0.77-0.64 (м, 5H).

Синтез H20 и H21

H18 (200 мг, 0,46 ммоль) разделяли на C21 диастереомеры с помощью СФХ (Колонка: DAICEL CHIRALPAK IC (250 мм*30 мм,5 мкм); Условия: 0,1%NH₃H₂O IPA; Начало B: 45%; Конец B: 45%; Скорость потока (мл/мин): 50) с получением H20 (62 мг, 31,1%) и H21 (104 мг, 52,2%) обоих в виде твердых веществ. Конфигурации C20 в этих двух соединениях были упомянуты в статье «Chem. Rev. 2014, 114, 6349−6382». Пик C21-β-Me в H-ЯМР находится в более высоком поле, чем C21-α-Me.

H20: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.76 (дд, J=4.4, 13.2 Гц, 1H), 4.23 (дд, J=10.4, 13.2 Гц, 1H), 3.38 (с, 3H), 3.18 (с, 2H), 2.53 (с, 3H), 2.29-2.15 (м, 1H), 2.01 (с, 1H), 1.93-1.62 (м, 7H), 1.59-1.55 (м, 2H), 1.47-1.19 (м, 6H), 1.15-0.93 (м, 7H), 0.81 (с, 3H), 0.76-0.65 (м, 5H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%; analytical SFC: 96.46%; МС ИЭР рассчит. для C₂₅H₄₂N₄O₂ [M+H]⁺ 431.3, найдено 431.3.

H21: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.52 (дд, J=4.0, 13.2 Гц, 1H), 4.28 (дд, J=9.2, 13.2 Гц, 1H), 3.38 (с, 3H), 3.18 (с, 2H), 2.53 (с, 3H), 2.20-2.07 (м, 1H), 2.02-1.87 (м, 3H), 1.77-1.58 (м, 7H), 1.48-1.36 (м, 2H), 1.26-0.95 (м, 11H), 0.85 (д, J=6.8 Гц, 3H), 0.76-0.63 (м, 5H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%; аналитическая СФХ: 95,38%; МС ИЭР рассчит. для C₂₅H₄₂N₄O₂ [M+H]⁺ 431,3, найдено 431,3.

Синтез H22 и H23

H19 (90 мг, 0,46 ммоль) разделяли на С21 диастереомеры с помощью препаративной ВЭЖХ (Колонка:Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм; Условия: вода (0,04%NH₃H₂O+10 мM NH₄HCO₃)- ACN; Начало B: 55%; Конец B: 85%; Время градиента (мин):7,5; 100%B Время выдержки (мин):2; Скорость потока(мл/мин): 30) с получением H22 (27 мг, 30%) и H23 (12 мг, 13,3%)(P1) обоих в виде твердых веществ. Конфигурации C20 в этих двух соединениях были упомянуты в статье «Chem. Rev., 2014, 114, 6349-6382». Пик C21-β-Me в H-ЯМР находится в более высоком поле, чем C21-α-Me.

H22: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4,54 (дд, J=4,4, 14,0 Гц, 1H), 3,83 (дд, J=11,2, 13,6 Гц, 1H), 3,39 (с, 3H), 3,19 (с, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,19-2,07 (м, 1H), 2,01 (с, 1H), 1,92-1,60 (м, 8H), 1,48-1,18 (м, 7H), 1,16-0,94 (м, 7H), 0,82 (с, 3H), 0,76-0,64 (м, 5H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%; 100% de на основе H-ЯМР; МС ИЭР рассчит. для C₂₅H₄₂N₄O₂ [M+H]⁺ 431,3, найдено 431,3.

H23: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4,28 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,86 (дд, J=10,4, 13,6 Гц, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,18 (с, 2H), 2,54 (с, 3H), 2,15-1,79 (м, 4H), 1,77-1,64 (м, 5H), 1,60-1,55 (м, 2H), 1,47-1,36 (м, 2H), 1,29-0,95 (м, 11H), 0,82 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,76-0,65 (м, 5H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%; 100% de на основе H-ЯМР; МС ИЭР рассчит. для C₂₅H₄₂N₄O₂ [M+H]⁺ 431,3, найдено 431,3.

ПРИМЕР 57-60: Синтез (3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-17-((R)-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пропан-2-ил)-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (H33), (3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-17-((S)-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пропан-2-ил)-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (H34), (3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-17-((R)-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропан-2-ил)-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (H35) и (3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-17-((S)-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропан-2-ил)-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (H36)

Синтез H24

[000494] Суспензию LiCl (12,9 г, 305 ммоль, безводный) в ТГФ (600 мл, безводный) перемешивали при 25 °C в атмосфере N_2. Через 30 мин добавляли FeCl₃ (19,4 г, 120 ммоль, безводный), и смесь охлаждали до -30°C до прибавления MeMgBr (145 мл, 3M в диэтиловом эфире, 436 ммоль) по каплям при -30°C. После перемешивания при -30 °C в течение 10 мин добавляли H9 (20 г, 72,8 ммоль). После перемешивания при -15°C в течение 2 ч добавляли лимонную кислоту (500 мл, 10% водн.), и смесь экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением H24 (20 г, 95%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2.43 (дд, J=8.8, 19.2 Гц, 1H), 2.14-2.00 (м, 1H), 1.97-1.85 (м, 2H), 1.81-1.72 (м, 3H), 1.71-1.44 (м, 5H), 1.40-1.16 (м, 8H), 1.15-0.98 (м, 5H), 0.87 (с, 3H), 0.80-0.64 (м, 2H)

Синтез H25

[000495] К смеси PPh₃EtBr (50,8 г, 137 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли t-BuOK (15,3 г, 137 ммоль) при 25 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 40 °C в течение 30 мин добавляли H24 (20 г, 68,6 ммоль). После перемешивания при 40 °C в течение 3 ч, реакционную смесь гасили насыщенным водным NH₄Cl (300 мл) при 20°C и экстрагировали EtOAc (2×500 мл). Объединенный органический раствор концентрировали и очищали растиранием с MeOH/H₂O (1:1, 1 л) при кипячении с обратным холодильником с получением H25 (20 г, 96,1%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 5.15-5.05 (м, 1H), 2.43-2.09 (м, 3H), 1.86-1.47 (м, 10H), 1.47-1.40 (м, 2H), 1.38-1.27 (м, 2H), 1.22-0.94 (м, 11H), 0.88 (с, 3H), 0.77-0.60 (м, 2H)

Синтез H26

[000496] К раствору H25 (20,0 г, 66,1 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) добавляли димер 9-BBN (48,3 г, 198 ммоль) при 25 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 50 °C в течение 2 ч смесь охлаждали и гасили EtOH (37,8 мл, 660 ммоль) при 0°C. Затем очень медленно добавляли NaOH (26,4 г в 132 мл воды, 5 M, 660 ммоль) с последующим добавлением H₂O₂ (66,0 мл, 10 M, 660 ммоль), поддерживали внутреннюю температуру ниже 30 °C. После перемешивания при 50 °C в течение 1 ч смесь выливали в насыщ. Na₂S₂O₃ (500 мл), перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенный органический раствор сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением H26 (50 г), которое очищали растирали в метаноле/H₂O (1:1) (500 мл) при 25°C в течение 16 ч с получением H26 (20 г, 40,3%) в виде твердого вещества.

Синтез H27

[000497] К раствору H26 (10 г, 31,1 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли DMP (65,7 г, 155 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 25 °C в течение 1 ч смесь промывали смешанным раствором NaHCO₃ (500 мл, насыщ.) и Na₂S₂O₃ (2×500 мл, насыщ.), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали флэш-колонкой (15~35% EtOAc в PE) с получением H27 (7 г, 70,7%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2.53 (т, J=8.8 Гц, 1H), 2.23-1.94 (м, 6H), 1.89-1.72 (м, 2H), 1.70-1.50 (м, 5H), 1.46-0.91 (м, 15H), 0.77-0.63 (м, 2H), 0.61 (с, 3H).

Синтез H28

[000498] К смеси MePPh₃Br (6,71 г, 18,8 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли t-BuOK (2,10 г, 18,8 ммоль) при 25 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 50 °C в течение 30 мин добавляли H27 (3,0 г, 9,4 ммоль). После перемешивания при 50 °C в течение 2 ч реакционную смесь гасили насыщенным водным NH₄Cl (50 мл) при 25 °C и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенный органический раствор сушили над Na₂SO₄ , фильтровали, концентрировали и очищали флэш-колонкой (0~20% EtOAc в PE) с получением H28 (2,2 г, 74,0%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.84 (s 1H), 4.70 (с, 1H), 2.08-1.99 (м, 1H), 1.80-1.62 (м, 10H), 1.60-1.51 (м, 3H), 1.37-0.94 (м, 15H), 0.75-0.62 (м, 2H), 0.57 (с, 3H)

Синтез H29

[000499] К раствору H28 (2,2 г, 6,95 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли BH₃.Me₂S (3,46 мл, 10 M, 34,7 ммоль). После перемешивания при 25 °C в течение 16 ч по каплям добавляли EtOH (4 мл, 69,5 ммоль) с последующим добавлением NaOH (2,77 г в 13,9 мл воды, 69,5 ммоль) и H₂O₂ (6,95 мл, 10 M, 69,5 ммоль). После перемешивания при 60 °C в течение 3 ч реакционную смесь гасили Na₂SO₃ (100 мл, 10%) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенный органический раствор сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали и очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в PE) с получением H29 (2,7 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.83-3.57 (м, 1H), 3.50-3.30 (м, 1H), 2.00-1.62 (м, 7H), 1.56-1.48 (м, 3H), 1.19 (с, 10H), 1.12-0.91 (м, 11H), 0.68 (с, 5H)

Синтез H30

[000500] К раствору H29 (500 мг, 1,5 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0 °C добавляли PPh₃ (584 мг, 2,2 ммоль) и NBS (396 мг, 2,2 ммоль). После перемешивания при 25 °C в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ДХМ (2×80 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~15% EtOAc в PE) с получением H30 (400 мг, 67,5%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.67-3.47 (м, 1H), 3.40-3.30 (м, 1H), 1.95-1.50 (м, 11H), 1.38-1.23 (м, 6H), 1.20 (с, 3H), 1.16-0.95 (м, 10H), 0.71-0.60 (м, 5H)

Синтез H31-H36

[000501] К раствору H30 (400 мг, 1,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли Cs₂CO₃ (977 мг, 3,0 ммоль) и 2H-1,2,3-триазол (103 мг, 1,5 ммоль). После перемешивания при 80°C в течение 16 ч реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический раствор сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-колонкой (5~90% EtOAc в PE) с получением H31 (170 мг, 44,1%) и H32 (170 мг, 44,1%) обоих в виде твердых веществ

C21 диастереомеры H31 (170 мг) разделяли СФХ (колонка: DAICEL CHIRALPAK ADH(250 мм*30 мм,5 мкм), градиент: 40-40% B (вода (0,1% NH₃H₂O IPA), скорость потока: 50 мл/мин) с получением H33 (20 мг, 11,8%) и H34 (74 мг, 43,7%) обоих в виде твердых веществ.

H34: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.58 (с, 2H), 4.52-4.44 (м, 1H), 4.18-4.07 (м, 1H), 2.22-2.08 (м, 1H), 2.04-1.89 (м, 2H), 1.79-1.61 (м, 5H), 1.53-1.26 (м, 4H), 1.21-0.90 (м, 15H), 0.81 (д, J=6.8 Гц, 3H), 0.72 (с, 3H), 0.68-0.60 (м, 2H); LCMS 30-90AB_2min_E. чистота≥99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₄H₄₀N₃O [M+H]+ 386.3, найдено 386.3.

H33: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.58 (с, 2H), 4.75-4.67 (м, 1H), 4.12-4.03 (м, 1H), 2.30-2.17 (м, 1H), 1.95-1.72 (м, 4H), 1.69-1.61 (м, 3H), 1.53-1.51 (м, 1H), 1.39-1.17 (м, 10H), 1.13-0.91 (м, 8H), 0.82 (с, 3H), 0.66 (д, J=6.8 Гц, 5H); LCMS 30-90AB_2min_E. чистота≥99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₄H₄₀N₃O [M+H]+ 386.3, найдено 386.3.

C21 диастереомеры H32 (170 мг) очищали СФХ (колонка: DAICEL CHIRALPAK AD (250 мм*30 мм,10 мкм), градиент: 45-45% B (0,1%NH₃H₂O ETOH), скорость потока: 70 мл/мин) с получением H35 (39 мг, 23,0%) и H36 (36 мг, 21,3%) обоих в виде твердого вещества.

H35: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.70 (с, 1H), 7.50 (с, 1H), 4.72-4.63 (м, 1H), 4.02-3.93 (м, 1H), 2.17-2.05 (м, 1H), 1.94-1.60 (м, 7H), 1.54-1.51 (м, 1H), 1.40-1.18 (м, 10H), 1.16-0.97 (м, 8H), 0.82 (с, 3H), 0.75-0.62 (м, 5H); LCMS 30-90AB_2min_E. чистота≥99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₄H₄₀N₃O [M+H]+ 386.3, найдено 386.3.

H36: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.70 (с, 1H), 7.50 (с, 1H), 4.46-4.38 (м, 1H), 4.11-4.02 (м, 1H), 2.07-1.88 (м, 3H), 1.79-1.60 (м, 5H), 1.55-1.24 (м, 5H), 1.21-0.92 (м, 13H), 0.84 (д, J=6.4 Гц, 3H), 0.72 (с, 3H), 0.70-0.61 (м, 2H); LCMS 30-90AB_2min_E. чистота≥99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₄H₄₀N₃O [M+H]+ 386.3, найдено 386.3.

ПРИМЕРЫ 61-64: Синтез 1-((R)-2-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-этил-3-гидрокси-10,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-3-карбонитрила (J8), 1-((S)-2-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-этил-3-гидрокси-10,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-3-карбонитрила (J9), 1-((R)-2-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-этил-3-гидрокси-10,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-5-карбонитрила (J10) и 1-((S)-2-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-этил-3-гидрокси-10,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-5-карбонитрила (J11)

Синтез J2

К раствору 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (22,5 г, 102 ммоль) в толуоле (50 мл) по каплям добавляли AlMe₃ (25,5 мл, 51,0 ммоль, 2 M в толуоле) при 0°C. Смесь перемешивали при 25 °C в течение 1 ч и непосредственно использовали в виде раствора MAD. К MAD (51,0 ммоль) добавляли раствор J1 (5 г, 15,7 ммоль) в ДХМ (25 мл) по каплям при -70°C. После перемешивания при -70°C в течение 1 ч в атмосфере N₂, бром(этил)магний (15,6 мл, 47,0 ммоль, 3M в этиловом эфире) по каплям добавляли при -70°C. Полученный раствор перемешивали при -70°C в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор лимонной кислоты (50 мл) при температуре ниже 10°C с последующим прибавлением смеси лед-вода (60 мл) и перемешивали в течение дополнительного 10 мин. Водный раствор экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (10% EtOAc в PE) с получением J2 (3,7 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2.57-2.49 (м, 1H), 2.22-2.09 (м, 4H), 2.03-1.96 (м, 1H), 1.94-1.79 (м, 2H), 1.73-1.62 (м, 3H), 1.61-1.33 (м, 12H), 1.24-0.96 (м, 6H), 0.93 (с, 3H), 0.88 (т, J=7.6 Гц, 3H), 0.59 (с, 3H).

Синтез J3

К суспензии MePh₃PBr (3,07 г, 8,64 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли t-BuOK (967 мг, 8,64 ммоль). После перемешивания при 40°C в течение 10 мин смесь медленно добавляли по каплям к раствору J2 (1,5 г, 4,32 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 20°C. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь гасили насыщ. NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщ. NH₄Cl (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали комбифлэш (0~25% EtOAc в PE) с получением J3 (1,2 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.84 (с, 1H), 4.70 (с, 1H), 2.07-1.98 (м, 1H), 1.94-1.79 (м, 3H), 1.75 (с, 3H), 1.73-1.60 (м, 3H), 1.53-1.32 (м, 8H), 1.29-1.14 (м, 9H), 0.93 (с, 3H), 0.90-0.86 (м, 5H), 0.55 (с, 3H).

Синтез J4

К раствору J3 (1,2 г, 3,48 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли BH₃/Me₂S (1,73 мл, 10 M, 17,4 ммоль) по каплям при 25 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 25°C в течение 2 ч смесь охлаждали до 0°C и обрабатывали EtOH (1,60 г, 34,8 ммоль), NaOH (6,95 мл, 5M, 34,8 ммоль), а затем медленно H₂O₂ (3,47 мл, 10 M, 34,8 ммоль), поддерживали внутреннюю температуру ниже 0°C. Когда внутренняя температура больше не повышалась, смесь выливали в воду (30 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Суспензию экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор промывали водой (2×30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в PE) с получением J4 (915 мг) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.80-3.58 (м, 1H), 3.52-3.32 (м, 1H), 2.99 (с, 2H), 1.99-1.77 (м, 4H), 1.73-1.57 (м, 4H), 1.51-1.33 (м, 7H), 1.31-1.12 (м, 9H), 1.07-0.94 (м, 5H), 0.93 (с, 3H), 0.87 (т, J=7.2 Гц, 3H), 0.66 (с, 3H).

Синтез J5

К раствору J4 (458 мг, 1,26 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°C добавляли PPh₃ (495 мг, 1,89 ммоль) и NBS (336 мг, 1,89 ммоль). После перемешивания при 2°C в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2×15 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором (2×15 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~10% EtOAc в PE) с получением J5 (440 мг) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.66-3.47 (м, 1H), 3.40-3.28 (м, 1H), 1.97-1.77 (м, 4H), 1.73-1.62 (м, 2H), 1.56-1.43 (м, 4H), 1.42-1.24 (м, 11H), 1.23-0.95 (м, 9H), 0.93 (с, 3H), 0.87 (т, J=7.2 Гц, 3H), 0.66 (д, J=2.8 Гц, 3H).

Синтез J6 и J7

К раствору J5 (390 мг, 0,916 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли Cs₂CO₃ (594 мг, 1,83 ммоль) и 1H-пиразол-3-карбонитрил (170 мг, 1,83 ммоль). После перемешивания при 85 °C в течение 12 ч реакционную смесь промывали водой и водн. LiCl (30 мл, 5%), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме . Остаток очищали флэш-колонкой (30% EtOAc в PE) с получением J6 (286 мг, 71%) и J7 (54 мг, 13%) обоих в виде масел.

J6: ЖХ-ELSD/MС МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₂N₃ [M-H₂O+H]⁺420, найдено 420; C₂₈H₄₃N₃ONa [M +Na]⁺ 460, найдено 460.

J7: ЖХ-ELSD/MС МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₂N₃ [M-H₂O+H]⁺420, найдено 420; C₂₈H₄₃N₃ONa [M +Na]⁺ 460, найдено 460.

Синтез J8 и J9

J6 (286 мг, 0,653 ммоль) очищали СФХ (Колонка: Chiralcel OD-3 50×4,6 мм I.D., 3мкм; Раствор подвижной фазы: A: CO₂ B: этанол (0,05% DEA) Градиент: от 5% до 40% B за 2 мин и выдержка 40% в течение 1,2 мин, затем 5% B в течение 0,8 мин; Скорость потока: 4 мл/мин) с получением J9 (72,7 мг, 25,5%) и J8 (99,3 мг, 34,8%) в виде твердых веществ.

C20-Me диастереомеров присваивали на основе ¹H ЯМР C21-Me.

J8: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.39 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.65 (д, J=2.4 Гц, 1H), 4.49 (дд, J=4.8, 13.3 Гц, 1H), 3.69 (дд, J=10.4, 13.3 Гц, 1H), 2.18-2.05 (м, 1H), 1.93-1.78 (м, 4H), 1.72-1.57 (м, 4H), 1.51-1.33 (м, 8H), 1.31-1.09 (м, 9H), 1.05-0.97 (м, 1H), 0.94 (с, 3H), 0.88 (т, J=7.6 Гц, 3H), 0.77 (с, 3H), 0.67 (д, J=6.4 Гц, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₂N₃ [M-H₂O+H]⁺420, найдено 420; C₂₈H₄₃N₃ONa [M+Na]⁺ 460, найдено 460. СФХ 99,91% de.

J9: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.32 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.58 (д, J=2.4 Гц, 1H), 4.20 (дд, J=4.0, 13.4 Гц, 1H), 3.67 (дд, J=10, 13.4 Гц, 1H), 2.01-1.72 (м, 5H), 1.66-1.51 (м, 4H), 1.43-1.27 (м, 8H), 1.24-1.02 (м, 9H), 0.97-0.89 (м, 1H), 0.86 (с, 3H), 0.81 (т, J=7.2 Гц, 3H), 0.73 (д, J=6.4 Гц, 3H), 0.63 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₂N₃ [M-H₂O+H]⁺420, найдено 420; C₂₈H₄₃N₃ONa [M+Na]⁺ 460, найдено 460; C₂₈H₄₃N₃ONa [M +Na]⁺ 460, найдено 460. СФХ 100% de.

Синтез J10 и J11

J7 (54 мг, 0,123 ммоль) очищали СФХ (Колонка: Chiralpak AD-3 50×4,6 мм I.D., 3мкм; Раствор подвижной фазы: A: CO₂ B: этанол (0,05% DEA) Градиент: от 5% до 40% B за 2 мин и выдержка 40% в течение 1,2 мин, затем 5% B в течение 0,8 мин; Скорость потока: 4 мл/мин) с получением J10 (20,8 мг, 39%) и J11 (17,2 мг, 32%) в виде твердых веществ.

C20-Me диастереомеров присваивали на основе ¹H ЯМР C21-Me.

J10: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.56 (д, J=2.0 Гц, 1H), 6.78 (д, J=2.0 Гц, 1H), 4.59 (дд, J=4.8, 13.2 Гц, 1H), 3.90 (дд, J=11.2, 13.2 Гц, 1H), 2.19 (уш д, J=9.6 Гц, 1H), 1.95-1.80 (м, 4H), 1.73-1.57 (м, 4H), 1.51-1.34 (м, 7H), 1.32-1.08 (м, 10H), 1.05-0.96 (м, 1H), 0.94 (с, 3H), 0.88 (т, J=7.6 Гц, 3H), 0.81 (с, 3H), 0.68 (д, J=6.4 Гц, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₂N₃ [M-H₂O+H]⁺420, найдено 420; C₂₈H₄₃N₃ONa [M +Na]⁺ 460, найдено 460. СФХ 99,72% de

J11: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H=7.57 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.77 (д, J=2.0 Гц, 1H), 4.37 (дд, J=4.0, 13.4 Гц, 1H), 3.91 (дд, J=10.4, 13.6 Гц, 1H), 2.19-2.05 (м, 1H), 1.99-1.79 (м, 4H), 1.72-1.57 (м, 4H), 1.51-1.34 (м, 7H), 1.31-1.07 (м, 10H), 1.04-0.96 (м, 1H), 0.93 (с, 3H), 0.88 (т, J=7.2 Гц, 3H), 0.81 (д, J=6.4 Гц, 3H), 0.70 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₂N₃ [M-H₂O+H]⁺420, найдено 420; C₂₈H₄₄N₃O [M+H]⁺ 438, найдено 438. СФХ 99,93% de.

ПРИМЕРЫ 65 и 66: Синтез 1-((R)-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-гидрокси-13-метил-3-пропилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (K8) и 1-((S)-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-гидрокси-13-метил-3-пропилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (K9)

Синтез K1

К раствору 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (24 г, 108 ммоль) в толуоле (30 мл) в атмосфере азота при 0 °C по каплям добавляли AlMe₃ (2 M в толуоле, 27 мл, 54 ммоль). Смесь перемешивали при 25 °C в течение 1 ч и использовали непосредственно в виде раствора MAD. К раствору MAD (54 ммоль в 30 мл толуола) добавляли раствор A24 (5 г, 18,2 ммоль) в толуоле (20 мл) по каплям при -60°C. После перемешивания при -60 °C в течение 1 ч в атмосфере N₂, n-prMgBr (27,3 мл, 54,6 ммоль, 2M в ТГФ) по каплям добавляли при -60°C. После перемешивания при -60 °C в течение дополнительного 4 ч реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор лимонной кислоты (100 мл) при ниже 10°C и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический раствор сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EtOAc= 0-20%) с получением K1 (3,83 г, 66,1%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 2.49-2.37 (м, 1H), 2.31-1.98 (м, 2H), 1.97-1.87 (м, 1H), 1.86-1.73 (м, 4H), 1.72-1.60 (м, 2H), 1.55-1.45 (м, 5H), 1.45-1.27 (м, 10H), 1.27-1.00 (м, 4H), 0.93 (т, J=7.2 Гц, 3H), 0.87 (с, 3H).

Синтез K2

К смеси EtPPh₃Br (26,5 г, 71,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли t-BuOK (8,01 г, 71,4 ммоль) при 15 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 50 °C в течение 30 мин. K1 (3,8 г, 11,9 ммоль) добавляли порциями ниже 40 °C. После перемешивания при 40 °C в течение 1 ч реакционную смесь гасили 10% водный NH₄Cl (100 мл) при 15 °C и экстрагировали EtOAc (500 мл). Объединенный органический раствор концентрировали в вакууме и очищали растирали с MeOH/H₂O (1:1, 300 мл) при кипячении с обратным холодильником с получением K2 (4,5) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 5.10 (д, J=7.2Гц, 1H), 2.41-2.09 (м, 4H), 1.78-1.71 (м, 3H), 1.66-1.63 (м, 3H), 1.56-1.51 (м, 3H), 1.50-1.42 (м, 3H), 1.37-1.29 (м, 6H), 1.21-1.00 (м, 6H), 0.93 (т, J=7.28Гц, 3H), 0.87 (с, 3H).

Синтез K3

К раствору K2 (4,5 г, 13,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли димер 9-BBN (9,95 г, 40,8 ммоль) при 15 °C. После перемешивания при 40 °C в течение 1 ч этанол (6,21 г, 135 ммоль) добавляли при 15 °C с последующим добавлением водного NaOH (27 мл, 5M, 135 ммоль) при -10 °C и в конце по каплям добавляли H₂O₂ (13,5 мл, 10 M, 135 ммоль). После перемешивания при 80 °C в течение 1 ч реакционную смесь гасили насыщ. Na₂S₂O₃ (50 мл). После перемешивания в течение 30 минут смесь экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=от 10 до 20%) с получением K3 (3,2 г, 67,5%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 3.74-3.66 (м, 1H), 1.85-1.60 (м, 10H), 1.49-1.29 (м, 13H), 1.22 (д, J=6 Гц, 3H), 1.16-1.00 (м, 7H), 0.93 (т, J=7.2 Гц, 3H), 0.66 (с, 3H).

ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₃H₄₀O₂ [M+H-2H₂O]⁺ 313,3, найдено 313,3.

Синтез K4

К раствору K3 (3,1 г, 8,89 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (7,5 г, 17,7 ммоль) при 25 °C. После перемешивания в течение 10 мин смесь гасили насыщенным водным NaHCO₃/Na₂S₂O₃ (1:1, 375 мл) при 25 °C. Органический раствор отделяли и промывали насыщенным водным NaHCO₃/Na₂S₂O₃ (1:1, 375 мл), солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением K4​ (4 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 2.40 (д, J=12.80Гц, 1H), 2.11 (с, 3H), 1.93-1.81 (м, 4H), 1.72-1.63 (м, 8H), 1.50-1.41 (м, 8H), 1.13-1.02 (м, 6H), 0.94-0.91 (м, 3H), 0.62 (с, 3H).

Синтез K5

К смеси MePPh₃Br (12,3 г, 34,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли t-BuOK (3,87 г, 34,5 ммоль) при 15 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 50 °C в течение 30 мин, K4 (4 г, 11,5 ммоль) добавляли порциями ниже 50 °C. После перемешивания при 50°C в течение 1 ч реакционную смесь гасили водным 10% NH4Cl (100 мл) при 15 °C и экстрагировали EtOAc (200 мл). Объединенный органический раствор концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=от 0 до 5%) с получением K5 (600 мг, 15,1%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 4.84 (с, 1H), 4.69 (с, 1H) 2.04-1.99 (м, 2H), 1.86-1.76 (м, 3H), 1.75 (с, 3 H), 1.74-1.57 (м, 6H), 1.56-1.50 (м, 2H), 1.49-1.28 (м, 10H), 1.23-0.97 (м, 6H), 0.93 (т, J=7.2Гц, 3 H), 0.56 (с, 3H).

Синтез K6

К раствору K5 (600 мг, 1,74 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли BH₃.Me₂S (0,87 мл, 8,7 ммоль, 10 M) по каплям при 0 °C. После перемешивания при 25 °C в течение 3 ч, реакционную смесь охлаждали до 0 °C и добавляли этанол (800 мг, 17,4 ммоль) с последующим добавлением водного NaOH (1,73 мл, 17,4 ммоль, 5 M) и в конце добавляли H₂O₂ (1,73 мл, 17,4 ммоль). После перемешивания при 70 °C в течение 1 ч смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным водным Na₂S₂O₃ (2×20 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением K6 (620 мг) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 3.85-3.58 (м, 1H), 3.52-3.29 (м, 1H), 2.01-1.71 (м, 5H), 1.71-1.58 (м, 4H), 1.51-1.12 (м, 17H), 1.11-0.98 (м, 6H), 0.97-0.90 (м, 5H), 0.68 (с, 3H).

Синтез K7

К раствору K6 (620 мг, 1,7 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°C добавляли PPh₃ (668 мг, 2,55 ммоль) и NBS (453 мг, 2,55 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ДХМ (2×80 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~15% EtOAc в PE) с получением K7 (385 мг, 67,5%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 3.67-3.45 (м, 1H), 3.34 (с, 1H), 1.97-1.72 (м, 5H), 1.72-1.50 (м, 7H), 1.49-1.28 (м, 12H), 1.22-1.16 (м, 1H), 1.15-1.03 (м, 5H), 1.00 (д, J=6.4Гц, 3H), 0.92 (т, J=7.2Гц, 3 H), 0.68 (с, 3 H).

Синтез K8 и K9

К раствору K7 (200 мг, 0,47 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли 1H-пиразол-4-карбонитрил (52,5 мг, 0,56 ммоль) и K₂CO₃(129 мг, 0,94 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 14 ч смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический раствор сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-колонкой (20~50% EtOAc в PE) с получением смеси K8 и K9​ (100 мг) в виде твердого вещества. Диастереомеры разделяли СФХ (Колонка: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 мм*30 мм,5 мкм), условия: 0,1%NH3H2O EtOH, Начало B: 30%, Конец B: 30%, Скорость потока (мл/мин): 50) с получением K8 (43 мг, 43%) и K9 (30 мг, 30%) в виде твердых веществ. C20-Me диастереомеров присваивали на основе ¹H ЯМР C21-Me.

K8: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 7.75 (с, 1H), 7.80 (с, 1H), 4.50 (дд, J=13.2, 4.39Гц, 1H) , 3.66 (дд, J=13.2, 10.00 Гц, 1 H), 2.18-2.02 (м, 1H), 1.87-1.76 (м, 3H), 1.68-1.59 (м, 3H), 1.50-1.41 (м, 3H), 1.41-1.18 (м, 14H), 1.18-1.00 (м, 6 H), 0.93 (т, J=7.2 Гц, 3H), 0.79 (с, 3H), 0.68 (д, J=6.4Гц, 3H).

ЖХ-ELSD/MС 30-90AB_2 мин_E, чистота 99%, 100% de на основе H-ЯМР; МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₃N₃O [M+H-H₂O]⁺420,3, найдено 420,3.

K9: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 7.79 (с, 1H), 7.75 (с, 1H), 4.19-4.32 (м, 1H), 3.72 (дд, J=13.13, 9.2 Гц, 1 H), 1.87-2.08 (м, 3H), 1.59-1.84 (м, 6H), 1.22-1.51 (м, 14H), 1.00-1.20 (м, 7H), 0.93 (т, J=7.2 Гц, 3H), 0.81 (д, J=6.4 Гц, 3H), 0.71 (с, 3H).

ЖХ-ELSD/MС 30-90AB_2 мин_E, чистота 99%, чистота 99%, 100% de на основе H-ЯМР; МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₃N₃O [M+H-H₂O]⁺420,3, найдено 420,3.

ПРИМЕРЫ 67 и 68: Синтез 4-циано-N-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)бензолсульфонамида (67) и 4-циано-N-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-N-метилбензолсульфонамида (68)

Синтез 67

[000502] К раствору F7 (300 мг, 0,825 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли Et₃N (208 мг, 2,06 ммоль) и 4-цианобензол-1-сульфонилхлорид (247 мг, 1,23 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 16 ч полученный бесцветный раствор промывали водой (3×100 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (30% EtOAc в PE) с получением 67 (398 мг) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.00-7.98 (м, 2H), 7.81-7.79 (м, 2H), 4.27 (д, J=8.8Гц, 1H), 3.53 (q, J=6.8Гц, 2H), 3.45-3.38 (м, 3H), 2.73 (с, 1H), 1.99-1.96 (м, 1H), 1.82-1.66 (м, 4H), 1.63-1.50 (м, 7H), 1.47-1.13 (м, 10H), 1.11-0.83 (м, 8H), 0.56 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₄N₂O₄SNa [M+Na]⁺ 551, найдено 551.

Синтез 68

[000503] К раствору 67 (150 мг, 0,283 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли Cs₂CO₃ (184 мг, 0,566 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин при 25 °C MeI (60,1 мг, 0,424 ммоль) добавляли к реакционной смеси. После перемешивания при 25 °C в течение 16 ч полученную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (3 х 100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм, условия: вода (0,225%FA)-ACN, Начало B: 77, Конец B: 100) с получением 68 (89 мг, 58%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.94-7.92 (м, 2H), 7.81-7.79 (м, 2H), 4.07-3.99 (м, 1H), 3.53 (q, J=6.8Гц, 2H), 3.46 (q, J=9.2Гц, 2H), 2.73-2.66 (м, 4H), 2.10-2.07 (м, 1H), 1.85-1.47 (м, 10H), 1.44-1.18 (м, 10H), 1.14-0.99 (м, 6H), 0.86 (с, 3H), 0.64 (д, J=6.4Гц, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₁H₄₅N₂O₃S [M+H-H₂O]⁺ 525, найдено 525.

[000504] Следующие ниже примеры синтезировали аналогично примерам 67 и 68 с указанным сульфонилхлоридом или алкилирующим агентом и подходящим SM.

Пример СС Сульфонилхлорид/ алкилирующий агент СТРУКТУРА Аналитические данные 69 F8 3-цианобензол-1-сульфонилхлорид 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.17 (с, 1H), 8.11 (д, J=8Гц, 1H), 7.84 (д, J=8Гц, 1H), 7.65 (т, J=8Гц, 1H), 4.28 (д, J=8.8Гц, 1H), 3.53 (q, J=6.8Гц, 2H), 3.43 (q, J=9.2Гц, 3H), 2.73 (с, 1H), 2.00-1.97 (м, 1H), 1.84-1.65 (м, 3H), 1.63-1.50 (м, 7H), 1.47-1.30 (м, 5H), 1.29-1.12 (м, 5H), 1.09-0.87 (м, 9H), 0.57 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₄N₂O₄SNa [M+Na]⁺ 551, найдено 551. 70 69 MeI ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.11 (с, 1H), 8.05 (д, J=8Гц, 1H), 7.85 (д, J=8Гц, 1H), 7.65 (т, J=8Гц, 1H), 4.07-4.00 (м, 1H), 3.53 (q, J=6.8Гц, 2H), 3.43 (q, J=9.2Гц, 3H), 2.71-2.66 (м, 4H), 2.10-2.05 (м, 1H), 1.84-1.47 (м, 9H), 1.44-1.18 (м, 10H), 1.14-1.00 (м, 6H), 0.86 (с, 3H), 0.65 (д, J=6.8Гц, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₁H₄₅N₂O₃S [M+H-H₂O]⁺ 525, найдено 525. 71 F8 6-цианопиридин-2-сульфонилхлорид ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.23-8.19 (м, 1H), 8.10-8.05 (м, 1H), 7.87-7.83 (м, 1H), 4.63 (д, J=9.2 Гц, 1H), 3.53 (q, J=7.2 Гц, 3H), 3.47-3.39 (м, 2H), 2.23-2.16 (м, 1H), 1.87-1.57 (м, 9H), 1.49-1.30 (м, 8H), 1.21 (т, J=6.8 Гц, 4H), 1.16-0.98 (м, 6H), 0.93 (д, J=6.4 Гц, 3H), 0.69 (с, 3H). ЖХ-ELSD чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₂N₃O₄S [M-H]⁺ 528, найдено 528. 72 71 MeI ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.20-8.17 (м, 1H), 8.09-8.04 (м, 1H), 7.85-7.82 (м, 1H), 4.13-4.05 (м, 1H), 3.56-3.50 (м, 2H), 3.47-3.39 (м, 2H), 2.84 (с, 3H), 2.73-2.67 (м, 1H), 2.15-2.08 (м, 1H), 1.87-1.74 (м, 3H), 1.68-1.56 (м, 4H), 1.49-1.25 (м, 9H), 1.21 (т, J=6.8 Гц, 4H), 1.16-1.04 (м, 6H), 0.88-0.86 (м, 3H), 0.85 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₅N₃O₄SNa [M+Na]⁺ 566, найдено 566. 73 F8 5-цианопиридин-2-сульфонилхлорид ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.96 (дд, J=0.8, 2.0 Гц, 1H), 8.22-8.17 (м, 1H), 8.16-8.10 (м, 1H), 4.62 (д, J=9.2 Гц, 1H), 3.53 (q, J=6.8 Гц, 3H), 3.49-3.36 (м, 2H), 2.73 (br с, 1H), 2.22-2.06 (м, 1H), 1.90-1.57 (м, 7H), 1.36 (br с, 8H), 1.21 (т, J=7.2 Гц, 11H), 0.87 (д, J=6.4 Гц, 3H), 0.65-0.65 (м, 1H), 0.69 (с, 2H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₂N₃O₃S [M-H₂O+H]⁺ 512.3 найдено 512.3. 74 73 MeI ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.95 (с, 1H), 8.26-7.96 (м, 2H), 4.15-4.02 (м, 1H), 3.53 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.48-3.37 (м, 2H), 2.83 (с, 3H), 2.71 (br с, 1H), 2.10 (уш д, J=11.6 Гц, 1H), 1.90-1.50 (м, 7H), 1.50-1.15 (м, 12H), 1.15-1.00 (м, 7H), 0.85 (с, 3H), 0.79 (уш д, J=6.8 Гц, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₄N₃O₃S [M-H₂O+H]⁺ 526.3 найдено 526.3. 75 E2 6-цианопиридин-2-сульфонилхлорид ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.23-8.19 (м, 1H), 8.11-8.05 (м, 1H), 7.87-7.83 (м, 1H), 4.68-4.62 (м, 1H), 3.58-3.47 (м, 1H), 3.39 (с, 5H), 2.64-2.56 (м, 1H), 2.23-2.15 (м, 1H), 1.87-1.80 (м, 1H), 1.78-1.59 (м, 5H), 1.48-1.31 (м, 8H), 1.27-1.02 (м, 9H), 0.92 (д, J=6.4 Гц, 3H), 0.69 (с, 3H). LC-ELSD чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₀N₃O₄S [M-H]⁺ 514, найдено 514.

ПРИМЕР 76: Синтез 2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)-N-фенилацетамида (76)

Синтез 76.1

[000505] К раствору бром-(метоксиметил)трифенил-λ⁵-фосфана (3,81 г, 9,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли трет-бутиллитий (7,5 мл, 9,8 ммоль, 2,5 M в н-гексане) при 0°C. После перемешивания при 0 °C в течение 1 ч A3 (1 г, 3,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли при 0°C. После перемешивания при 15 °C в течение 1 ч смесь обрабатывали NH₄Cl (20 мл, 10%) и экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0 ~ 13% EtOAc в PE) с получением 76.1 (840 мг, 77,0%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 6.22 (д, J=12.4 Гц, 0.6H), 5.93 (д, J=6.4 Гц, 0.4H), 4.67-4.60 (м, 0.6H), 4.27-4.22 (м, 0.4H), 3.53 (д, J=10.0 Гц, 3H), 1.80 (br с, 5H), 1.68-1.59 (м, 4H), 1.49-1.21 (м, 16H), 1.19-0.91 (м, 7H), 0.59 (д, J=5.2 Гц, 3H).

Синтез 76.2

[000506] К раствору 76.1 (840 г, 2,5 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли TsOH (6,50 г, 37,8 ммоль) при 15°C. После перемешивания при 15°C в течение 10 мин смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали ДХМ (2×40 мл). Объединенную органическую фазу промывали NaHCO₃ (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0 ~ 15% EtOAc в PE) с получением 76.2 (550 мг, 27,6%) в виде твердого вещества

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 9.76 (т, J=2.4 Гц, 1H), 2.52-2.44 (м, 1H), 2.28-2.18 (м, 1H), 1.99-1.76 (м, 5H), 1.70-1.60 (м, 4H), 1.50-1.36 (м, 6H), 1.33-1.23 (м, 8H), 1.17-1.01 (м, 6H), 0.93-0.78 (м, 2H), 0.60 (с, 3H).

Синтез 76.3

[000507] К раствору 76.2 (550 мг, 1,7 ммоль) в ацетоне (7,5 мл) и 2-метил-2-бутену (2 мл) по каплям добавляли водный NaH₂PO₄ (1,03 г, 8,6 ммоль) и NaClO₂ (777 мг, 8,6 ммоль) в воде (5 мл) при 0°C. После перемешивания при 15°C в течение 2 ч полученный бесцветный раствор выливали в воду (20 мл) и фильтровали. Фильтр-прессную лепешку промывали водой (50 мл) и концентрировали с получением 76.3 (390 мг, 67,8%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 2.45-2.34 (м, 1H), 2.17-2.08 (м, 1H), 2.00-1.75 (м, 5H), 1.71-1.58 (м, 4H), 1.26 (с, 19H), 0.60 (с, 3H).

Синтез 76

[000508] К раствору 76.3 (150 мг, 0,45 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли HATU (340 мг, 0,9 ммоль), TEA (225 мг, 2,2 ммоль) и анилин (83,4 мг, 0,9 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 16 ч смесь выливали в воду (15 мл), водную фазу экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали из MeCN (5 мл) при 15°C, затем промывали HCl (5 мл) и NaHCO₃ (5 мл) с получением 76 (130 мг, 71,0%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 7.50 (уш д, J=8.0 Гц, 2H), 7.32 (т, J=7.6 Гц, 2H), 7.13-7.06 (м, 2H), 2.45 (дд, J=4.8, 14.0 Гц, 1H), 2.17-2.09 (м, 1H), 2.05-1.72 (м, 6H), 1.70-1.63 (м, 3H), 1.50-1.24 (м, 14H), 1.18-1.00 (м, 6H), 0.64 (с, 3H).ЖХМС Rt=1,189 мин за 2 мин ъроматографии, 30-90AB_2мин_E.M (Подвижная фаза: 1,5 мл/4л ТФУ в воде (растворитель A) и 0,75 мл/4л ТФУ в ацетонитриле (растворитель B), используя элюирование градиентом 30%-90% (растворитель B) в течение 0,9 минут и выдержку при 90% в течение 0,6 минут при скорости потока 1,2 мл/мин; Колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3мкм; Длина волны: УФ 220 нм; Температура колонки: 50 ℃; МС ионизация: ИЭР; Детектор: PDA&ELSD), чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₀NO₂ [M+H]⁺ 410, найдено 410.

ПРИМЕРЫ 77 и 78: Синтез 5-циано-N-((R)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-3-гидрокси-10,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-N-метилпиридин-2-сульфонамида (77) и 5-циано-N-((R)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-3-гидрокси-10,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)пиридин-2-сульфонамида (78)

Синтез 77.1

[000509] К раствору 207.1 (3,6 г, 9,92 ммоль) и (1R)-1-фенилэтан-1-амина (7,21 г, 59,4 ммоль) в DCE (40 мл) при 25 °C в атмосфере N₂, затем добавляли NaCNBH₃ (4,91 г, 79,3 ммоль). После перемешивания при 50 °C в течение 16 ч реакционную смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали 10% HCl (2×100 мл), насыщенным NaHCO₃ (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 77.1 (5 г) в виде масла.

Синтез 77.2

[000510] К раствору 77.1 (2,5 г, 5,18 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли Pd-C (сухой, 500 мг) и одну каплю NH₃H₂O. Смесь перемешивали в атмосфере Н₂ (50 фунтов на кв. дюйм) при 50 °C в течение 48 ч с получением суспензии. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промывали EtOH (3×50 мл). Фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~5% MeOH в ДХМ) с получением 77.2 (1,3 г, 66,6%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.53 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.46-3.35 (м, 2H), 2.90-2.76 (м, 1H), 2.01-1.64 (м, 6H), 1.61-1.34 (м, 11H), 1.32-0.97 (м, 15H), 0.93 (с, 3H), 0.70 (с, 3H).

Синтез 77

[000511] К раствору 77.2 (300 мг, 0,794 ммоль) и 5-цианопиридин-2-сульфонилхлорид (320 мг, 1,58 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли TEA (801 мг, 7,94 ммоль) при 15 °C с получением раствора. Через 15 мин смесь выливали в воду (30 мл), перемешивали в течение 20 мин, а затем экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~20% EtOAc в PE) с получением 77 (58 мг, 13,4%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8,96 (с, 1H), 8,22-8,16 (м, 1H), 8,15-8,10 (м, 1H), 4,63 (д, J=9,1 Гц, 1H), 3,59-3,48 (м, 3H), 3,47-3,36 (м, 2H), 2,74 (с, 1H), 2,17 (уш д, J=11,4 Гц, 1H), 1,97-1,59 (м, 5H), 1,51-1,28 (м, 8H), 1,25-0,97 (м, 12H), 0,93 (с, 3H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,68 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₄N₃O₃S [M+H-H₂O]⁺ 526,3 найдено 526,3.

Синтез 78

[000512] К раствору 77 (100 мг, 0,184 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли MeI (65,2 мг, 0,459 ммоль) и Cs₂CO₃ (120 мг, 0,367 ммоль). После перемешивания при 25 °C в течение 16 ч смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~20% EtOAc в PE) с получением 78 (22,2 мг, 21,7%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8,95 (с, 1H), 8,21-8,14 (м, 1H), 8,12-8,03 (м, 1H), 4,23-3,91 (м, 1H), 3,53 (q, J=6,9 Гц, 2H), 3,48-3,33 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,72 (с, 1H), 2,11 (уш д, J=12,3 Гц, 1H), 1,99-1,78 (м, 2H), 1,76-1,58 (м, 4H), 1,38 (уш д, J=13,1 Гц, 8H), 1,21 (br т, J=6,9 Гц, 9H), 0,94 (с, 3H), 0,84 (с, 3H), 0,79 (д, J=6,5 Гц, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₁H₄₆N₃O₃S [M+H-H₂O]⁺ 540,3 найдено 540,3.

ПРИМЕРЫ 87 и 88: Синтез 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1H-пиразол-3-карбонитрила (87) и 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1H-пиразол-5-карбонитрила (88)

Синтез 87.2

[000513] К раствору NaH (8,00 г, 60%, 200 ммоль) в ДМСО (100 мл) добавляли раствор иодида триметилсульфония (40,7 г, 200 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям при 0 °C в течение 30 мин в атмосфере N₂. Полученную смесь добавляли в раствор 87.1 (50 г, 182 ммоль) в ДМСО (100 мл). После перемешивания при 25 °C в течение 12 ч полученную суспензию выливали в лед-воду (v/v=1/1) (400 мл), перемешивали в течение 20 мин и экстрагировали EtOAc (3×400 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали из MeOH (300 мл) при 25 °C с получением 87.2 (45 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃ ) δ 2.67-2.37 (м, 2H), 2.28-2.13 (м, 2H), 2.12-2.04 (м, 1H), 1.99-1.89 (м, 1H), 1.88-1.72 (м, 4H), 1.70-1.60 (м, 2H), 1.58-1.43 (м, 5H), 1.41-1.04 (м, 8H), 0.92-0.82 (м, 3H)

Синтез 87.3

[000514] Na (21,5 г, 935 ммоль) порциями добавляли в MeOH (250 мл) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 2 ч в атмосфере N₂ добавляли 87.2 (45 г, 156 ммоль) в MeOH (150 мл). После перемешивания при 75°C в течение 12 ч полученный раствор охлаждали до 25°C и выливали в воду (400 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3 х 400 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~15% EtOAc в PE) с получением 87.3 (30 г) в виде масла и эпимера C3 (12 г, 24,0%) в виде твердого вещества. 87,3 повторно очищали флэш-колонкой [0~5% EtOAc в PE и ДХМ(1:1)] с получением 87.3 (9 г, 30%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃ ) δ 3.47-3.31 (м, 5H), 2.42 (дд, J=8.4, 19.2 Гц, 1H), 2.12-2.02 (м, 1H), 1.96-1.89 (м, 1H), 1.86-1.67 (м, 6H), 1.60-1.41 (м, 7H), 1.38-1.17 (м, 7H), 1.10-1.00 (м, 1H), 0.85 (с, 3H).

Синтез 87.4

[000515] К перемешиваемому раствору NaH (2,05 г, 51,4 ммоль, 60% в масле) в ТГФ (40 мл) добавляли этил- 2-(диэтоксифосфанил (8,73 г, 39,0 ммоль) при 25°C в течение 10 мин в атмосфере N₂ с последующим добавлением 87.3 (5 г, 15,6 ммоль). После перемешивания при 65°C в течение 12 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток выливали в лед-воду (об./об. = 1/1) (50 мл), перемешивали в течение 20 мин и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~50% EtOAc в PE) с получением 87.4 (280 мг, 4,6%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 5.52 (т, J=2.4 Гц, 1H), 4.20-4.09 (м, 2H), 3.46-3.35 (м, 6H), 2.82 (дт, J=3.1, 6.0 Гц, 2H), 2.67-2.54 (м, 1H), 1.89-1.73 (м, 7H), 1.66-1.56 (м, 5H), 1.36-1.22 (м, 9H), 0.98-0.84 (м, 2H), 0.81(с, 3H).

Синтез 87.5

[000516] К раствору 87.4 (280 мг, 0,71 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли Pd/C (влажный, 10%, 600 мг) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и продували H₂ трижды. После перемешивания в атмосфере Н₂ (15 фунтов на кв. дюйм) при 25 °C в течение 12 ч полученную суспензию фильтровали через слой целита и промывали EtOH (3×10 мл). Фильтрат концентрировали с получением 87.5 (250 мг, 96%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.11 (q, J=6.8 Гц, 2H), 3.72 (q, J=6.8 Гц, 2H), 3.42-3.37 (м, 5H), 2.35 (дд, J=4.8, 14.4 Гц, 1H), 2.09 (дд, J=9.8, 14.4 Гц, 1H), 1.83-1.74 (м, 4H), 1.69-1.56 (м, 5H), 1.45-1.34 (м, 6H), 1.27-1.22 (м, 6H), 1.12-1.04 (м, 4H), 0.59 (с, 3H).

Синтез 87.6

[000517] К раствору 87.5 (250 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли LiAlH₄ (36,2 мг, 0,95 ммоль) одной порцией при 20 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 20 °C в течение 12 ч, H₂O (2 мл) добавляли к полученной серой суспензии, и смесь подкисляли 1 M HCl до pH ~5. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~50% EtOAc в PE) с получением 87,6 (200 мг, 90%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.72 (д, J=3.2 Гц, 1H), 4.68 (д, J=2.4 Гц, 1H), 3.72-3.57 (м, 2H), 3.46-3.33 (м, 6H), 2.76-2.44 (м, 1H), 1.93-1.74 (м, 5H), 1.69-1.52 (м, 7H), 1.46-1.33 (м, 7H), 1.16-1.03 (м, 5H), 0.59 (с, 3H).

Синтез 87.7

[000518] К раствору 87.6 (200 мг, 0,57 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0 °C добавляли PPh₃ (179 мг, 0,68 ммоль) и NBS (116 мг, 0,68 ммоль). После перемешивания при 20 °C в течение 12 ч полученный раствор выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~15% EtOAc в PE) с получением 87.7 (120 мг, 51%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.49-3.29 (м, 6H), 2.58 (с, 1H), 1.96-1.75 (м, 4H), 1.60-1.50 (м, 9H), 1.45-1.04 (м, 14H), 0.59 (с, 3H).

Синтез 87 и 88

[000519] К раствору 87.7 (120 мг, 0,2902 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли Cs₂CO₃ (190 мг, 0,5804 ммоль) и 1H-пиразол-3-карбонитрил (54 мг, 0,5804 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 85 °C в течение 12 ч полученную смесь охлаждали до 25°C, выливали в воду (10 мл). и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0 ~ 50% EtOAc в PE) с получением 87 (48,4 мг, 39%) в виде твердого вещества и 88, которое дополнительно очищали СФХ (Колонка: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 мм*30 мм, 5 мкм), Скорость потока (мл/мин):40) с получением 87 (4,1 мг, 3,3%) в виде твердого вещества.

87:¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.44 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.65 (д, J=2.4 Гц, 1H), 4.23-4.07 (м, 2H), 3.43-3.34 (м, 5H), 2.59 (brs, 1H), 2.04-1.94 (м, 1H), 1.88-1.73 (м, 4H), 1.67-1.56 (м, 9H), 1.50-1.35 (м, 5H), 1.28-1.18 (м, 3H), 1.09-0.96 (м, 4H), 0.60 (с, 3H). LC-ELS/МС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₆H₃₉N₃O₂Na [M+Na]⁺ 448.3, найдено 448.3.

88:¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.56 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.77 (д, J=2.0 Гц, 1H), 4.37-4.21 (м, 2H), 3.46-3.34 (м, 5H), 2.57 (brs, 1H), 2.15-2.01 (м, 1H), 1.92-1.73 (м, 4H), 1.72-1.61 (м, 6H), 1.49-1.36 (м, 5H), 1.30-1.17 (м, 4H), 1.15-0.94 (м, 6H), 0.60 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₆H₄₀N₃O₂ [M+H]⁺ 426.3, найдено 426.3.

ПРИМЕР 89: 1-(2-((3R, 5R, 8R, 9R, 10S, 13R, 14S, 17R)-3-гидрокси-3, 13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1H-пиразол-4-карбонитрил

Синтез 89.1

К суспензии NaH (2,75 г, 60%, 68,8 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли (EtO)₂P(O)CH₂COOEt (15,4 г, 68,8 ммоль) по каплям при 0°C. После перемешивания при 20 °C в течение 10 мин раствор 89.0 (10 г, 34,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляли при 20°C. После перемешивания при 70°C в течение 16 ч реакционную смесь выливали в NH₄Cl (200 мл, 10% водн.) и экстрагировали EtOAc (200 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~20% EtOAc в PE) с получением 89.1 (12 г, 97%) в виде масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 5,52 (т, J=2,4 Гц, 1H), 4,15 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,90-2,75 (м, 2H), 1,95-1,60 (м, 5H), 1,50-1,25 (м, 18H), 1,20-1,05 (м, 4H), 0,82 (с, 3H).

Синтез 89.2

[000520] К раствору 89.1 (12 г, 33,2 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли Pd/C (2 г, сухой, 10%) в атмосфере N₂. После перемешивания в атмосфере Н₂ (40 фунтов на кв. дюйм) при 40°C в течение 24 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита, который затем промывали TГФ (3×50 мл). Объединенный фильтрат концентрировали с получением 89.2 (11,7 г, 97,5%) в виде масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4,11 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,35 (дд, J=5,2, 14,4 Гц, 1H), 2,10 (дд, J=10,0, 14,8 Гц, 1H), 2,00-1,75 (м, 6H), 1,70-1,50 (м, 3H), 1,50-1,35 (м, 6H), 1,35-1,25 (м, 10H), 1,20-0,95 (м, 6H), 0,59 (с, 3H).

Синтез 89,3

К суспензии LiAlH₄ (6,0 г, 158 ммоль) в ТГФ (120 мл) добавляли раствор 89.2 (11,1 г, 30,6 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°C в атмосфере N₂. После перемешивания при 0°C в течение 10 мин к смеси по каплям добавляли воду/TГФ (6 мл/200 мл) с последующим добавлением NaOH (6 мл, 10% водн.) и воды (18 мл). Смесь фильтровали, и остаток промывали TГФ (3×100 мл). Объединенный фильтрат концентрировали и растирали в ДХМ (50 мл) с получением 89.3 (9 г, 92%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.75-3.55 (м, 2H), 1.90-1.60 (м, 9H), 1.50-1.15 (м, 16H) 1.15-0.90 (м, 6H), 0.59 (с, 3H).

Синтез 89.4

К раствору 89.3 (300 мг, 0,935 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0°C добавляли PPh₃ (487 мг, 1,86 ммоль) и NBS (331 мг, 1,86 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 3 ч с получением раствора, смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в PE) с получением 89.4 (310 мг) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.49-3.41 (м, 1H), 3.37-3.27 (м, 1H), 2.02-1.91 (м, 1H), 1.89-1.78 (м, 4H), 1.74-1.61 (м, 6H), 1.49-1.35 (м, 7H), 1.34-1.28 (м, 2H), 1.26 (с, 3H), 1.23-1.18 (м, 1H), 1.15-1.02 (м, 6H), 0.59 (с, 3H).

Синтез 90

К раствору 89.4 (310 мг, 0,808 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 1H-пиразол-4-карбонитрил (222 мг, 1,61 ммоль) и K₂CO₃ (75,2 мг, 0,808 ммоль). После перемешивания при 50°C в течение 16 ч смесь обрабатывали водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в PE) с получением 90 (200 мг, 62,6%) в виде твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.79 (с, 1H), 7.78 (с, 1H), 4.22-4.04 (м, 2H), 2.05-1.97 (м, 1H), 1.89-1.76 (м, 4H), 1.72-1.59 (м, 6H), 1.50-1.28 (м, 8H), 1.26 (с, 5H), 1.23-1.20 (м, 1H), 1.09-0.96 (м, 5H), 0.60 (с, 3H).ЖХ-ELSD/MС чистота>99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₅H₃₇N₃O [M-H₂O+H]⁺ 378.3, найдено 378.3.

ПРИМЕР 90: Синтез 6-(((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-13-метил-3-пропилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)амино)никотинонитрила (90)

Синтез 90.0

К раствору 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (13,1 г, 59,6 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли AlMe₃(14,9 мл, 29,8 ммоль, 2 M в толуоле) по каплям при 0°C. После перемешивания при 25 °C в течение 30 мин. К раствору MAD добавляли раствор 271.2 (3 г, 9,91 ммоль) в безводном толуоле (40 мл) по каплям при -70°C. После перемешивания при -70°C в течение 1 ч в атмосфере N₂, n-PrMgCl (14,8 мл, 29,7 ммоль, 2 M в диэтиловом эфире) по каплям добавляли при -70°C. Полученный раствор перемешивали при -70 °C в течение дополнительного 2 ч с получением раствора. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор лимонной кислоты (100 мл) при ниже 10 °C и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-колонкой (0~10% EtOAc в PE) с получением 90.0 (1,7 г, 49%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2.53 (т, J=8 Гц, 1H), 2.16-2.11 (м, 4H), 2.04-1.98 (м, 1H), 1.83-1.52 (м, 3H), 1.50-1.30 (м, 5H), 1.27-1.02 (м, 10H), 0.97-0.77 (м, 11H), 0.61 (с, 3H).

Синтез 90,1

[000521] К раствору 90.0 (1,8 г, 5,2 ммоль) и (1R)-1-фенилэтан-1-амина (3,76 г, 31,1 ммоль) в DCE (30 мл) при 20°C добавляли NaBH₃CN (2,6 г, 41,5 ммоль) при 20°C. Суспензию перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта, который очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в PE) с получением 90.1 (2,7 г) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.37-7.28 (м, 4H), 7.24-7.17 (м, 1H), 3.89 (q, J=6.4 Гц, 1H), 2.76-2.64 (м, 1H), 2.22 (д, J=12.4 Гц, 1H), 1.87-1.50 (м, 10H), 1.49-1.32 (м, 9H), 1.30-1.21 (м, 7H), 1.16-1.01 (м, 6H), 0.93 (т, J=7.3 Гц, 3H), 0.88 (д, J=6.0 Гц, 3H), 0.78 (с, 3H).

Синтез 90.2

[000522] К раствору 90.1 (2,7 г, 5,97 ммоль) и Pd/C (300 мг, 10% палладия на угле, 10% воды, сухой) в MeOH (50 мл) при 20°С гидрировали под давлением 50 фунтов на кв. дюйм при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали MeOH (3×100 мл). Фильтрат концентрировали с получением 90.2 (1,4 г, 67,6%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2.91-2.77 (м, 1H), 2.01-1.92 (м, 1H), 1.80-1.51 (м, 10H), 1.49-1.27 (м, 12H), 1.23-1.04 (м, 8H), 1.00 (д, J=6.4 Гц, 3H), 0.93 (т, J=7.2 Гц, 3H), 0.73 (с, 3H).

Синтез 90

[000523] К раствору 90.2 (100 мг, 0,3 ммоль) в ДМСО (3 мл) при 20°C в атмосфере N₂ добавляли 6-хлорпиридин-3-карбонитрил (79,6 мг, 0,6 ммоль) и DIPEA (74,3 мг, 0,6 ммоль). После перемешивания при 120 °C в течение 16 ч смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (3×20 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-колонкой (10%-30% EtOAc в PE) с получением 90 (88,7 мг, 68,7%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.34 (д, J=2.0 Гц, 1H), 7.53 (д, J=8.8 Гц, 1H), 6.29 (д, J=9.2 Гц, 1H), 4.89-4.69 (м, 1H), 3.95-3.72 (м, 1H), 1.92-1.70 (м, 5H), 1.68-1.58 (м, 3H), 1.54-1.21 (м, 16H), 1.17-0.98 (м, 8H), 0.93 (т, J=7.2 Гц, 3H), 0.63 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, аналитическая СФХ: 100% de. МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₄N₃O [M+H]⁺ 450.3, найдено 450.3.

Пример 91: Синтез (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-метил-17-((R)-1-((2-метил-6-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)этил)-3-пропилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (91)

[000524] К раствору 90.2 (100 мг, 0,3 ммоль), 3-бром-2-метил-6-(3-метил-1H- пиразол-1-ил)пиридина (145 мг, 0,6 ммоль), BINAP (17,9 мг, 0,03 ммоль) и t-BuOK (64,5 мг, 0,6 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли Pd(OAc)₂ (6,45 мг, 0,03 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 110 °C в микроволновом реакторе в течение 18 ч с получением раствора. В раствор добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали с применением EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (3×20 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-колонкой (10%-30% EtOAc в PE) с получением 91 (40,6 мг, 27,2%) в виде твердого вещества .

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.26 (д, J=2.4 Гц, 1H), 7.56 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.92 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.17 (д, J=2.4 Гц, 1H), 3.47-3.35 (м, 1H), 3.33-3.24 (м, 1H), 2.36 (д, J=3.2 Гц, 6H), 2.14-2.06 (м, 1H), 1.95-1.58 (м, 8H), 1.52-1.20 (м, 17H), 1.09 (д, J=6.0 Гц, 4H), 1.05-0.97 (м, 2H), 0.93 (т, J=7.2 Гц, 3H), 0.66 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₃H₅₁N₄O [M+H]⁺ 519.4, найдено 519.4.

ПРИМЕР 92: Синтез 1-((R)-2-((3R, 5R, 8R, 9R, 10S, 13S, 14S, 17R)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (92)

[000525] К раствору C3 (90 мг, 0,2105 ммоль) и Cs₂CO₃ (137 мг, 0,421 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли 1H-пиразол-4-карбонитрил (39,1 мг, 0,421 ммоль) при 25°C в атмосфере N₂. После перемешивания при 80 °C в течение 16 ч, раствор охлаждали до 25°C, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью СФХ (Колонка: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 мм*30 мм,5 мкм) условия: 0,1%NH₃H₂O EtOH, скорость потока: 40 мл/мин) с получением 92 (пик 1, Rt=1,533 мин, 30 мг) в виде твердого вещества и 92a (пик 2, Rt=1,936 мин, 20 мг) в виде твердого вещества. 92 которое повторно очищали разделением с помощью ВЭЖХ (колонка: Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм, градиент: 85-100% условия: вода (0,225%FA)-ACN, скорость потока: 25 мл/мин) с получением 92 (7 мг) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 7.77 (д, J=18 Гц, 2H), 4.50 (дд, J=4.4, 13.2 Гц, 1H), 3.65 (дд, J=11.2, 13.2 Гц, 1H), 3.46-3.34 (м, 5H), 2.61 (с, 1H), 2.17-2.03 (м, 1H), 2.17-2.03 (м, 1H), 1.93-1.73 (м, 5H), 1.66 (br с, 1H), 1.55-1.29 (м, 8H), 1.26-0.99 (м, 9H), 0.79 (с, 3H), 0.67 (д, J=6.4 Гц, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₀N₃O [M+H-H₂O]⁺ 422.3, найдено 422.3

ПРИМЕР 93-64: Синтез 1-((R)-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,15S,17R)-15-циклопропил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (93) и 1-((S)-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,15S,17R)-15-циклопропил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (94), и 1-((R)-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-циклопропил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (628), и 1-((S)-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-циклопропил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (629)

Синтез 93.1

К раствору t-BuOK (6,17 г, 55,0 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли 93.0 (8 г, 27,5 ммоль) при 25 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 25 °C в течение 10 мин добавляли метилбензолсульфинат (8,59 г, 55,0 ммоль). После перемешивания при 30 °C в течение дополнительного 30 мин, смесь гасили H₂O (200 мл) и экстрагировали EtOAc (200×3 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 93.1 (16 г) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.74-7.44 (м, 8H), 3.53-3.44 (м, 1H), 3.26 (дд, J=8.2, 9.9 Гц, 1H), 2.41-2.35 (м, 1H), 1.81 (br с, 1H), 1.56-1.30 (м, 15H), 1.23-1.01 (м, 4H), 0.98 (с, 1H), 0.93 (с, 2H).

Синтез 93.2

К смеси 93,1 (16 г, 38,5 ммоль) в ксилоле (200 мл) порциями добавляли Na₂CO₃ (61,1 г, 577 ммоль). После перемешивания при 140°C в атмосфере N₂ в течение 12 ч, смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~15% EtOAc в PE) с получением 93.2 (4,3 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.55-7.51 (м, 1H), 6.03 (дд, J=3.1, 5.9 Гц, 1H), 2.37 (уш д, J=10.3 Гц, 1H), 1.85 (br с, 5H), 1.72 (br с, 2H), 1.62-1.34 (м, 9H), 1.33-1.23 (м, 6H), 1.08 (с, 3H).

Синтез 93,3

К раствору бром (циклопропил)магния (6,14 г, 84,6 мл, 42,3 ммоль, 0,5 M в ТГФ) в ТГФ (150 мл) добавляли CuI (8,05 г, 42,3 ммоль) при 0°C в атмосфере N₂. После перемешивания при 0°C в течение 1 ч, добавляли 93.2 (3,5 г, 12,1 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение дополнительного 3 ч, остаток выливали в NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в PE) с получением 93.3 (3,8 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2.47-2.39 (м, 1H), 2.38-2.27 (м, 1H), 1.96-1.69 (м, 8H), 1.63-1.48 (м, 6H), 1.45-1.43 (м, 1H), 1.40-1.31 (м, 3H), 1.30-1.27 (м, 4H), 1.26-1.18 (м, 1H), 1.11 (с, 4H), 0.95 (уш д, J=8.3 Гц, 1H), 0.70-0.62 (м, 1H), 0.47 (с, 1H), 0.24-0.03 (м, 2H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₂H₃₃N₃O[M-H₂O+H]⁺ 313.3 найдено 313.3.

Синтез 93.4

К смеси EtPPh₃Br (20,6 г, 55,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли t-BuOK (6,22 г, 55,5 ммоль) при 25 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 45°C в течение 30 мин, 93.3 (3,7 г, 11,1 ммоль) добавляли при ниже 45°C. После перемешивания при 45°C в течение дополнительного 16 ч реакционную смесь гасили водным 10% NH₄Cl (40 мл) при 25 °C и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~20% EtOAc в PE) с получением 93.4 (3,7 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 5.18-5.07 (м, 1H), 2.46-2.36 (м, 1H), 2.31-2.15 (м, 2H), 1.84 (уш д, J=6.8 Гц, 4H), 1.77-1.63 (м, 4H), 1.59-1.30 (м, 12H), 1.29-1.27 (м, 4H), 1.19-1.08 (м, 5H), 0.86-0.77 (м, 1H), 0.58-0.49 (м, 1H), 0.40-0.31 (м, 1H), 0.13-0.00 (м, 2H).

Синтез 93.5

К раствору 93.4 (700 мг, 2,04 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) добавляли BH_3.Me₂S (1,01 мл, 10,2 ммоль) при 25 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 25 °C в течение 12 ч полученную смесь последовательно обрабатывали этанолом (3,09 мл, 61,2 ммоль) при 25 °C, водным NaOH (12,2 мл, 5,0 M, 61,2 ммоль) и по каплям обрабатывали H₂O₂ (6,13 мл, 30% в воде, 61,2 ммоль) при 0 °C. После перемешивания при 50 °C в течение 1 ч, смесь охлаждали, выливали в Na₂S₂O₃ (50 мл, насыщ. водн.) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-колонкой (15~25% EtOAc в PE) с получением 93.5 (560 мг) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.82-3.74 (м, 1H), 2.24 (td, J=9.2, 13.5 Гц, 1H), 2.02 (с, 1H), 1.85 (уш д, J=6.5 Гц, 5H), 1.92-1.58 (м, 1H), 1.92-1.58 (м, 1H), 1.41 (уш д, J=3.3 Гц, 9H), 1.28 (с, 5H), 1.24 (д, J=6.3 Гц, 4H), 1.18-1.01 (м, 4H), 0.92-0.78 (м, 4H), 0.57 (br дд, J=3.9, 7.7 Гц, 1H), 0.42-0.32 (м, 1H), 0.16-0.02 (м, 2H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₄H₃₇ [M-2H₂O+H]⁺ 325,3 найдено 325,3.

Синтез 93,6

К смеси 93.5 (460 мг, 1,27 ммоль) в ДХМ (30 мл) порциями добавляли DMP (1,61 г, 3,81 ммоль). После перемешивания при 20 °C в течение 30 мин, смесь гасили NaHCO₃ (20 мл) и Na₂S₂O₃ (20 мл) и экстрагировали ДХМ (2×30 мл). Органическую фазу промывали Na₂S₂O₃ (2×20 мл, насыщ.), солевым раствором (30 мл, насыщ.), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~15% EtOAc в PE) с получением 93.6 (310 мг) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2.44 (дд, J=8.8, 10.5 Гц, 1H), 2.14 (с, 4H), 2.02-1.92 (м, 3H), 1.85 (уш д, J=6.8 Гц, 2H), 1.76-1.65 (м, 2H), 1.38 (br с, 12H), 1.29 (с, 4H), 1.17-1.04 (м, 2H), 0.87-0.77 (м, 1H), 0.85 (с, 3H), 0.62-0.52 (м, 1H), 0.46-0.35 (м, 1H), 0.17-0.01 (м, 2H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₄H₃₇O [M-H₂O+H]⁺ 341.3 найдено 341.3.

Синтез 93.7

К суспензии Ph₃PMeBr (3,08 г, 8,64 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли t-BuOK (969 мг, 8,64 ммоль) при 20 °C в атмосфере N₂. После перемешивания в течение 30 мин при 50°C, раствор 93.6 (310 мг, 0,864 ммоль) в ТГФ (5 мл) по каплям добавляли к полученной суспензии. После перемешивания при 50 °C в течение 2 ч в атмосфере N₂ реакционную смесь выливали в 10% NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (40 мл x 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~10% EtOAc в PE) с получением 93.7 (300 мг) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.86 (с, 1H), 4.74 (с, 1H), 2.03-1.79 (м, 7H), 1.78 (с, 3H), 1.76-1.60 (м, 3H), 1.51-1.27 (м, 13H), 1.23-0.98 (м, 4H), 0.78 (с, 4H), 0.58 (br с, 1H), 0.45-0.32 (м, 1H), 0.17-0.03 (м, 1H), 0.17-0.03 (м, 1H).

Синтез 93.8

К раствору 93.7 (200 мг, 0,560 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли BH₃.Me₂S (0,559 мл, 10M, 5,59 ммоль) при 50°C. После перемешивания в течение 16 ч к полученной смеси добавляли этанол (1,95 м, NaOH (6,70 мл, 5M в воде, 33,5 ммоль) при 0°С и пероксид водорода (3,32 мл, 10 M в воде, 33,5 ммоль) по каплям при 0°C. После перемешивания при 80 °C в течение 1 ч смесь добавляли в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органический слой промывали насыщенным Na₂S₂O₃ (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 93.8 (100 мг) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.81-3.33 (м, 2H), 2.21-2.07 (м, 1H), 2.02-1.52 (м, 10H), 1.51-1.44 (м, 3H), 1.39-1.29 (м, 5H), 1.28 (с, 4H), 1.07 (уш д, J=6.5 Гц, 7H), 0.97 (д, J=6.8 Гц, 2H), 0.90 (с, 4H), 0.61-0.52 (м, 1H), 0.43-0.27 (м, 1H), 0.17-0.14 (м, 2H).

Синтез 93 и 94

К раствору 93,8 (100 мг, 0,277 ммоль) и 1H-пиразол-4-карбонитрила (51,5 мг, 0,554 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли Ph₃P (288 мг, 1,10 ммоль) и DEAD (191 мг, 1,10 ммоль). После перемешивания при 25 °C в течение 16 ч смесь выливали в лед-воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью СФХ (Колонка: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 мм*30 мм, 5 мкм); Условия: 0,1%NH₃H₂O ETOH; Начало B: 45%; Конец B: 45%) с получением 94 (30,6 мг, 25,7%, Rt=1,540 мин) в виде твердого вещества и 93 (30,2 мг, 25,3%, Rt=1,957 мин) в виде твердого вещества.

93: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.81 (с, 1H), 7.76 (с, 1H), 4.48 (дд, J=4.8, 13.3 Гц, 1H), 3.70 (дд, J=10.3, 13.3 Гц, 1H), 2.23-2.08 (м, 2H), 2.04-1.93 (м, 1H), 1.85 (уш д, J=7.0 Гц, 4H), 1.77-1.59 (м, 1H), 1.51-1.37 (м, 7H), 1.29 (с, 8H), 1.16-1.05 (м, 4H), 1.00 (с, 3H), 0.80 (br с, 1H), 0.72 (д, J=6.5 Гц, 3H), 0.58 (br с, 1H), 0.42-0.31 (м, 1H), 0.00-0.00 (м, 1H), 0.16-0.08 (м, 2H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₂N₃ [M-H₂O+H]⁺ 432.3 найдено 432.3. SFC 100% de.

94: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.81 (с, 1H), 7.78 (с, 1H), 4.30 (дд, J=3.8, 13.3 Гц, 1H), 3.73 (дд, J=9.9, 13.4 Гц, 1H), 2.26 (td, J=9.2, 13.3 Гц, 1H), 2.14-2.03 (м, 1H), 1.84 (уш д, J=6.8 Гц, 6H), 1.64-1.59 (м, 2H), 1.39 (уш д, J=10.8 Гц, 8H), 1.53-1.33 (м, 1H), 1.29-1.22 (м, 5H), 1.08 (уш д, J=10.5 Гц, 4H), 0.94 (с, 3H), 0.82 (д, J=6.5 Гц, 4H), 0.59 (td, J=3.8, 7.9 Гц, 1H), 0.44-0.31 (м, 1H), 0.19-0.07 (м, 2H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₂N₃ [M-H₂O+H]⁺ 432.4 найдено 432.4. SFC 96% de.

ПРИМЕР 95 и 96: Синтез 1-((R)-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,15R,17R)-3-гидрокси-3,13,15-триметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (95) и 1-((S)-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,15R,17R)-3-гидрокси-3,13,15-триметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)пропил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (96)

Синтез 95.1

К раствору MeMgBr (2,3 мл, 6,92 ммоль, 3M) в ТГФ (10 мл) добавляли CuI (988 мг, 5,19 ммоль) при 0 °C. После перемешивания при 0 °C в течение 1 ч, 93.2 (500 мг, 1,73 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли при 0 °C. После перемешивания при 0 °C в течение 3 ч смесь выливали в насыщенный NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (10%~25% EtOAc в PE) с получением 95.1 (360 мг, 68,4%, 35,2 мг) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2.51-2.39 (м, 2H), 2.29-2.19 (м, 1H), 1.91-1.80 (м, 3H), 1.78-1.62 (м, 4.5H), 1.53-1.46 (м, 2.5H), 1.44-1.31 (м, 7H), 1.28 (с, 5H), 1.24-1.20 (м, 1H), 1.10 (д, J=7.6 Гц, 3H), 1.03 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₀H₃₁O [M-H₂O+H]⁺ 287.2 found 287.2.

Синтез 95.2

К смеси EtPPh₃Br (18,2 г, 49,2 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли t-BuOK (5,52 г, 49,2 ммоль) при 20 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 40 °C в течение 30 мин 95.1 (2,5 г, 8,21 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли порциями ниже 40 °C. После перемешивания при 40 °C в течение 16 ч реакционную смесь гасили 10% водным NH₄Cl (200 мл) при 15°C и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×150 мл), фильтровали, концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-колонкой (0~30% этилацетата в PE) с получением 95.1 (3,1 г) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 5.18-5.07 (м, 1H), 2.63-2.50 (м, 1H), 2.33-2.23 (м, 3H), 2.22-2.06 (м, 3H), 1.91-1.79 (м, 3H), 1.66 (с, 7H), 1.61-1.31 (м, 11H), 1.25-1.13 (м, 7H), 1.09 (с, 3H), 0.93 (м, 3H).

Синтез 95.3

К раствору 95.2 (2,6 г, 8,21 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавляли димер 9-BBN (4,00 г, 16,4 ммоль) при 25 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 40 °C в течение 16 ч к полученной смеси добавляли этанол (4,53 г, 98,5 ммоль) при 25 °C с последующим добавлением водного NaOH (19,7 мл, 5,0 M, 98,5 ммоль) и H₂O₂ (9,85 мл, 10 M, 98,5 ммоль) по каплям при 0 °C. После перемешивания при 80 °C в течение 1 ч смесь охлаждали, выливали в Na₂S₂O₃ (100 мл, насыщ. водн.) и экстрагировали EtOAc (2 x150 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-колонкой (15~40% EtOAc в PE) с получением 95.3 (2,6 г, 94,8%) в виде твердого вещества

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.86-3.65 (м, 1H), 2.38-2.26 (м, 1H), 2.20-2.07 (м, 1H), 1.91-1.52 (м, 11H), 1.50-1.37 (м, 6H), 1.29-1.24 (м, 8H), 1.19-0.98 (м, 5H), 0.93 (м, 3H), 0.82 (с, 3H).

Синтез 95.4

К раствору 95.3 (2,6 г, 7,77 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли реактив Десса-Мартина (6,57 г, 15,5 ммоль) при 25 °C. После перемешивания при 25 °C в течение 10 мин, смесь гасили насыщенным водным NaHCO₃ (100 мл) при 10 °C. Фазу ДХМ отделяли и промывали водным NaHCO₃/Na₂S₂O₃ (1:1, 3×100 мл), солевым раствором (2×50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в PE) с получением 95,4 (1 г, 38,7%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2.49 (дд, J=8.8, 10.8 Гц, 1H), 2.22-2.13 (м, 1H), 2.11 (с, 3H), 2.09-2.00 (м, 1H), 1.97-1.79 (м, 5H), 1.75-1.59 (м, 3H), 1.51-1.29 (м, 9H), 1.28 (с, 4H), 1.25-0.99 (м, 3H), 0.96 (д, J=7.2 Гц, 3H), 0.78 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота: 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₂H₃₆O₂ [M-H₂O+H]⁺ 315.3, found C₂₂H₃₆O₂ [M-H₂O+H]⁺ 315.2.

Синтез 95.5

К смеси MePPh₃Br (2,24 г, 6,30 ммоль) в ТГФ (27 мл) добавляли t-BuOK (706 мг, 6,30 ммоль) при 20 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 50 °C в течение 30 мин 95.4 (700 мг, 2,10 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли порциями ниже 50 °C. После перемешивания при 50°C в течение 16 ч реакционную смесь гасили 10% водным NH₄Cl (20 мл) при 15°C и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-колонкой (0~20% этилацетата в PE) с получением 95.5 (620 мг, 89,3%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.84 (с, 1H), 4.71 (с, 1H), 2.16-1.95 (м, 3H), 1.91-1.77 (м, 4H), 1.76 (с, 3H), 1.69-1.58 (м, 3H), 1.49-1.39 (м, 5H), 1.37-1.28 (м, 4H), 1.27 (с, 4H), 1.24-0.99 (м, 6H), 0.95 (д, J=7.2 Гц, 3H), 0.91-0.82 (м, 2H), 0.72 (с, 3H).

Синтез 95.6

К раствору 95.5 (300 мг, 0,9075 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли BH₃^.Me₂S (544 мкл, 10M, 5,44 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 45 °C в течение 16 ч полученную смесь обрабатывали этанолом (1,25 г, 27,2 ммоль) при 15 °C и водным NaOH (5,43 мл, 5,0 M, 27,2 ммоль) при 0 °C. Затем по каплям добавляли пероксид водород (2,71 мл, 10 M, 27,2 ммоль) при 0 °C. После перемешивания при 78 °C в течение 1 ч смесь охлаждали до 15 °C и добавляли Na₂S₂O₃ (20 мл, насыщ. водн.). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0-40% EtOAc в PE) с получением 95.6 (450 мг) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.75-3.59 (м, 1H), 3.51-3.34 (м, 1H), 2.33-2.16 (м, 1H), 2.15-1.99 (м, 1H), 1.95-1.79 (м, 3H), 1.72-1.55 (м, 6H), 1.51-1.36 (м, 5H), 1.27 (с, 4H), 1.24-1.08 (м, 6H), 1.05 (уш д, J=6.8 Гц, 3H), 0.96 (д, J=6.8 Гц, 2H), 0.90 (дд, J=2.0, 7.2 Гц, 3H), 0.84 (с, 3H).

Синтез 95.7

К раствору 95.6 (250 мг, 0,7172 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли N-Me-имидазол (87,8 мг, 1,07 ммоль), TEA (144 мг, 1,43 ммоль) и TsCl (203 мг, 1,07 ммоль). После перемешивания при 20 °C в течение 1 ч, смесь промывали водой(5 мл) и экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0-40% EtOAc в PE) с получением 95.7 (240 мг, 66,6%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.79 (дд, J=2.4, 8.4 Гц, 2H), 7.34 (дд, J=2.4, 8.4 Гц, 2H), 4.18-4.07 (м, 1H), 4.01-3.94 (м, 1H), 3.82-3.74 (м, 1H), 2.45 (с, 3H), 2.23-2.05 (м, 1H), 1.88-1.76 (м, 4H), 1.73-1.55 (м, 3H), 1.53-1.32 (м, 7H), 1.29-1.23 (м, 6H), 1.23-1.01 (м, 6H), 1.00-0.93 (м, 3H), 0.90-0.84 (м, 5H), 0.80-0.71 (м, 3H).

Синтез 95 и 96

К раствору 95.7 (240 мг, 0,4773 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 4-циано-пиразол (53,3 мг, 0,5727 ммоль), KI (79,2 мг, 0,4773 ммоль) и Cs₂CO₃ (465 мг, 1,43 ммоль). После перемешивания при 120 °C в течение 16 ч смесь погасили водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл x 3). Органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл x 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме . Остаток очищали с помощью колонки (0%-55% EtOAc в PE) с получением смеси диастереомеров. Диастереомеры разделяли СФХ (колонка: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 мм*30 мм, 5 мкм); Подвижная фаза: A: CO₂ B: 0,1%NH₃H₂O ETOH; градиент: от 40% до 40% B, Скорость потока (мл/мин): 60) с получением 96 (51,5 мг, 21,5%) и 95 (65,7 мг, 27,4%) в виде твердого вещества.

95:¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.80 (с, 1H), 7.76 (с, 1H), 4.27 (дд, J=3.76, 13.30 Гц, 1H), 3.72 (дд, J=9.91, 13.43 Гц, 1H), 2.43-2.27 (м, 1H), 2.22-1.98 (м, 2H), 1.93-1.79 (м, 4H), 1.73-1.53 (м, 6H), 1.51-1.36 (м, 5H), 1.27 (с, 3H), 1.22-1.00 (м, 7H), 0.94 (д, J=7.2 Гц, 3H), 0.87 (с, 3H),0.80 (д, J=6.5 Гц, 2H).ЖХ-ELSD/MС чистота: 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₁N₃O [M-H₂O+H]⁺ 406,3, найдено C₂₇H₄₁N₃O [M-H₂O+H]⁺ 406,3.

96:¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.80 (с, 1H), 7.75 (с, 1H), 4.47 (дд, J=4.5, 13.3 Гц, 1H), 3.68 (дд, J=10.4, 13.2 Гц, 1H), 2.28-2.06 (м, 3H), 1.88-1.57 (м, 8H), 1.51-1.34 (м, 6H), 1.27 (с, 4H), 1.21-1.02 (м, 7H), 0.97-0.89 (м, 6H), 0.69 (д, J=6.8 Гц, 3H).ЖХ-ELSD/MС чистота: 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₁N₃O [M-H₂O+H]⁺ 406.3, found C₂₇H₄₁N₃O [M-H₂O+H]⁺ 406.3.

[000526] Следующие ниже примеры были синтезированы аналогично примерам 29, 30, 31 или 32 с перечисленной кислотой и подходящими SM. В случае B24 в качестве SM диастереомерные продукты были разделены с помощью СФХ (например, Колонка: DAICEL CHIRALPAK AS-H (250 мм*30 мм,5 мкм), условия: 0,1% NH₃ H₂O EtOH, Начало B: 30%, Конец B 30%), давая оба диастереомера после разделения. Конфигурацию диастереомеров присваивали на основе C21-Me по 1H ЯМР.

Пример СС кислоты СТРУКТУРА Аналитические данные 100 B18 пиридин-2-карбоновая кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 8.55 (д, J=4.0 Гц, 1H), 8.21 (д, J=7.6 Гц, 1H), 7.95 (д, J=9.6 Гц, 1H), 7.84 (дт, J=2.0, 8.0 Гц, 1H), 7.43-7.38 (м, 1H), 4.19-4.07 (м, 1H), 1.86-1.74 (м, 5H), 1.67-1.46 (м, 4H), 1.45-1.31 (м, 7H), 1.31-1.19 (м, 6H), 1.19 (д, J=6.4 Гц, 3H), 1.16-0.86 (м, 6H), 0.71 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 95%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₁N₂O₂ [M+H]⁺ 425, найдено 425. 101 B20 пиридин-2-карбоновая кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 8.53 (д, J=4.0 Гц, 1H), 8.19 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.93 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.83 (дт, J=1.6, 7.6 Гц, 1H), 7.43-7.38 (м, 1H), 4.24-4.14 (м, 1H), 1.99-1.93 (м, 1H), 1.89-1.79 (м, 4H), 1.68-1.57 (м, 7H), 1.50-1.37 (м, 7H), 1.29-1.26 (м, 7H), 1.14-1.02 (м, 5H), 0.77 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₁N₂O₂ [M+H]⁺ 425, найдено 425. 102 B20 2-фторбензойная кислота ¹Н ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 8.15-7.95 (m 1H), 7.51-7.36 (м, 1H), 7.26-7.20 (м, 1H), 7.16-7.03 (м, 1H), 7.02-7.00 (м, 1H), 4.25-4.20 (м, 1H), 2.00-1.75 (м, 4H), 1.71-1.54 (м, 5H), 1.53-1.35 (м, 7H), 1.33-1.18 (м, 10H), 1.17-1.00 (м, 5H), 0.75 (с, 3H); LCMS чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C28H40FNO2 [M+H] ⁺ 442, найдено 442. 103 B18 2-фторбензойная кислота ¹Н ЯМР (400МГц, CDCl3 ) δ 8.28-8.24 (m 1H), 7.65-7.52 (м, 1H), 7.39-7.40 (m 1H), 7.26-7.24 (м, 1H), 6.85-6.65 (м, 1H), 4.46-4.21 (м, 1H), 2.05-1.93 (м, 5H), 1.81-1.66 (м, 4H), 1.60-1.52 (м, 7H), 1.43-1.29 (м, 10H), 1.27-1.08 (м, 5H), 0.86 (с, 3H); LCMS чистота 98%, МС ИЭР рассчит. для C28H40FNO2 [M+H] ⁺ 442, найдено 442 104 B18 3-метоксибензойная кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.37-7.31 (м, 2 H), 7.23-7.21 (м, 1 H), 7.04-6.99 (м, 1 H), 5.89-5.86 (м, 1 H), 4.22-4.18 (м, 1 H), 3.85 (с, 3H), 1.89-1.64 (м, 5 H),1.63-1.48 (м, 3 H),1.50-1.39 (м, 8 H),1.38-1.15 (м, 10 H), 1.14-0.95 (м, 5 H), 0.74 (с, 3 H); LCMS чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C29H43NO3 [M+H] ⁺ 454, найдено 454.3 105 B20 3-метоксибензойная кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.34-7.30 (м, 2 H), 7.23-7.20 (м, 1 H), 7.04-6.98 (м, 1 H), 5.95-5.80 (м, 1 H), 4.27-4.12 (м, 1 H), 3.85 (с, 3H), 1.98-1.77 (м, 4 H),1.75-1.60 (м, 4 H),1.55-1.33 (м, 8 H),1.32-1.15 (м, 10 H), 1.14-0.98 (м, 5 H), 0.77 (с, 3 H); LCMS чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C29H43NO3 [M+H] ⁺ 454, найдено 454.3 106 B18 4-метоксибензойная кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.76-7.65 (м, 2 H), 6.98-6.88 (м, 2 H), 5.84-5.76 (м, 1 H), 4.24-4.11 (м, 1 H), 3.84 (с, 3 H), 1.92-1.72 (м, 5 H), 1.70-1.58 (м, 3 H), 1.49-1.32 (м, 8 H), 1.31-1.23 (м, 6 H), 1.22-1.09 (м, 6 H), 1.08-0.90 (м, 3 H), 0.73 (с, 3 H); LCMS чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₃NO₃ [M+H]⁺ 454, найдено 454 107 B20 4-метоксибензойная кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.73-7.68 (м, 2 H), 6.96-6.88 (м, 2 H), 5.84-5.76 (м, 1 H), 4.27-4.15 (м, 1 H), 3.84 (с, 3 H), 1.78-1.98 (м, 5 H), 1.73-1.58 (м, 3 H) 1.53-1.30 (м, 9 H), 1.29-1.22 (м, 8 H), 1.21-1.01 (м, 6 H), 0.76 (с, 3 H); LCMS чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C29H43NO3 [M+H] ⁺ 454, найдено 454 108 B18 4-цианобензойная кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ 7.89-7.82 (м, 2H), 7.77-7.71(м,2H), 5.94-5.87(м, 1H), 4.25-4.15 (м, 1H),1.89-1.74(m,5H), 1.72-1.55(м, 5H), 1.48-1.34(м, 8H), 1.29-1.15(м, 8H), 1.15-0.95(м, 5H), 0.74(с, 3H); LCMS чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₁N₂O₂ [M+H]⁺ 449, найдено 449. 109 B18 3-цианобензойная кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 8.06-7.95 (м, 2H), 7.78 (д, 1H), 7.61-7.55 (м, 1H), 5.88 (д, 1H), 4.25-4.14 (м, 1H), 1.90-1.74 (м, 5H), 1.71-1.59 (м, 3H), 1.50-1.34 (м, 9H), 1.33-1.27 (м, 2H), 1.26 (с, 3H), 1.24-1.21 (м, 1H), 1.19 (д, 3H), 1.16-0.97 (м, 5H), 0.74 (с, 3H); LCMS МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₁N₂O₂ [M+H]+ 449, найдено 449. 110 B20 3-цианобензойная кислота Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.03-7.93 (м, 2H), 7.77 (д, 1H), 7.60-7.53 (м, 1H), 5.91 (д, 1H), 4.29-4.14 (м, 1H), 1.95 (д, 1H), 1.90-1.76 (м, 4H), 1.71-1.52 (м, 6H), 1.51-1.31 (м, 8H), 1.28 (с, 3H), 1.27-1.22 (м, 3H), 1.19-0.99 (м, 6H), 0.77 (с, 3H); LCMS МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₁N₂O₂ [M+H]+ 449, найдено 449. 111 B24 4-(трифторметокси)бензойная кислота B38: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.77 (д, J=8.8 Гц, 2H), 7.27-7.24 (м, 2H), 5.84 (д, J=9.2 Гц, 1H), 4.18 (br с, 1H), 3.45-3.35 (м, 5H), 2.00-1.52 (м, 9H), 1.52-1.25 (м, 8H), 1.25-1.00 (м, 11H), 0.76 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₃F₃NO₄ [M+H]⁺ 538, найдено 538. СФХ 100%de. 112 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.77 (д, J=8.8Гц, 2H), 7.27-7.24 (м, 2H), 5.87 (д, J=8.8Гц, 1H), 4.17 (br с, 1H), 3.45-3.35 (м, 5H), 2.62 (с, 1H), 1.85-1.56 (м, 9H), 1.50-1.25 (м, 8H), 1.25-0.95 (м, 10H), 0.73 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₃F₃NO₄ [M+H]⁺ 538, найдено 538. СФХ 100%de. 113 B24 4-фторбензойная кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.77-7.73 (м, 2H), 7.10 (T, J=8.4Гц, 2 H), 5.86 (д, J=8.8Гц, 1H), 4.20-4.14 (м, 1H), 3.41-3.34 (м, 5H), 2.63 (с, 1H), 1.84-1.53 (м, 10H), 1.47-1.29 (м, 8H), 1.23-0.93 (м, 9H), 0.72 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₃FNO₃ [M+H]⁺ 472, найдено 472. СФХ 96,96% de. 114 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.75-7.71 (м, 2H), 7.10 (т, J=8.4Гц, 2H), 5.86 (д, J=8.8Гц, 1H), 4.23-4.14 (м, 1H), 3.42-3.36 (м, 5H), 2.63 (с, 1H), 1.95-1.56 (м, 10H), 1.50-1.32 (м, 8H), 1.28-1.00 (м, 9H), 0.75 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₃FNO₃ [M+H]⁺ 472, найдено 472. СФХ 95,44% de. 115 B20 4-цианобензойная кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 7.85-7.79 (м, 2H), 7.76-7.70 (м, 2H), 5.92 (уш д, J=8.8 Гц, 1H), 4.26-4.15 (м, 1H), 1.98-1.90 (м, 1H), 1.88-1.77 (м, 4H), 1.69-1.54 (м, 7H), 1.49-1.38 (м, 7H), 1.27 (т, J=3.6 Гц, 7H), 1.20-1.06 (м, 5H), 0.77 (с, 3H); LCMS чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C29H41N2O2 [M+H]+ 449, найдено 449. 116 B24 4-фторбензойная кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.75 (дд, J=5.3, 8.8 Гц, 2H), 7.10 (т, J=8.5 Гц, 2H), 5.84 (уш д, J=9.0 Гц, 1H), 4.30-4.08 (м, 1H), 1.83-1.79 (м, 5H), 1.70-1.54 (м, 4H), 1.49-1.22 (м, 14H), 1.22-1.01 (м, 8H), 0.73 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376МГц, CDCl₃): δ_F -108.682. LC-ELSG/MS чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₁FNO₂ [M+H] ⁺ 442, найдено 442. СФХ 98,25% de. 117 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 7.81-7.64 (м, 2H), 7.09 (т, J=8.7 Гц, 2H), 5.83 (уш д, J=8.5 Гц, 1H), 4.31-4.10 (м, 1H), 1.94 (уш д, J=12.3 Гц, 1H), 1.89-1.75 (м, 4H), 1.51-1.40 (м, 6H), 1.50-1.40 (м, 5H), 1.33-1.22 (м, 9H), 1.20-0.99 (м, 6H), 0.76 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376МГц, CDCl₃): δ_F -108.774. LC-ELSG/MS чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₁FNO₂ [M+H] ⁺ 442, найдено 442. СФХ 95,16% de 118 B24 1,3-диметил-1H-пиразол-5-карбоновая кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 6.17 (с, 1H), 5.68 (уш д, J=9.3 Гц, 1H), 4.11-4.02 (м, 4H), 3.46-3.30 (м, 5H), 2.62 (br с, 1H), 2.26 (с, 3H), 1.88-1.69 (м, 6H), 1.62-1.56 (м, 5H), 1.46-0.94 (м, 16H), 0.71 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₆N₃O₃ [M+H] ⁺ 472, найдено 472. СФХ 99,4%de. 119 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 6.20 (с, 1H), 5.71 (уш д, J=9.0 Гц, 1H), 4.19-4.02 (м, 4H), 3.47-3.32 (м, 5H), 2.25 (с, 3H), 1.96-1.88 (м, 1H), 1.86-1.65 (м, 7H), 1.51-0.98 (м, 20H), 0.74 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₆N₃O₃ [M+H] ⁺ 472, найдено 472. СФХ 98,62%de. 120 B24 5-цианопиридин-2-карбоновая кислота B47: ¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 8.83 (д, J=1.0 Гц, 1 H), 8.34 (д, J=8.0 Гц, 1 H), 8.13 (дд, J=2.0, 8.4 Гц, 1 H), 7.85 (д, J=9.2 Гц, 1 H), 4.20-4.04 (м, 1 H), 1.84 (с, 1 H), 1.82-1.71 (м, 1 H), 1.82-1.68 (м, 4 H), 1.48-1.31 (м, 10 H), 1.28-1.22 (м, 6 H), 1.19 (д, J=6.4 Гц, 4 H), 1.22-1.17 (м, 1 H), 1.14-1.09 (м, 2 H), 0.99-0.82 (м, 2 H), 0.69 (с, 3 H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99% МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₀N₄O₃ [M+H]⁺ 450, найдено 450. СФХ 99,5% de 121 ¹Н ЯМР (400МГц, Хлороформ-d) Сдвиг=8.81 (д, J=1.2 Гц, 1H), 8.32 (д, J=8.0 Гц, 1H), 8.13 (дд, J=2.0, 8.0 Гц, 1H), 7.83 (д, J=9.2 Гц, 1H), 4.28-4.10 (м, 1H), 1.95 (д, J=12.4 Гц, 1H), 1.89-1.77 (м, 4H), 1.70-1.62 (м, 2H), 1.55-1.35 (м, 10H), 1.32-1.22 (м, 10H), 1.19-0.99 (м, 6H), 0.76 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99% МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₀N₄O₃ [M+H]⁺ 450, найдено 450. СФХ 99,3% de 122 B24 6-цианопиридин-3-карбоновая кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 9.02 (д, J=1.6 Гц, 1H), 8.24 (дд, J=2.4, 8.0 Гц, 1H), 7.79 (д, J=8.0 Гц, 1H), 5.99 (уш д, J=9.2 Гц, 1H), 4.36-4.06 (м, 1H), 3.46-3.31 (м, 5H), 2.64 (с, 1H), 1.90-1.81 (м, 1H), 1.81-1.72 (м, 4H), 1.65 (уш д, J=4.8 Гц, 2H), 1.51-1.29 (м, 9H), 1.29-1.19 (м, 5H), 1.13 (уш д, J=9.6 Гц, 3H), 1.09-0.93 (м, 3H), 0.73 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C29H40N3O2 [M+H]+ 462, найдено 462 123 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.92 (д, J=1.6 Гц, 1H), 8.14 (дд, J=2.0, 8.0 Гц, 1H), 7.71 (д, J=8.0 Гц, 1H), 5.90 (уш д, J=8.8 Гц, 1H), 4.30-4.08 (м, 1H), 3.40-3.27 (м, 5H), 2.56 (с, 1H), 1.87 (уш д, J=12.3 Гц, 1H), 1.81-1.67 (м, 4H), 1.61 (br с, 2H), 1.44-1.25 (м, 9H), 1.25-1.15 (м, 5H), 1.14-1.05 (м, 3H), 1.04-0.93 (м, 3H), 0.70 (с, 3H); ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C29H41N3O2 [M+H]+ 462, найдено 462. 124 B20 5-фторпиридин-2-карбоновая кислота 1Н ЯМР (400МГц, Хлороформ-d) δ 8.36 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.23 (дд, J=4.6, 8.7 Гц, 1H), 7.74 (уш д, J=9.0 Гц, 1H), 7.52 (дт, J=2.8, 8.3 Гц, 1H), 4.26-4.00 (м, 1H), 1.96 (уш д, J=12.5 Гц, 1H), 1.90-1.66 (м, 5H), 1.52-1.20 (м, 20H), 1.20-0.94 (м, 5H), 0.76 (с, 3H). 19F ЯМР (376МГц, Хлороформ-d) δ -123.06 (с, 1F). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C27H40FN2O2 [M+H]+ 443, найдено 443. 125 B24 5-фторпиридин-2-карбоновая кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.39-8.36 (м, 1H), 8.23-8.21 (м, 1H), 7.80-7.71 (м, 1H), 7.52 (м, 1H), 4.22-4.03 (м, 1H), 3.47-3.30 (м, 6H), 2.60 (м, 1H), 1.62-1.92 (м, 7H), 1.54-1.32 (м, 8H), 1.30-1.16 (м, 6H), 1.14-0.87 (м, 5H), 0.70 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₂FN₂O₃ [M+H] ⁺ 473, найдено 473. СФХ 99% de. 126 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.39-8.36 (м, 1H), 8.23-8.21 (м, 1H), 7.80-7.71 (м, 1H), 7.52 (м, 1H), 4.22-4.03 (м, 1H), 3.47-3.30 (м, 6H), 2.60 (м, 1H) ,1.62-1.92 (м, 7H), 1.54-1.32 (м, 10H), 1.30-1.16 (м, 6H), 1.14-0.87 (м, 5H), 0.76 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99% МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₂FN₂O₃ [M+H] ⁺ 473, найдено 473. СФХ 99% de. 127 B18 5-фторпиридин-2-карбоновая кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.38 (м, 1H), 8.28-8.19 (м, 1H), 7.79-7.72 (м, 1H), 7.57-7.47 (м, 1H), 4.18-4.04 (м, 1H), 1.90-1.73 (м, 5H), 1.69-1.59 (м, 7H), 1.49-1.39 (м, 3H), 1.34-1.22 (м, 7H), 1.21-1.15 (м, 4H), 1.14-0.87 (м, 5H), 0.70 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₀FN₂O₂ [M+H] ⁺ 443, найдено 443. 128 B24 5-(трифторметокси)пиридин-2-карбоновая кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.47 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.28 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.77 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.69-7.66 (м, 1H), 4.15-4.06 (м, 1H), 3.43-3.34 (м, 5H), 2.59 (с, 1H), 1.89-1.69 (м, 5H), 1.66-1.51 (м, 7H), 1.48-1.29 (м, 8H), 1.27-1.09 (м, 5H), 1.06-0.85 (м, 2H), 0.69 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (367 МГц, CDCl₃) δ -57.98. ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₂F₃N₂O₄ [M+H]⁺ 539, найдено 539. СФХ 100% de. 129 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.45 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.27 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.78 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.69-7.67 (м, 1H), 4.15-4.06 (м, 1H), 3.43-3.34 (м, 5H), 2.60 (с, 1H), 1.97-1.71 (м, 5H), 1.68-1.53 (м, 7H), 1.52-1.32 (м, 8H), 1.27-0.99 (м, 7H), 0.76 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (367 МГц, CDCl₃) δ -58.03. ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₂F₃N₂O₄ [M+H]⁺ 539, найдено 539. СФХ 95,4% de. 130 B18 4-циано-2-фторбензойная кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.25 (т, J=7.6 Гц, 1H), 7.59-7.55 (м, 1H), 7.46-7.42 (м, 1H), 6.60-6.52 (м, 1H), 4.25-4.16 (м, 1H), 1.90-1.75 (м, 5H), 1.70-1.56 (м, 3H), 1.56-1.30 (м, 8H), 1.30-0.95 (м, 15H), 0.72 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ_F -111.418. ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₀FN₂O₂ [M+H]⁺ 467, найдено 467. СФХ 100% de. 131 E2 4-циано-2-фторбензойная кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.25 (т, J=8.0 Гц, 1H), 7.57 (дд, J=1.2, 8.0 Гц, 1H), 7.44 (дд, J=1.2, 11.2 Гц, 1H), 6.60-6.51 (м, 1H), 4.25-4.15 (м, 1H), 3.42-3.35 (м, 5H), 2.61 (с, 1H), 1.87-1.60 (м, 7H), 1.50-1.23 (м, 10H), 1.19 (д, J=6.4 Гц, 4H), 1.12 (м, 6H), 0.72 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376МГц, CDCl₃) δ_F -111.34. ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₂FN₂O₃ [M+H]⁺ 497, найдено 497. 132 F8 2,4-дифторбензойная кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.20-8.13 (м, 1H), 7.02-6.96 (м, 1H), 6.89-6.82 (м, 1H), 6.56-6.47 (м, 1H), 4.24-4.14 (м, 1H), 3.55-3.49 (м, 2H), 3.45-3.37 (м, 2H), 2.71 (с, 1H), 1.86-1.59 (м, 8H), 1.50-1.28 (м, 9H), 1.22-1.17 (м, 7H), 1.16-0.90 (м, 6H), 0.72 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ_F -104.56,-104.59,-109.37,-109.40. ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₄F₂NO₃ [M+H]⁺ 504, найдено 504; SFC 99% de. 133 F8 4-циано-2-фторбензойная кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.25 (т, J=8.0 Гц, 1H), 7.57 (дд, J=1.2, 8.0 Гц, 1H), 7.44 (д, J=11.2 Гц, 1H), 6.60-6.51 (м, 1H), 4.26-4.14 (м, 1H), 3.55-3.49 (м, 2H), 3.45-3.37 (м, 2H), 2.72 (с, 1H), 1.85-1.73 (м, 4H), 1.67-1.61 (м, 3H), 1.49-1.33 (м, 10H), 1.22-1.18 (м, 7H), 1.15-1.09 (м, 3H), 1.07-0.94 (м, 3H), 0.72 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ_F -111.32. ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₁H₄₄FN₂O₃ [M+H]⁺ 511, найдено 511. 134 B24 2,4-дифторбензойная кислота ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.16-8.02 (м, 1H), 7.05-6.93 (м, 1H), 6.92-6.76 (м, 1H), 6.60-6.43 (м, 1H), 4.27-4.10 (м, 1H), 3.47-3.27 (м, 5H), 2.60 (с, 1H), 1.87-1.62 (м, 7H), 1.58-1.26 (м, 10H), 1.25-0.91 (м, 10H), 0.72 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ_F -104.54, -109.40. ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₂F₂NO₃ [M+H]+ 490, найдено 490. СФХ 100% de 135 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.17-8.02 (м, 1H), 7.06-6.93 (м, 1H), 6.90-6.78 (м, 1H), 6.53-6.35 (м, 1H), 4.29-4.12 (м, 1H), 3.45-3.33 (м, 5H), 2.62 (с, 1H), 1.98-1.90 (м, 1H), 1.89-1.66 (м, 5H), 1.58-1.30 (м, 10H), 1.30-0.98 (м, 11H), 0.75 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ_F -104.74, -109.75. ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₂F₂NO₃ [M+H]+ 490, найдено 490. СФХ 98% de

ПРИМЕРЫ 150-153: Синтез 1-((R)-1-((3R, 5R, 8R, 9R, 10S, 13S, 14S, 17S)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (150) и 1-((S)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (151), и 5-амино-1-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (152), и 5-амино-1-((S)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (153)

Синтез 150.1

[000527] К раствору NaH (8,00 г, 200 ммоль, 60% в масле) в ДМСО (100 мл) добавляли раствор триметилсульфония иодида (40,7 г, 200 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин в атмосфере N₂добавляли 261.1 (50 г, 182 ммоль) в ДМСО (100 мл). После перемешивания при 25°C в течение дополнительного 12 ч смесь выливали в лед-воду (мас./мас.= 1/1, 400 мл), перемешивали в течение 20 мин, и экстрагировали EtOAc (3×400 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с MeOH (300 мл) при 25°C, и маточный раствор концентрировали с получением 150.1 (45 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 2.67-2.37 (м, 2H), 2.28-2.13 (м, 2H), 2.12-2.04 (м, 1H), 1.99-1.89 (м, 1H), 1.88-1.72 (м, 4H), 1.70-1.60 (м, 2H), 1.58-1.43 (м, 5H), 1.41-1.04 (м, 8H), 0.92-0.82 (м, 3H)

Синтез 150.2

[000528] Na (21,5 г, 935 ммоль) порциями добавляли в MeOH (250 мл) при 25°C. После перемешивания при 25 °C в течение 2 ч в атмосфере N₂ добавляли 150.1 (45 г, 156 ммоль) в MeOH (150 мл). После перемешивания при 75°C в течение 12 ч смесь выливали в воду (400 мл) и экстрагировали EtOAc (3×400 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~15% EtOAc в PE) с получением 150.2 (30 г) в виде масла. 150.2 (30 г) очищали флэш-колонкой [0~5% EtOAc в PE и ДХМ(1:1)] с получением 150.2 (9 г, 30%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 3.47-3.31 (м, 5H), 2.42 (дд, J=8.4, 19.2 Гц, 1H), 2.12-2.02 (м, 1H), 1.96-1.89 (м, 1H), 1.86-1.67 (м, 6H), 1.60-1.41 (м, 7H), 1.38-1.17 (м, 7H), 1.10-1.00 (м, 1H), 0.85 (с, 3H).

Синтез 150.3

[000529] К суспензии EtPPh₃Br (30,0 г, 84,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли t-BuOK (9,40 г, 84,0 ммоль) при 25°C в атмосфере N_2. После перемешивания в течение 1 ч, 150.2 (9 г, 28,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли при 25°C. После перемешивания при 40°C в течение 3 ч раствор объединяли с двумя партиями, полученными из 9 г и 18 г, соответственно, из 150.2. Смесь выливали в NH₄Cl (200 мл, водн.) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали из MeOH (300 мл) и воды (300 мл) при 25°C с получением 150.3 (30 г) в виде масла.

¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 5.17-5.05 (м, 1H), 3.46-3.32 (м, 5H), 2.59 (brs, 1H), 2.43-2.12 (м, 4H), 1.90-1.79 (м, 2H), 1.77-1.69 (м, 7H), 1.67-1.61 (м, 4H), 1.43-1.32 (м, 3H), 1.23-1.03 (м, 6H), 0.87 (с, 3H).

Синтез 150.4

[000530] К раствору 150.3 (30 г) в ТГФ (150 мл) добавляли димер 9-BBN (43,9 г, 180 ммоль) при 25°C. После перемешивания в течение 1 ч, реакционную смесь последовательно обрабатывали NaOH (108 мл, 5M в воде, 541 ммоль) при 0°C и пероксидом водорода (54,1 мл, 541 ммоль) по каплям при 0°C. После перемешивания при 78°C в течение 3 ч, реакционную смесь гасили насыщенным водным Na₂S₂O₃ (100 мл) и прибавляли лед-воду (300 мл), перемешивали в течение 20 мин, а затем экстрагировали EtOAc (3×250 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×250 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали из CH₃OH (100 мл) и воды (500 мл) при 25°C с получением 150.4 (35 г) в виде масла, которое очищали флэш-колонкой (0~15% EtOAc в PE) с получением 150.4 (12 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 3.74-3.66 (м, 1H), 3.43-3.36 (м, 5H), 2.60 (с, 1H), 1.95-1.71 (м, 6H), 1.64 (с, 4H), 1.60-1.44 (м, 6H), 1.35-1.19 (м, 6H), 1.16-1.08 (м, 4H), 0.92-0.80 (м, 1H), 0.75 (с, 1H), 0.65 (с, 3H).

Синтез 150.5

[000531] К раствору 150.4 (12 г) в ДХМ (100 мл) добавляли DMP (33,1 г, 78,2 ммоль) одной порцией при 25°C. После перемешивания при 35°C в течение 30 мин остаток разбавляли NaHCO₃ (100 мл) и фильтровали. Смесь промывали Na₂SO₃ и NaHCO₃ (3:1) в воде (100 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~15% EtOAc в PE) с получением 150.5 (5 г, 42%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ 3.45-3.34 (м, 5H), 2.62 (с, 1H), 2.59-2.46 (м, 1H), 2.26-2.13 (м, 1H), 2.13-2.09 (м, 1H), 2.11 (с, 3H), 2.03-1.97 (м, 1H), 2.03-1.97 (м, 1H), 1.83 (д, J=15.2 Гц, 1H), 1.78-1.63 (м, 5H), 1.52-1.33 (м, 5H), 1.31-1.00 (м, 8H), 0.61 (с, 3H).

Синтез 150.6

[000532] К раствору 150.5 (2,9 г, 8,3 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли Et₃N (3,5 мл) и гидразин-гидрат (4,16 г, 83,2 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 75°C в течение 12 ч раствор концентрировали. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAс (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 150.6 (3 г, 99%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.91 (brs, 2H), 3.50-3.30 (м, 5H), 2.60 (с, 1H), 2.30-2.10 (м, 2H), 1.90-1.50 (м, 10H), 1.50-0.95 (м, 15H), 0.57 (с, 3H).

Синтез 150.7

[000533] К раствору 150.6 (3 г, 8,3 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляли AcOH (990 мг, 16,5 ммоль) и NaBH₃CN (5,20 г, 82,6 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 75°C в течение 12 ч раствор концентрировали. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAс (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 150.7 (3 г, 99%) в виде масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез 152 и 153

[000534] К раствору 150.7 (3 г, 8,2 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли TEA (2,48 г, 24,6 ммоль) и 2-(этоксиметилиден)пропандинитрил (1,2 г, 9,9 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 75°C в течение 16 ч смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-колонкой (20-40% EtOAc в PE) с получением 150.8 (3 г, 82,8%) в виде твердого вещества. 150.8 (500 мг, 1,1 ммоль) очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Agela DuraShell 150 мм_25 мм_5 мкм; Условия: вода (0,04%NH₃H₂O+10 мM NH₄HCO₃)-ACN; Начало B: 42; Конец B: 72; Время градиента (мин): 7,5; 100%B Время выдержки (мин): 2) с получением 152 (48,8 мг, 10%) в виде твердого вещества и 153 (200 мг) в виде твердого вещества. 153 (200 мг, 0,5 ммоль) дополнительно очищали СФХ (Колонка: DAICEL CHIRALPAK AD (250 мм*30 мм, 10 мкм); Условия: 0,1% NH₃H₂O EtOH; Начало B: 50; Конец B: 50) с получением 153 (83,2 мг, 42%) в виде твердого вещества.

152: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.48 (с, 1H), 4.18 (с, 2H), 4.00-3.80 (м, 1H), 3.50-3.30 (м, 5H), 2.55 (с, 1H), 2.18 (q, J=10.0 Гц, 1H), 1.95-1.85 (м, 1H), 1.80-1.60 (м, 4H), 1.50-1.15 (м, 11H), 1.10-0.75 (м, 9H), 0.69 (с, 3H), 0.46 (д, J=12.4 Гц, 1H). ЖХ-ELSD/MС чистота ≥99%, 100% de на основе H-ЯМР; МС ИЭР рассчит. для C₂₆H₄₁N₄O₂ [M+H]⁺ 441,3, найдено 441,3.

153: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.51 (с, 1H), 4.18 (с, 2H), 4.00-3.80 (м, 1H), 3.50-3.30 (м, 5H), 2.60 (с, 1H), 2.15-2.00 (м, 1H), 1.95-1.90 (м, 1H), 1.85-1.65 (м, 5H), 1.50-0.95 (м, 20H), 0.77 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота ≥99%, 100% de на основе H-ЯМР; МС ИЭР рассчит. для C₂₆H₄₁N₄O₂ [M+H]⁺ 441,3, найдено 441,3.

Синтез 150 и 151

[000535] К раствору 150.8 (1,5 г, 3,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли трет-бутилнитрит (419 мг, 4,1 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 75°C в течение 16 ч смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали ДХМ (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением 150 и 151 (1 г) в виде твердого вещества. Диастереомеры очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Agela DuraShell 150 мм_25 мм_5 мкм; Условия: вода (0,04% NH₃H₂O+10 мM NH₄HCO₃)-ACN; Начало B: 55; Конец B: 85; Время градиента (мин): 7,5; 100%B Время выдержки (мин): 2) с получением 150 и 151 (200 мг, 20%) в виде твердого вещества. Диастереомеры разделяли СФХ (Колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 мм*30 мм, 5 мкм) Условия: 0,1%NH₃H₂O EtOH; Начало B: 40; Конец B:40; Время градиента (мин): 7,5; 100%B Время выдержки (мин): 2) с получением 150 (12 мг, 6%, Rt= 1,616 мин, de=100%) в виде твердого вещества и 151 (43,7 мг, 22%, Rt= 1,867 мин, de=99,92%) в виде твердого вещества.

150: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.78 (с, 1H), 7.75 (с, 1H), 4.40-4.20 (м, 1H), 3.50-3.30 (м, 5H), 2.56 (с, 1H), 2.00-1.60 (м, 6H), 1.50-0.95 (м, 18H), 0.90-0.60 (м, 5H), 0.20-0.10 (м, 1H).

ЖХ-ELSD/MС чистота≥99%, аналитическая СФХ: 100% de; МС ИЭР рассчит. для C₂₆H₄₀N₃O₂ [M+H]⁺ 426.3, найдено 426.3.

151: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.80-7.75 (м, 2H), 4.30-4.10 (м, 1H), 3.50-3.30 (м, 5H), 2.61 (с, 1H), 2.00-1.65 (м, 8H), 1.60-1.30 (м, 10H), 1.30-0.95 (м, 9H), 0.76 (с, 3H).

ЖХ-ELSD/MС чистота≥99%, аналитическая СФХ: 100% de; МС ИЭР рассчит. для C₂₆H₄₀N₃O₂ [M+H]⁺ 426.3, найдено 426.3.

ПРИМЕРЫ 154-157: Синтез 1-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (156) и 1-((S)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (157) 5-амино-1-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (154) и 5-амино-1-((S)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (155)

Синтез 154,1

[000536] К раствору B1 (2 г, 6,3 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли Et₃N (3,5 мл) и гидразин-гидрат (3,13 г, 62,6 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 75°C в течение 12 ч реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 154.1 (1,8 г, 87%) в виде масла.

Синтез 154.2

[000537] К раствору 154.1 (1,8 г, 5,4 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли NaBH₃CN (3,39 г, 54,0 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 75°C в течение 12 ч раствор концентрировали, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 154.2 (1,6 г, 89%) в виде твердого вещества.

Синтез 154 и 155

[000538] К раствору 154.2 (1,6 г, 4,8 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли Et₃N (1,98 мл) и 2-(этоксиметилиден)пропандинитрил (699 мг, 5,73 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 85 °C в течение 16 раствор концентрировали, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 154.3 (1,6 г, 81%) в виде твердого вещества.

154.3 (1,0 г) очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка HT C18 Highload 150 мм*25 мм*5 мкм, условия вода (0,04% NH₃H₂O+10 мM NH₄HCO₃)-CH₃CN, Начало B: 50%, Конец B: 80%) с получением 154.3 (200 мг) в виде твердого вещества.

154.3 (200 мг) разделяли с помощью СФХ (Колонка: Waters UPCC с детектором PDA) с получением 154 (60 мг, P1, Rt=3,321 мин) в виде твердого вещества и 155 (30 мг, P2, Rt=3,669 мин) в виде твердого вещества.

154 (60 мг) дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм, условия: вода (10 мM NH₄HCO₃)-CH₃CN, Начало B 52%, Конец B 82%) с получением 154 (18,1 мг, Rt=3,319 мин, de=100%) в виде твердого вещества.

155 (30 мг) дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм, условия вода (10 мM NH₄HCO₃)-CH₃CN, Начало B 52%, Конец B 82%) с получением 155 (9,2 мг, Rt=3,676 мин, de=96,3%) в виде твердого вещества.

154: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.48 (с, 1H), 4.18 (с, 2H), 3.96-3.85 (м, 1H), 2.25-2.15 (м, 1H), 1.95-1.60 (м, 5H), 1.51-1.22 (м, 11H), 1.25-0.76 (м, 13H), 0.70 (с, 3H), 0.52-0.45 (м, 1H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, аналитическая СФХ: 100% de. МС ИЭР рассчит. для C₂₅H₃₉ N₄O [M+H]⁺ 411,3 найдено 411,3.

155: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.51 (с, 1H), 4.20-4.05 (м, 2H), 3.95-3.82 (м, 1H), 2.14-2.05 (м, 1H), 2.00-1.75 (м, 5H), 1.75-1.60 (м, 2H), 1.52-1.35 (м, 11H), 1.35-1.00 (м, 12H), 0.78 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, аналитическая СФХ: 96,3% de. МС ИЭР рассчит. для C₂₅H₃₉ N₄O [M+H]⁺ 411,3 найдено 411,3.

Синтез 156 и 157

[000539] К раствору 154.3 (1 г, 2,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли трет-бутилнитрит (300 мг, 2,9 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 75°C в течение 16 ч смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали ДХМ (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Продукт очищали флэш-колонкой (10-30% EtOAc в PE) при 25°C с получением 154.4 (800 мг) в виде твердого вещества. 154.4 дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка HT C18 Highload 150 мм*25 мм*5 мкм, условия вода (0,04% NH₃H₂O+10 мM NH₄HCO₃)-CH₃CN, Начало B 60, Конец B 90) с получением 154.4 (200 мг, 25%) в виде твердого вещества.

Диастереомеры разделяли СФХ (Колонка: Chiralpak AD-3 150×4,6 мм I.D., 3 мкм, Подвижная фаза: 40% этанола (0,05% DEA) в CO₂) с получением 156 (60 мг, P1, Rt=2,049 мин) в виде твердого вещества и 157 (30 мг, P2, Rt=2,466 мин) в виде твердого вещества.

156 (60 мг) дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм, условия вода (10 мM NH₄HCO₃)-CH₃CN, Начало B 59%, Конец B 89%) с получением 156 (19,5 мг, Rt=2,057 мин, de=100%) в виде твердого вещества.

157 (30 мг) дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм, условия вода (10 мM NH₄HCO₃)-CH₃CN, Начало B 59%, Конец B 89%) с получением 157 (13,2 мг, Rt=2,495 мин, de=100%) в виде твердого вещества.

156: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.78 (с, 1H), 7.75 (с, 1H), 4.25-4.35 (м, 1H), 2.02-1.88 (м, 2H), 1.81-1.64 (м, 4H), 1.50-1.20 (м, 11H), 0.86-0.65 (м, 5H), 0.20-0.12 (м, 1H).ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, аналитическая СФХ: 100% de.МС ИЭР рассчит. для C₂₅H₃₈N₃O [M+H]+ 396,3 найдено 396,3.

157: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.78-7.74 (м, 2H), 4.24-4.12 (м, 1H), 2.01-1.79 (м, 5H), 1.73-1.61 (м, 2H), 1.55-1.24 (м, 10H), 1.29-1.00 (м, 14H), 0.77 (с, 3H).ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, аналитическая СФХ: 100% de. МС ИЭР рассчит. для C₂₅H₃₈N₃O [M+H]+ 396,3 найдено 396,3.

ПРИМЕРЫ 158 и 159: Синтез (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-((R)-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил)-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (158) и (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-((R)-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (159)

Синтез 158.1

[000540] К смеси EtPPh₃Br (38,2 г, 103 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли t-BuOK (11,5 г, 103 ммоль) при 25°C в атмосфере N₂. После перемешивания при 40°C в течение 30 мин порциями добавляли A1 (10 г, 34,4 ммоль) ниже 40 °C. После перемешивания при 40°C в течение 1 ч реакционную смесь гасили 10% водным NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали растиранием с MeOH/H₂O (1:1, 100 мл) при кипячении с обратным холодильником с получением 158.1(13,7 г) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 5.11 (q, J=7.2 Гц, 1H), 2.40-2.30 (м, 1H), 2.29-2.17 (м, 2H), 1.90-1.77 (м, 3H), 1.74-1.68 (м, 1H), 1.65 (уш д, J=7.2 Гц, 3H), 1.62-1.58 (м, 1H), 1.48-1.35 (м, 6H), 1.35-1.26 (м, 3H), 1.26 (с, 3H), 1.24-1.18 (м, 2H), 1.18-1.05 (м, 4H), 0.87 (с, 3H)

Синтез 158.2

[000541] К раствору 158.1 (4 г, 13,2 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли димер 9-BBN (6,38 г, 26,4 ммоль) при 0°C. После перемешивания при 25°C в течение 1 ч реакционную смесь последовательно обрабатывали этанолом (23 мл) при 25 °C, водным NaOH (26,4 мл, 5 M, 132 ммоль) при 0°C и по каплям H₂O₂ (22,4 г, 30%, 198 ммоль). После перемешивания при 70°C в течение 1 ч реакционную смесь гасили насыщенным водным Na₂S₂O₃ (50 мл), перемешивали при 0°C в течение 10 минут и разбавляли водой (50 мл). Суспензию перемешивали при 25°C в течение 1 ч, фильтровали, промывали водой (2×40 мл), сушили в вакууме с получением 158.2 (3,5 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.79-3.65 (м, 1H), 1.99-1.79 (м, 5H), 1.74-1.59 (м, 3H), 1.57-1.52 (м, 2H), 1.50-1.28 (м, 9H), 1.26 (с, 3H), 1.22 (д, J=6.4 Гц, 3H), 1.20-0.99 (м, 7H), 0.66 (с, 3H).

Синтез 158 и 159

[000542] К раствору 158.2 (1 г, 3,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 2H-1,2,3-триазол (257 мг, 3,7 ммоль), трифенилфосфин (1,63 г, 6,2 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (1,08 г, 6,2 ммоль) при 0°C. После перемешивания при 25°C в течение 12 ч смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0~10% EtOAc в PE) с получением 158 (80 мг) и 159 (40 мг) обоих в виде масла.

158 (80 мг) дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Способ: SAGE-TJF-019-P1I; Колонка: Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм; Условия: вода (0,225%FA)-ACN; Начало B: 70%; Конец B: 100%) с получением 158 (34,2 мг, 43%) в виде твердого вещества.

159 (40 мг) дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Способ: SAGE-TJF-019-P1H; Колонка: Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм; Условия: вода (0,225%FA)-ACN; Начало B: 90%; Начало B: 100%)) с получением 159 (4,7 мг, 12%) в виде твердого вещества.

158:¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.54 (с, 2H), 4.75-4.60 (м, 1H), 2.20-2.08 (м, 1H), 1.99-1.85 (м, 1H), 1.84-1.60 (м, 6H), 1.53-1.50 (м, 1H), 1.47 (д, J=6.8 Гц, 3H), 1.45-1.23 (м, 9H), 1.22 (с, 3H), 1.20-0.95 (м, 5H), 0.76 (с, 3H), 0.70-0.55 (м, 1H), -0.01- -0.09 (м, 1H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₃H₃₈N₃O [M+H]⁺ 372,3, найдено 372,3.

159: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.71 (д, J=0.8 Гц, 1H), 7.59 (д, J=1.2 Гц, 1H), 5.12-4.96 (м, 1H), 2.42-2.12 (м, 4H), 2.10-2.00 (м, 2H), 1.90-1.75 (м, 6H), 1.74-1.59 (м, 5H), 1.52-1.50 (м, 1H), 1.43 (с, 3H), 1.40-1.34 (м, 1H), 1.32-1.02 (м, 9H), 0.74 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₃H₃₆N₃ [M-H₂O+H]⁺ 354.3, найдено 354.3.

ПРИМЕРЫ 160-163: Синтез 5-амино-1-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (160) и 5-амино-1-((S)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (161), и 1-((R)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (162), и 1-((S)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-17-ил)этил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (163)

Синтез 160.1

[000543] К раствору 206.0 (1,55 г, 4,3 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли Et₃N (1,8 мл) и гидразин-гидрат (2,50 г, 42,6 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 80°C в течение 12 ч раствор концентрировали. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAс (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 160.1 (1,6 г) в виде масла. 160.1 (1,6 г) очищали флэш-колонкой (EtOAc в PE=20~50%) с получением 160.1 (1,4 г, 87%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4.90 (br, с, 2H), 3.52 (q, J =6.8 Гц, 2H), 3.42 (q, J =9.2 Гц, 2H), 2.71 (br, с, 1H), 2.29-2.09 (м, 2H), 1.90-1.55 (м, 14H), 1.50-1.25 (м, 7H), 1.25-0.95 (м, 7H), 0.56 (с, 3H).

Синтез 160.2

[000544] К раствору 160.1 (1,4 г, 3,7 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли AcOH (445 мг, 7,4 ммоль) и NaBH₃CN (2,33 г, 37,1 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 75°C в течение 12 ч раствор концентрировали. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAс (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 160.2 (1,2 г, 86%) в виде масла, которое использовали на следующей стадии непосредственно.

Синтез 160 и 161

[000545] К раствору 160.2 (600 мг, 1,6 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли Et₃N (479 мг, 4,7 ммоль) и 2-(этоксиметилиден)пропандинитрил (230 мг, 1,9 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 75°C в течение 16 ч смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-колонкой (20-40% EtOAc в PE) с получением смеси 160 и 161 (200 мг) в виде твердого вещества. Диастереомеры (200 мг) повторно очищали ВЭЖХ (Колонка: Waters Xbridge 150*25 мм*5 мкм; Условия: вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN; Начало B: 50%; Конец 80%) с получением смеси 160 и 161 (50 мг) в виде твердого вещества. Диастереомеры (50 мг) разделяли СФХ (Колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 мм*30 мм, 5 мкм); Условия: Neu-ETOH; Начало B: 45%; Конец 45%) с получением 160 (8,2 мг, 16%) и 161 (9,8 мг, 19%) в виде твердого вещества.

160: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.48 (с, 1H), 4.18 (с, 2H), 3.98-3.85 (м, 1H), 3.51 (q, J =6.8 Гц, 2H), 3.45-3.35 (м, 2H), 2.67 (с, 1H), 2.29-2.09 (м, 1H), 2.00-1.68 (м, 4H), 1.54-1.30 (м, 11H), 1.27-0.78 (м, 13H), 0.69 (с, 3H), 0.53-0.40 (м, 1H).ЖХ-ELSD/MС: чистота 99%, аналитическая СФХ: 99,26% de; МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₃N₄O₂ [M +H]⁺ 455,3, найдено 455,4.

161: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.51 (с, 1H), 4.14 (с, 2H), 3.96-3.80 (м, 1H), 3.53 (q, J =7.2 Гц, 2H), 3.42 (q, J=9.6 Гц, 2H), 2.71 (с, 1H), 2.13-2.04 (м, 1H), 1.97-1.89 (м, 1H), 1.87-1.61 (м, 6H), 1.48-1.35 (м, 10H), 1.26-0.96 (м, 12H), 0.77 (с, 3H).ЖХ-ELSD/MС: чистота 99%, аналитическая СФХ: 95,96% de; МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₃N₄O₂ [M +H]⁺ 455,3, найдено 455,3.

Синтез 162

[000546] К раствору 160 (16 мг, 0,035 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли трет-бутилнитрит (4,34 мг, 0,042 ммоль) при 15°C. После перемешивания при 75°C в течение 16 ч смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в PE) с получением 162 (15 мг) в виде масла. 162 (15 мг), которое снова очищали флэш-колонкой (0~30% EtOAc в PE) с получением 162 (6,1 мг, 41%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.79 (с, 1H), 7.75 (с, 1H), 4.30-4.22 (м, 1H), 3.51 (q, J= 7.2 Гц, 2H), 3.40 (дд, J= 9.2Гц, 24.8Гц, 2H), 2.68 (с, 1H), 1.95-1.65 (м, 6H), 1.55-1.45 (м, 2H), 1.42 (д, J= 6.8 Гц, 3H), 1.39-1.22 (м, 7H), 1.22-1.17 (м, 4H), 1.15-0.71 (м, 7H), 0.71 (с, 3H), 0.17-0.10 (м, 1H). ЖХ-ELSD/MС: чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₁N₃O₂[M +H]⁺ 440.3, найдено 440.3.

Синтез 163

[000547] К раствору 161 (25 мг, 0,055 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли t-BuONO (6,80 мг, 0,066 ммоль) при 15°C. После перемешивания при 75°C в течение 16 ч смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-колонкой (0~20% EtOAc в PE) с получением 163 (2 мг, 8%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.76 (с, 2H), 4.25-4.10 (м, 1H), 3.53 (q, J= 7.2Гц, 2H), 3.42 (дд, J= 9.6Гц, 19.2Гц, 2H), 2.72 (с, 1H), 1.95-1.60 (м, 9H), 1.52-1.50 (м, 3H), 1.49-1.23 (м, 9H), 1.22-1.18 (м, 4H), 1.17-1.01 (м, 5H), 0.76 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС: чистота 98%, МС ИЭР рассчит. для C₂₇H₄₁N₃O₂[M +H]⁺ 440.3, найдено 440.3.

ПРИМЕР 164: Синтез (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-((S)-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил)-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (164)

Синтез 164,1

[000548] К раствору B1 (2,0 г, 6,28 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли NaBH₄ (355 мг, 9,4 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 2 ч смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 164,1 (2 г, 99%) (включая 10% изомера 21-вниз-Me) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3.78-3.67 (м, 1H), 2.12-1.96 (м, 1H), 1.90-1.76 (м, 3H), 1.70-1.54 (м, 9H), 1.51-1.30 (м, 8H), 1.22 (м, 2H), 1.16-0.99 (м, 9H), 0.75 (с, 3H).

Синтез 164

[000549] К раствору 164.1 (500 мг, 1,6 ммоль), трифенилфосфана (608 мг, 2,3 ммоль) и 2H-1,2,3-триазола (138 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли DIAD (469 мг, 2,3 ммоль) при 0°C. После перемешивания при 25°C в течение 16 ч реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-колонкой (0-45% EtOAc в PE) с получением 164 (20 мг, ). 164 (20 мг) дополнительно очищали СФХ (Колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 мм*30 мм, 5 мкм); условия: 0,1%NH₃H₂O ETOH; Начало B: 40%; Конец B: 40%;) с получением 164 (4,3 мг, 22%, P2, Rt=1,926 мин) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР(400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.55 (с, 2H), 4.68-4.57 (м, 1H), 2.10 (q, J=9.2 Гц, 1H), 1.98 (д, J=12.8 Гц, 1H), 1.92-1.57 (м, 6H), 1.53-1.29 (м, 10H), 1.26 (с, 6H), 1.21-0.98 (м, 7H), 0.78 (с, 3H). ЖХМС: чистота 96%, аналитическая СФХ: 99,82% de. МС ИЭР рассчит. для C₂₃H₃₇N₃O [M +H]⁺ 372,3, найдено 372,3.

[000550] Следующие ниже примеры были синтезированы аналогично примерам 25 и 26 с перечисленным анилином или примерам 27 и 28 с перечисленным амином и подходящим SM. В случае диастереомерных продуктов обычно диастереомерные изомеры разделяли с помощью СФХ (например, Колонка: DAICEL CHIRALPAK AS-H (250 мм*30 мм, 5 мкм), условия: 0,1%NH₃ H₂O EtOH, Начало B: 30%, Конец B 30%) или препаративная ВЭЖХ (колонка: DuraShell 150*25 мм*5 мкм; Условия: вода (10 мM NH₄HCO₃)-ACN; 75%-95% за 7 мин. Скорость потока: 25 мл/мин), давая оба диастереомера после разделения. Конфигурацию диастереомеров присваивали на основе C21-Me по 1H ЯМР.

Пример СС Анилин/амин СТРУКТУРА Аналитические данные 201 B1 3-аминобензонитрил ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 7.17 (т, J=8.0 Гц, 1H), 6.88 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.76-6.67 (м, 2H), 3.63 (с, 1H), 3.34 (с, 1H), 1.99-1.78 (м, 4H), 1.70-1.58 (м, 3H), 1.47 (д, J=14.8 Гц, 2H), 1.43-1.29 (м, 9H), 1.27 (с, 3H), 1.24-1.20 (м, 1H), 1.18 (д, J=6.0 Гц, 3H), 1.16-1.00 (м, 6H), 0.75 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₁N₂O [M+H]⁺ 421, найдено 421. СФХ 100% de. 202 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 7.18 (т, J=8.0 Гц, 1H), 6.88 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.75-6.65 (м, 2H), 3.61 (с, 1H), 3.36 (с, 1H), 1.99-1.93 (м, 1H), 1.90-1.76 (м, 4H), 1.69-1.54 (м, 5H), 1.50-1.28 (м, 10H), 1.26 (с, 3H), 1.22-1.12 (м, 3H), 1.09 (д, J=6.0 Гц, 3H), 1.06-0.93 (м, 2H), 0.63 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₁N₂O [M+H]⁺ 421, найдено 421. СФХ 100%de. 203 B1 пиридин-3-амин ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=7.97-7.92 (м, 1H), 7.91-7.85 (м, 1H), 7.09-7.01 (м, 1H), 6.85-6.73 (м, 1H), 3.44-3.31 (м, 2H), 2.07-1.96 (м, 1H), 1.87-1.77 (м, 3H), 1.52-1.34 (м, 8H), 1.32-1.17 (м, 10H), 1.15-0.94 (м, 9H), 0.65 (с, 3H); LCMS чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₆H₄₁N₂O [M+H]⁺ 397, найдено 397; аналитическая СФХ 100%de, 204 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=7.95 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.88 (д, J=3.5 Гц, 1H), 7.08-7.01 (м, 1H), 6.85-6.77 (м, 1H), 3.52-3.39 (м, 1H), 3.39-3.28 (м, 1H), 1.99-1.89 (м, 2H), 1.88-1.78 (м, 3H), 1.69-1.66 (м, 1H), 1.51-1.46 (м, 1H), 1.46-1.33 (м, 8H), 1.32-1.25 (м, 7H), 1.24-1.20 (м, 1H), 1.20-1.17 (м, 3H), 1.15-1.01 (м, 5H), 0.74 (с, 3H); LCMS чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₆H₄₁N₂O [M+H]⁺ 397, найдено 397; analytical SFC 97%de, 205 B1 4-аминобензонитрил ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.54-7.30 (м, 2H),6.51-6.43 (м,2H), 4.01-3.92 (м, 1H), 3.50-3.38 (м, 1H), 2.08-1.78(m,3H), 1.78-1.48 (м, 9H),1.47-1.33 (м, 7H), 1.26-1.16 (м, 7H), 1.15-1.02 (м,5 H), 0.74(с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₁N₂O[M+H]⁺421, найдено 421. СФХ 99% de. 206 (1R)-1-фенилэтан-1-амин ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.36-7.27 (м, 4H), 7.24-7.18 (м, 1H), 3.92-3.86 (м, 1H), 3.57-3.50 (м, 2H), 3.48-3.38 (м, 2H), 2.75-2.66 (м, 2H), 2.26-2.18 (м, 1H), 1.88-1.71 (м, 4H), 1.69-1.54 (м, 7H), 1.50-1.31 (м, 7H), 1.28 (д, J=6.8 Гц, 3H), 1.21 (т, J=7.2 Гц, 4H), 1.13-1.01 (м, 5H), 0.89 (д, J=6.0 Гц, 3H), 0.78 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₁H₅₀NO₂ [M+H]⁺ 468, найдено 468. СФХ 100% de. 207 (1R)-1-фенилэтан-1-амин ¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 7.40-7.28 (м, 4H), 7.25-7.18 (м, 1H), 3.95-3.85 (м, 1H), 3.57-3.48 (м, 2H), 3.47-3.35 (м, 2H), 2.77-2.64 (м, 2H), 2.30-2.10 (m 1H), 2.01-1.68 (м, 3H), 1.66-1.40 (м, 10H), 1.31-1.04 (м, 14H), 1.03-1.82 (м, 8H), 0.75 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₂H₅₂NO₂ [M+H]⁺ 482, найдено 482. 208 B1 (1R)-1-фенилэтан-1-амин ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 7.37-7.27 (м, 4H), 7.24-7.18 (м, 1H), 3.89 (м, 1H), 2.81-2.63 (м, 1H), 2.30-2.15 (м, 1H), 1.88 (м, 1H), 1.83-1.53 (м, 6H), 1.52-1.31 (м, 8H), 1.31-1.27 (м, 5H), 1.26 (с, 3H), 1.25-1.17 (м, 3H), 1.15-1.01 (м, 5H), 0.89 (м, 3H), 0.78 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₆NO [M+H]⁺ 424, найдено 424. %. de >99 (by 1Н ЯМР) 209 B1 (1S)-1-фенилэтан-1-амин ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.36-7.27 (м, 4H), 7.23 (с, 1H), 3.95-3.85 (м, 1H), 2.29-2.20 (м, 1H), 2.16-2.08 (м, 1H), 1.87-1.75 (м, 1H), 1.82-1.48 (м, 9H), 1.48-1.32 (м, 10H), 1.26 (с, 6H), 1.13-1.02 (м, 4H), 0.95 (д, J=6.0 Гц, 4H), 0.40 (с, 3H).ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₆NO [M+H]⁺ 424, найдено 424. СФХ 100% de. 210 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.36-7.27 (м, 4H), 7.20 (с, 1H), 3.78-3.84 (м, 1H), 2.71-2.53 (м, 1H), 2.12-1.72 (м, 5H), 1.69-1.55 (м, 3H), 1.41-1.38 (м, 8H), 1.31-1.22 (м, 10H), 1.10-1.06 (м, 6H), 0.98-0.94 (м, 3H), 0.68 (с, 3H).ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₅NO [M+H]⁺ 424, найдено 424. СФХ 99,82% de. 211 (1S)-1-фенилэтан-1-амин ¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 7.35-7.26 (м, 4H), 7.25-7.19 (м, 1H), 3.92-3.85 (м, 1H), 3.56-3.48 (м, 2H), 3.47-3.36 (м, 2H), 2.71-2.67 (м, 1H), 2.30-2.15 (м, 2H), 1.97-1.87 (м, 1H), 1.82-1.63 (м, 3H), 1.55-1.46 (м, 7H), 1.34-1.17 (м, 13H), 1.16-0.98 (м, 4H), 0.98-0.89 (м, 7H), 0.39 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₂H₅₂NO₂ [M+H]⁺ 482, найдено 482. СФХ 100% de. 212 ¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 7.36-7.27 (м, 4H), 7.23-7.17 (м, 1H), 3.85-3.78 (м, 1H), 3.57-3.49 (м, 2H), 3.46-3.36 (м, 2H), 2.68-2.54 (м, 2H), 2.05-1.75 (м, 4H), 1.70-1.51 (м, 10H), 1.31-1.18 (м, 10H), 1.17-0.98 (м, 5H), 0.98-0.88 (м, 7H), 0.65 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₂H₅₂NO₂ [M+H]⁺ 482, найдено 482. СФХ 96,7% de.

ПРИМЕРЫ 213 и 214: Синтез (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-((S)-1-(бензиламино)пропил)-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (213), и (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-((R)-1-(бензиламино)пропил)-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклапента[a]фенантрен-3-ола (214)

Синтез 213.1

[000551] К суспензии бромида трифенил(пропил)фосфония (23,5 г, 61,1 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли t-BuOK (6,84 г, 61,1 ммоль) при 25 °C в атмосфере N₂. После перемешивания при 60°C в течение 1 ч, A33 (3,3 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли к смеси при 60°C. После перемешивания при 60 °C в течение 16 ч NH₄Cl (100 мл) добавляли к полученному раствору. Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (0-5% EtOAc в PE) с получением 213.1 (5,8 г) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 5.00 (т, J=6.8Гц, 1H), 3.42-3.36 (м, 5H), 2.57 (с, 1H), 2.39-1.95 (м, 5H), 1.85-1.52 (м, 10H), 1.49-0.99 (м, 10H), 0.92 (т, J=7.6Гц, 3H), 0.86 (с, 3H).

Синтез 213.2

[000552] К раствору 213.1 (5,8 г, 16,7 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляли димер 9-BBN (10,1 г, 41,7 ммоль) в атмосфере N₂. После перемешивания при 60 °C в течение 16 ч смесь охлаждали, гасили EtOH (30 мл) при 0°C. Очень медленно добавляли NaOH (16,6 мл, 5M, 83,4 ммоль). После добавления медленно добавляли H₂O₂ (16,6 мл, 166 ммоль, 10 M) до тех пор, пока внутренняя температура больше не повышалась. После перемешивания при 70°C в течение 2 ч смесь охлаждали и выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×60 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-колонкой (10% ~ 20% EtOAc в PE) с получением 213.2 (5,8 г, 95%) в виде масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,53-3,48 (м, 1H), 3,42-3,36 (м, 5H), 2,57 (с, 1H), 1,87-1,51 (м, 10H), 1,48-1,30 (м, 8H), 1,27-0,98 (м, 12H), 0,67 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₃H₃₇O [M-2H₂O+H]⁺ 329 найдено 329.

Синтез 213.3

[000553] К раствору 213.2 (5,7 г, 15,6 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли DMP (13,2 г, 31,2 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 1 ч, полученный раствор гасили NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали Na₂S₂O₃ (3×30 мл, насыщ.), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки (10% EtOAc в PE) с получением 213.3 (5,83 г) в виде масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,42-3,36 (м, 5H), 2,60 (с, 1H), 2,52 (т, J=8,8Гц, 1H), 2,40-1,92 (м, 4H), 1,86-1,51 (м, 8H), 1,50-1,30 (м, 7H), 1,29-0,94 (м, 9H), 0,59 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₃H₃₇O₂ [M-H₂O+H]⁺ 345 найдено 345.

Синтез 213 и 214

[000554] Смесь 213.3 (1,5 г, 4,13 ммоль), TsOH (39,7 мг, 0,231 ммоль) и 1-фенилметанамина (2,2 г, 20,6 ммоль) и Ti (OCH₂CH₃)₄ (4,69 г, 20,6 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 110 °C в течение 16 ч с получением бесцветного раствора. MeOH (10 мл) добавляли в смесь с последующим добавлением NaBH₄ (1,25 г). После перемешивания при 25 °C в течение 2 ч воду (20 мл) добавляли к полученному бесцветному раствору и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (3×30 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки (5% ~ 50% EtOAc в PE) с получением 2,09 г диастереомеров, которые разделяли с помощью СФХ (Колонка: DAICEL CHIRALCEL OJ (250 мм*50 мм, 10 мкм), условия: 0,1%NH₃H₂O ETOH, Начало B: 20%, Конец B: 20%) с получением 214 (700 мг, пик 2) и 213 (450 мг, пик 1) в виде масел.

213 (80 мг, 0,176 ммоль) дополнительно очищали СФХ (Колонка: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 мм*30 мм, 5 мкм), условия: 0,1%NH₃H₂O ETOH, Начало B: 15%, Конец B: 15%) с получением 213 (38 мг, 88%, Rt=2,182 мин) в виде твердого вещества. 214 (75 мг, 0,165 ммоль) дополнительно очищали СФХ (Колонка: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 мм*30 мм, 5 мкм), условия: 0,1%NH₃H₂O ETOH, Начало B: 15%, Конец B: 15%) с получением 214 (35 мг, Rt=2,519 мин) в виде твердого вещества.

213: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.36-7.29 (м, 4H), 7.24-7.21 (м, 1H), 3.78-3.67 (м, 2H), 3.43-3.36 (м, 5H), 2.60 (с, 1H), 2.50-2.46 (м, 1H), 1.87-1.50 (м, 11H), 1.49-1.21 (м, 10H), 1.20-0.86 (м, 9H), 0.79 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₈NO₂ [M+H]⁺ 454 найдено 454. СФХ 100% de.

214: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.36-7.29 (м, 4H), 7.24-7.21 (м, 1H), 3.83-3.77 (м, 1H), 3.62-3.58 (м, 1H), 3.42-3.36 (м, 5H), 2.65-2.55 (м, 2H), 2.14-2.06 (м, 1H), 1.86-1.50 (м, 10H), 1.49-1.16 (м, 10H), 1.14-0.79 (м, 9H), 0.66 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₈NO₂ [M+H]⁺ 454 найдено 454. СФХ 96,78% de.

[000555] Следующие ниже примеры синтезировали аналогично примеру 33 с указанным арилгалогенидом и соответствующим SM. В случае диастереомерных продуктов обычно диастереомерные изомеры разделяли с помощью СФХ (например, Колонка: DAICEL CHIRALPAK AS-H (250 мм*30 мм,5 мкм), условия: 0,1%NH₃ H₂O EtOH, Начало B: 30%, Конец B 30%) или препаративная ВЭЖХ (колонка: DuraShell 150*25 мм*5 мкм; Условия: вода (10 мM NH₄HCO₃)-ACN; 75%-95% за 7 мин. Скорость потока: 25 мл/мин), давая оба диастереомера после разделения. Конфигурацию диастереомеров присваивали на основе C21-Me по 1H ЯМР.

Пример СС Арилгалогенид СТРУКТУРА Аналитические данные 250 B18 4-бром-3-метил-бензонитрил ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.37 (дд, J=1.8, 8.5 Гц, 1H), 6.54 (д, J=8.5 Гц, 1H), 3.53-3.47 (м, 1H), 2.08 (с, 3H), 1.95-1.56 (м, 8H), 1.56-1.15 (м, 16H), 1.15-0.90 (м, 9H), 0.63 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₂N₂O [M+H]⁺ 435, найдено 435. СФХ 99,84% de 251 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.37 (дд, J=1.9, 8.4 Гц, 1H), 6.54 (д, J=8.5 Гц, 1H), 3.53-3.47 (м, 1H), 2.08 (с, 3H), 2.01-1.56 (м, 6H), 1.54-1.15 (м, 17H), 1.15-1.00 (м, 10H), 0.75 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₂N₂O [M+H]⁺ 435, найдено 435. СФХ 99,66% de 252 B24 4-бром-3-метил-бензонитрил ¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 7.37 (дд, J=1.9, 8.5 Гц, 1H), 7.28-7.26 (м, 1H), 6.53 (д, J=8.6 Гц, 1H), 3.50 (br дд, J=6.2, 10.1 Гц, 1H), 3.43-3.33 (м, 5H), 2.08 (с, 3H), 2.03-1.65 (м, 8H), 1.57-1.22 (м, 13H), 1.18-0.92 (м, 8H), 0.63 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₅N₂O₂ [M+H]⁺ 465, найдено 465. СФХ 100% de. 253 ¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 7.38-7.33 (м, 1H), 7.29-7.24 (м, 1H), 6.53 (д, J=8.6 Гц, 1H), 3.58-3.24 (м, 6H), 2.08 (с, 3H), 2.01-1.63 (м, 8H), 1.55-1.33 (м, 10H), 1.29-0.98 (м, 11H), 0.74 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₀H₄₅N₂O₂ [M+H]⁺ 467, найдено 467. СФХ 100% de. 254 B24 3-бром-бензонитрил ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.21-7.17 (м, 1H), 6.91-6.89 (м, 1H), 6.76-6.71 (м, 2H), 3.67 (д, J=9.6Гц, 1H), 3.45-3.32 (м, 5 H), 2.63 (с, 1H), 1.98-1.70 (м, 6H), 1.68-1.53 (м, 5H), 1.54-1.33 (м, 7H), 1.30-1.02 (м, 10H), 0.76 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₃N₂O₂ [M+H]⁺ 451, найдено 451. СФХ 100% de. 255 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.19-7.15 (м, 1H), 6.88-6.86 (м, 1H), 6.72-6.67 (м, 2H), 3.62 (д, J=8.4Гц, 1H), 3.41-3.33 (м, 5 H), 2.62 (с, 1H), 1.98-1.70 (м, 6H), 1.68-1.51 (м, 5H), 1.50-1.29 (м, 7H), 1.26-0.94 (м, 10H), 0.63 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₃N₂O₂ [M+H]⁺ 451, найдено 451. СФХ 100%de. 256 B24 4-бром-бензонитрил ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.39 (д, J=8.8 Гц, 2H), 6.47 (д, J=8.8 Гц, 2H), 3.45-3.38 (м, 6H), 1.94-1.74 (м, 5H), 1.68-1.59 (м, 5H), 1.49-1.18 (м, 14H), 1.11 (д, J=6.4 Гц, 3H), 1.05-0.96 (м, 2H), 0.62 (с, 3H).ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₃N₂O₂ [M+H]⁺ 451, найдено 451. СФХ 99% de. 257 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.38 (д, J=8.8 Гц, 2H), 6.49 (д, J=8.9 Гц, 2H), 3.42-3.38 (м, 6H), 1.97-1.75 (м, 5H), 1.68-1.59 (м, 5H), 1.45-1.32 (м, 10H), 1.19 (д, J=6.4 Гц, 3H), 1.15-1.03 (м, 6H), 0.74 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₃N₂O₂ [M+H]⁺ 451, найдено 451. СФХ 99% de. 258 E2 5-бромпиридин-2-карбонитрил ¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 7.97-7.91 (м, 1H), 7.45-7.38 (м, 1H), 6.78-6.70 (м, 1H), 4.15-4.06 (м, 1H), 3.46-3.31 (м, 6H), 2.66-2.57 (м, 1H), 1.97-1.68 (м, 6H), 1.68-1.61 (м, 5H), 1.39-1.34 (м, 3H), 1.34-1.24 (м, 3H), 1.24-1.18 (м, 4H), 1.18-0.96 (м, 6H), 0.74-0.68 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₂N₃O₂ [M+H]+ 452, найдено 452. 259 F8 1-​(3-​бром-​2-​метилфенил)​пирролидин-​2-он ¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ_H 7.14-7.05 (м, 1H), 6.58-6.43 (м, 2H), 3.75-3.62 (м, 2H), 3.58-3.33 (м, 6H), 2.75-2.68 (с, 1H), 2.61-2.53 (м, 2H), 2.25-2.08 (с, 3H), 1.95-1.71 (м, 7H), 1.70-1.59 (м, 4H), 1.50-1.29 (м, 8H), 1.26-1.16 (м, 5H), 1.15-0.90 (м, 8H), 0.68-0.60 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₄H₅₃N₂O₃ [M+H]+ 537, найдено 537. 260 F8 4-бром-3-метил-бензонитрил ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.38 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.30 (с, 1H), 6.63 (д, J=8.8 Гц, 1H), 5.22 (д, J=9.6 Гц, 1H), 4.13 (с, 1H), 3.59-3.50 (м, 2H), 3.47-3.41 (м, 3H), 2.68-2.65 (м, 1H), 2.34-2.31 (м, 1H), 2.07 (с, 3H), 1.82-1.45 (м, 9H), 1.38-1.22 (м, 8H), 1.18-1.14 (м, 2H), 1.09 (т, J=6.8 Гц, 4H), 1.04 (д, J=6.0 Гц, 3H), 0.98-0.84 (м, 2H), 0.54 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₁H₄₇N₂O₂ [M+H]⁺ 479, найдено 479. 261 F8 5-бромпиридин-2-карбонитрил ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 7.95-7.93 (м, 1H), 7.46-7.42 (м, 1H), 6.77-6.72 (м, 1H), 4.07-4.02 (м, 1H), 3.56-3.50 (м, 2H), 3.46-3.38 (м, 3H), 2.74 (с, 1H), 1.91-1.73 (м, 4.5H), 1.69-1.56 (м, 4.5H), 1.51-1.29 (м, 9H), 1.27-1.18 (м, 6H), 1.15-1.12 (м, 4H), 1.07-0.97 (м, 2H), 0.62 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₂₉H₄₄N₃O₂ [M+H]⁺ 466.3 найдено 466.3. 262 F8 3-бром-2-фторпиридин ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7.39-7.34 (м, 1H), 7.01-6.95 (м, 1H), 6.92-6.84 (м, 1H), 3.84-3.74 (м, 1H), 3.57-3.48 (м, 2H), 3.47-3.38 (м, 2H), 3.37-3.27 (м, 1H), 2.71 (с, 1H), 2.06-1.99 (м, 1H), 1.93-1.71 (м, 4H), 1.69-1.59 (м, 3H), 1.50-1.16 (м, 14H), 1.15-0.92 (м, 8H), 0.63 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_F -87.63. LCMS чистота >99% МС ИЭР рассчит. для C₂₈H₄₄FN₂O₂ [M +H]⁺ 459, найдено 459. 263 F8 1-​(6-​бромпиридин-​2-​ил)​пирролидин-​2-он ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) _δH 7.52 (д, J=8Гц, 1H), 7.28 (т, J=8Гц, 1H), 6.04 (д, J=8Гц, 1H), 4.11-3.98 (м, 3H), 3.79-3.69 (м, 1H), 3.53 (q, J=7.2Гц, 2H), 3.42 (q, J=8.4Гц, 2H), 2.71 (с, 1H), 2.61 (т, J=8.4Гц, 2H), 2.10-1.96 (м, 3H), 1.89-1.51 (м, 10H), 1.48-1.16 (м, 11H), 1.13-0.91 (м, 8H), 0.64 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₂H₅₀N₃O₃ [M+H^]+ 524, найдено 524. 264 F8 1-(5-бромпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонитрил ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8.44 (с, 1H), 7.76 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.71 (с, 1H), 6.97 (уш д, J=9.6 Гц, 1H), 6.79 (с, 1H), 3.63 (уш д, J=9.6 Гц, 1H), 3.57-3.48 (м, 2H), 3.46-3.39 (м, 2H), 2.74 (с, 1H), 1.98 (уш д, J=12.5 Гц, 1H), 1.88-1.56 (м, 9H), 1.52-1.30 (м, 9H), 1.29-0.93 (м, 12H), 0.65 (с, 3H). ЖХ-ELSD/MС чистота 99%, МС ИЭР рассчит. для C₃₂H₄₄N₅O [M-H₂O+H]⁺ 514.3 найдено 514.3.