СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ТРАДИПИТАНТА Российский патент 2022 года по МПК A61K31/4439 A61K31/444 A61P17/04 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании находящихся одновременно на рассмотрении Предварительных заявок на патент США №62/128,472, поданной 04 марта 2015 г., и №62/232,644, поданной 25 сентября 2015 г., содержание каждой из которых включено в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Хронический зуд поражает миллионы людей во всем мире и представляет собой серьезную и неразрешенную медицинскую проблему. Считается, что ощущение зуда по меньшей мере частично вызывается действием эндогенного нейропептидного вещества Р (SP) через связывание в NK-1R, экспрессируемых на множественных клетках кожи.

NK-1R экспрессируется в разных тканях организма, причем основная активность наблюдается в нейронной ткани. Взаимодействие SP и NK-1R в нейронной ткани регулирует нейрогенное воспаление локально и путь восприятия боли через центральную нервную систему. Другие ткани, включая эндотелиальные ткани и иммунные клетки, также демонстрировали активность SP и NK-1R. Активация NK-1R природным лигандом SP происходит в многочисленных физиологических процессах, включая восприятие боли, поведенческие стресс-факторы, влечения и процессы тошноты и рвоты. Недопустимая сверхэкспрессия SP в нервной ткани или на периферии в результате может приводить к патологическим состояниям, таким, как наркотическая или лекарственная зависимость, страх, тошнота / рвота и зуд. Антагонист NK-1R может обладать способностью к снижению этой сверхстимуляции NK-1R и в результате решить проблему лежащей в основе патофизиологии симптомов при этих состояниях.

Традипитант представляет собой антагонист рецептора нейрокинина-1, ранее известный как VLY-686, имеющий химические названия 2-[1-[[3,5-бис(трифторометил)фенил]метил]-5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-пиридинил](2-хлорофенил)-метанон и {2-[1-(3,5-бистрифторометилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-пиридин-3-ил}-(2-хлорофенил)-метанон и следующую химическую структуру:

.

Традипитант описывается в Патенте США №7,320,994 и содержит шесть главных структурных компонентов: 3,5-бис-трифторометилфенильный компонент, два пиридиновых кольца, триазольное кольцо, хлорофенильное кольцо и метанон. Кристаллические формы IV и V традипитанта описываются в Патенте США №7,381,826. Процесс синтеза традипитанта описывается в Патенте США №8,772,496.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первый аспект изобретения обеспечивает способ введения традипитанта пациенту, который в этом нуждается, включающий внутреннее введение пациенту традипитанта в количестве и с частотой введения, которые достаточны для достижения и поддержания концентрации в плазме >100 нг/мл.

Второй аспект изобретения обеспечивает способ введения традипитанта пациенту, который в этом нуждается, включающий внутреннее введение пациенту эффективного количества традипитанта. Эффективное количество может составлять, например, от 100 до 400 мг/день, от 100 до 300 мг/день или от 100 до 200 мг/день. Эффективное количество может вводиться дважды в день, т.е., от 50 до 200 мг дважды в день, от 50 до 150 мг дважды в день, от 50 до 100 мг дважды в день или приблизительно 85 мг дважды в день.

Третий аспект изобретения обеспечивает применение традипитанта для лечения зуда путем внутреннего введения пациенту, страдающему от зуда, традипитанта в количестве и с частотой введения, которые достаточны для достижения и поддержания концентрации в плазме >100 нг/мл, т.е., эффективного количества традипитанта.

Четвертый аспект изобретения обеспечивает применение традипитанта для приготовления медикамента для лечения зуда путем внутреннего введения пациенту традипитанта в количестве и с частотой введения, которые достаточны для достижения и поддержания концентрации в плазме >100 нг/мл, т.е., эффективное количество, например, количество 85 мг дважды в день, 85 мг раз в день, 100 мг раз в день или в другом режиме дозирования.

В других аспектах изобретения доза может составлять от 85 до 170 мг/день. Она может вводиться, например, по 85 мг дважды в день, 85 мг раз в день, 100 мг раз в день или 100 мг дважды в день.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЙ ФИГУР

ФИГ. 1 представляет график разброса уровня традипитанта в сыворотке, показывающий массу по концентрации в зависимости от времени визита.

ФИГ. 2 представляет график разброса изменений VAS в зависимости от массы традипитанта по концентрации (Р-величина корреляции Спирмена = 0,0204).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

По меньшей мере один вариант осуществления настоящего изобретения описывается ниже со ссылкой на его применение в связи с использованием традипитанта для лечения хронического зуда. Хотя варианты осуществления изобретения поясняются по отношению к конкретным режимам дозирования, например, 100 мг раз в день, 85 мг дважды в день и 85 мг раз в день, следует понимать, что идеи изобретения в равной степени применимы и к другим режимам дозирования, например, от 100 до 400 мг/день, от 100 до 300 мг/день, от 100 до 200 мг/день или приблизительно 85-170 мг/день, которые могут вводиться, например, от 50 до 200 мг дважды в день, от 50 до 150 мг дважды в день, от 50 до 100 мг дважды в день или приблизительно 85 мг дважды в день.

В контексте данного описания термин "пациент" относится к млекопитающему, страдающему от одного или нескольких нарушений, которые облегчаются путем введения традипитанта, таких, как зуд. Примерами млекопитающих, охватываемых значением данного термина, могут быть морские свинки, собаки, кошки, крысы, мыши, лошади, крупный рогатый скот, овцы и человек. Следует понимать, что наиболее предпочтительным пациентом является человек.

Также признается, что специалист в данной области может влиять на нарушения путем лечения пациента, страдающего в настоящее время от нарушений, или путем профилактического лечения пациента, страдающего от нарушений, эффективным количеством традипитанта. Таким образом, термин "лечение" относится к процессам, при которых может происходить замедление, прерывание, задержка, контролирование или остановка прогрессирования описываемых авторами нарушений, а также охватывает профилактическое лечение таких нарушений, но не обязательно указывает на полное устранение всех симптомов нарушения.

В контексте данного описания термин "эффективное количество" традипитанта означает количество, эффективное для лечения описываемых авторами нарушений.

В отношении дозы "раз в день" означает введение дозы раз в день; "bid" обычно означает введение дозы раз утром и раз вечером, как правило, с интервалом не менее приблизительно 8 часов или не более приблизительно 16 часов, например, от 10 до 14 часов или 12 часов (Q12H).

Специалисту в данной области станет понятно, что дополнительные предпочтительные варианты осуществления могут быть выбраны путем комбинирования описанных выше предпочтительных вариантов или со ссылкой на приведенные авторами примеры.

ПРИМЕР 1

Клиническое исследование II фазы для подтверждения концепции (Study ID VP-VLY-686-2101, "Proof of Concept of VLY-686 in Subjects With Treatment-Resistant Pruritus Associated With Atopic Dermatitis") осуществляли с изучением безопасности и эффективности традипитанта в качестве монотерапии при лечении хронического зуда у пациентов с атопическим дерматитом.

Несмотря на довольно значительное и клинически значимое улучшение по сравнению с исходным показателем при применении традипитанта (улучшение на 40,5 мм по сравнению с исходным показателем, р<0,0001), измеряемое по 100 мм визуально-аналоговой шкале (VAS) для зуда, очень высокое влияние плацебо (улучшение на 36,5 мм по сравнению с исходным показателем, р<0,0001) на изменение по сравнению с исходным показателем привело к отсутствию статистически значимого отличия от плацебо. Однако последующий анализ фармакокинетики среди популяции всех исследуемых пациентов обнаружил существенную и клинически значимую реакцию по многим результатам, оцениваемым у субъектов с более высоким уровнем воздействия традипитанта во время оценки зуда.

Предварительно заданным основным конечным показателем клинического исследования II фазы для подтверждения концепции было изменение по сравнению с исходным показателем по визуально-аналоговой шкале (VAS) для зуда. Из-за высокого эффекта плацебо отсутствовало значительное отличие от плацебо в этом предварительно заданном конечном показателе. Однако при последующих анализах было обнаружено наличие причинно-следственной связи между воздействием и реакцией. Также наблюдалась существенная и клинически значимая реакция по нескольким связанным с зудом результатам, оцениваемым у субъектов с более высокими показателями уровня традипитанта в плазме крови. На основании данных, изученных в ходе исследования, более низкий уровень традипитанта в плазме крови может быть ниже порога эффективности, достаточного для ослабления ощущения зуда у пациентов.

СПОСОБЫ

В исследовании пациенты с показателем по визуально-аналоговой шкале (VAS) свыше 70 мм в течение одного из двух дней, предшествующих включению в исследование, рандомизировали по группам, получающим перорально либо 100 мг традипитанта (N=34), либо плацебо (N=35) раз в день вечером. В исследуемой группе, получавшей традипитант, традипитант перорально вводили пациентам в капсулах со стандартными наполнителями в количестве 100 мг вечером. Клиническую оценку производили через 3 или 4 недели ежедневного лечения или и через 3, и через 4 недели, причем каждую оценку производили утром в день после последнего приема или во второй половине дня в день после последнего приема. Традипитант вводили в форме с немедленным высвобождением, которая включала традипитант и фармацевтически приемлемые наполнители в капсуле. Размер частиц традипитанта приблизительно составлял: D₁₀:<5 мкм, D₅₀:<10 мкм и D₉₀:<25 мкм, где D₁₀ означает, что 10% частиц соответствуют указанному среднему размеру частиц, D₅₀ означает, что 50% частиц соответствуют указанному среднему размеру частиц, и D₉₀ означает, что 90% частиц соответствуют указанному среднему размеру частиц.

Исходные показатели VAS составляли 76,1 и 77,2 для групп, принимавших традипитант и плацебо, соответственно. Эффективность оценивали с применением многих средств клинических исследований. Кроме того, во время оценки эффективности брали образцы крови для анализа фармакокинетики с целью определения уровня традипитанта в плазме.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ PK-PD (фармакокинетики-фармакодинамики) в группе, получавшей традипитант, продемонстрировал значительную корреляцию между уровнем традипитанта в плазме и изменениями VAS относительно исходного показателя (р<0,05). Субъекты с более высоким уровнем традипитанта в системе кровообращения во время проверки эффективности продемонстрировали большую величину реакции. Отдельный анализ фармакокинетики для оценки времени зуда обнаружил, что приблизительно половина участвовавших в исследовании пациентов прибывали с утренними ("утренняя" группа, ~12 часов после приема дозы) визитами для оценки зуда, и у этих пациентов также наблюдался более высокий уровень традипитанта в плазме по сравнению с теми, кто обращался во второй половине дня ("вечерняя" группа, ~18 часов после приема дозы).

Средние показатели концентрации традипитанта в плазме исследуемых пациентов из двух групп составляли приблизительно 125 нг/мл и приблизительно 225 нг/мл. Пациенты, которых исследовали во второй половине дня (РМ) (в среднем приблизительно через 20 часов после последнего введения) обычно демонстрировали более низкую концентрацию традипитанта в плазме по сравнению с пациентами, которых исследовали по утрам (AM) (в среднем приблизительно через 15 часов после последнего введения). Средняя концентрация в плазме в РМ-группе составляла приблизительно 125 нг/мл, а средняя концентрация в плазме в АМ-группе составляла приблизительно 225 нг/мл, причем разница в значительной мере объяснялась длительностью периода после введения. Что более существенно, результаты демонстрируют корреляцию между концентрацией в плазме и эффективностью, и, таким образом, пациенты, у которых показатели концентрации в плазме были >100 нг/мл (например, приблизительно 125 нг/мл или более, приблизительно 150 нг/мл или более, приблизительно 175 нг/мл или более, приблизительно 200 нг/мл или более, либо приблизительно 225 нг/мл или более), обычно демонстрируют большую эффективность по сравнению с пациентами, имеющими меньшую концентрацию в плазме.

Дальнейший анализ АМ-группы продемонстрировал существенное и клинически значимое влияние традипитанта по сравнению с плацебо, как показано в Таблице 1. Более высокая концентрация традипитанта была связана с более высокой эффективностью в лечении хронического зуда в исследовании. Подобный анализ в РМ-группе продемонстрировал отсутствие значительных различий между традипитантом и плацебо.

Сокращения Таблицы 1: визуально-аналоговая шкала (VAS), словесная оценочная шкала (VRS), дерматологический индекс качества жизни (DLQI), оценка изменения по шкале общего клинического впечатления (CGI-C), показатель пользы для пациента (PBI), показатель по шкале атопического дерматита (SCORAD).

Эти данные соответствуют гипотезе о том, что традипитант, антагонист NK-1R, может обеспечивать симптоматическое облегчение у пациентов с зудом (VAS, VRS, SCORAD субъективно). Конечные точки также собирали в исследовании, соответствующем основному заболеванию (SKINDEX, SCORAD объективно, EASI и DLQI). Эти результаты не демонстрировали никакого существенного отличия от плацебо, чего нельзя было ожидать от медикамента, направленного против симптома зуда, в краткосрочном 4-недельном исследовании. Следует заметить, что поскольку пациенты главным образом жалуются на неустранимый зуд, связанный с атопическим дерматитом, эффект, который также наблюдался по шкале CGI-C и по шкалам PBI, указывает на заметный общий клинически значимый эффект как с точки зрения клинициста, так и с точки зрения пациента.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Эти данные подтверждают предположение о том, что пациенты, страдающие от зуда, например, зуда, связанного с атопическим дерматитом, могут подвергаться лечению путем перорального введения традипитанта, например, формы IV или формы V (или его фармацевтически приемлемой соли) в количестве и с частотой введения доз, которые необходимы для достижения концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, например, 125 нг/мл или более, 150 нг/мл или более, 175 нг/мл или более, 200 нг/мл или более или 225 нг/мл или более. Такой уровень концентрации в плазме может достигаться, например, путем перорального введения традипитанта в твердые дозированные формы с немедленным высвобождением раз в день в более высокой дозе или в формах с немедленным высвобождением с улучшенной биодоступностью или в формах с контролируемым высвобождением, или путем перорального введения традипитанта несколько раз в день, например, два или более раз в день, в более низкой дозе в формах с немедленным высвобождением или с контролируемым высвобождением. Хотя данные исследования показывают, что эффективная концентрация в плазме может достигаться приблизительно за 12-18 часов, например, приблизительно за 15 часов после введения 100 мг/день традипитанта в твердой форме в капсулах с немедленным высвобождением, следует понимать, что существует возможность достижения эффективной концентрации в плазме с применением других доз и/или других композиций, включая, помимо прочих, композиции с контролируемым высвобождением.

Таким образом, хотя в исследовании не удалось продемонстрировать общий эффект предварительно определенной дозы традипитанта для этого исследования, в первую очередь из-за значительного эффекта плацебо, исследование продемонстрировало связь между фармакокинетикой и реакцией, а также значительные преимущества в группе пациентов, которых оценивали во время более высокой концентрации традипитанта в крови. В этом исследовании традипитант в количестве 100 мг раз в день хорошо переносился, и профиль неблагоприятных явлений был умеренным и подобным показателю для плацебо.

Лечение пациента может продолжаться до тех пор, пока симптомы зуда у пациента не ослабнут или не устранятся, например, таким образом, чтобы пациент был способен более или менее выполнять свои функции в период бодрствования и более или менее нормально спать в часы, отведенные для сна.

Как обсуждалось выше, данные показывают, для у пациентов, страдающих от зуда, например, зуда, связанного с атопическим дерматитом, возможно лечение путем перорального введения традипитанта. Дальнейшие исследования продемонстрировали безопасность и эффективность различных режимов дозирования.

ПРИМЕР 2

В одном исследовании здоровым участникам перорально вводили 85 мг традипитанта на 3-й день исследования, а затем 85 мг традипитанта Q12H на 4-й - 16-й дни исследования. Уровень концентрации традипитанта в плазме измеряли на 3-й, 7-й и 11-й дни.

Это исследование показало, что введение 85 мг традипитанта раз в день (на 3-й день) давало среднюю концентрацию в плазме за 0-12 часов, которая составляла приблизительно 50% концентрации в плазме, наблюдаемой в РМ-группе в Примере 1. На 7-й и 11-й дни средняя концентрация в плазме через 0-12 часов после введения 85 мг традипитанта дважды в день (в частности, Q12H) составляла приблизительно 150% концентрации в плазме, наблюдаемой в РМ-группе в Примере 1. Среднюю концентрацию в плазме за 0-12 часов в каждый момент определяли путем деления площади под кривой за 0-12 часов ((ч) х (нг/мл)) на 12 часов.

Эти результаты указывают, что пациенты, страдающие от зуда, например, зуда, связанного с атопическим дерматитом, могут подвергаться лечению путем перорального введения традипитанта, например, формы IV или формы V (или ее фармацевтически приемлемой соли) в количестве 85 мг дважды в день, например, 85 мг Q12H, с целью достижения концентрации в плазме, которая превышает 125 нг/мл, наблюдаемую в РМ-группе в Примере 1.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Помимо других пояснительных вариантов осуществления, настоящее изобретение может включать один или несколько следующих пояснительных вариантов осуществления:

1. Способ введения традипитанта пациенту, который в этом нуждается, включающий внутреннее введение пациенту традипитанта в количестве и с частотой введения, которые достаточны для достижения и поддержания концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, например, приблизительно 125 нг/мл или более, приблизительно 150 нг/мл или более, приблизительно 175 нг/мл или более, приблизительно 200 нг/мл или более или приблизительно 225 нг/мл или более на протяжении выполнения режима лечения.

2. Способ введения традипитант пациенту, который в этом нуждается, включающий внутреннее введение пациенту традипитант в количестве и с частотой введения, которые достаточны для достижения и поддержания концентрации в плазме, которая равняется или превышает концентрацию в плазме в исследуемой популяции пациентов через 12-18 часов после перорального введения 100 мг традипитанта в форме с немедленным высвобождением на протяжении выполнения режима лечения.

3. Способ согласно варианту осуществления 1 или 2, отличающийся тем, что традипитант перорально вводят в твердой форме с немедленным высвобождением, такой, как капсула или таблетка, включающая традипитант и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

4. Способ согласно варианту осуществления 1 или 2, отличающийся тем, что традипитант перорально вводят в твердой форме с контролируемым высвобождением, такой, как капсула или таблетка, включающая традипитант и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

5. Способ введения традипитанта ({2-[1-(3,5-бис-трифторометилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-пиридин-3-ил}-(2-хлорофенил)-метанона) пациенту, который в этом нуждается, включающий пероральное введение пациенту традипитанта в твердой форме с немедленным высвобождением, такой, как капсула или таблетка, включающая традипитант и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, дважды в день в количестве от 100 до 400 мг/день, от 100 до 300 мг/день или от 100 до 200 мг/день традипитанта.

6. Способ введения традипитанта ({2-[1-(3,5-бис-трифторометилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-пиридин-3-ил}-(2-хлорофенил)-метанон) пациенту, который в этом нуждается, включающий пероральное введение пациенту традипитанта раз в день в твердой форме с немедленным высвобождением, такой, как капсула или таблетка, включающая традипитант и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей в количестве от 150 до 400 мг/день, от 150 до 300 мг/день или от 150 до 200 мг/день традипитанта.

7. Способ согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, отличающийся тем, что пациент подвергается лечению с применением традипитанта от зуда.

8. Способ согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, отличающийся тем, что пациент подвергается лечению с применением традипитанта от атопического дерматита и/или хронического зуда.

9. Способ согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, отличающийся тем, что традипитант пребывает в кристаллической форме IV или форме V.

10. Традипитант для применения согласно любому из предыдущих способов лечения.

11. Фармацевтическая композиция, включающая традипитант, для применения согласно любому из предыдущих способов.

12. Традипитант для применения в производстве фармацевтической композиции, содержащей традипитант, для применения согласно любому из предыдущих способов лечения.

Из вышеизложенного становится очевидным, что доза может быть дозой, которая в результате обеспечивает концентрацию в плазме приблизительно через 12 часов после приема дозы от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 225 нг/мл, включая, например, дозу приблизительно 125, приблизительно 150, приблизительно 175 или приблизительно 200 нг/мл.

Традипитант вводят для лечения зуда в форме с немедленным высвобождением в дозе от 50 до 100 мг раз в день, например, 85 мг раз в день или 100 мг раз в день. Введение традипитанта дважды в день (bid) в формах с немедленным высвобождением в дозе от 50 до 100 мг позволяет достигать и поддерживать заданную концентрацию в плазме в течение 24-часового периода. Соответственно, введение, например, 85 мг (с немедленным высвобождением) дважды в день обеспечивает большее и/или более устойчивое облегчение симптомов зуда, чем при введении дозы раз в день (с немедленным высвобождением) при такой же или более высокой дозе.

Группа изобретений относится к области медицины. Предложено применение традипитанта для лечения индивидуума, страдающего от атопического дерматита или зуда, связанного с атопическим дерматитом, включающее введение индивидууму традипитанта в дозе 170 мг/день путем введения по 85 мг дважды в день, причем доза и частота являются достаточными для достижения и поддержания концентрации традипитанта в плазме 175 нг/мл или более в течение указанного лечения. Группа изобретений относится также к применению традипитанта для получения лекарственного средства для лечения индивидуума, страдающего от атопического дерматита или связанного с ним зуда. Обеспечивается эффективное лечение атопического дерматита и связанного с ним зуда. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 2 пр.

1. Применение традипитанта для лечения индивидуума, страдающего от атопического дерматита или зуда, связанного с атопическим дерматитом, которое включает введение индивидууму традипитанта в дозе 170 мг/день, где вводимая индивидууму доза 170 мг/день традипитанта составляет 85 мг дважды в день (bid), причем доза и частота являются достаточными для достижения и поддержания концентрации традипитанта в плазме 175 нг/мл или более в течение указанного лечения.

2. Применение по п. 1, где концентрация в плазме 175 нг/мл или более представляет собой 200 нг/мл или более.

3. Применение по п. 1, где концентрация в плазме 175 нг/мл или более представляет собой 225 нг/мл или более.

4. Применение по п. 1, где концентрация в плазме 175 нг/мл или более находится между 175 нг/мл и 225 нг/мл.

5. Применение по п. 1, где этап введения представляет собой пероральное введение.

6. Применение по любому из пп. 1-5, где традипитант вводят для лечения зуда, связанного с атопическим дерматитом.

7. Применение по любому из пп. 1-5, где традипитант вводят для лечения атопического дерматита.

8. Применение традипитанта для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения индивидуума, страдающего от атопического дерматита или зуда, связанного с атопическим дерматитом, путем введения индивидууму традипитанта в дозе, равной 170 мг/день, где вводимая индивидууму доза традипитанта составляет 85 мг дважды в день (bid), причем доза и частота являются достаточными для достижения и поддержания концентрации традипитанта в плазме 175 нг/мл или более в течение указанного лечения.

9. Применение по п. 8, где концентрация в плазме 175 нг/мл или более представляет собой 200 нг/мл или более.

10. Применение по п. 8, где концентрация в плазме 175 нг/мл или более представляет собой 225 нг/мл или более.

11. Применение по п. 8, где концентрация в плазме 175 нг/мл или более находится между 175 нг/мл и 225 нг/мл.

12. Применение по п. 8, где этап введения представляет собой пероральное введение.

13. Применение по любому из пп. 8-12, где традипитант вводят для лечения зуда, связанного с атопическим дерматитом.

14. Применение по любому из пп. 8-12, где традипитант вводят для лечения атопического дерматита.