ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА, ВКЛЮЧАЮЩАЯ АНТАГОНИСТ ИЛ-31 В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА Российский патент 2023 года по МПК A61K39/395 A61K45/00 A61P17/00 A61P17/04 

Область, к которой относится изобретение

В неограничивающем варианте осуществления настоящего изобретения, например, предлагается фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения атопического дерматита, которая включает антагонист ИЛ-31 в качестве активного ингредиента.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Известно, что атопический дерматит легко обостряется в ответ на внешние раздражители, такие как потоотделение, расчесывание и трение, а подавление или снижение интенсивности зуда является наиболее важной терапевтической целью. Атопический дерматит представляет собой заболевание, сопровождающееся воспалением кожи, высыпаниями или развитием экземы, а также хроническим заболеванием кожи, сопровождающимся чесоткой (зудом). Не основываясь на какой-либо теории, считается, что атопический дерматит возникает, когда индивидуум, предрасположенный к развитию аллергических реакций (атопическая предрасположенность), предрасположенный к развитию заболеваний, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит и аллергический дерматит, подвергается воздействию различных раздражителей. Хотя механизм развития атопического дерматита еще не полностью выяснен, считается, что важную роль играют Th2-ассоциированные цитокины (такие как ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-5) и химические медиаторы (такие как гистамин и серотонин), которые продуцируются в результате перекрестной сшивки IgE Fcε-рецепторами, присутствующими на активированных Т-клетках, базофилах или тучных клетках, активируя развитие дерматита.

Известные способы лечения атопического дерматита включают медикаментозные способы лечения с использованием стероидов, антигистаминных препаратов и других лекарственных средств, а также ПУВА-терапию с использованием УФ-А излучения. Однако указанные терапевтические способы предусматривают прием лекарственного средства или нанесение лекарственного средства на пораженные участки тела несколько раз в день, что сопряжено с такой потенциальной проблемой, как пропуск приема или нанесения лекарственного средства. Кроме того, лечение с использованием ультрафиолетового излучения может потребовать посещения поликлиники один или два раза в неделю, что сопряжено с потенциальной проблемой, такой как дополнительная нагрузка на организм пациента при посещении поликлиники.

Кроме того, в литературе сообщалось, что развитие чесотки, ассоциированной с заболеванием, таким как атопический дерматит, обусловлено не только высвобождением гистамина и подобных ему веществ (см. непатентный документ 1). В связи с этим разработка терапевтического агента для лечения атопического дерматита на основе нового механизма действия является актуальной проблемой.

ИЛ-31 (интерлейкин-31) является Т-клеточным цитокином. Известно, что дерматит-подобные симптомы, похожие на зуд или атопический дерматит, наблюдаются у трансгенных мышей, у которых происходит сверхэкспрессия ИЛ-31 (см. непатентный документ 2). Было также установлено, что рецептор, с которым связывается ИЛ-31, представляет собой гетеродимер IL-31RA (рецептор А интерлейкина-31) и OSMR (рецептор онкостатина М) (см. патентный документ 1), и ИЛ-31 передает сигналы в клетки через указанный рецептор. В литературе сообщалось, что экспрессия IL-31RA человека повышена в утолщенном эпидермисе пациентов, страдающих от атопического дерматита (см. непатентный документ 3).

Ранее сообщалось о попытках улучшить или успешно улучшить симптомы атопического дерматита или интенсивность зуда, обусловленного атопический дерматитом, с использованием антагониста ИЛ-31. Кроме того, сообщалось об использовании ИЛ-31-нейтрализующих антител и IL-31RA-нейтрализующих антител в качестве антагонистов ИЛ-31 (см. патентные документы 2-16). Однако, хотя есть сообщения о том, что уровень экспрессии белка ИЛ-31 или РНК повышается в сыворотке крови пациентов, страдающих от атопического дерматита (см. непатентные документы 4 и 5), а также сообщается, что нет никакой разницы между уровнями экспрессии ИЛ-31 в коже пациентов, страдающих от атопического дерматита, а также в коже здоровых взрослых людей (см. патентный документ 8).

Список цитируемой литературы

Патентная литература:

Патентный документ 1: WO 2004/003140,

патентный документ 2: WO 2005/079566,

патентный документ 3: WO 2006/063864,

патентный документ 4: WO 2006/063865,

патентный документ 5: WO 2009/071696,

патентный документ 6: WO 2006/088855,

патентный документ 7: WO 2006/088955,

патентный Документ 8: WO 2006/088956,

патентный документ 9: WO 2007/133816,

патентный документ 10: WO 2007/142325,

патентный документ 11: WO 2009/072598,

патентный документ 12: WO 2006/122079,

патентный документ 13: WO 2007/143231,

патентный документ 14: WO 2008/028192,

патентный документ 15: WO 2009/072604,

патентный документ 16: WO 2010/064697.

Непатентная литература:

Непатентный документ 1: J. Dermatol. Sci., 25, 20-28 (2001),

непатентный документ 2: Nat. Immunol., 5, 752-760 (2004),

непатентный документ 3: J. Allergy Clin. Immunol., 117, 418-425 (2006),

непатентный документ 4: J. Allergy Clin. Immunol., 122, 421-423 (2008),

непатентный документ 5: Ann Dermatol., 23, 468-473, (2011).

Краткое изложение сущности настоящего изобретения

Техническая задача

В неограничивающем варианте целью настоящего изобретения является разработка, например, фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения атопического дерматита с использованием более эффективной схемы лечения.

Решение технической задачи

В неограничивающем варианте настоящего изобретения заявители ранее разрабатывали фармацевтические композиции, предназначенные для профилактики и/или лечения атопического дерматита на основе нового механизма действия, однако, получая неудовлетворительные результаты, заявители в течение многих лет продолжали тщательные исследования и совершенствование схем лечения для разработки более эффективной схемы лечения, которая может снизить, например, нагрузку на организм пациента от приема лекарственного средства или посещения поликлиники, а также для дополнительного вклада в улучшение качества жизни пациента (показатель QOL).

В результате авторами настоящего изобретения неожиданно была установлена более эффективная схема лечения, результаты которой нельзя обеспечить с использованием стандартных терапевтических способов лечения атопического дерматита.

В неограничивающем варианте настоящее изобретение включает следующие объекты:

[1] фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и/или лечения атопического дерматита, включающая антагонист ИЛ-31 в качестве активного ингредиента, где

антагонист IL-31 несколько раз вводят в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему атопическим дерматитом или предрасположенному к его развитию, в дозе от 0,1 мг до 1000 мг/организм/2 недели, от 0,1 мг до 1000 мг/организм/4 недели или от 0,1 мг до 1000 мг/организм/8 недель.

[2] Фармацевтическая композиция по п. [1], где антагонист ИЛ-31 вводят в дозе от 25 мг до 100 мг/организм/4 недели.

[3] Фармацевтическая композиция по п. [1] или п. [2], где антагонист ИЛ-31 вводят в дозе от 50 мг до 100 мг/организм/4 недели.

[4] Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения атопического дерматита, включающая антагонист ИЛ-31 в качестве активного ингредиента, где

антагонист ИЛ-31 несколько раз вводят в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозе от 0,01 до 10 мг/кг/2 недели, от 0,01 мг до 10 мг/кг/4 недели или от 0,01 мг до 10 мг/кг/8 недель

[5] Фармацевтическая композиция по п. [4], где антагонист ИЛ-31 вводят в дозе от 0,2 мг до 2 мг/кг/4 недели.

[6] Фармацевтическая композиция по п. [4] или п. [5], где антагонист ИЛ-31 вводят в дозе 0,5 мг/кг/4 недели.

[7] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [1]-[6] для применения при профилактике и/или лечении зуда, вызванного атопическим дерматитом.

[8] Фармацевтическая композиция по п. [7] для применения для улучшения симптомов нарушения сна, вызванного зудом.

[9] Фармацевтическая композиция по п. [8], где улучшение симптомов нарушения сна заключается в увеличении времени от засыпания до пробуждения, и/или для снижения замедления наступления сна (период от момента, когда пациент ложится в постель, до засыпания).

[10] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [1]-[9], где антагонист ИЛ-31 представляет собой антитело, которое ингибирует передачу сигнала ИЛ-31.

[11] Фармацевтическая композиция по п. [10], где антитело содержит аминокислотный вариант последовательности консервативной области Н цепи IgG2, и аминокислотный вариант включает глутаминовую кислоту в положении 419 (согласно нумерации по EU) последовательности консервативной области Н цепи (SEQ ID NO: 15), встречающейся в природном IgG2, где

антитело характеризуется увеличенным периодом полураспада в плазме крови по сравнению с эталонным антителом, включающим последовательность консервативной области H цепи, встречающуюся в природном IgG2, характеризующуюся той же аминокислотной последовательностью, за исключением аминокислотной замены в положении 419.

[12] Фармацевтическая композиция по п. [11], где антитело характеризуется увеличенным периодом полураспада в плазме крови за счет снижения изоэлектрической точки (ИЭТ) в результате замены аминокислоты в положении 419 на глутаминовую кислоту.

[13] Фармацевтическая композиция по п. [11] или п. [12] для обеспечения увеличенного периода полураспада в плазме крови по сравнению с фармацевтической композицией, содержащей эталонное антитело, содержащее последовательность, идентичную последовательности консервативной области Н цепи природного IgG2, за исключением аминокислотной замены в положении 419.

[14] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [10]-[13], где антитело не проявляет перекрестной реактивности с IL-31RA любого животного (мышь, крыса и кролик).

[15] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [10]-[14], где антитело представляет собой ИЛ-31-нейтрализующее антитело или IL-31RA-нейтрализующее антитело.

[16] Фармацевтическая композиция по п. [15], где анти-IL-31RA-нейтрализующим антителом является любое антитело, выбранное из следующих антител:

(1) анти-IL-31RA антитела, содержащие вариабельную область H цепи, содержащую CDR1, как указано в SEQ ID NO: 1, CDR2, как указано в SEQ ID NO: 2, и CDR3, как указано в SEQ ID NO: 3, и вариабельную область L цепи, содержащую CDR1, как указано в SEQ ID NO: 4, CDR2, как указано в SEQ ID NO: 5, и CDR3, как указано в SEQ ID NO: 6,

(2) анти-IL-31RA антитела, содержащие вариабельную область Н цепи, как указано в SEQ ID NO: 7, и вариабельную область L цепи, как указано в SEQ ID NO: 8, а также

(3) анти-IL-31RA антитела, содержащие Н цепь, как указано в SEQ ID NO: 9, и L цепь, как указано в SEQ ID NO: 10.

[17] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [1]-[16] для применения при подавлении, по крайней мере, одного симптома, вызванного атопическим дерматитом, выбранного из группы, включающей: покраснение, индурацию, папулы, отек, экскориацию и лихенификацию.

[18] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [1]-[17], где атопический дерматит представляет собой атопический дерматит в средней или тяжелой форме, при этом местная терапия является недостаточно эффективной или непереносимой.

[19] Фармацевтическая композиция по п. [18], где местная терапия представляет собой терапию с использованием стероида для наружного применения или ингибитора кальциневрина для наружного применения.

[20] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [1]-[19], где антагонист ИЛ-31 вводят подкожно.

[21] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [1]-[20], где атопический дерматит представляет собой атопический дерматит, вызванный передачей сигнала ИЛ-31.

[22] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [1]-[21] для применения в комбинации со стероидом для наружного применения или с ингибитором кальциневрина для наружного применения, где антагонист ИЛ-31 вводят до, одновременно или после введения (нанесения) стероида для наружного применения или ингибитора кальциневрина для наружного применения.

[23] Фармацевтическая композиция по п. [22], где антагонист ИЛ-31 и стероид для наружного применения или ингибитор кальциневрина для наружного применения вводят последовательно или одновременно.

[24] Фармацевтическая композиция по п. [22] или п. [23], где введение стероида для наружного применения или ингибитора кальциневрина для наружного применения в комбинации с антагонистом ИЛ-31 может снизить дозировку (наносимое количество) стероида для наружного применения или ингибитора кальциневрина для наружного применения при использовании в комбинации, по сравнению с дозировкой стероида для наружного применения или ингибитора кальциневрина для наружного применения при непрерывном введении (нанесении) в виде единственного агента.

[25] Комбинация фармацевтической композиции по любому из пунктов [1]-[21] и стероида для наружного применения или ингибитором кальциневрина для наружного применения.

[26] Способ для профилактики и/или лечения атопического дерматита, включающий введение антагониста ИЛ-31 субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, где

антагонист ИЛ-31 несколько раз вводят в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозе от 0,1 до 1000 мг/организм/2 недели, от 0,1 до 1000 мг/организм/4 недели или от 0,1 до 1000 мг/организм/8 недель.

[27] Способ профилактики и/или лечения атопического дерматита, включающий введение антагониста ИЛ-31 субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, где

антагонист ИЛ-31 несколько раз вводят в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозе от 0,01 до 10 мг/кг/2 недели, от 0,01 до 10 мг/кг/4 недели или от 0,01 до 10 мг/кг/8 недель.

[28] Применение антагониста ИЛ-31 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения атопического дерматита, где

антагонист ИЛ-31 несколько раз вводят в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозе от 0,1 до 1000 мг/организм/2 недели, от 0,1 до 1000 мг/организм/4 недели или от 0,1 до 1000 мг/организм/8 недель.

[29] Применение антагониста ИЛ-31 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения атопического дерматита, где

антагонист ИЛ-31 несколько раз вводят в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозе от 0,01 до 10 мг/кг/2 недели, от 0,01 до 10 мг/кг/4 недели или от 0,01 до 10 мг/кг/8 недель.

[30] Продукт, содержащий (i) контейнер, (ii) фармацевтическую композицию, содержащую антагонист ИЛ-31 в качестве активного ингредиента, в контейнере, а также (iii) документ, в котором указывается, что антагонист ИЛ-31 следует несколько раз вводить в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозе от 0,1 до 1000 мг/организм/2 недели, от 0,1 до 1000 мг/организм/4 недели или от 0,1 до 1000 мг/организм/8 недель.

[31] Продукт, содержащий (i) контейнер, (ii) фармацевтическую композицию, содержащую антагонист ИЛ-31 в качестве активного ингредиента, в контейнере, а также (iii) документ, в котором указывается, что антагонист ИЛ-31 следует несколько раз вводить в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозе от 0,01 до 10 мг/кг/2 недели, от 0,01 до 10 мг/кг/4 недели или от 0,01 до 10 мг/кг/8 недель.

[32] Фармацевтическая композиция для применения при профилактике и/или лечении атопического дерматита, содержащая антагонист ИЛ-31 в качестве активного ингредиента, которая также предназначена для применения при улучшении симптомов нарушения сна, вызванного атопическим дерматитом.

[33] Фармацевтическая композиция по п. [32], где нарушение сна вызвано зудом, обусловленным атопическим дерматитом.

[34] Фармацевтическая композиция по п. [32] или п. [33], где улучшение симптомов нарушения сна заключается в увеличении времени от засыпания до пробуждения, и/или для снижения замедления наступления сна (период от момента, когда пациент ложится в постель, до засыпания).

[35] Антагонист ИЛ-31, для применения при профилактике и/или лечении атопического дерматита, который следует несколько раз вводить в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозе от 0,1 до 1000 мг/организм/в течение от 1 сут до 12 недель, предпочтительно от 0,1 до 1000 мг/организм/2 недели, от 0,1 до 1000 мг/организм/4 недели или от 0,1 до 1000 мг/организм/8 недель.

[36] Антагонист ИЛ-31, используемый для профилактики и/или лечения атопического дерматита, который несколько раз вводят в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозе от 0,01 до 10 мг/кг/в течение от 1 сут до 12 недель, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг/2 недели, от 0,01 до 10 мг/кг/4 недели или от 0,01 до 10 мг/кг/8 недель.

Любые комбинации некоторых или всех одного или более элементов (компонентов), представленных выше в любом из пунктов [1]-[36], также включены в настоящее описание, кроме случаев, когда они технически несовместимы с точки зрения известного уровня техники и противоречат контексту настоящего изобретения.

Следовательно, специалист в данной области техники естественным образом может прямо и недвусмысленно сформулировать различные варианты осуществления настоящего изобретения, такие как, например, "антагонист ИЛ-31 для применения при профилактике и/или лечении атопического дерматита, который несколько раз вводят в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозировке от 25 до 100 мг/организм/4 недели или от 0,2 до 2 мг/кг/4 недели, где атопический дерматит представляет собой атопический дерматит в средней или тяжелой форме, при этом местная терапия является недостаточно эффективной или непереносимой".

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлен график, показывающий эффект подавления зуда по показателю VAS после введения однократных подкожных доз CIM331 или плацебо, предварительно отобранным пациентам, страдающим от атопического дерматита (AD).

На фиг. 2 представлен график, показывающий эффект улучшения дерматита по показателю EASI после введения однократных подкожных доз CIM331 или плацебо, предварительно отобранным пациентам, страдающим от атопического дерматита.

На фиг. 3 представлен график, показывающий наличие или отсутствие улучшения качества жизни QOL с использованием показателя эффективности сна в качестве индекса после введения однократных подкожных доз CIM331 или плацебо, предварительно отобранным пациентам, страдающим от атопического дерматита.

На фиг. 4 представлен график, показывающий количество стероида (Locoid) наружного применения, использованного после введения однократных подкожных доз CIM331 или плацебо, предварительно отобранным пациентам, страдающим от атопического дерматита.

На фиг. 5 представлен график, показывающий изменение концентрации CIM331 в сыворотке после введения однократных подкожных доз CIM331, предварительно отобранным пациентам, страдающим от атопического дерматита.

На фиг. 6 представлен график, показывающий частоту ИЛ-31-индуцированного поведения, связанного с зудом, после введения однократной подкожной дозы 0,2 мг/кг CIM331 яванским макакам.

На фиг. 7 представлен график, показывающий частоту ИЛ-31-индуцированного поведения, связанного с зудом, после введения однократной подкожной дозы 1 мг/кг CIM331 яванским макакам.

На фиг. 8 показана нелинейная аналитическая модель с использованием уравнения Михаэлиса-Ментен, где символы имеют следующие значения: X_sc означает количество лекарственного средства на участке подкожного введения, X₁ означает количество лекарственного средства в центральной камере, Х₂ означает количество лекарственного средства в периферической камере, F означает биодоступность, k₁₂ означает константу скорости переноса лекарственного средства из центральной камеры в периферическую камеру, k₂₁ означает константу скорости переноса лекарственного средства из периферической камеры в центральную камеру, k_a означает константу абсорбции, k_e1 означает ненасыщенную константу скорости выведения, V_l означает объемное распределение центральной камеры, V_max означает скорость выведения антитела, когда антитело связывается со всеми рецепторами, K_m означает концентрацию антитела для связывания с 50% всего количества антигена, и С_р означает концентрацию антитела.

На фиг. 9 показаны предсказанные изменения концентрации CIM331 в сыворотке человека.

На фиг. 10 представлены графики, каждый из которых иллюстрирует взаимосвязь между массой тела и воздействием при оптимальной стимуляции дозы CIM331 с использованием однокамерной модели.

На фиг. 11 показан оценочный параметр зуда VAS через год после введения CIM331 с использованием непрямой обратной модели.

Описание вариантов осуществления настоящего изобретения

Ниже приводятся предпочтительные неограничивающие варианты осуществления настоящего изобретения.

Все варианты, представленные в разделе Примеры ниже описаны с расчетом, что они, разумеется, эквивалентно описаны в разделе Описание вариантов осуществления настоящего изобретения и не ограничиваются любым их осуществлением на практике, конвенциями или законом, согласно которым можно интерпретировать содержание Примеров в ограничивающей манере в стране, где испрашивается защита настоящей заявки на выдачу патента.

ИЛ-31 (интерлейкин-31) является Т-клеточным цитокином. Известно, что ИЛ-31 принимает участие в развитии зуда и у трансгенных мышей, у которых происходит сверхэкспрессия ИЛ-31, наблюдаются дерматит-подобные симптомы, аналогичные атопическому дерматиту, при этом наблюдается поведение стойкого расчесывания.

Известны также нуклеотидная и аминокислотная последовательности ИЛ-31 человека: номер доступа RefSeq NM_001014336 и RefSeq NP_001014358, соответственно.

Рецептор ИЛ-31 образован гетеродимером рецептора А ИЛ-31 (IL-31RA) и рецептора онкостатина М (OSMR) (см. статью Nat. Immunol., 5, 752-760 (2004)). Известно, что IL-31RA, другое название NR10, образует множество сплайсинг-вариантов (см. заявку WO 00/075314). Известные сплайсинг-варианты включают NR10.1 (652 аминокислотных остатков), NR10.2 (252 аминокислотных остатков), NR10.3 (662 аминокислотных остатков, другое название IL-31RAv4) и IL-31RAv3 (764 аминокислотных остатков), а примеры предпочтительного IL-31RA включают NR10.3 (IL-31RAv4) и IL-31RAv3. Известны также нуклеотидная и аминокислотная последовательности IL-31RA человека (IL-31RAv4): номер доступа RefSeq NM_001242638 и RefSeq NP_001229567, соответственно. Известны также нуклеотидная и аминокислотная последовательности IL-31RA человека (IL-31RAv3): номер доступа RefSeq NM_139017 и RefSeq NP_620586, соответственно. Известны также нуклеотидная и аминокислотная последовательности OSMR человека: номер доступа RefSeq NM_003999 и RefSeq NP_003990, соответственно.

Как указано в данном контексте, антагонист ИЛ-31 по настоящему изобретению в одном варианте осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, которое подавляет или блокирует внутриклеточную передачу сигнала, индуцируемую ИЛ-31. Указанное соединение можно также описать, как соединение, которое ингибирует передачу сигнала ИЛ-31. Указанное соединение может представлять собой встречающееся в природе соединение или искусственно синтезированное соединение. Более того, указанное соединение может представлять собой низкомолекулярное или высокомолекулярное соединение, такое как белок.

Известно, что присутствующий вне клеток ИЛ-31 инициирует передачу сигнала внутрь клетки через рецептор ИЛ-31 (гетеродимер IL-31RA и OSMR), присутствующий на поверхности клетки (см. статью Nat. Immunol., 5, 752-760 (2004)). Внеклеточный домен рецептора ИЛ-31 включает ИЛ-31-связывающий домен, и связывание ИЛ-31 с указанным доменом вызывает изменение конформации рецептора ИЛ-31. В результате внутриклеточная передача сигнала инициируется внутриклеточным доменом рецептора ИЛ-31.

Согласно одному из методов способность определенного соединения ингибировать передачу сигнала ИЛ-31 можно подтвердить при оценке способности соединения ингибировать связывание ИЛ-31 с рецептором ИЛ-31. Примеры методов оценки такой способности включают анализ с использованием твердофазного ИФА или проточной цитометрии, а также анализ с использованием поверхностного плазмонного резонанса. Используя твердофазный ИФА, например, можно оценить способность соединения ингибировать связывание ИЛ-31 с рецептором ИЛ-31, при этом рецептор ИЛ-31 (или IL-31RA) иммобилизуют на поверхность планшета, получают систему для определения количества ИЛ-31, связавшегося с ним, используя вторичные антитела, такие как фермент-меченные анти-ИЛ-31 антитела, и определяют способность добавленного соединения снижать или не снижать количество детектируемого ИЛ-31.

В альтернативном методе способность определенного соединения ингибировать передачу сигнала ИЛ-31 можно подтвердить при оценке способности соединения ингибировать биологическую активность, вызванную действием ИЛ-31, на клетки. Термин "биологическая активность" особо не ограничен и обозначает активность, которую можно количественно или качественно определить любым методом, а примеры указанной биологической активности включают пролиферативную активность клеток, активность фосфорилирования белка, а также активность индуцирования экспрессии гена/белка. Например, способность соединения ингибировать передачу сигнала ИЛ-31 можно оценить при получении клеток, экспрессирующих рецептор ИЛ-31 на поверхности, и пролиферативная активность которых индуцируется в ответ на стимуляцию внешним ИЛ-31, и при определении способности добавленного соединения снижать или не снижать ИЛ-31-индуцируемую пролиферативную активность клеток. В качестве таких клеток можно использовать клетки, экспрессирующие рецептор ИЛ-31, встречающиеся в природе, или можно использовать рекомбинантные клетки, экспрессирующие рецептор ИЛ-31, полученные искусственно. Пример пригодных рекомбинантных клеток включает клетки Ba/F3, экспрессирующие рецептор ИЛ-31. В качестве дополнительного альтернативного метода можно использовать метод, описанный в статье Dillon и др. Nat. Immunol., 5, 752-760 (2004).

Согласно настоящему изобретению степень ингибирования передачи сигнала ИЛ-31 в результате действия антагониста ИЛ-31 может составлять, но не ограничиваясь только указанными значениями, по крайней мере, 10% или более, предпочтительно 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более и 80% или более, и прежде всего предпочтительно 90% или более, 95% или более, а также 98% или более.

Согласно настоящему изобретению в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, которое ингибирует передачу сигнала ИЛ-31, включает белок, ингибирующий передачу сигнала ИЛ-31. Белок, как описано в данном контексте, особо не ограничен, если он характеризуется свойством специфически связываться с ИЛ-31 или рецептором ИЛ-31. Пример предпочтительных белков включают антитела и антителоподобные соединения (см. статьи Curr. Opin. Biotechnol., 17, 653-658 (2006), Curr. Opin. Struct. Biol. 7, 463-469 (1997) и Protein Sci. 15, 14-27 (2006)). Антитела включают любые антитела, такие как моноклональные антитела (например, IgG, IgM, IgE, IgA и IgD), поликлональные антитела, сконструированные антитела (например, химерные антитела, гуманизированные антитела, а также гликозилированные (генноинженерные) антитела (см. заявки WO 99/54342 и WO 00/61739)), фрагменты антител (например, Fab, F(ab')2, Fv, а также CDR), мультиспецифичные антитела (например, биспецифичные антитела), а также коньюгированные антитела (например, коньюгаты антител и полиэтиленгликоля (ПЭГ), коньюгаты с радиоактивными изотопами или лекарственными средствами). С другой стороны, примеры антителоподобных соединений включают DARPin (см. заявку WO 2002/020565), аффитела (Affibody, белок-миметик антител) (см. заявку WO 1995/001937), авимер (см. заявку WO 2004/044011), а также аднектин (см. заявку WO 2002/032925). Более предпочтительным является антитело, которое ингибирует передачу сигнала ИЛ-31. Примеры других предпочтительных белков, которые ингибируют передачу сигнала ИЛ-31, включают белок, содержащий внеклеточный домен IL-31RA, и белок, содержащий оба внеклеточных домена рецептора ИЛ-31 (гетеродимер IL-31RA и OSMR).

Согласно настоящему изобретению предпочтительные варианты антител, которые ингибируют передачу сигнала ИЛ-31, включают антитела, ингибирующие передачу сигнала ИЛ-31 за счет связывания с ИЛ-31 (анти-ИЛ-31-нейтрализующие антитела), а также антитела, ингибирующие передачу сигнала ИЛ-31 за счет связывания с рецептором ИЛ-31 (анти-ИЛ-31-рецептор-нейтрализующие антитела). Анти-ИЛ-31-рецептор нейтрализующие антитела включают антитела, которые ингибируют передачу сигнала ИЛ-31 за счет связывания с IL-31RA (анти-IL-31RA-нейтрализующие антитела), антитела, ингибирующие передачу сигнала ИЛ-31 за счет связывания с OSMR (анти-OSMR-нейтрализующие антитела), а также антитела, которые ингибируют передачу сигнала ИЛ-31 за счет связывания с гетеродимером IL-31RA и OSMR (анти-гетеродимер-IL-31RA/OSMR-нейтрализующие антитела). Среди указанных анти-ИЛ-31-рецептор-нейтрализующих антител предпочтительными являются анти-IL-31RA-нейтрализующие антитела или анти-гетеродимер-IL-31RA/OSMR-нейтрализующие антитела, и более предпочтительными являются анти-IL-31RA-нейтрализующие антитела.

Антитела, которые ингибируют передачу сигнала ИЛ-31, как описано в данном контексте, в дополнительном варианте или другом варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительно содержат аминокислотный вариант последовательности консервативной области H цепи IgG2, где аминокислотный вариант включает глутаминовую кислоту в положении 419 (согласно нумерации по EU) последовательности консервативной области Н цепи (SEQ ID NO: 15), встречающейся в природном IgG2. Преимущество указанного сконструированного антитела заключается в увеличенном периоде полураспада в плазме крови по сравнению с эталонным антителом, включающим последовательность консервативной области H цепи, встречающейся в природном IgG2, характеризующуюся той же аминокислотной последовательностью, за исключением аминокислотной замены в положении 419. Считается, что увеличение периода полураспада в плазме крови вызвано снижением изоэлектрической точки (ИЭТ) в результате замены аминокислоты в положении 419 на глутаминовую кислоту (пример 2).

Таким образом, преимуществом фармацевтической композиции, как описано в данном контексте, в одном варианте осуществления настоящего изобретения заключается в том, что фармацевтическая композиция обеспечивает увеличение периода полураспада антител в плазме крови по сравнению с эталонной фармацевтической композицией, содержащей эталонное антитело, включающее последовательность консервативной области Н цепи, встречающуюся в природном IgG2, и характеризующуюся той же аминокислотной последовательностью, за исключением аминокислотной замены в положении 419.

В этом случае антитела, которые ингибируют передачу сигнала ИЛ-31, как описано в данном контексте, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения представляют собой любые следующие анти-IL-31RA-нейтрализующие антитела:

(1) анти-IL-31RA антитела, содержащие вариабельную область Н цепи, содержащую CDR1, как указано в SEQ ID NO: 1, CDR2, как указано в SEQ ID NO: 2, а также CDR3, как указано в SEQ ID NO: 3, и вариабельную область L цепи, содержащую CDR1, как указано в SEQ ID NO: 4, CDR2, как указано в SEQ ID NO: 5, а также CDR3, как указано в SEQ ID NO: 6,

(2) анти-IL-31RA антитела, содержащие вариабельную область Н цепи, как указано в SEQ ID NO: 7, и вариабельную область L цепи, как указано в SEQ ID NO: 8, а также

(3) анти-IL-31RA антитела, содержащие Н цепь, как указано в SEQ ID NO: 9, и L цепь, как указано в SEQ ID NO: 10.

Следует понимать, что термин изоэлектрическая точка (ИЭТ), также указанный в контексте в виде сокращения "ИЭТ", может обозначать теоретическую и рассчитанную изоэлектрическую точку или экспериментально измеренную изоэлектрическую точку, если не указано иное и не противоречит контексту.

Например, значение ИЭТ можно определить методом изоэлектрофокусирования, известным специалисту в данной области техники. Значение теоретической изоэлектрической точки можно рассчитать с использованием программного обеспечения для анализа нуклеотидной и аминокислотной последовательности (например, Genetyx). В другом варианте значение теоретической изоэлектрической точки можно определить в ходе проведения фармакокинетического исследования антител с использованием, например, плазмы крови мышей, крыс, кроликов, собак, обезьян, людей и т.п. в комбинации с методом, известным специалисту в данной области, таким как BIACORE, анализ пролиферации клеток, твердофазный ИФА, гетерогенный ИФА, РИА (радиоиммунологический анализ) или иммунофлуоресцентный анализ.

Для сравнения периода полураспада антител в плазме крови до и после введения аминокислотной замены, можно проводить фармакокинетическое исследование антител с использованием метода, известного специалисту в данной области техники, с использованием, например, плазмы крови мышей, крыс, кроликов, собак, обезьян, людей и т.п.

Антитела, которые ингибируют передачу сигнала ИЛ-31, как описано в данном контексте, в еще одном дополнительном варианте или другом варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительно в основном не проявляют перекрестную реактивность с IL-31RA любого животного (мышь, крыса и кролик), при этом они характеризуются перекрестной реактивностью с IL-31RA человека и яванских макак (cynomolgus monkey).

Способы получения антител хорошо известны специалисту в данной области техники, например, антитела можно получить с использованием гибридомной технологии (см статью Nature, 256, 495 (1975)) или методики фаговой библиотеки антител (см. статьи Nature, 352, 624-628 (1991), J. Mol. Biol., 222, 581-597 (1991)). При использовании ИЛ-31 или рецептора ИЛ-31 в качестве антигена с помощью указанных методов можно получить множество анти-ИЛ-31 антител или анти-рецептор-ИЛ-31 антител. Кроме того, скрининг указанных антител с использованием любого из описанных выше методов для обнаружения соединения, которое ингибирует передачу сигнала ИЛ-31, позволяет получить анти-ИЛ-31-нейтрализующие антитела или анти-ИЛ-31-рецептор-нейтрализующие антитела. Белок, такой как ИЛ-31 или рецептор ИЛ-31 можно также получить с использованием генно-инженерной технологии, известной специалисту в данной области техники. Более конкретно, указанный белок можно получить при встраивании гена, который кодирует требуемый белок, в вектор экспрессии, при введении указанного вектора в соответствующую клетку-хозяина, и при последующей очистке целевого белка, экспрессируемого в клетке-хозяина или в супернатанте культуры клеток-хозяина.

Примеры предпочтительных анти-ИЛ-31-нейтрализующих антител включают анти-ИЛ-31 антитела, описанные в заявках WO 2006/122079, WO 2008/028192, а также WO 2009/071696.

Примеры предпочтительных анти-IL-31RA-нейтрализующих антител включают, но не ограничиваясь только ими, анти-IL-31RA антитела (NR10), описанные в заявке WO 2007/142325, анти-IL-31RA антитела (NR10), описанные в заявке WO 2009/072604, а также анти-IL-31RA антитела (NR10), описанные в заявке WO 2010/064697.

Более того, примеры других предпочтительных анти-IL-31RA-нейтрализующих антитела включают анти-IL-31RA человека-нейтрализующие антитела, более конкретно включают анти-IL-31RA-нейтрализующие антитела, которые распознают домен 1 и/или домен 2 IL-31RA человека. Согласно настоящему изобретению термин «домен 1 IL-31RA человека» обозначает фрагмент аминокислотной последовательности 53-152, как указано в SEQ ID NO: 11 (от LPAKP до LENIA). Термин «домен 2» обозначает фрагмент аминокислотной последовательности 153-259, как указано в SEQ ID NO: 11 (от KTEPP до ЕЕЕАР).

Без каких-либо ограничений более предпочтительными анти-IL-31RA-нейтрализующими антителами являются анти-IL-31RA антитела, описанные в заявке WO 2010/064697, содержащие вариабельную область Н цепи (тяжелой цепи), включающую CDR1, как указано в SEQ ID NO: 1, CDR2, как указано в SEQ ID NO: 2, а также CDR3, как указано в SEQ ID NO: 3, и вариабельную область L цепи, включающую CDR1, как указано в SEQ ID NO: 4, CDR2, как указано в SEQ ID NO: 5, а также CDR3, как указано в SEQ ID NO: 6. Более предпочтительными являются анти-IL-31RA антитела, содержащие вариабельную область Н цепи, как указано в SEQ ID NO: 7, и вариабельную область L цепи (легкой цепи), как указано в SEQ ID NO: 8. Наиболее предпочтительными являются анти-IL-31RA антитела, содержащие Н цепь, как указано в SEQ ID NO: 9, и L цепь, как указано в SEQ ID NO: 10.

Известные методы определения CDR включают способ, описанный в работе Kabat и др., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5-е изд. (1991), Bethesda, MD, метод, описанный в статье Chothia и др., Science, 233, 755-758 (1986), а также метод, основанный на определении контактных областей антиген-антитело (см. статью J. Mol. Biol., 262, 732-745 (1996)). Более конкретно, в каждом из методов CDR определяют следующим образом:

Пример предпочтительных анти-IL-31RA-нейтрализующих антител по настоящему изобретению включает анти-IL-31RA антитела, содержащие CDR1, CDR2, а также CDR3, содержащиеся в вариабельной области Н цепи, как указано в SEQ ID NO: 7, и CDR1, CDR2, а также CDR3, содержащиеся в вариабельной области L цепи, как указано в SEQ ID NO: 8, обозначенные, как CDR1, CDR2 и CDR3 Н цепи, а также CDR1, CDR2 и CDR3 L цепи, соответственно. CDR в составе указанных антител можно определить любым указанным методом, т.е. методом, описанным в статье Kabat и др., методом, описанным в статье Chothia и др., а также методом, основанным на определении контактных областей антиген-антитело, или с использованием комбинации указанных методов.

Кроме того, предпочтительными анти-IL-31RA-нейтрализующими антителами являются анти-IL-31RA антитела, которые связываются с тем же эпитопом, что и анти-IL-31RA антитела, содержащие (характеризующиеся) описанные выше последовательности CDR Н цепи и L цепи, последовательности вариабельной области Н цепи и L цепи, а также полноразмерные последовательности Н цепи и L цепи. Термин эпитоп обозначает определенную структурную единицу антигена, которая распознается антителом и с которой оно связывается. Если антиген представляет собой полипептид, то эпитоп обычно содержит приблизительно от 6 до 10 аминокислот. Идентификацию эпитопа можно осуществить с использованием метода, известного специалисту в данной области техники, например, метод, который предусматривает получение пептидов за счет фрагментации антигена, метод, который предусматривает осуществление сайт-направленного мутагенеза антигена (например, аргинин/глутаминовая кислота-сканирующий мутогенез, J. Biol. Chem., 270, 21619-21625 (1995), J. Biol. Chem., 281, 20464-20473 (2006)), а также метод, предусматривающий кристаллизацию комплекса антиген-антитело (Using Antibodies: A Laboratory Manual, издательство Cold Spring Harbor Laboratory Press, Нью-Йорк (1999)). Согласно настоящему изобретению термин "связывается с одним и тем же эпитопом" обозначает, что эпитопы, с которыми связываются два антитела по крайней мере частично перекрываются друг другом. Степень перекрывания составляет, но не ограничиваясь только указанными значениями, по крайней мере 10% или более, предпочтительно 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более и 80% или более, предпочтительно 90% или более, и более предпочтительно 100%.

Кроме того, предпочтительными анти-IL-31RA-нейтрализующими антителами являются анти-IL-31RA антитела, которые конкурируют за связывание с IL-31RA с анти-IL-31RA антителами, содержащими описанные выше последовательности CDR Н цепи и L цепи, последовательности вариабельной области Н цепи и L цепи, а также полноразмерные последовательности Н цепи и L цепи. Способность двух антител конкурировать друг с другом можно оценить, используя, например, конкурентный метод твердофазного ИФА. Подробное описание метода: в одно из двух антител предварительно вводят метку, например, флуоресцентную метку. Получают систему для обнаружения связывания антител (меченых антител) с антигеном. Проводят сравнение между вариантом, когда в анализируемой системе присутствуют другие не содержащие метку антитела (исследуемые антитела), и вариантом, когда исследуемые антитела не присутствуют в системе. Если уровень связывания меченых антител с антигеном уменьшается в присутствии исследуемых антител, то можно сделать вывод о том, что исследуемые антитела и меченые антитела конкурируют друг с другом. Согласно настоящему изобретению степень конкуренции составляет, но не ограничивается только указанными значениями, по крайней мере 10% или более, предпочтительно 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, а также 80% или более, и наиболее предпочтительно 90% или более, 95% или более, а также 98% или более (т.е. уровень связывания других антител снижается).

Нуклеотидную последовательность или аминокислотную последовательность, кодирующую антитела, которые ингибируют передачу сигнала ИЛ-31 (например, анти-ИЛ-31-нейтрализующие антитела или анти-IL-31RA-нейтрализующие антитела) по настоящему изобретению можно определить с использованием метода, известного специалисту в данной области техники. Аминокислоты, содержащиеся в аминокислотной последовательности антител по настоящему изобретению, можно подвергать посттрансляционной модификации (например, модификация, которая предусматривает превращение N-концевого глутамина в пироглутамат с использованием пироглутамилирования, хорошо известна специалисту в данной области техники). Даже если аминокислоты являются посттрансляционно модифицированными, полученная аминокислотная последовательность естественно включена в аминокислотные последовательности по настоящему изобретению.

Термин "атопический дерматит", использованный в данном контексте, предпочтительно обозначает, но не ограничиваясь только ими, атопический дерматит, опосредованный передачей сигнала ИЛ-31, или индуцируемый ИЛ-31, или атопический дерматит, который характеризуется восприимчивостью к профилактике и/или лечению с использованием антагониста ИЛ-31.

Термин "зуд", использованный в данном контексте, обозначает, но не ограничиваясь только ими, зуд, вызываемый развитием атопического дерматита, и предпочтительно зуд, обусловленный атопическим дерматитом, вызванный передачей сигнала ИЛ-31, или индуцируемый ИЛ-31. Кроме того, термин "зуд" обозначает зуд, обусловленный атопическим дерматитом, который характеризуется восприимчивостью к профилактике и/или лечению с использованием антагониста ИЛ-31.

Атопический дерматит может представлять собой, например, атопический дерматит в средней или тяжелой форме лечение которого лекарственными средствами наружного применения является недостаточно эффективным или непереносимым, или стандартными лекарственными средствами является недостаточно эффективным или непереносимым, или применение лекарственных средств в наружном применении является противопоказанным (наличие противопоказаний). Более предпочтительно атопический дерматит представлять собой атопический дерматит в средней или тяжелой форме, лечение которого лекарственными средствами наружного применения является недостаточно эффективным или непереносимым.

Например, для лечения лекарственными средствами наружного применения известны стероиды для наружного применения (например, глюкокортикоиды или их производные, такие как преднизолон и гидрокортизон), и ингибиторы кальциневрина для наружного применения, другое название иммуносупрессоры (например, такролимус и такролимус).

Наряду со стероидами для наружного применения и ингибиторами кальциневрина для наружного применения известны другие соединения, применяемые в качестве терапевтических агентов для лечения атопического дерматита, например, циклоспорин, метотрексат (МТХ) или азатиоприн (AZA) или антигистамины (различные лекарственные средства, известные как антигистаминные препараты, которые классифицируют, как антигистаминные препараты первого поколения и антигистаминные препараты второго поколения).

Более конкретно, без каких-либо ограничений, известны следующие способы лечения атопического дерматита: Furue и др., "Therapeutic Guidelines for Atopic Dermatitis", the Japanese journal of dermatology, 119 (8), cc. 1515-1534 (2009), Sidbury R. и др., "Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: глава 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents", J. Am. Acad Dermatol., cc. 327-337 (2014), а также Saeki H. и др., J. Dermatol., 36, pp. 563-577 (2009).

(1) Препарат на основе циклоспорина (торговое наименование - Neoral)

Обычно препарат на основе циклоспорина вводят взрослым пациентам перорально, при этом доза в пересчете на циклоспорин составляет 3 мг/кг/сут, в виде двух разделенных в течение дня доз. Хотя дозу можно изменять в зависимости от симптомов, она не должна превышать 5 мг/кг/сут.

(2) Стероидный препарат для перорального введения (торговое наименование - таблетки преднизолона)

Обычно стероидный препарат вводят взрослым пациентам перорально в дозе от 5 до 60 мг в сут в пересчете на преднизолон (в случае таблеток - от 1 до 12 таблеток, в случае порошка - от 0,5 до 6 г), виде разделенных на 1-4 дозы. Дозу можно изменять в зависимости от возраста пациента или симптомов.

(3) Терапия с использованием ультрафиолетового излучения

Обычно пациенту рекомендуют посещать поликлинику один или два раза в неделю, хотя не существуют общепринятые руководство или рекомендации.

(4) Антигистаминный препарат (торговое наименование - Allegra)

Обычно антигистаминный препарат вводят взрослым пациентам перорально в виде одноразовой дозы 60 мг в пересчете на гидрохлорид фексофенадина два раза в сут. Обычно ребенку в возрасте 7 лет или старше, но моложе 12 лет антигистаминный препарат вводят перорально в виде одноразовой дозы 30 мг в пересчете на гидрохлорид фексофенадина два раза в сут, ребенку в возрасте 12 лет или старше препарат вводят перорально в виде одноразовой дозы 60 мг в пересчете на гидрохлорид фексофенадина два раза в сут. Дозу можно изменять в зависимости от симптомов.

(5) Препарат на основе стероида для наружного применения (торговое наименование - Fulmeta)

Обычно соответствующее количество препарата на основе стероида для наружного применения наносят на пораженный участок от одного до нескольких раз в сут. Количество можно изменять в зависимости от симптомов.

(6) Препарат на основе стероида для наружного применения (торговое наименование - Locoid)

Обычно соответствующее количество препарата на основе стероида для наружного применения наносят от одного до нескольких раз в сут. Количество можно изменять в зависимости от симптомов.

(7) Препарат на основе такролимуса (торговое наименование - Protopic)

Обычно взрослому пациенту соответствующее количество препарата на основе такролимуса наносят на пораженный участок один или два раза в сут. Наносимое количество должно составлять до 5 г на 1 процедуру нанесения.

(8) Препарат на основе пимекролимуса (торговое наименование - Elidel)

Обычно соответствующее количество препарата на основе пимекролимуса наносят два раза в день. Количество можно изменять в зависимости от симптомов.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения антагонист ИЛ-31 (например, анти-ИЛ-31-нейтрализующие антитела или анти-IL-31RA-нейтрализующие антитела), как описано в данном контексте, можно вводить в комбинации с описанным выше терапевтическим лекарственным средством или терапевтическим методом. Антагонист ИЛ-31 по изобретению можно вводить в комбинации, например, со стероидом для наружного применения или ингибитором кальциневрина для наружного применения, и антагонист ИЛ-31 можно вводить субъекту до, одновременно или после введения (нанесения) стероида для наружного применения или ингибитора кальциневрина для наружного применения. В соответствии с подробным описанием, приводимым ниже в разделе (4-5) "Эффект комбинированного введения CIM331 и стероида для наружного применения или подобных соединений", когда пациентам, у которых на стадии А фазы II испытаний повторных доз в ответ на введение CIM331 не наблюдался достаточный улучшающий симптомы дерматита эффект, хотя наблюдался достаточный эффект снижения интенсивности зуда, вводили стероид для наружного применения или подобные соединения в комбинации с CIM331 в течение короткого промежутка времени или в течение необходимого периода времени после начала стадии В, неожиданно был зафиксирован стойкий и значительный улучшающий симптомы дерматита эффект.

Когда антагонист ИЛ-31 вводят в комбинации со стероидом для наружного применения или ингибитором кальциневрина для наружного применения, порядок введения, продолжительность введения, а также частота введения каждого агента особо не ограничены. Антагонист ИЛ-31 по изобретению можно вводить равными постоянными дозами (которые будут описаны ниже) через равные интервалы между постоянными дозами (интервалы между введением доз). В неограничивающем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения введение антагониста ИЛ-31, как описано в данном контексте, в комбинации со стероидом для наружного применения или ингибитором кальциневрина для наружного применения может обеспечить снижение дозы (наносимое количество) стероида для наружного применения или ингибитора кальциневрина для наружного применения по сравнению с дозой стероида для наружного применения или ингибитора кальциневрина для наружного применения при постоянном введении (нанесении) в виде единственного агента (см. фиг. 4). Дозу стероида для наружного применения или ингибитора кальциневрина для наружного применения можно снизить, но не ограничиваясь только указанными значениями, на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 100%, по сравнению с дозой при постоянном введении (нанесении) в виде единственного агента.

Термин "стероид для наружного применения" обозначает, но не ограничиваясь только ими, например, гидрокортизон, дезонид или преднизолон. Термин "ингибитор кальциневрина для наружного применения" обозначает, но не ограничиваясь только ими, например, пимекролимус или такролимус.

Степень тяжести (например, легкая, средняя или тяжелая степень) атопического дерматита можно определить в соответствии с системами классификаций, известными специалисту в данной области техники, используемыми для оценки степени тяжести сыпи или чесотки, испытываемых субъектом, используя, например, критерии оценки тяжести по Ширатори, описанную ниже визуально-аналоговую шкалу (VAS), словесную оценочную шкалу (VRS) для оценки интенсивности зуда, международную систему оценки атопического дерматита (показатель SCORAD), разработанную европейской рабочей группой по проблемам атопического дерматита, индекс распространенности и тяжести сыпи (EASI), разработанный в США, или общую статическую оценку исследователем в баллах (sIGA).

Например, VAS состоит из прямой линии длиной 100 мм, на которой субъект (пациент) указывает интенсивность чесотки во время измерения, рисуя линию длиной от 0 до 100 мм, где 0 мм означает отсутствие чесотки, а 100 мм означают наихудшую степень чесотки, которую можно себе представить. Например, ели пациент дает оценку интенсивности по шкале VAS, соответствующую 40 мм или более, то его можно признать субъектом, страдающим от атопического дерматита от средней до тяжелой степени, и в одном варианте осуществления изобретения индекс VAS может составлять 45 мм или более, или 50 мм или более. Аналогичным образом, если субъект оценивает свое состояние по шкале VRS, например, как "чесотка средней тяжести" или более, то его можно признать субъектом, страдающим от атопического дерматита от средней до тяжелой степени (см. статью Reich и др. (2012)). В другом варианте, если состояние субъекта оценивается, например, индексом EASI 10 или более, sIGA 3 или более, или суммарным баллом 4 или более при оценке степени чесотки в дневное или ночное время с использованием критерия оценки тяжести по Ширатори, то его можно признать субъектом, страдающим от атопического дерматита от средней до тяжелой степени. В другом варианте, если площадь поверхности тела субъекта, пораженная сыпью с признаками интенсивного воспаления, составляет, например, 5% или более, то его можно признать субъектом, страдающим от атопического дерматита от средней до тяжелой степени. В другом варианте, если состоянию субъекта соответствует значение одного или комбинации множества индексов, как описано в данном контексте, то его можно признать субъектом, страдающим от атопического дерматита от средней до тяжелой степени.

Термин "субъект", использованный в данном контексте, предпочтительно обозначает, но не ограничиваясь только ими, животное, более предпочтительно млекопитающее (которое может представлять собой мышь, крысу, кролика, собаку, обезьяну (например, яванская макака), человека или подобных млекопитающих, и наиболее предпочтительно человека). Термин "человек" может обозначать взрослого человека (т.е. в возрасте 18 лет или более) или ребенка (т.е. в возрасте от 0 до 18 лет, например, в возрасте от 6 месяцев до 18 лет).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения атопического дерматита (в качестве синонима термина "фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения" можно также использовать термин "профилактический агент и/или терапевтический агент"), содержащая антагонист ИЛ-31 в качестве активного ингредиента.

В этом случае антагонист ИЛ-31 предназначен для несколько разового введения в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз, при введении через предварительно определенные интервалы и в предварительно определенных дозах (дозировках), подробное описание которых приводится ниже.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию, как описано в данном контексте, можно использовать для профилактики и/или лечения зуда, опосредованного атопическим дерматитом.

В еще одном варианте или другом варианте фармацевтическую композицию, как описано в данном контексте, можно использовать для улучшения симптомов нарушения сна, вызванного атопическим дерматитом, где нарушение сна может быть вызвано зудом, обусловленным атопическим дерматитом. Улучшения симптомов нарушения сна можно характеризовать, например, увеличением времени от засыпания до пробуждения, и/или снижением замедления наступления сна (период от момента, когда пациент ложится в постель, до засыпания).

В еще одном дополнительном варианте или другом варианте фармацевтическую композицию, как описано в данном контексте, можно использовать для подавления по крайней мере одного симптома, вызванного атопическим дерматитом, выбранного из группы, включающей: покраснение, уплотнения, папулы, отек, экскориацию, а также лихенификацию.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения профилактика и/или лечение атопического дерматита может обозначать, например, но не ограничиваясь только ими, введение лекарственного средства или подобных препаратов субъекту, у которого установлен диагноз атопического дерматита или проявляются различные симптомы, вызванные атопическим дерматитом (например, зуд, покраснение, уплотнения, папулы, отек, экскориация, лихенификация, снижение качества жизни (QOL), а также недосыпание) для подавления одного или более из указанных симптомов и/или, например, введение лекарственного средства или подобных препаратов субъекту, у которого ранее развивался атопический дерматит или различные симптомы, вызванные атопическим дерматитом для исключения развития или снижения частоты развития одного или более из указанных симптомов. Профилактику и/или лечение атопического дерматита можно назначить или определить, как пригодные для профилактики и/или лечения при условии, что они улучшают симптомы любых различных симптомов, вызванных атопическим дерматитом, даже если они не могут предотвратить и/или излечить атопический дерматит, как таковой.

Термин "субъект, предрасположенный к развитию атопического дерматита" может обозначать, но не ограничиваясь только ими, субъекта, который страдал от атопического дерматита в прошлом, и для него существует риск различного развития симптомов заболевания, или может обозначать субъекта с подозрением на развитие атопического дерматита до того, как лечащий врач или другой клиницист установит диагноз или выявит у субъекта развитие атопического дерматита.

В одном варианте, в некоторых случаях профилактика и лечение атопического дерматита можно рассматривать в качестве синонимов.

В ходе испытаний однократных доз антагониста ИЛ-31, вводимых подкожно, пациентам, страдающим от атопического дерматита, как описано в разделе "Примеры", в группе пациентов, которых лечили антагонистом ИЛ-31, зафиксировано улучшение эффективности сна.

Несмотря на то, что атопический дерматит необязательно представляет собой серьезное, опасное для жизни заболевание, симптомы, связанные с указанным заболеванием, существенно влияют на повседневную жизнедеятельность субъекта. Например, зуд, который является наиболее характерным симптомом, представляет собой неприятное ощущение, которое существенно снижает качество жизни пациента (QOL), и согласно литературным данным является причиной нарушения сна (см. статью Zuberbier Т., Orlow S.J., Paller A.S., Taieb A., Allen R., Hernanz-Hermosa J.M., Ocampo-Candiani J., Cox M., Langeraar J., Simon J.C., Patient perspective on the management of atopic dermatitis, J. Allergy Clin. Immunol., 118, 226-232 (2006)). Кроме того, в случае, когда пациентом является ребенок, существенную нагрузку испытывает не только ребенок, страдающий от заболевания, но и его родители, и согласно литературным данным родители ребенка, страдающего от атопического дерматита в средней или тяжелой степени, тратят 3 ч каждые сут на лечебно-оздоровительный уход за ребенком, и время их ежедневного сна сокращается от 1 до 2 ч в сут (см. статью Su J.С., Kemp A.S., Varigos G.A., Nolan T.M., Atopic eczema: its impact on the family and financial cost, Arch. Dis. Chil., 76, 159-162 (1997)).

Следовательно, в другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения атопического дерматита, содержащая антагонист ИЛ-31 в качестве активного ингредиента, которая обеспечивает дополнительное улучшение симптомов нарушения сна, вызванного атопическим дерматитом. В дополнительном варианте или другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для уменьшения показателя QOL, которое вызвано атопическим дерматитом. Улучшение симптомов нарушения сна можно характеризовать, например, увеличением времени от засыпания до пробуждения, и/или снижением замедления наступления сна (период от момента, когда пациент ложится в постель, до засыпания).

Термин "несколько разе введение в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз", использованный в данном контексте, в одном варианте осуществления настоящего изобретения может обозначать, что доза (начальная доза), в которой антагонист ИЛ-31 по изобретению первоначально вводят субъекту, равна постоянной дозе, в которой впоследствии вводят антагонист ИЛ-31 (а именно, дозе, которую необходимо постоянно вводить после введения начальной дозы), и антагонист ИЛ-31 вводят через одинаковые интервалы между введением доз (интервал между введением доз). Более конкретно формулировка, представленная выше, например, может обозначать, что интервал между введением начальной дозы и введением первой постоянной дозы или каждый интервал между введением n-раз (n является целым числом - 1 или более) постоянной дозы и (n+1) введением постоянной дозы равны, а также вводимые дозы равны. В другом варианте в дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения термин "несколько раз введение в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз", использованный в данном контексте, может обозначать, что, хотя начальная доза отличается от постоянной дозы, каждая постоянная доза равна, и антагонист ИЛ-31 вводят через равные интервалы между введением постоянных доз (интервал между введением доз).

Доза (дозировка), выраженная в мг/кг или мг/организм антагониста ИЛ-31 по изобретению, может обозначать, как начальную дозу, так и постоянные дозы, когда начальная доза и постоянные дозы равны, и может обозначать постоянные дозы, когда начальная доза и постоянные дозы различаются, если не указано иное, и если не противоречит контексту.

Специалисту в данной области техники следует понимать, что для определенных интервалов между приемами лекарственного средства (например, каждые 4 недели - в случае, когда интервал между введением доз составляет каждые 4 недели), каждый интервал включает "допустимый диапазон", и специалист в данной области техники при необходимости может определить допустимый диапазон.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения термин "несколько разе введение" может обозначать, что, например, число постоянных доз после введения начальной дозы составляет от 1 до 10000 или более, например, и более конкретно, но не ограничиваясь только ими, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, … 15, … 20, … 25, … 35, … 40, … 50, … 60, … 70, … 80, … 90, … 100, … 500, … 1000, … 10000, ….

В одном варианте осуществления настоящего изобретения подразумевается, что интервал между введением доз фармацевтической композиции по изобретению или антагониста ИЛ-31 по изобретению обозначает минимальный период, составляющий 1 сут или более, а также максимальный период, составляющий 12 недель или менее, и более конкретно может составлять, например, 1 сут, 2 сут, 3 сут, 4 сут, 5 сут, 6 сут, 1 неделю, 10 сут, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 1 месяц, 2 месяца или 3 месяца. Интервал между введением доз можно указывать различными способами, и можно указывать более конкретно, например, один раз в сутки или один раз в 12 недель, или может быть указано, как каждые сутки или каждые 12 недель.

Согласно настоящему изобретению дозировка (дозы) может быть выражена в единицах, отличных от мг/кг, например, фиксированная доза (мг/организм) соответствует дозе, рассчитанной, как количество лекарственного средства на массу тела субъекта, или дозе, рассчитанной, как количество лекарственного средства на единицу площади поверхности тела субъекта (мг/м²).

Например, когда предполагается, что антагонист ИЛ-31, как описано в данном контексте, следует вводить в фиксированной дозе (мг/организм) субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, то дозы антагониста ИЛ-31, выраженные в мг/кг, как описано в данном контексте, можно преобразовать в дозы, выраженные в мг/организм, и соответствующие дозы (мг/организм) можно выбрать и ввести субъекту. В этом случае, несмотря на то, что алгоритм преобразования размерности мг/кг в мг/организм не ограничен, при необходимости дозировку в мг/организм можно определить, используя алгоритм, известный специалисту в данной области техники. Один из возможных примеров такого алгоритма заключается в следующем.

Предполагая, что существует минимальная эффективная концентрация в сыворотке крови и максимальная переносимая (эмпирическая) концентрация антагониста ИЛ-31 по изобретению в сыворотке крови, изменение дозировки мг/кг в дозировку мг/организм можно осуществить с учетом того, что концентрация антагониста ИЛ-31 в сыворотке крови находится в пределах указанного диапазона концентраций в независимости от массы тела. Масса тела субъекта, например, может составлять менее 100 кг или менее 120 кг. Дозировку в мг/организм для субъекта с большой массой тела (например, масса тела составляет более 100 кг или более 120 кг) при необходимости можно увеличить при необходимости, но не ограничиваясь только этим. Более того, если дозировка в мг/организм для ребенка с низкой массой тела в значительной степени увеличивает содержание лекарственного средства в плазме крови, то можно использовать дозировку в мг/кг.

В неограничивающем варианте осуществления настоящего изобретения для субъекта, предрасположенного к развитию атопического дерматита, например, взрослого человека или ребенка однократную дозу антагониста ИЛ-31 по изобретению можно выбрать из диапазона от 0,1 мг до 1000 мг/организм, например, от 0,2 мг до 360 мг/организм, и предпочтительно, например, от 10 мг до 100 мг/организм, от 10 мг до 75 мг/организм, от 10 мг до 50 мг/организм, от 10 мг до 40 мг/организм, от 10 мг до 39,5 мг/организм, от 10 мг до 39 мг/организм, от 10 мг до 38,5 мг/организм, от 10 мг до 38 мг/организм, от 10 мг до 37,5 мг/организм, от 15 мг до 100 мг/организм, от 15 мг до 75 мг/организм, от 15 мг до 50 мг/организм, от 15 мг до 40 мг/организм, от 15 мг до 39,5 мг/организм, от 15 мг до 39 мг/организм, от 15 мг до 38,5 мг/организм, от 15 мг до 38 мг/организм, от 15 мг до 37,5 мг/организм, от 17,5 мг до 100 мг/организм, от 17,5 мг до 75 мг/организм, от 17,5 мг до 50 мг/организм, от 17,5 мг до 40 мг/организм, от 17,5 мг до 39,5 мг/организм, от 17,5 мг до 39 мг/организм, от 17,5 мг до 38,5 мг/организм, от 17,5 мг до 38 мг/организм, от 17,5 мг до 37,5 мг/организм, от 20 мг до 100 мг/организм, от 20 мг до 75 мг/организм, от 20 мг до 50 мг/организм, от 20 мг до 40 мг/организм, от 20 мг до 39,5 мг/организм, от 20 мг до 39 мг/организм, от 20 мг до 38,5 мг/организм, от 20 мг до 38 мг/организм, от 20 мг до 37,5 мг/организм, от 22,5 мг до 100 мг/организм, от 22,5 мг до 75 мг/организм, от 22,5 мг до 50 мг/организм, от 22,5 мг до 40 мг/организм, от 22,5 мг до 39,5 мг/организм, от 22,5 мг до 39 мг/организм, от 22,5 мг до 38,5 мг/организм, от 22,5 мг до 38 мг/организм, от 22,5 мг до 37,5 мг/организм, от 25 мг до 500 мг/организм, от 25 мг до 200 мг/организм, от 25 мг до 120 мг/организм, от 25 мг до 110 мг/организм, от 25 мг до 100 мг/организм, от 25 мг до 90 мг/организм, от 25 мг до 80 мг/организм, от 25 мг до 79 мг/организм, от 25 мг до 78 мг/организм, от 25 мг до 77 мг/организм, от 25 мг до 76 мг/организм, от 25 мг до 75 мг/организм, от 25 мг до 74 мг/организм, от 25 мг до 73 мг/организм, от 25 мг до 72 мг/организм, от 25 мг до 71 мг/организм, от 25 мг до 70 мг/организм, от 25 мг до 50 мг/организм, от 30 мг до 50 мг/организм, от 30 мг до 75 мг/организм, от 30 мг до 100 мг/организм, от 30 мг до 150 мг/организм, от 30 мг до 200 мг/организм, от 30 мг до 250 мг/организм, от 30 мг до 300 мг/организм, от 40 мг до 70 мг/организм, от 40 мг до 71 мг/организм, от 40 мг до 72 мг/организм, от 40 мг до 73 мг/организм, от 40 мг до 74 мг/организм, от 40 мг до 75 мг/организм, от 40 мг до 76 мг/организм, от 40 мг до 77 мг/организм, от 40 мг до 78 мг/организм, от 40 мг до 79 мг/организм, от 40 мг до 80 мг/организм, от 40 мг до 90 мг/организм, от 40 мг до 100 мг/организм, от 40 мг до 110 мг/организм, от 40 мг до 120 мг/организм, от 42,5 мг до 70 мг/организм, от 42,5 мг до 71 мг/организм, от 42,5 мг до 72 мг/организм, от 42,5 мг до 73 мг/организм, от 42,5 мг до 74 мг/организм, от 42,5 мг до 75 мг/организм, от 42,5 мг до 76 мг/организм, от 42,5 мг до 77 мг/организм, от 42,5 мг до 78 мг/организм, от 42,5 мг до 79 мг/организм, от 42,5 мг до 80 мг/организм, от 42,5 мг до 90 мг/организм, от 42,5 мг до 100 мг/организм, от 42,5 мг до 110 мг/организм, от 42,5 мг до 120 мг/организм, от 45 мг до 70 мг/организм, от 45 мг до 71 мг/организм, от 45 мг до 72 мг/организм, от 45 мг до 73 мг/организм, от 45 мг до 74 мг/организм, от 45 мг до 75 мг/организм, от 45 мг до 76 мг/организм, от 45 мг до 77 мг/организм, от 45 мг до 78 мг/организм, от 45 мг до 79 мг/организм, от 45 мг до 80 мг/организм, от 45 мг до 90 мг/организм, от 45 мг до 100 мг/организм, от 45 мг до 110 мг/организм, от 45 мг до 120 мг/организм, от 47,5 мг до 70 мг/организм, от 47,5 мг до 71 мг/организм, от 47,5 мг до 72 мг/организм, от 47,5 мг до 73 мг/организм, от 47,5 мг до 74 мг/организм, от 47,5 мг до 75 мг/организм, от 47,5 мг до 76 мг/организм, от 47,5 мг до 77 мг/организм, от 47,5 мг до 78 мг/организм, от 47,5 мг до 79 мг/организм, от 47,5 мг до 80 мг/организм, от 47,5 мг до 90 мг/организм, от 47,5 мг до 100 мг/организм, от 47,5 мг до 110 мг/организм, от 47,5 мг до 120 мг/организм, от 50 мг до 70 мг/организм, от 50 мг до 71 мг/организм, от 50 мг до 72 мг/организм, от 50 мг до 73 мг/организм, от 50 мг до 74 мг/организм, от 50 мг до 75 мг/организм, от 50 мг до 76 мг/организм, от 50 мг до 77 мг/организм, от 50 мг до 78 мг/организм, от 50 мг до 79 мг/организм, от 50 мг до 80 мг/организм, от 50 мг до 90 мг/организм, от 50 мг до 100 мг/организм, от 50 мг до 110 мг/организм, от 50 мг до 120 мг/организм, от 50 мг до 150 мг/организм, от 50 мг до 200 мг/организм, от 50 мг до 250 мг/организм, от 50 мг до 300 мг/организм, от 52,5 мг до 70 мг/организм, от 52,5 мг до 71 мг/организм, от 52,5 мг до 72 мг/организм, от 52,5 мг до 73 мг/организм, от 52,5 мг до 74 мг/организм, от 52,5 мг до 75 мг/организм, от 52,5 мг до 76 мг/организм, от 52,5 мг до 77 мг/организм, от 52,5 мг до 78 мг/организм, от 52,5 мг до 79 мг/организм, от 52,5 мг до 80 мг/организм, от 52,5 мг до 90 мг/организм, от 52,5 мг до 100 мг/организм, от 52,5 мг до ПО мг/организм, от 52,5 мг до 120 мг/организм, от 75 мг до 100 мг/организм, от 75 мг до 150 мг/организм, от 75 мг до 200 мг/организм, от 75 мг до 250 мг/организм, от 75 мг до 300 мг/организм, от 100 мг до 150 мг/организм, от 100 мг до 200 мг/организм, от 100 мг до 250 мг/организм, от 100 мг до 300 мг/организм, от 150 мг до 200 мг/организм, от 150 мг до 250 мг/организм, от 150 мг до 300 мг/организм, от 200 мг до 250 мг/организм и от 200 до 300 мг/организм, и указанные дозы можно несколько раз вводить через описанные выше интервалы, в одинаковых количествах через одинаковые интервалы. Во избежание любых недоразумений точно указывается, что, например, интервал "от 0,1 до 1000 мг/организм" обозначает, что все дозировки, входящие в интервал между 0,1 и 1000 мг/организм конкретно и индивидуально перечислены в данном описании с шагом 0,1 мг/организм, например, 0,1 мг/организм, 0,2 мг/организм, 0,3 мг/организм, 0,4 мг/организм, … 49,9 мг/организм, 50 мг/организм, 50,1 мг/организм, 50,2 мг/организм, … 99,8 мг/организм, 99,9 мг/организм, 100 мг/организм, 100,1 мг/организм, 100,2 мг/организм, … 199,9 мг/организм, 200 мг/организм, 200,1 мг/организм, … 359,8 мг/организм, 359,9 мг/организм, 360 мг/организм, 360,1 мг/организм, … 999,8 мг/организм, 999,9 мг/организм и 1000 мг/организм. Таким образом, например, для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что интервал "от 50 до 200 мг/организм" включает значения, перечисленные конкретно и индивидуально, например, такие как 50 мг/организм, 50,5 мг/организм, 51 мг/организм, 51,5 мг/организм, 52 мг/организм, 52,5 мг/организм, 53 мг/организм, 53,5 мг/организм, 54 мг/организм, 54,5 мг/организм, 55 мг/организм, 55,5 мг/организм, 56 мг/организм, 56,5 мг/организм, 57 мг/организм, 57,5 мг/организм, 58 мг/организм, 58,5 мг/организм, 59 мг/организм, 59,5 мг/организм, 60 мг/организм, 60,5 мг/организм, 61 мг/организм, 61,5 мг/организм, 62 мг/организм, 62,5 мг/организм, 63 мг/организм, 63,5 мг/организм, 64 мг/организм, 64,5 мг/организм, 65 мг/организм, 65,5 мг/организм, 66 мг/организм, 66,5 мг/организм, 67 мг/организм, 67,5 мг/организм, 68 мг/организм, 68,5 мг/организм, 69 мг/организм, 69,5 мг/организм, 70 мг/организм, 70,5 мг/организм, 71 мг/организм, 71,5 мг/организм, 72 мг/организм, 72,5 мг/организм, 73 мг/организм, 73,5 мг/организм, 74 мг/организм, 74,5 мг/организм, 75 мг/организм, 75,5 мг/организм, 76 мг/организм, 76,5 мг/организм, 77 мг/организм, 77,5 мг/организм, 78 мг/организм, 78,5 мг/организм, 79 мг/организм, 79,5 мг/организм, 80 мг/организм, 80,5 мг/организм, 81 мг/организм, 81,5 мг/организм, 82 мг/организм, 82,5 мг/организм, 83 мг/организм, 83,5 мг/организм, 84 мг/организм, 84,5 мг/организм, 85 мг/организм, 85,5 мг/организм, 86 мг/организм, 86,5 мг/организм, 87 мг/организм, 87,5 мг/организм, 88 мг/организм, 88,5 мг/организм, 89 мг/организм, 89,5 мг/организм, 90 мг/организм, 90,5 мг/организм, 91 мг/организм, 91,5 мг/организм, 92 мг/организм, 92,5 мг/организм, 93 мг/организм, 93,5 мг/организм, 94 мг/организм, 94,5 мг/организм, 95 мг/организм, 95,5 мг/организм, 96 мг/организм, 96,5 мг/организм, 97 мг/организм, 97,5 мг/организм, 98 мг/организм, 98,5 мг/организм, 99 мг/организм, 99,5 мг/организм, 100 мг/организм, 100,5 мг/организм, 101 мг/организм, 101,5 мг/организм, 102 мг/организм, 102,5 мг/организм, 103 мг/организм, 103,5 мг/организм, 104 мг/организм, 104,5 мг/организм, 105 мг/организм, 105,5 мг/организм, 106 мг/организм, 106,5 мг/организм, 107 мг/организм, 107,5 мг/организм, 108 мг/организм, 108,5 мг/организм, 109 мг/организм, 109,5 мг/организм, 110 мг/организм, 110,5 мг/организм, 111 мг/организм, 111,5 мг/организм, 112 мг/организм, 112,5 мг/организм, 113 мг/организм, 113,5 мг/организм, 114 мг/организм, 114,5 мг/организм, 115 мг/организм, 115,5 мг/организм, 116 мг/организм, 116,5 мг/организм, 117 мг/организм, 117,5 мг/организм, 118 мг/организм, 118,5 мг/организм, 119 мг/организм, 119,5 мг/организм, 120 мг/организм, 120,5 мг/организм, 121 мг/организм, 121,5 мг/организм, 122 мг/организм, 122,5 мг/организм, 123 мг/организм, 123,5 мг/организм, 124 мг/организм, 124,5 мг/организм, 125 мг/организм, 125,5 мг/организм, 126 мг/организм, 126,5 мг/организм, 127 мг/организм, 127,5 мг/организм, 128 мг/организм, 128,5 мг/организм, 129 мг/организм, 129,5 мг/организм, 130 мг/организм, 130,5 мг/организм, 131 мг/организм, 131,5 мг/организм, 132 мг/организм, 132,5 мг/организм, 133 мг/организм, 133,5 мг/организм, 134 мг/организм, 134,5 мг/организм, 135 мг/организм, 135,5 мг/организм, 136 мг/организм, 136,5 мг/организм, 137 мг/организм, 137,5 мг/организм, 138 мг/организм, 138,5 мг/организм, 139 мг/организм, 139,5 мг/организм, 140 мг/организм, 140,5 мг/организм, 141 мг/организм, 141,5 мг/организм, 142 мг/организм, 142,5 мг/организм, 143 мг/организм, 143,5 мг/организм, 144 мг/организм, 144,5 мг/организм, 145 мг/организм, 145,5 мг/организм, 146 мг/организм, 146,5 мг/организм, 147 мг/организм, 147,5 мг/организм, 148 мг/организм, 148,5 мг/организм, 149 мг/организм, 149,5 мг/организм, 150 мг/организм, 150,5 мг/организм, 151 мг/организм, 151,5 мг/организм, 152 мг/организм, 152,5 мг/организм, 153 мг/организм, 153,5 мг/организм, 154 мг/организм, 154,5 мг/организм, 155 мг/организм, 155,5 мг/организм, 156 мг/организм, 156,5 мг/организм, 157 мг/организм, 157,5 мг/организм, 158 мг/организм, 158,5 мг/организм, 159 мг/организм, 159,5 мг/организм, 160 мг/организм, 160,5 мг/организм, 161 мг/организм, 161,5 мг/организм, 162 мг/организм, 162,5 мг/организм, 163 мг/организм, 163,5 мг/организм, 164 мг/организм, 164,5 мг/организм, 165 мг/организм, 165,5 мг/организм, 166 мг/организм, 166,5 мг/организм, 167 мг/организм, 167,5 мг/организм, 168 мг/организм, 168,5 мг/организм, 169 мг/организм, 169,5 мг/организм, 170 мг/организм, 170,5 мг/организм, 171 мг/организм, 171,5 мг/организм, 172 мг/организм, 172,5 мг/организм, 173 мг/организм, 173,5 мг/организм, 174 мг/организм, 174,5 мг/организм, 175 мг/организм, 175,5 мг/организм, 176 мг/организм, 176,5 мг/организм, 177 мг/организм, 177,5 мг/организм, 178 мг/организм, 178,5 мг/организм, 179 мг/организм, 179,5 мг/организм, 180 мг/организм, 180,5 мг/организм, 181 мг/организм, 181,5 мг/организм, 182 мг/организм, 182,5 мг/организм, 183 мг/организм, 183,5 мг/организм, 184 мг/организм, 184,5 мг/организм, 185 мг/организм, 185,5 мг/организм, 186 мг/организм, 186,5 мг/организм, 187 мг/организм, 187,5 мг/организм, 188 мг/организм, 188,5 мг/организм, 189 мг/организм, 189,5 мг/организм, 190 мг/организм, 190,5 мг/организм, 191 мг/организм, 191,5 мг/организм, 192 мг/организм, 192,5 мг/организм, 193 мг/организм, 193,5 мг/организм, 194 мг/организм, 194,5 мг/организм, 195 мг/организм, 195,5 мг/организм, 196 мг/организм, 196,5 мг/организм, 197 мг/организм, 197,5 мг/организм, 198 мг/организм, 198,5 мг/организм, 199 мг/организм, 199,5 мг/организм и 200 мг/организм.

В другом неограничивающем варианте осуществления настоящего изобретения для субъекта, страдающего от атопического дерматита или предрасположенного к его развитию, например, для ребенка однократную дозу можно выбрать из диапазона от 0,01 до 10 мг/кг, например, от 0,05 до 7,5 мг/кг, от 0,075 до 5 мг/кг или от 0,1 до 3 мг/кг, и предпочтительно, например, от 0,1 мг до 0,25 мг/кг, от 0,1 мг до 0,3 мг/кг, от 0,1 мг до 0,5 мг/кг, от 0,1 мг до 0,75 мг/кг, от 0,1 мг до 1 мг/кг, от 0,1 мг до 1,5 мг/кг, от 0,1 мг до 2 мг/кг, от 0,1 мг до 3 мг/кг, от 0,125 мг до 0,25 мг/кг, от 0,125 мг до 0,3 мг/кг, от 0,125 мг до 0,5 мг/кг, от 0,125 мг до 0,75 мг/кг, от 0,125 мг до 1 мг/кг, от 0,125 мг до 1,5 мг/кг, от 0,125 мг до 2 мг/кг, от 0,125 мг до 3 мг/кг, от 0,2 мг до 0,3 мг/кг, от 0,2 мг до 0,5 мг/кг, от 0,2 мг до 0,75 мг/кг, от 0,2 мг до 1 мг/кг, от 0,2 мг до 1,5 мг/кг, от 0,2 мг до 2 мг/кг, от 0,2 мг до 3 мг/кг, от 0,25 мг до 0,3 мг/кг, от 0,25 мг до 0,5 мг/кг, от 0,25 мг до 0,75 мг/кг, от 0,25 мг до 1 мг/кг, от 0,25 мг до 1,5 мг/кг, от 0,25 мг до 2 мг/кг, от 0,25 мг до 3 мг/кг, от 0,3 мг до 0,5 мг/кг, от 0,3 мг до 0,75 мг/кг, от 0,3 мг до 1 мг/кг, от 0,3 мг до 1,5 мг/кг, от 0,3 мг до 2 мг/кг, от 0,3 мг до 3 мг/кг, от 0,5 мг до 0,75 мг/кг, от 0,5 мг до 1 мг/кг, от 0,5 мг до 1,5 мг/кг, от 0,5 мг до 2 мг/кг, от 0,5 мг до 3 мг/кг, от 0,75 мг до 1 мг/кг, от 0,75 мг до 1,5 мг/кг, от 0,75 мг до 2 мг/кг, от 0,75 мг до 3 мг/кг, от 1 мг до 1,5 мг/кг, от 1 мг до 2 мг/кг, от 1 мг до 3 мг/кг, от 1,5 мг до 2 мг/кг, от 1,5 мг до 3 мг/кг, от 2 мг до 3 мг/кг, от 0,15 мг до 2,9 мг/кг, от 0,2 мг до 2,8 мг/кг, от 0,25 мг до 2,7 мг/кг, от 0,3 мг до 2,6 мг/кг, от 0,35 мг до 2,5 мг/кг, от 0,4 мг до 2,4 мг/кг, от 0,425 мг до 2,3 мг/кг, от 0,45 мг до 2,2 мг/кг, от 0,475 до 2,1 мг/кг или от 0,5 до 2 мг/кг, или более предпочтительно от 0,5 до 1,5 мг/кг, например, в качестве дозировки антагониста ИЛ-31 по изобретению, и эти дозы можно несколько раз вводить через описанные выше интервалы между введением дозы в равных количествах через одинаковые интервалы. Во избежание любых недоразумений точно указывается, что, например, интервал "от 0,01 до 10 мг/кг" включает все дозы, входящие в диапазон от 0,01 до 10 мг/кг, перечисленные конкретно и индивидуально в данном описании с шагом 0,005 мг/организм, например, 0,01 мг/кг, 0,015 мг/кг, 0,02 мг/кг, 0,025 мг/кг, 0,03 мг/кг, 0,035 мг/кг, 0,04 мг/кг, … 0,125 мг/кг, … 0,49 мг/кг, 0,495 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,505 мг/кг, 0,51 мг/кг, … 0,98 мг/кг, 0,985 мг/кг, 0,99 мг/кг, 0,995 мг/кг, 1 мг/кг, 1,005 мг/кг, 1,01 мг/кг, …, 1,49 мг/кг, 1,495 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,505 мг/кг, 1,51 мг/кг, … 1,98 мг/кг, 1,985 мг/кг, 1,99 мг/кг, 1,995 мг/кг, 2 мг/кг, 2,005 мг/кг, 2,01 мг/кг, … 2,99 мг/кг, 2,995 мг/кг, 3 мг/кг, 3,005 мг/кг, 3,01 мг/кг, … 9,98 мг/кг, 9,985 мг/кг, 9,99 мг/кг, 9,995 мг/кг и 10 мг/кг. Таким образом, например, специалисту в данной области техники представляется очевидным, что интервал "от 0,1 до 3 мг/кг", естественным образом включает значения, перечисленные конкретно и индивидуально, например, такие как 0,1 мг/кг, 0,11 мг/кг, 0,12 мг/кг, 0,125 мг/кг, 0,13 мг/кг, 0,14 мг/кг, 0,15 мг/кг, 0,16 мг/кг, 0,17 мг/кг, 0,18 мг/кг, 0,19 мг/кг, 0,2 мг/кг, 0,21 мг/кг, 0,22 мг/кг, 0,23 мг/кг, 0,24 мг/кг, 0,25 мг/кг, 0,26 мг/кг, 0,27 мг/кг, 0,28 мг/кг, 0,29 мг/кг, 0,3 мг/кг, 0,31 мг/кг, 0,32 мг/кг, 0,33 мг/кг, 0,34 мг/кг, 0,35 мг/кг, 0,36 мг/кг, 0,37 мг/кг, 0,38 мг/кг, 0,39 мг/кг, 0,4 мг/кг, 0,41 мг/кг, 0,42 мг/кг, 0,43 мг/кг, 0,44 мг/кг, 0,45 мг/кг, 0,46 мг/кг, 0,47 мг/кг, 0,48 мг/кг, 0,49 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,51 мг/кг, 0,52 мг/кг, 0,53 мг/кг, 0,54 мг/кг, 0,55 мг/кг, 0,56 мг/кг, 0,57 мг/кг, 0,58 мг/кг, 0,59 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,61 мг/кг, 0,62 мг/кг, 0,63 мг/кг, 0,64 мг/кг, 0,65 мг/кг, 0,66 мг/кг, 0,67 мг/кг, 0,68 мг/кг, 0,69 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,71 мг/кг, 0,72 мг/кг, 0,73 мг/кг, 0,74 мг/кг, 0,75 мг/кг, 0,76 мг/кг, 0,77 мг/кг, 0,78 мг/кг, 0,79 мг/кг, 0,8 мг/кг, 0,81 мг/кг, 0,82 мг/кг, 0,83 мг/кг, 0,84 мг/кг, 0,85 мг/кг, 0,86 мг/кг, 0,87 мг/кг, 0,88 мг/кг, 0,89 мг/кг, 0,9 мг/кг, 0,91 мг/кг, 0,92 мг/кг, 0,93 мг/кг, 0,94 мг/кг, 0,95 мг/кг, 0,96 мг/кг, 0,97 мг/кг, 0,98 мг/кг, 0,99 мг/кг, 1 мг/кг, 1,01 мг/кг, 1,02 мг/кг, 1,03 мг/кг, 1,04 мг/кг, 1,05 мг/кг, 1,06 мг/кг, 1,07 мг/кг, 1,08 мг/кг, 1,09 мг/кг, 1,1 мг/кг, 1,11 мг/кг, 1,12 мг/кг, 1,13 мг/кг, 1,14 мг/кг, 1,15 мг/кг, 1,16 мг/кг, 1,17 мг/кг, 1,18 мг/кг, 1,19 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,21 мг/кг, 1,22 мг/кг, 1,23 мг/кг, 1,24 мг/кг, 1,25 мг/кг, 1,26 мг/кг, 1,27 мг/кг, 1,28 мг/кг, 1,29 мг/кг, 1,3 мг/кг, 1,31 мг/кг, 1,32 мг/кг, 1,33 мг/кг, 1,34 мг/кг, 1,35 мг/кг, 1,36 мг/кг, 1,37 мг/кг, 1,38 мг/кг, 1,39 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,41 мг/кг, 1,42 мг/кг, 1,43 мг/кг, 1,44 мг/кг, 1,45 мг/кг, 1,46 мг/кг, 1,47 мг/кг, 1,48 мг/кг, 1,49 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,51 мг/кг, 1,52 мг/кг, 1,53 мг/кг, 1,54 мг/кг, 1,55 мг/кг, 1,56 мг/кг, 1,57 мг/кг, 1,58 мг/кг, 1,59 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,61 мг/кг, 1,62 мг/кг, 1,63 мг/кг, 1,64 мг/кг, 1,65 мг/кг, 1,66 мг/кг, 1,67 мг/кг, 1,68 мг/кг, 1,69 мг/кг, 1,7 мг/кг, 1,71 мг/кг, 1,72 мг/кг, 1,73 мг/кг, 1,74 мг/кг, 1,75 мг/кг, 1,76 мг/кг, 1,77 мг/кг, 1,78 мг/кг, 1,79 мг/кг, 1,8 мг/кг, 1,81 мг/кг, 1,82 мг/кг, 1,83 мг/кг, 1,84 мг/кг, 1,85 мг/кг, 1,86 мг/кг, 1,87 мг/кг, 1,88 мг/кг, 1,89 мг/кг, 1,9 мг/кг, 1,91 мг/кг, 1,92 мг/кг, 1,93 мг/кг, 1,94 мг/кг, 1,95 мг/кг, 1,96 мг/кг, 1,97 мг/кг, 1,98 мг/кг, 1,99 мг/кг, 2 мг/кг, 2,01 мг/кг, 2,02 мг/кг, 2,03 мг/кг, 2,04 мг/кг, 2,05 мг/кг, 2,06 мг/кг, 2,07 мг/кг, 2,08 мг/кг, 2,09 мг/кг, 2,1 мг/кг, 2,11 мг/кг, 2,12 мг/кг, 2,13 мг/кг, 2,14 мг/кг, 2,15 мг/кг, 2,16 мг/кг, 2,17 мг/кг, 2,18 мг/кг, 2,19 мг/кг, 2,2 мг/кг, 2,21 мг/кг, 2,22 мг/кг, 2,23 мг/кг, 2,24 мг/кг, 2,25 мг/кг, 2,26 мг/кг, 2,27 мг/кг, 2,28 мг/кг, 2,29 мг/кг, 2,3 мг/кг, 2,31 мг/кг, 2,32 мг/кг, 2,33 мг/кг, 2,34 мг/кг, 2,35 мг/кг, 2,36 мг/кг, 2,37 мг/кг, 2,38 мг/кг, 2,39 мг/кг, 2,4 мг/кг, 2,41 мг/кг, 2,42 мг/кг, 2,43 мг/кг, 2,44 мг/кг, 2,45 мг/кг, 2,46 мг/кг, 2,47 мг/кг, 2,48 мг/кг, 2,49 мг/кг, 2,5 мг/кг, 2,51 мг/кг, 2,52 мг/кг, 2,53 мг/кг, 2,54 мг/кг, 2,55 мг/кг, 2,56 мг/кг, 2,57 мг/кг, 2,58 мг/кг, 2,59 мг/кг, 2,6 мг/кг, 2,61 мг/кг, 2,62 мг/кг, 2,63 мг/кг, 2,64 мг/кг, 2,65 мг/кг, 2,66 мг/кг, 2,67 мг/кг, 2,68 мг/кг, 2,69 мг/кг, 2,7 мг/кг, 2,71 мг/кг, 2,72 мг/кг, 2,73 мг/кг, 2,74 мг/кг, 2,75 мг/кг, 2,76 мг/кг, 2,77 мг/кг, 2,78 мг/кг, 2,79 мг/кг, 2,8 мг/кг, 2,81 мг/кг, 2,82 мг/кг, 2,83 мг/кг, 2,84 мг/кг, 2,85 мг/кг, 2,86 мг/кг, 2,87 мг/кг, 2,88 мг/кг, 2,89 мг/кг, 2,9 мг/кг, 2,91 мг/кг, 2,92 мг/кг, 2,93 мг/кг, 2,94 мг/кг, 2,95 мг/кг, 2,96 мг/кг, 2,97 мг/кг, 2,98 мг/кг, 2,99 мг/кг и 3 мг/кг.

В описанном выше варианте осуществления настоящего изобретения, где антагонист ИЛ-31 по изобретению несколько раз вводят в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз, используя предварительно определенный интервал между введением доз и предварительно определенную дозу (дозировку), антагонист ИЛ-31 по изобретению можно вводить в дозировке в интервале "от 0,1 до 1000 мг/организм/в течение от 1 сут до 12 недель". Интервал "от 0,1 до 1000 мг/организм/в течение от 1 сут до 12 недель", использованный в данном контексте, обозначает, например, что однократную дозу выбирают из интервала от 0,1 до 1000 мг в качестве дозировки (например, 100 мг/организм) антагониста ИЛ-31 по изобретению, и любой интервал между введением доз выбирают из интервала от 1 сут до 12 недель в качестве интервала между приемами введением доз (например, 4 недели) антагониста ИЛ-31 по изобретению, и антагонист ИЛ-31 несколько раз вводят субъекту в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз. Например, доза "100 мг/организм/4 недели" обозначает, что дозу антагониста ИЛ-31 по изобретению 100 мг/организм несколько раз вводят субъекту каждые 4 недели в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, где антагонист ИЛ-31 по изобретению несколько раз вводят в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз, используя предварительно определенный интервал между введением доз и предварительно определенную дозу (дозировку), антагонист ИЛ-31 по изобретению предпочтительно вводят в дозировке в интервале от 0,1 до 1000 мг/организм/в течение от 2 недель до 8 недель, и его можно вводить, например, но не ограничиваясь только указанными значениями, в дозе от 0,1 до 1000 мг/организм/2 недели, от 0,1 до 1000 мг/организм/4 недели, от 0,1 до 1000 мг/организм/6 недель или от 0,1 до 1000 мг/организм/8 недель. В другом варианте антагонист ИЛ-31 по изобретению более предпочтительно вводят в дозе в интервале от 0,2 до 360 мг/организм/в течение от 2 недель до 8 недель, и его можно вводить, например, в дозе в интервале от 0,2 до 360 мг/организм/2 недели, от 0,2 до 360 мг/организм/4 недели, от 0,2 до 360 мг/организм/6 недель или от 0,2 до 360 мг/организм/8 недель. В еще одном варианте, например, антагонист ИЛ-31 по изобретению еще более предпочтительно вводят в дозе в интервале от 10 до 200 мг/организм/в течение от 2 недель до 8 недель, и его можно вводить, например, в дозе в интервале от 10 до 200 мг/организм/2 недели, от 10 до 200 мг/организм/4 недели, от 10 до 200 мг/организм/6 недель или от 10 до 200 мг/организм/8 недель. В другом варианте, например, антагонист ИЛ-31 по изобретению еще более предпочтительно вводят в дозе в интервале от 10 до 100 мг/организм/в течение от 2 недель до 8 недель, и его можно вводить, например, в дозе в интервале от 10 до 100 мг/организм/2 недели, от 10 до 100 мг/организм/4 недели, от 10 до 100 мг/организм/6 недель или от 10 до 100 мг/организм/8 недель. В другом варианте, например, антагонист ИЛ-31 по изобретению можно вводить в интервале от 25 до 100 мг/организм/4 недели, от 25 до 80 мг/организм/4 недели, от 25 до 75 мг/организм/4 недели, от 50 до 100 мг/организм/4 недели, от 50 до 80 мг/организм/4 недели или от 50 до 75 мг/организм/4 недели, или от 10 до 50 мг/организм/2 недели, или от 20 до 40 мг/организм/2 недели. В неограничивающем варианте антагонист ИЛ-31 по изобретению можно вводить, например, в дозе 50 мг/организм/4 недели, 50,5 мг/организм/4 недели, 51 мг/организм/4 недели, 51,5 мг/организм/4 недели, 52 мг/организм/4 недели, 52,5 мг/организм/4 недели, 53 мг/организм/4 недели, 53,5 мг/организм/4 недели, 54 мг/организм/4 недели, 54,5 мг/организм/4 недели, 55 мг/организм/4 недели, 55,5 мг/организм/4 недели, 56 мг/организм/4 недели, 56,5 мг/организм/4 недели, 57 мг/организм/4 недели, 57,5 мг/организм/4 недели, 58 мг/организм/4 недели, 58,5 мг/организм/4 недели, 59 мг/организм/4 недели, 59,5 мг/организм/4 недели, 60 мг/организм/4 недели, 60,5 мг/организм/4 недели, 61 мг/организм/4 недели, 61,5 мг/организм/4 недели, 62 мг/организм/4 недели, 62,5 мг/организм/4 недели, 63 мг/организм/4 недели, 63,5 мг/организм/4 недели, 64 мг/организм/4 недели, 64,5 мг/организм/4 недели, 65 мг/организм/4 недели, 65,5 мг/организм/4 недели, 66 мг/организм/4 недели, 66,5 мг/организм/4 недели, 67 мг/организм/4 недели, 67,5 мг/организм/4 недели, 68 мг/организм/4 недели, 68,5 мг/организм/4 недели, 69 мг/организм/4 недели, 69,5 мг/организм/4 недели, 70 мг/организм/4 недели, 70,5 мг/организм/4 недели, 71 мг/организм/4 недели, 71,5 мг/организм/4 недели, 72 мг/организм/4 недели, 72,5 мг/организм/4 недели, 73 мг/организм/4 недели, 73,5 мг/организм/4 недели, 74 мг/организм/4 недели, 74,5 мг/организм/4 недели, 75 мг/организм/4 недели, 75,5 мг/организм/4 недели, 76 мг/организм/4 недели, 76,5 мг/организм/4 недели, 77 мг/организм/4 недели, 77,5 мг/организм/4 недели, 78 мг/организм/4 недели, 78,5 мг/организм/4 недели, 79 мг/организм/4 недели, 79,5 мг/организм/4 недели, 80 мг/организм/4 недели, 80,5 мг/организм/4 недели, 81 мг/организм/4 недели, 81,5 мг/организм/4 недели, 82 мг/организм/4 недели, 82,5 мг/организм/4 недели, 83 мг/организм/4 недели, 83,5 мг/организм/4 недели, 84 мг/организм/4 недели, 84,5 мг/организм/4 недели, 85 мг/организм/4 недели, 85,5 мг/организм/4 недели, 86 мг/организм/4 недели, 86,5 мг/организм/4 недели, 87 мг/организм/4 недели, 87,5 мг/организм/4 недели, 88 мг/организм/4 недели, 88,5 мг/организм/4 недели, 89 мг/организм/4 недели, 89,5 мг/организм/4 недели, 90 мг/организм/4 недели, 90,5 мг/организм/4 недели, 91 мг/организм/4 недели, 91,5 мг/организм/4 недели, 92 мг/организм/4 недели, 92,5 мг/организм/4 недели, 93 мг/организм/4 недели, 93,5 мг/организм/4 недели, 94 мг/организм/4 недели, 94,5 мг/организм/4 недели, 95 мг/организм/4 недели, 95,5 мг/организм/4 недели, 96 мг/организм/4 недели, 96,5 мг/организм/4 недели, 97 мг/организм/4 недели, 97,5 мг/организм/4 недели, 98 мг/организм/4 недели, 98,5 мг/организм/4 недели, 99 мг/организм/4 недели, 99,5 мг/организм/4 недели, 100 мг/организм/4 недели, 100,5 мг/организм/4 недели, 101 мг/организм/4 недели, 101,5 мг/организм/4 недели, 102 мг/организм/4 недели, 102,5 мг/организм/4 недели, 103 мг/организм/4 недели, 103,5 мг/организм/4 недели, 104 мг/организм/4 недели, 104,5 мг/организм/4 недели, 105 мг/организм/4 недели, 105,5 мг/организм/4 недели, 106 мг/организм/4 недели, 106,5 мг/организм/4 недели, 107 мг/организм/4 недели, 107,5 мг/организм/4 недели, 108 мг/организм/4 недели, 108,5 мг/организм/4 недели, 109 мг/организм/4 недели, 109,5 мг/организм/4 недели, ПО мг/организм/4 недели, 110,5 мг/организм/4 недели, 111 мг/организм/4 недели, 111,5 мг/организм/4 недели, 112 мг/организм/4 недели, 112,5 мг/организм/4 недели, 113 мг/организм/4 недели, 113,5 мг/организм/4 недели, 114 мг/организм/4 недели, 114,5 мг/организм/4 недели, 115 мг/организм/4 недели, 115,5 мг/организм/4 недели, 116 мг/организм/4 недели, 116,5 мг/организм/4 недели, 117 мг/организм/4 недели, 117,5 мг/организм/4 недели, 118 мг/организм/4 недели, 118,5 мг/организм/4 недели, 119 мг/организм/4 недели, 119,5 мг/организм/4 недели, 120 мг/организм/4 недели, 120,5 мг/организм/4 недели, 121 мг/организм/4 недели, 121,5 мг/организм/4 недели, 122 мг/организм/4 недели, 122,5 мг/организм/4 недели, 123 мг/организм/4 недели, 123,5 мг/организм/4 недели, 124 мг/организм/4 недели, 124,5 мг/организм/4 недели, 125 мг/организм/4 недели, 125,5 мг/организм/4 недели, 126 мг/организм/4 недели, 126,5 мг/организм/4 недели, 127 мг/организм/4 недели, 127,5 мг/организм/4 недели, 128 мг/организм/4 недели, 128,5 мг/организм/4 недели, 129 мг/организм/4 недели, 129,5 мг/организм/4 недели, 130 мг/организм/4 недели, 130,5 мг/организм/4 недели, 131 мг/организм/4 недели, 131,5 мг/организм/4 недели, 132 мг/организм/4 недели, 132,5 мг/организм/4 недели, 133 мг/организм/4 недели, 133,5 мг/организм/4 недели, 134 мг/организм/4 недели, 134,5 мг/организм/4 недели, 135 мг/организм/4 недели, 135,5 мг/организм/4 недели, 136 мг/организм/4 недели, 136,5 мг/организм/4 недели, 137 мг/организм/4 недели, 137,5 мг/организм/4 недели, 138 мг/организм/4 недели, 138,5 мг/организм/4 недели, 139 мг/организм/4 недели, 139,5 мг/организм/4 недели, 140 мг/организм/4 недели, 140,5 мг/организм/4 недели, 141 мг/организм/4 недели, 141,5 мг/организм/4 недели, 142 мг/организм/4 недели, 142,5 мг/организм/4 недели, 143 мг/организм/4 недели, 143,5 мг/организм/4 недели, 144 мг/организм/4 недели, 144,5 мг/организм/4 недели, 145 мг/организм/4 недели, 145,5 мг/организм/4 недели, 146 мг/организм/4 недели, 146,5 мг/организм/4 недели, 147 мг/организм/4 недели, 147,5 мг/организм/4 недели, 148 мг/организм/4 недели, 148,5 мг/организм/4 недели, 149 мг/организм/4 недели, 149,5 мг/организм/4 недели, 150 мг/организм/4 недели, 150,5 мг/организм/4 недели, 151 мг/организм/4 недели, 151,5 мг/организм/4 недели, 152 мг/организм/4 недели, 152,5 мг/организм/4 недели, 153 мг/организм/4 недели, 153,5 мг/организм/4 недели, 154 мг/организм/4 недели, 154,5 мг/организм/4 недели, 155 мг/организм/4 недели, 155,5 мг/организм/4 недели, 156 мг/организм/4 недели, 156,5 мг/организм/4 недели, 157 мг/организм/4 недели, 157,5 мг/организм/4 недели, 158 мг/организм/4 недели, 158,5 мг/организм/4 недели, 159 мг/организм/4 недели, 159,5 мг/организм/4 недели, 160 мг/организм/4 недели, 160,5 мг/организм/4 недели, 161 мг/организм/4 недели, 161,5 мг/организм/4 недели, 162 мг/организм/4 недели, 162,5 мг/организм/4 недели, 163 мг/организм/4 недели, 163,5 мг/организм/4 недели, 164 мг/организм/4 недели, 164,5 мг/организм/4 недели, 165 мг/организм/4 недели, 165,5 мг/организм/4 недели, 166 мг/организм/4 недели, 166,5 мг/организм/4 недели, 167 мг/организм/4 недели, 167,5 мг/организм/4 недели, 168 мг/организм/4 недели, 168,5 мг/организм/4 недели, 169 мг/организм/4 недели, 169,5 мг/организм/4 недели, 170 мг/организм/4 недели, 170,5 мг/организм/4 недели, 171 мг/организм/4 недели, 171,5 мг/организм/4 недели, 172 мг/организм/4 недели, 172,5 мг/организм/4 недели, 173 мг/организм/4 недели, 173,5 мг/организм/4 недели, 174 мг/организм/4 недели, 174,5 мг/организм/4 недели, 175 мг/организм/4 недели, 175,5 мг/организм/4 недели, 176 мг/организм/4 недели, 176,5 мг/организм/4 недели, 177 мг/организм/4 недели, 177,5 мг/организм/4 недели, 178 мг/организм/4 недели, 178,5 мг/организм/4 недели, 179 мг/организм/4 недели, 179,5 мг/организм/4 недели, 180 мг/организм/4 недели, 180,5 мг/организм/4 недели, 181 мг/организм/4 недели, 181,5 мг/организм/4 недели, 182 мг/организм/4 недели, 182,5 мг/организм/4 недели, 183 мг/организм/4 недели, 183,5 мг/организм/4 недели, 184 мг/организм/4 недели, 184,5 мг/организм/4 недели, 185 мг/организм/4 недели, 185,5 мг/организм/4 недели, 186 мг/организм/4 недели, 186,5 мг/организм/4 недели, 187 мг/организм/4 недели, 187,5 мг/организм/4 недели, 188 мг/организм/4 недели, 188,5 мг/организм/4 недели, 189 мг/организм/4 недели, 189,5 мг/организм/4 недели, 190 мг/организм/4 недели, 190,5 мг/организм/4 недели, 191 мг/организм/4 недели, 191,5 мг/организм/4 недели, 192 мг/организм/4 недели, 192,5 мг/организм/4 недели, 193 мг/организм/4 недели, 193,5 мг/организм/4 недели, 194 мг/организм/4 недели, 194,5 мг/организм/4 недели, 195 мг/организм/4 недели, 195,5 мг/организм/4 недели, 196 мг/организм/4 недели, 196,5 мг/организм/4 недели, 197 мг/организм/4 недели, 197,5 мг/организм/4 недели, 198 мг/организм/4 недели, 198,5 мг/организм/4 недели, 199 мг/организм/4 недели, 199,5 мг/организм/4 недели или 200 мг/организм/4 недели. В другом неограничивающем варианте, антагонист ИЛ-31 по изобретению можно вводить, например, в дозе 50 мг/организм/6 недель, 50,5 мг/организм/6 недель, 51 мг/организм/6 недель, 51,5 мг/организм/6 недель, 52 мг/организм/6 недель, 52,5 мг/организм/6 недель, 53 мг/организм/6 недель, 53,5 мг/организм/6 недель, 54 мг/организм/6 недель, 54,5 мг/организм/6 недель, 55 мг/организм/6 недель, 55,5 мг/организм/6 недель, 56 мг/организм/6 недель, 56,5 мг/организм/6 недель, 57 мг/организм/6 недель, 57,5 мг/организм/6 недель, 58 мг/организм/6 недель, 58,5 мг/организм/6 недель, 59 мг/организм/6 недель, 59,5 мг/организм/6 недель, 60 мг/организм/6 недель, 60,5 мг/организм/6 недель, 61 мг/организм/6 недель, 61,5 мг/организм/6 недель, 62 мг/организм/6 недель, 62,5 мг/организм/6 недель, 63 мг/организм/6 недель, 63,5 мг/организм/6 недель, 64 мг/организм/6 недель, 64,5 мг/организм/6 недель, 65 мг/организм/6 недель, 65,5 мг/организм/6 недель, 66 мг/организм/6 недель, 66,5 мг/организм/6 недель, 67 мг/организм/6 недель, 67,5 мг/организм/6 недель, 68 мг/организм/6 недель, 68,5 мг/организм/6 недель, 69 мг/организм/6 недель, 69,5 мг/организм/6 недель, 70 мг/организм/6 недель, 70,5 мг/организм/6 недель, 71 мг/организм/6 недель, 71,5 мг/организм/6 недель, 72 мг/организм/6 недель, 72,5 мг/организм/6 недель, 73 мг/организм/6 недель, 73,5 мг/организм/6 недель, 74 мг/организм/6 недель, 74,5 мг/организм/6 недель, 75 мг/организм/6 недель, 75,5 мг/организм/6 недель, 76 мг/организм/6 недель, 76,5 мг/организм/6 недель, 77 мг/организм/6 недель, 77,5 мг/организм/6 недель, 78 мг/организм/6 недель, 78,5 мг/организм/6 недель, 79 мг/организм/6 недель, 79,5 мг/организм/6 недель, 80 мг/организм/6 недель, 80,5 мг/организм/6 недель, 81 мг/организм/6 недель, 81,5 мг/организм/6 недель, 82 мг/организм/6 недель, 82,5 мг/организм/6 недель, 83 мг/организм/6 недель, 83,5 мг/организм/6 недель, 84 мг/организм/6 недель, 84,5 мг/организм/6 недель, 85 мг/организм/6 недель, 85,5 мг/организм/6 недель, 86 мг/организм/6 недель, 86,5 мг/организм/6 недель, 87 мг/организм/6 недель, 87,5 мг/организм/6 недель, 88 мг/организм/6 недель, 88,5 мг/организм/6 недель, 89 мг/организм/6 недель, 89,5 мг/организм/6 недель, 90 мг/организм/6 недель, 90,5 мг/организм/6 недель, 91 мг/организм/6 недель, 91,5 мг/организм/6 недель, 92 мг/организм/6 недель, 92,5 мг/организм/6 недель, 93 мг/организм/6 недель, 93,5 мг/организм/6 недель, 94 мг/организм/6 недель, 94,5 мг/организм/6 недель, 95 мг/организм/6 недель, 95,5 мг/организм/6 недель, 96 мг/организм/6 недель, 96,5 мг/организм/6 недель, 97 мг/организм/6 недель, 97,5 мг/организм/6 недель, 98 мг/организм/6 недель, 98,5 мг/организм/6 недель, 99 мг/организм/6 недель, 99,5 мг/организм/6 недель, 100 мг/организм/6 недель, 100,5 мг/организм/6 недель, 101 мг/организм/6 недель, 101,5 мг/организм/6 недель, 102 мг/организм/6 недель, 102,5 мг/организм/6 недель, 103 мг/организм/6 недель, 103,5 мг/организм/6 недель, 104 мг/организм/6 недель, 104,5 мг/организм/6 недель, 105 мг/организм/6 недель, 105,5 мг/организм/6 недель, 106 мг/организм/6 недель, 106,5 мг/организм/6 недель, 107 мг/организм/6 недель, 107,5 мг/организм/6 недель, 108 мг/организм/6 недель, 108,5 мг/организм/6 недель, 109 мг/организм/6 недель, 109,5 мг/организм/6 недель, 110 мг/организм/6 недель, 110,5 мг/организм/6 недель, 111 мг/организм/6 недель, 111,5 мг/организм/6 недель, 112 мг/организм/6 недель, 112,5 мг/организм/6 недель, 113 мг/организм/6 недель, 113,5 мг/организм/6 недель, 114 мг/организм/6 недель, 114,5 мг/организм/6 недель, 115 мг/организм/6 недель, 115,5 мг/организм/6 недель, 116 мг/организм/6 недель, 116,5 мг/организм/6 недель, 117 мг/организм/6 недель, 117,5 мг/организм/6 недель, 118 мг/организм/6 недель, 118,5 мг/организм/6 недель, 119 мг/организм/6 недель, 119,5 мг/организм/6 недель, 120 мг/организм/6 недель, 120,5 мг/организм/6 недель, 121 мг/организм/6 недель, 121,5 мг/организм/6 недель, 122 мг/организм/6 недель, 122,5 мг/организм/6 недель, 123 мг/организм/6 недель, 123,5 мг/организм/6 недель, 124 мг/организм/6 недель, 124,5 мг/организм/6 недель, 125 мг/организм/6 недель, 125,5 мг/организм/6 недель, 126 мг/организм/6 недель, 126,5 мг/организм/6 недель, 127 мг/организм/6 недель, 127,5 мг/организм/6 недель, 128 мг/организм/6 недель, 128,5 мг/организм/6 недель, 129 мг/организм/6 недель, 129,5 мг/организм/6 недель, 130 мг/организм/6 недель, 130,5 мг/организм/6 недель, 131 мг/организм/6 недель, 131,5 мг/организм/6 недель, 132 мг/организм/6 недель, 132,5 мг/организм/6 недель, 133 мг/организм/6 недель, 133,5 мг/организм/6 недель, 134 мг/организм/6 недель, 134,5 мг/организм/6 недель, 135 мг/организм/6 недель, 135,5 мг/организм/6 недель, 136 мг/организм/6 недель, 136,5 мг/организм/6 недель, 137 мг/организм/6 недель, 137,5 мг/организм/6 недель, 138 мг/организм/6 недель, 138,5 мг/организм/6 недель, 139 мг/организм/6 недель, 139,5 мг/организм/6 недель, 140 мг/организм/6 недель, 140,5 мг/организм/6 недель, 141 мг/организм/6 недель, 141,5 мг/организм/6 недель, 142 мг/организм/6 недель, 142,5 мг/организм/6 недель, 143 мг/организм/6 недель, 143,5 мг/организм/6 недель, 144 мг/организм/6 недель, 144,5 мг/организм/6 недель, 145 мг/организм/6 недель, 145,5 мг/организм/6 недель, 146 мг/организм/6 недель, 146,5 мг/организм/6 недель, 147 мг/организм/6 недель, 147,5 мг/организм/6 недель, 148 мг/организм/6 недель, 148,5 мг/организм/6 недель, 149 мг/организм/6 недель, 149,5 мг/организм/6 недель, 150 мг/организм/6 недель, 150,5 мг/организм/6 недель, 151 мг/организм/6 недель, 151,5 мг/организм/6 недель, 152 мг/организм/6 недель, 152,5 мг/организм/6 недель, 153 мг/организм/6 недель, 153,5 мг/организм/6 недель, 154 мг/организм/6 недель, 154,5 мг/организм/6 недель, 155 мг/организм/6 недель, 155,5 мг/организм/6 недель, 156 мг/организм/6 недель, 156,5 мг/организм/6 недель, 157 мг/организм/6 недель, 157,5 мг/организм/6 недель, 158 мг/организм/6 недель, 158,5 мг/организм/6 недель, 159 мг/организм/6 недель, 159,5 мг/организм/6 недель, 160 мг/организм/6 недель, 160,5 мг/организм/6 недель, 161 мг/организм/6 недель, 161,5 мг/организм/6 недель, 162 мг/организм/6 недель, 162,5 мг/организм/6 недель, 163 мг/организм/6 недель, 163,5 мг/организм/6 недель, 164 мг/организм/6 недель, 164,5 мг/организм/6 недель, 165 мг/организм/6 недель, 165,5 мг/организм/6 недель, 166 мг/организм/6 недель, 166,5 мг/организм/6 недель, 167 мг/организм/6 недель, 167,5 мг/организм/6 недель, 168 мг/организм/6 недель, 168,5 мг/организм/6 недель, 169 мг/организм/6 недель, 169,5 мг/организм/6 недель, 170 мг/организм/6 недель, 170,5 мг/организм/6 недель, 171 мг/организм/6 недель, 171,5 мг/организм/6 недель, 172 мг/организм/6 недель, 172,5 мг/организм/6 недель, 173 мг/организм/6 недель, 173,5 мг/организм/6 недель, 174 мг/организм/6 недель, 174,5 мг/организм/6 недель, 175 мг/организм/6 недель, 175,5 мг/организм/6 недель, 176 мг/организм/6 недель, 176,5 мг/организм/6 недель, 177 мг/организм/6 недель, 177,5 мг/организм/6 недель, 178 мг/организм/6 недель, 178,5 мг/организм/6 недель, 179 мг/организм/6 недель, 179,5 мг/организм/6 недель, 180 мг/организм/6 недель, 180,5 мг/организм/6 недель, 181 мг/организм/6 недель, 181,5 мг/организм/6 недель, 182 мг/организм/6 недель, 182,5 мг/организм/6 недель, 183 мг/организм/6 недель, 183,5 мг/организм/6 недель, 184 мг/организм/6 недель, 184,5 мг/организм/6 недель, 185 мг/организм/6 недель, 185,5 мг/организм/6 недель, 186 мг/организм/6 недель, 186,5 мг/организм/6 недель, 187 мг/организм/6 недель, 187,5 мг/организм/6 недель, 188 мг/организм/6 недель, 188,5 мг/организм/6 недель, 189 мг/организм/6 недель, 189,5 мг/организм/6 недель, 190 мг/организм/6 недель, 190,5 мг/организм/6 недель, 191 мг/организм/6 недель, 191,5 мг/организм/6 недель, 192 мг/организм/6 недель, 192,5 мг/организм/6 недель, 193 мг/организм/6 недель, 193,5 мг/организм/6 недель, 194 мг/организм/6 недель, 194,5 мг/организм/6 недель, 195 мг/организм/6 недель, 195,5 мг/организм/6 недель, 196 мг/организм/6 недель, 196,5 мг/организм/6 недель, 197 мг/организм/6 недель, 197,5 мг/организм/6 недель, 198 мг/организм/6 недель, 198,5 мг/организм/6 недель, 199 мг/организм/6 недель, 199,5 мг/организм/6 недель или 200 мг/организм/6 недель. В другом неограничивающем варианте, антагонист ИЛ-31 по изобретению можно вводить, например, в дозе 50 мг/организм/8 недель, 50,5 мг/организм/8 недель, 51 мг/организм/8 недель, 51,5 мг/организм/8 недель, 52 мг/организм/8 недель, 52,5 мг/организм/8 недель, 53 мг/организм/8 недель, 53,5 мг/организм/8 недель, 54 мг/организм/8 недель, 54,5 мг/организм/8 недель, 55 мг/организм/8 недель, 55,5 мг/организм/8 недель, 56 мг/организм/8 недель, 56,5 мг/организм/8 недель, 57 мг/организм/8 недель, 57,5 мг/организм/8 недель, 58 мг/организм/8 недель, 58,5 мг/организм/8 недель, 59 мг/организм/8 недель, 59,5 мг/организм/8 недель, 60 мг/организм/8 недель, 60,5 мг/организм/8 недель, 61 мг/организм/8 недель, 61,5 мг/организм/8 недель, 62 мг/организм/8 недель, 62,5 мг/организм/8 недель, 63 мг/организм/8 недель, 63,5 мг/организм/8 недель, 64 мг/организм/8 недель, 64,5 мг/организм/8 недель, 65 мг/организм/8 недель, 65,5 мг/организм/8 недель, 66 мг/организм/8 недель, 66,5 мг/организм/8 недель, 67 мг/организм/8 недель, 67,5 мг/организм/8 недель, 68 мг/организм/8 недель, 68,5 мг/организм/8 недель, 69 мг/организм/8 недель, 69,5 мг/организм/8 недель, 70 мг/организм/8 недель, 70,5 мг/организм/8 недель, 71 мг/организм/8 недель, 71,5 мг/организм/8 недель, 72 мг/организм/8 недель, 72,5 мг/организм/8 недель, 73 мг/организм/8 недель, 73,5 мг/организм/8 недель, 74 мг/организм/8 недель, 74,5 мг/организм/8 недель, 75 мг/организм/8 недель, 75,5 мг/организм/8 недель, 76 мг/организм/8 недель, 76,5 мг/организм/8 недель, 77 мг/организм/8 недель, 77,5 мг/организм/8 недель, 78 мг/организм/8 недель, 78,5 мг/организм/8 недель, 79 мг/организм/8 недель, 79,5 мг/организм/8 недель, 80 мг/организм/8 недель, 80,5 мг/организм/8 недель, 81 мг/организм/8 недель, 81,5 мг/организм/8 недель, 82 мг/организм/8 недель, 82,5 мг/организм/8 недель, 83 мг/организм/8 недель, 83,5 мг/организм/8 недель, 84 мг/организм/8 недель, 84,5 мг/организм/8 недель, 85 мг/организм/8 недель, 85,5 мг/организм/8 недель, 86 мг/организм/8 недель, 86,5 мг/организм/8 недель, 87 мг/организм/8 недель, 87,5 мг/организм/8 недель, 88 мг/организм/8 недель, 88,5 мг/организм/8 недель, 89 мг/организм/8 недель, 89,5 мг/организм/8 недель, 90 мг/организм/8 недель, 90,5 мг/организм/8 недель, 91 мг/организм/8 недель, 91,5 мг/организм/8 недель, 92 мг/организм/8 недель, 92,5 мг/организм/8 недель, 93 мг/организм/8 недель, 93,5 мг/организм/8 недель, 94 мг/организм/8 недель, 94,5 мг/организм/8 недель, 95 мг/организм/8 недель, 95,5 мг/организм/8 недель, 96 мг/организм/8 недель, 96,5 мг/организм/8 недель, 97 мг/организм/8 недель, 97,5 мг/организм/8 недель, 98 мг/организм/8 недель, 98,5 мг/организм/8 недель, 99 мг/организм/8 недель, 99,5 мг/организм/8 недель, 100 мг/организм/8 недель, 100,5 мг/организм/8 недель, 101 мг/организм/8 недель, 101,5 мг/организм/8 недель, 102 мг/организм/8 недель, 102,5 мг/организм/8 недель, 103 мг/организм/8 недель, 103,5 мг/организм/8 недель, 104 мг/организм/8 недель, 104,5 мг/организм/8 недель, 105 мг/организм/8 недель, 105,5 мг/организм/8 недель, 106 мг/организм/8 недель, 106,5 мг/организм/8 недель, 107 мг/организм/8 недель, 107,5 мг/организм/8 недель, 108 мг/организм/8 недель, 108,5 мг/организм/8 недель, 109 мг/организм/8 недель, 109,5 мг/организм/8 недель, 110 мг/организм/8 недель, 110,5 мг/организм/8 недель, 111 мг/организм/8 недель, 111,5 мг/организм/8 недель, 112 мг/организм/8 недель, 112,5 мг/организм/8 недель, 113 мг/организм/8 недель, 113,5 мг/организм/8 недель, 114 мг/организм/8 недель, 114,5 мг/организм/8 недель, 115 мг/организм/8 недель, 115,5 мг/организм/8 недель, 116 мг/организм/8 недель, 116,5 мг/организм/8 недель, 117 мг/организм/8 недель, 117,5 мг/организм/8 недель, 118 мг/организм/8 недель, 118,5 мг/организм/8 недель, 119 мг/организм/8 недель, 119,5 мг/организм/8 недель, 120 мг/организм/8 недель, 120,5 мг/организм/8 недель, 121 мг/организм/8 недель, 121,5 мг/организм/8 недель, 122 мг/организм/8 недель, 122,5 мг/организм/8 недель, 123 мг/организм/8 недель, 123,5 мг/организм/8 недель, 124 мг/организм/8 недель, 124,5 мг/организм/8 недель, 125 мг/организм/8 недель, 125,5 мг/организм/8 недель, 126 мг/организм/8 недель, 126,5 мг/организм/8 недель, 127 мг/организм/8 недель, 127,5 мг/организм/8 недель, 128 мг/организм/8 недель, 128,5 мг/организм/8 недель, 129 мг/организм/8 недель, 129,5 мг/организм/8 недель, 130 мг/организм/8 недель, 130,5 мг/организм/8 недель, 131 мг/организм/8 недель, 131,5 мг/организм/8 недель, 132 мг/организм/8 недель, 132,5 мг/организм/8 недель, 133 мг/организм/8 недель, 133,5 мг/организм/8 недель, 134 мг/организм/8 недель, 134,5 мг/организм/8 недель, 135 мг/организм/8 недель, 135,5 мг/организм/8 недель, 136 мг/организм/8 недель, 136,5 мг/организм/8 недель, 137 мг/организм/8 недель, 137,5 мг/организм/8 недель, 138 мг/организм/8 недель, 138,5 мг/организм/8 недель, 139 мг/организм/8 недель, 139,5 мг/организм/8 недель, 140 мг/организм/8 недель, 140,5 мг/организм/8 недель, 141 мг/организм/8 недель, 141,5 мг/организм/8 недель, 142 мг/организм/8 недель, 142,5 мг/организм/8 недель, 143 мг/организм/8 недель, 143,5 мг/организм/8 недель, 144 мг/организм/8 недель, 144,5 мг/организм/8 недель, 145 мг/организм/8 недель, 145,5 мг/организм/8 недель, 146 мг/организм/8 недель, 146,5 мг/организм/8 недель, 147 мг/организм/8 недель, 147,5 мг/организм/8 недель, 148 мг/организм/8 недель, 148,5 мг/организм/8 недель, 149 мг/организм/8 недель, 149,5 мг/организм/8 недель, 150 мг/организм/8 недель, 150,5 мг/организм/8 недель, 151 мг/организм/8 недель, 151,5 мг/организм/8 недель, 152 мг/организм/8 недель, 152,5 мг/организм/8 недель, 153 мг/организм/8 недель, 153,5 мг/организм/8 недель, 154 мг/организм/8 недель, 154,5 мг/организм/8 недель, 155 мг/организм/8 недель, 155,5 мг/организм/8 недель, 156 мг/организм/8 недель, 156,5 мг/организм/8 недель, 157 мг/организм/8 недель, 157,5 мг/организм/8 недель, 158 мг/организм/8 недель, 158,5 мг/организм/8 недель, 159 мг/организм/8 недель, 159,5 мг/организм/8 недель, 160 мг/организм/8 недель, 160,5 мг/организм/8 недель, 161 мг/организм/8 недель, 161,5 мг/организм/8 недель, 162 мг/организм/8 недель, 162,5 мг/организм/8 недель, 163 мг/организм/8 недель, 163,5 мг/организм/8 недель, 164 мг/организм/8 недель, 164,5 мг/организм/8 недель, 165 мг/организм/8 недель, 165,5 мг/организм/8 недель, 166 мг/организм/8 недель, 166,5 мг/организм/8 недель, 167 мг/организм/8 недель, 167,5 мг/организм/8 недель, 168 мг/организм/8 недель, 168,5 мг/организм/8 недель, 169 мг/организм/8 недель, 169,5 мг/организм/8 недель, 170 мг/организм/8 недель, 170,5 мг/организм/8 недель, 171 мг/организм/8 недель, 171,5 мг/организм/8 недель, 172 мг/организм/8 недель, 172,5 мг/организм/8 недель, 173 мг/организм/8 недель, 173,5 мг/организм/8 недель, 174 мг/организм/8 недель, 174,5 мг/организм/8 недель, 175 мг/организм/8 недель, 175,5 мг/организм/8 недель, 176 мг/организм/8 недель, 176,5 мг/организм/8 недель, 177 мг/организм/8 недель, 177,5 мг/организм/8 недель, 178 мг/организм/8 недель, 178,5 мг/организм/8 недель, 179 мг/организм/8 недель, 179,5 мг/организм/8 недель, 180 мг/организм/8 недель, 180,5 мг/организм/8 недель, 181 мг/организм/8 недель, 181,5 мг/организм/8 недель, 182 мг/организм/8 недель, 182,5 мг/организм/8 недель, 183 мг/организм/8 недель, 183,5 мг/организм/8 недель, 184 мг/организм/8 недель, 184,5 мг/организм/8 недель, 185 мг/организм/8 недель, 185,5 мг/организм/8 недель, 186 мг/организм/8 недель, 186,5 мг/организм/8 недель, 187 мг/организм/8 недель, 187,5 мг/организм/8 недель, 188 мг/организм/8 недель, 188,5 мг/организм/8 недель, 189 мг/организм/8 недель, 189,5 мг/организм/8 недель, 190 мг/организм/8 недель, 190,5 мг/организм/8 недель, 191 мг/организм/8 недель, 191,5 мг/организм/8 недель, 192 мг/организм/8 недель, 192,5 мг/организм/8 недель, 193 мг/организм/8 недель, 193,5 мг/организм/8 недель, 194 мг/организм/8 недель, 194,5 мг/организм/8 недель, 195 мг/организм/8 недель, 195,5 мг/организм/8 недель, 196 мг/организм/8 недель, 196,5 мг/организм/8 недель, 197 мг/организм/8 недель, 197,5 мг/организм/8 недель, 198 мг/организм/8 недель, 198,5 мг/организм/8 недель, 199 мг/организм/8 недель, 199,5 мг/организм/8 недель или 200 мг/организм/8 недель. В еще одном неограничивающем варианте, антагонист ИЛ-31 по изобретению можно вводить, например, в дозе 50 мг/организм/10 недель, 50,5 мг/организм/10 недель, 51 мг/организм/10 недель, 51,5 мг/организм/10 недель, 52 мг/организм/10 недель, 52,5 мг/организм/10 недель, 53 мг/организм/10 недель, 53,5 мг/организм/10 недель, 54 мг/организм/10 недель, 54,5 мг/организм/10 недель, 55 мг/организм/10 недель, 55,5 мг/организм/10 недель, 56 мг/организм/10 недель, 56,5 мг/организм/10 недель, 57 мг/организм/10 недель, 57,5 мг/организм/10 недель, 58 мг/организм/10 недель, 58,5 мг/организм/10 недель, 59 мг/организм/10 недель, 59,5 мг/организм/10 недель, 60 мг/организм/10 недель, 60,5 мг/организм/10 недель, 61 мг/организм/10 недель, 61,5 мг/организм/10 недель, 62 мг/организм/10 недель, 62,5 мг/организм/10 недель, 63 мг/организм/10 недель, 63,5 мг/организм/10 недель, 64 мг/организм/10 недель, 64,5 мг/организм/10 недель, 65 мг/организм/10 недель, 65,5 мг/организм/10 недель, 66 мг/организм/10 недель, 66,5 мг/организм/10 недель, 67 мг/организм/10 недель, 67,5 мг/организм/10 недель, 68 мг/организм/10 недель, 68,5 мг/организм/10 недель, 69 мг/организм/10 недель, 69,5 мг/организм/10 недель, 70 мг/организм/10 недель, 70,5 мг/организм/10 недель, 71 мг/организм/10 недель, 71,5 мг/организм/10 недель, 72 мг/организм/10 недель, 72,5 мг/организм/10 недель, 73 мг/организм/10 недель, 73,5 мг/организм/10 недель, 74 мг/организм/10 недель, 74,5 мг/организм/10 недель, 75 мг/организм/10 недель, 75,5 мг/организм/10 недель, 76 мг/организм/10 недель, 76,5 мг/организм/10 недель, 77 мг/организм/10 недель, 77,5 мг/организм/10 недель, 78 мг/организм/10 недель, 78,5 мг/организм/10 недель, 79 мг/организм/10 недель, 79,5 мг/организм/10 недель, 80 мг/организм/10 недель, 80,5 мг/организм/10 недель, 81 мг/организм/10 недель, 81,5 мг/организм/10 недель, 82 мг/организм/10 недель, 82,5 мг/организм/10 недель, 83 мг/организм/10 недель, 83,5 мг/организм/10 недель, 84 мг/организм/10 недель, 84,5 мг/организм/10 недель, 85 мг/организм/10 недель, 85,5 мг/организм/10 недель, 86 мг/организм/10 недель, 86,5 мг/организм/10 недель, 87 мг/организм/10 недель, 87,5 мг/организм/10 недель, 88 мг/организм/10 недель, 88,5 мг/организм/10 недель, 89 мг/организм/10 недель, 89,5 мг/организм/10 недель, 90 мг/организм/10 недель, 90,5 мг/организм/10 недель, 91 мг/организм/10 недель, 91,5 мг/организм/10 недель, 92 мг/организм/10 недель, 92,5 мг/организм/10 недель, 93 мг/организм/10 недель, 93,5 мг/организм/10 недель, 94 мг/организм/10 недель, 94,5 мг/организм/10 недель, 95 мг/организм/10 недель, 95,5 мг/организм/10 недель, 96 мг/организм/10 недель, 96,5 мг/организм/10 недель, 97 мг/организм/10 недель, 97,5 мг/организм/10 недель, 98 мг/организм/10 недель, 98,5 мг/организм/10 недель, 99 мг/организм/10 недель, 99,5 мг/организм/10 недель, 100 мг/организм/10 недель, 100,5 мг/организм/10 недель, 101 мг/организм/10 недель, 101,5 мг/организм/10 недель, 102 мг/организм/10 недель, 102,5 мг/организм/10 недель, 103 мг/организм/10 недель, 103,5 мг/организм/10 недель, 104 мг/организм/10 недель, 104,5 мг/организм/10 недель, 105 мг/организм/10 недель, 105,5 мг/организм/10 недель, 106 мг/организм/10 недель, 106,5 мг/организм/10 недель, 107 мг/организм/10 недель, 107,5 мг/организм/10 недель, 108 мг/организм/10 недель, 108,5 мг/организм/10 недель, 109 мг/организм/10 недель, 109,5 мг/организм/10 недель, 110 мг/организм/10 недель, 110,5 мг/организм/10 недель, 111 мг/организм/10 недель, 111,5 мг/организм/10 недель, 112 мг/организм/10 недель, 112,5 мг/организм/10 недель, 113 мг/организм/10 недель, 113,5 мг/организм/10 недель, 114 мг/организм/10 недель, 114,5 мг/организм/10 недель, 115 мг/организм/10 недель, 115,5 мг/организм/10 недель, 116 мг/организм/10 недель, 116,5 мг/организм/10 недель, 117 мг/организм/10 недель, 117,5 мг/организм/10 недель, 118 мг/организм/10 недель, 118,5 мг/организм/10 недель, 119 мг/организм/10 недель, 119,5 мг/организм/10 недель, 120 мг/организм/10 недель, 120,5 мг/организм/10 недель, 121 мг/организм/10 недель, 121,5 мг/организм/10 недель, 122 мг/организм/10 недель, 122,5 мг/организм/10 недель, 123 мг/организм/10 недель, 123,5 мг/организм/10 недель, 124 мг/организм/10 недель, 124,5 мг/организм/10 недель, 125 мг/организм/10 недель, 125,5 мг/организм/10 недель, 126 мг/организм/10 недель, 126,5 мг/организм/10 недель, 127 мг/организм/10 недель, 127,5 мг/организм/10 недель, 128 мг/организм/10 недель, 128,5 мг/организм/10 недель, 129 мг/организм/10 недель, 129,5 мг/организм/10 недель, 130 мг/организм/10 недель, 130,5 мг/организм/10 недель, 131 мг/организм/10 недель, 131,5 мг/организм/10 недель, 132 мг/организм/10 недель, 132,5 мг/организм/10 недель, 133 мг/организм/10 недель, 133,5 мг/организм/10 недель, 134 мг/организм/10 недель, 134,5 мг/организм/10 недель, 135 мг/организм/10 недель, 135,5 мг/организм/10 недель, 136 мг/организм/10 недель, 136,5 мг/организм/10 недель, 137 мг/организм/10 недель, 137,5 мг/организм/10 недель, 138 мг/организм/10 недель, 138,5 мг/организм/10 недель, 139 мг/организм/10 недель, 139,5 мг/организм/10 недель, 140 мг/организм/10 недель, 140,5 мг/организм/10 недель, 141 мг/организм/10 недель, 141,5 мг/организм/10 недель, 142 мг/организм/10 недель, 142,5 мг/организм/10 недель, 143 мг/организм/10 недель, 143,5 мг/организм/10 недель, 144 мг/организм/10 недель, 144,5 мг/организм/10 недель, 145 мг/организм/10 недель, 145,5 мг/организм/10 недель, 146 мг/организм/10 недель, 146,5 мг/организм/10 недель, 147 мг/организм/10 недель, 147,5 мг/организм/10 недель, 148 мг/организм/10 недель, 148,5 мг/организм/10 недель, 149 мг/организм/10 недель, 149,5 мг/организм/10 недель, 150 мг/организм/10 недель, 150,5 мг/организм/10 недель, 151 мг/организм/10 недель, 151,5 мг/организм/10 недель, 152 мг/организм/10 недель, 152,5 мг/организм/10 недель, 153 мг/организм/10 недель, 153,5 мг/организм/10 недель, 154 мг/организм/10 недель, 154,5 мг/организм/10 недель, 155 мг/организм/10 недель, 155,5 мг/организм/10 недель, 156 мг/организм/10 недель, 156,5 мг/организм/10 недель, 157 мг/организм/10 недель, 157,5 мг/организм/10 недель, 158 мг/организм/10 недель, 158,5 мг/организм/10 недель, 159 мг/организм/10 недель, 159,5 мг/организм/10 недель, 160 мг/организм/10 недель, 160,5 мг/организм/10 недель, 161 мг/организм/10 недель, 161,5 мг/организм/10 недель, 162 мг/организм/10 недель, 162,5 мг/организм/10 недель, 163 мг/организм/10 недель, 163,5 мг/организм/10 недель, 164 мг/организм/10 недель, 164,5 мг/организм/10 недель, 165 мг/организм/10 недель, 165,5 мг/организм/10 недель, 166 мг/организм/10 недель, 166,5 мг/организм/10 недель, 167 мг/организм/10 недель, 167,5 мг/организм/10 недель, 168 мг/организм/10 недель, 168,5 мг/организм/10 недель, 169 мг/организм/10 недель, 169,5 мг/организм/10 недель, 170 мг/организм/10 недель, 170,5 мг/организм/10 недель, 171 мг/организм/10 недель, 171,5 мг/организм/10 недель, 172 мг/организм/10 недель, 172,5 мг/организм/10 недель, 173 мг/организм/10 недель, 173,5 мг/организм/10 недель, 174 мг/организм/10 недель, 174,5 мг/организм/10 недель, 175 мг/организм/10 недель, 175,5 мг/организм/10 недель, 176 мг/организм/10 недель, 176,5 мг/организм/10 недель, 177 мг/организм/10 недель, 177,5 мг/организм/10 недель, 178 мг/организм/10 недель, 178,5 мг/организм/10 недель, 179 мг/организм/10 недель, 179,5 мг/организм/10 недель, 180 мг/организм/10 недель, 180,5 мг/организм/10 недель, 181 мг/организм/10 недель, 181,5 мг/организм/10 недель, 182 мг/организм/10 недель, 182,5 мг/организм/10 недель, 183 мг/организм/10 недель, 183,5 мг/организм/10 недель, 184 мг/организм/10 недель, 184,5 мг/организм/10 недель, 185 мг/организм/10 недель, 185,5 мг/организм/10 недель, 186 мг/организм/10 недель, 186,5 мг/организм/10 недель, 187 мг/организм/10 недель, 187,5 мг/организм/10 недель, 188 мг/организм/10 недель, 188,5 мг/организм/10 недель, 189 мг/организм/10 недель, 189,5 мг/организм/10 недель, 190 мг/организм/10 недель, 190,5 мг/организм/10 недель, 191 мг/организм/10 недель, 191,5 мг/организм/10 недель, 192 мг/организм/10 недель, 192,5 мг/организм/10 недель, 193 мг/организм/10 недель, 193,5 мг/организм/10 недель, 194 мг/организм/10 недель, 194,5 мг/организм/10 недель, 195 мг/организм/10 недель, 195,5 мг/организм/10 недель, 196 мг/организм/10 недель, 196,5 мг/организм/10 недель, 197 мг/организм/10 недель, 197,5 мг/организм/10 недель, 198 мг/организм/10 недель, 198,5 мг/организм/10 недель, 199 мг/организм/10 недель, 199,5 мг/организм/10 недель или 200 мг/организм/10 недель. В еще одном неограничивающем варианте, антагонист ИЛ-31 по изобретению можно вводить, например, в дозе 50 мг/организм/12 недель, 50,5 мг/организм/12 недель, 51 мг/организм/12 недель, 51,5 мг/организм/12 недель, 52 мг/организм/12 недель, 52,5 мг/организм/12 недель, 53 мг/организм/12 недель, 53,5 мг/организм/12 недель, 54 мг/организм/12 недель, 54,5 мг/организм/12 недель, 55 мг/организм/12 недель, 55,5 мг/организм/12 недель, 56 мг/организм/12 недель, 56,5 мг/организм/12 недель, 57 мг/организм/12 недель, 57,5 мг/организм/12 недель, 58 мг/организм/12 недель, 58,5 мг/организм/12 недель, 59 мг/организм/12 недель, 59,5 мг/организм/12 недель, 60 мг/организм/12 недель, 60,5 мг/организм/12 недель, 61 мг/организм/12 недель, 61,5 мг/организм/12 недель, 62 мг/организм/12 недель, 62,5 мг/организм/12 недель, 63 мг/организм/12 недель, 63,5 мг/организм/12 недель, 64 мг/организм/12 недель, 64,5 мг/организм/12 недель, 65 мг/организм/12 недель, 65,5 мг/организм/12 недель, 66 мг/организм/12 недель, 66,5 мг/организм/12 недель, 67 мг/организм/12 недель, 67,5 мг/организм/12 недель, 68 мг/организм/12 недель, 68,5 мг/организм/12 недель, 69 мг/организм/12 недель, 69,5 мг/организм/12 недель, 70 мг/организм/12 недель, 70,5 мг/организм/12 недель, 71 мг/организм/12 недель, 71,5 мг/организм/12 недель, 72 мг/организм/12 недель, 72,5 мг/организм/12 недель, 73 мг/организм/12 недель, 73,5 мг/организм/12 недель, 74 мг/организм/12 недель, 74,5 мг/организм/12 недель, 75 мг/организм/12 недель, 75,5 мг/организм/12 недель, 76 мг/организм/12 недель, 76,5 мг/организм/12 недель, 77 мг/организм/12 недель, 77,5 мг/организм/12 недель, 78 мг/организм/12 недель, 78,5 мг/организм/12 недель, 79 мг/организм/12 недель, 79,5 мг/организм/12 недель, 80 мг/организм/12 недель, 80,5 мг/организм/12 недель, 81 мг/организм/12 недель, 81,5 мг/организм/12 недель, 82 мг/организм/12 недель, 82,5 мг/организм/12 недель, 83 мг/организм/12 недель, 83,5 мг/организм/12 недель, 84 мг/организм/12 недель, 84,5 мг/организм/12 недель, 85 мг/организм/12 недель, 85,5 мг/организм/12 недель, 86 мг/организм/12 недель, 86,5 мг/организм/12 недель, 87 мг/организм/12 недель, 87,5 мг/организм/12 недель, 88 мг/организм/12 недель, 88,5 мг/организм/12 недель, 89 мг/организм/12 недель, 89,5 мг/организм/12 недель, 90 мг/организм/12 недель, 90,5 мг/организм/12 недель, 91 мг/организм/12 недель, 91,5 мг/организм/12 недель, 92 мг/организм/12 недель, 92,5 мг/организм/12 недель, 93 мг/организм/12 недель, 93,5 мг/организм/12 недель, 94 мг/организм/12 недель, 94,5 мг/организм/12 недель, 95 мг/организм/12 недель, 95,5 мг/организм/12 недель, 96 мг/организм/12 недель, 96,5 мг/организм/12 недель, 97 мг/организм/12 недель, 97,5 мг/организм/12 недель, 98 мг/организм/12 недель, 98,5 мг/организм/12 недель, 99 мг/организм/12 недель, 99,5 мг/организм/12 недель, 100 мг/организм/12 недель, 100,5 мг/организм/12 недель, 101 мг/организм/12 недель, 101,5 мг/организм/12 недель, 102 мг/организм/12 недель, 102,5 мг/организм/12 недель, 103 мг/организм/12 недель, 103,5 мг/организм/12 недель, 104 мг/организм/12 недель, 104,5 мг/организм/12 недель, 105 мг/организм/12 недель, 105,5 мг/организм/12 недель, 106 мг/организм/12 недель, 106,5 мг/организм/12 недель, 107 мг/организм/12 недель, 107,5 мг/организм/12 недель, 108 мг/организм/12 недель, 108,5 мг/организм/12 недель, 109 мг/организм/12 недель, 109,5 мг/организм/12 недель, 110 мг/организм/12 недель, 110,5 мг/организм/12 недель, 111 мг/организм/12 недель, 111,5 мг/организм/12 недель, 112 мг/организм/12 недель, 112,5 мг/организм/12 недель, 113 мг/организм/12 недель, 113,5 мг/организм/12 недель, 114 мг/организм/12 недель, 114,5 мг/организм/12 недель, 115 мг/организм/12 недель, 115,5 мг/организм/12 недель, 116 мг/организм/12 недель, 116,5 мг/организм/12 недель, 117 мг/организм/12 недель, 117,5 мг/организм/12 недель, 118 мг/организм/12 недель, 118,5 мг/организм/12 недель, 119 мг/организм/12 недель, 119,5 мг/организм/12 недель, 120 мг/организм/12 недель, 120,5 мг/организм/12 недель, 121 мг/организм/12 недель, 121,5 мг/организм/12 недель, 122 мг/организм/12 недель, 122,5 мг/организм/12 недель, 123 мг/организм/12 недель, 123,5 мг/организм/12 недель, 124 мг/организм/12 недель, 124,5 мг/организм/12 недель, 125 мг/организм/12 недель, 125,5 мг/организм/12 недель, 126 мг/организм/12 недель, 126,5 мг/организм/12 недель, 127 мг/организм/12 недель, 127,5 мг/организм/12 недель, 128 мг/организм/12 недель, 128,5 мг/организм/12 недель, 129 мг/организм/12 недель, 129,5 мг/организм/12 недель, 130 мг/организм/12 недель, 130,5 мг/организм/12 недель, 131 мг/организм/12 недель, 131,5 мг/организм/12 недель, 132 мг/организм/12 недель, 132,5 мг/организм/12 недель, 133 мг/организм/12 недель, 133,5 мг/организм/12 недель, 134 мг/организм/12 недель, 134,5 мг/организм/12 недель, 135 мг/организм/12 недель, 135,5 мг/организм/12 недель, 136 мг/организм/12 недель, 136,5 мг/организм/12 недель, 137 мг/организм/12 недель, 137,5 мг/организм/12 недель, 138 мг/организм/12 недель, 138,5 мг/организм/12 недель, 139 мг/организм/12 недель, 139,5 мг/организм/12 недель, 140 мг/организм/12 недель, 140,5 мг/организм/12 недель, 141 мг/организм/12 недель, 141,5 мг/организм/12 недель, 142 мг/организм/12 недель, 142,5 мг/организм/12 недель, 143 мг/организм/12 недель, 143,5 мг/организм/12 недель, 144 мг/организм/12 недель, 144,5 мг/организм/12 недель, 145 мг/организм/12 недель, 145,5 мг/организм/12 недель, 146 мг/организм/12 недель, 146,5 мг/организм/12 недель, 147 мг/организм/12 недель, 147,5 мг/организм/12 недель, 148 мг/организм/12 недель, 148,5 мг/организм/12 недель, 149 мг/организм/12 недель, 149,5 мг/организм/12 недель, 150 мг/организм/12 недель, 150,5 мг/организм/12 недель, 151 мг/организм/12 недель, 151,5 мг/организм/12 недель, 152 мг/организм/12 недель, 152,5 мг/организм/12 недель, 153 мг/организм/12 недель, 153,5 мг/организм/12 недель, 154 мг/организм/12 недель, 154,5 мг/организм/12 недель, 155 мг/организм/12 недель, 155,5 мг/организм/12 недель, 156 мг/организм/12 недель, 156,5 мг/организм/12 недель, 157 мг/организм/12 недель, 157,5 мг/организм/12 недель, 158 мг/организм/12 недель, 158,5 мг/организм/12 недель, 159 мг/организм/12 недель, 159,5 мг/организм/12 недель, 160 мг/организм/12 недель, 160,5 мг/организм/12 недель, 161 мг/организм/12 недель, 161,5 мг/организм/12 недель, 162 мг/организм/12 недель, 162,5 мг/организм/12 недель, 163 мг/организм/12 недель, 163,5 мг/организм/12 недель, 164 мг/организм/12 недель, 164,5 мг/организм/12 недель, 165 мг/организм/12 недель, 165,5 мг/организм/12 недель, 166 мг/организм/12 недель, 166,5 мг/организм/12 недель, 167 мг/организм/12 недель, 167,5 мг/организм/12 недель, 168 мг/организм/12 недель, 168,5 мг/организм/12 недель, 169 мг/организм/12 недель, 169,5 мг/организм/12 недель, 170 мг/организм/12 недель, 170,5 мг/организм/12 недель, 171 мг/организм/12 недель, 171,5 мг/организм/12 недель, 172 мг/организм/12 недель, 172,5 мг/организм/12 недель, 173 мг/организм/12 недель, 173,5 мг/организм/12 недель, 174 мг/организм/12 недель, 174,5 мг/организм/12 недель, 175 мг/организм/12 недель, 175,5 мг/организм/12 недель, 176 мг/организм/12 недель, 176,5 мг/организм/12 недель, 177 мг/организм/12 недель, 177,5 мг/организм/12 недель, 178 мг/организм/12 недель, 178,5 мг/организм/12 недель, 179 мг/организм/12 недель, 179,5 мг/организм/12 недель, 180 мг/организм/12 недель, 180,5 мг/организм/12 недель, 181 мг/организм/12 недель, 181,5 мг/организм/12 недель, 182 мг/организм/12 недель, 182,5 мг/организм/12 недель, 183 мг/организм/12 недель, 183,5 мг/организм/12 недель, 184 мг/организм/12 недель, 184,5 мг/организм/12 недель, 185 мг/организм/12 недель, 185,5 мг/организм/12 недель, 186 мг/организм/12 недель, 186,5 мг/организм/12 недель, 187 мг/организм/12 недель, 187,5 мг/организм/12 недель, 188 мг/организм/12 недель, 188,5 мг/организм/12 недель, 189 мг/организм/12 недель, 189,5 мг/организм/12 недель, 190 мг/организм/12 недель, 190,5 мг/организм/12 недель, 191 мг/организм/12 недель, 191,5 мг/организм/12 недель, 192 мг/организм/12 недель, 192,5 мг/организм/12 недель, 193 мг/организм/12 недель, 193,5 мг/организм/12 недель, 194 мг/организм/12 недель, 194,5 мг/организм/12 недель, 195 мг/организм/12 недель, 195,5 мг/организм/12 недель, 196 мг/организм/12 недель, 196,5 мг/организм/12 недель, 197 мг/организм/12 недель, 197,5 мг/организм/12 недель, 198 мг/организм/12 недель, 198,5 мг/организм/12 недель, 199 мг/организм/12 недель, 199,5 мг/организм/12 недель или 200 мг/организм/12 недель.

В неограничивающем варианте, антагонист ИЛ-31 по изобретению предпочтительно вводят в диапазоне от 25 до 100 мг/организм/4 недели, от 50 до 100 мг/организм/4 недели или от 50 до 75 мг/организм/4 недели. В другом неограничивающем варианте антагонист ИЛ-31 по изобретению предпочтительно вводят в диапазоне от 10 до 50 мг/организм/2 недели или от 20 до 40 мг/организм/2 недели.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, где антагонист ИЛ-31 по изобретению несколько раз вводят в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз, используя предварительно определенный интервал между введением доз и предварительно определенную дозу (дозировку), антагонист ИЛ-31 по изобретению можно вводить в диапазоне "от 0,01 до 10 мг/кг/в течение от 1 сут до 12 недель". Доза "от 0,01 до 10 мг/кг/в течение 1 сут до 12 недель", использованная в данном контексте, обозначает, например, что однократную дозу выбирают из интервала от 0,01 до 10 мг в качестве дозы антагониста ИЛ-31 по изобретению, и любой интервал между введением доз выбирают из интервала от 1 сут до 12 недель в качестве интервала между введением (например, 4 недели) антагониста ИЛ-31 по изобретению, и антагонист ИЛ-31 несколько раз вводят субъекту в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз. В варианте осуществления настоящего изобретения, где антагонист ИЛ-31 по изобретению несколько раз вводят в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз, используя предварительно определенный интервал между введением доз и предварительно определенную дозу (дозировку), антагонист ИЛ-31 по изобретению предпочтительно вводят в дозе от 0,01 до 10 мг/кг/в течение от 2 недель до 8 недель, и его можно вводить, но не ограничиваясь только указанными значениями, например, в интервале от 0,01 до 10 мг/кг/2 недели, от 0,01 до 10 мг/кг/4 недели, от 0,01 до 10 мг/кг/6 недель или от 0,01 до 10 мг/кг/8 недель. В другом варианте антагонист ИЛ-31 по изобретению более предпочтительно вводят в интервале от 0,1 до 3 мг/организм/в течение от 2 недель до 8 недель, и его можно вводить, например, в дозе от 0,1 до 3 мг/кг/2 недели, от 0,1 до 3 мг/кг/4 недели, от 0,1 до 3 мг/кг/6 недель или от 0,1 до 3 мг/кг/8 недель. В еще одном варианте, например, антагонист ИЛ-31 по изобретению более предпочтительно вводят в дозе от 0,2 до 2 мг/организм/в течение от 2 недель до 8 недель, и его можно вводить, например, от 0,2 до 2 мг/кг/2 недели, 0,2 до 2 мг/кг/4 недели, от 0,2 до 2 мг/кг/6 недель или от 0,2 до 2 мг/кг/8 недель. В другом варианте антагонист ИЛ-31 по изобретению еще более предпочтительно вводят в дозе от 0,5 до 1,5 мг/организм/в течение от 4 недель до 8 недель, и его можно вводить, например, от 0,5 до 1,5 мг/кг/4 недели, от 0,5 до 1,5 мг/кг/6 недель или от 0,5 до 1,5 мг/кг/8 недель. В неограничивающем варианте, антагонист ИЛ-31 по изобретению можно вводить, например, в дозе 0,1 мг/кг/4 недели, 0,11 мг/кг/4 недели, 0,12 мг/кг/4 недели, 0,125 мг/кг/4 недели, 0,13 мг/кг/4 недели, 0,14 мг/кг/4 недели, 0,15 мг/кг/4 недели, 0,16 мг/кг/4 недели, 0,17 мг/кг/4 недели, 0,18 мг/кг/4 недели, 0,19 мг/кг/4 недели, 0,2 мг/кг/4 недели, 0,21 мг/кг/4 недели, 0,22 мг/кг/4 недели, 0,23 мг/кг/4 недели, 0,24 мг/кг/4 недели, 0,25 мг/кг/4 недели, 0,26 мг/кг/4 недели, 0,27 мг/кг/4 недели, 0,28 мг/кг/4 недели, 0,29 мг/кг/4 недели, 0,3 мг/кг/4 недели, 0,31 мг/кг/4 недели, 0,32 мг/кг/4 недели, 0,33 мг/кг/4 недели, 0,34 мг/кг/4 недели, 0,35 мг/кг/4 недели, 0,36 мг/кг/4 недели, 0,37 мг/кг/4 недели, 0,38 мг/кг/4 недели, 0,39 мг/кг/4 недели, 0,4 мг/кг/4 недели, 0,41 мг/кг/4 недели, 0,42 мг/кг/4 недели, 0,43 мг/кг/4 недели, 0,44 мг/кг/4 недели, 0,45 мг/кг/4 недели, 0,46 мг/кг/4 недели, 0,47 мг/кг/4 недели, 0,48 мг/кг/4 недели, 0,49 мг/кг/4 недели, 0,5 мг/кг/4 недели, 0,51 мг/кг/4 недели, 0,52 мг/кг/4 недели, 0,53 мг/кг/4 недели, 0,54 мг/кг/4 недели, 0,55 мг/кг/4 недели, 0,56 мг/кг/4 недели, 0,57 мг/кг/4 недели, 0,58 мг/кг/4 недели, 0,59 мг/кг/4 недели, 0,6 мг/кг/4 недели, 0,61 мг/кг/4 недели, 0,62 мг/кг/4 недели, 0,63 мг/кг/4 недели, 0,64 мг/кг/4 недели, 0,65 мг/кг/4 недели, 0,66 мг/кг/4 недели, 0,67 мг/кг/4 недели, 0,68 мг/кг/4 недели, 0,69 мг/кг/4 недели, 0,7 мг/кг/4 недели, 0,71 мг/кг/4 недели, 0,72 мг/кг/4 недели, 0,73 мг/кг/4 недели, 0,74 мг/кг/4 недели, 0,75 мг/кг/4 недели, 0,76 мг/кг/4 недели, 0,77 мг/кг/4 недели, 0,78 мг/кг/4 недели, 0,79 мг/кг/4 недели, 0,8 мг/кг/4 недели, 0,81 мг/кг/4 недели, 0,82 мг/кг/4 недели, 0,83 мг/кг/4 недели, 0,84 мг/кг/4 недели, 0,85 мг/кг/4 недели, 0,86 мг/кг/4 недели, 0,87 мг/кг/4 недели, 0,88 мг/кг/4 недели, 0,89 мг/кг/4 недели, 0,9 мг/кг/4 недели, 0,91 мг/кг/4 недели, 0,92 мг/кг/4 недели, 0,93 мг/кг/4 недели, 0,94 мг/кг/4 недели, 0,95 мг/кг/4 недели, 0,96 мг/кг/4 недели, 0,97 мг/кг/4 недели, 0,98 мг/кг/4 недели, 0,99 мг/кг/4 недели, 1 мг/кг/4 недели, 1,01 мг/кг/4 недели, 1,02 мг/кг/4 недели, 1,03 мг/кг/4 недели, 1,04 мг/кг/4 недели, 1,05 мг/кг/4 недели, 1,06 мг/кг/4 недели, 1,07 мг/кг/4 недели, 1,08 мг/кг/4 недели, 1,09 мг/кг/4 недели, 1,1 мг/кг/4 недели, 1,11 мг/кг/4 недели, 1,12 мг/кг/4 недели, 1,13 мг/кг/4 недели, 1,14 мг/кг/4 недели, 1,15 мг/кг/4 недели, 1,16 мг/кг/4 недели, 1,17 мг/кг/4 недели, 1,18 мг/кг/4 недели, 1,19 мг/кг/4 недели, 1,2 мг/кг/4 недели, 1,21 мг/кг/4 недели, 1,22 мг/кг/4 недели, 1,23 мг/кг/4 недели, 1,24 мг/кг/4 недели, 1,25 мг/кг/4 недели, 1,26 мг/кг/4 недели, 1,27 мг/кг/4 недели, 1,28 мг/кг/4 недели, 1,29 мг/кг/4 недели, 1,3 мг/кг/4 недели, 1,31 мг/кг/4 недели, 1,32 мг/кг/4 недели, 1,33 мг/кг/4 недели, 1,34 мг/кг/4 недели, 1,35 мг/кг/4 недели, 1,36 мг/кг/4 недели, 1,37 мг/кг/4 недели, 1,38 мг/кг/4 недели, 1,39 мг/кг/4 недели, 1,4 мг/кг/4 недели, 1,41 мг/кг/4 недели, 1,42 мг/кг/4 недели, 1,43 мг/кг/4 недели, 1,44 мг/кг/4 недели, 1,45 мг/кг/4 недели, 1,46 мг/кг/4 недели, 1,47 мг/кг/4 недели, 1,48 мг/кг/4 недели, 1,49 мг/кг/4 недели, 1,5 мг/кг/4 недели, 1,51 мг/кг/4 недели, 1,52 мг/кг/4 недели, 1,53 мг/кг/4 недели, 1,54 мг/кг/4 недели, 1,55 мг/кг/4 недели, 1,56 мг/кг/4 недели, 1,57 мг/кг/4 недели, 1,58 мг/кг/4 недели, 1,59 мг/кг/4 недели, 1,6 мг/кг/4 недели, 1,61 мг/кг/4 недели, 1,62 мг/кг/4 недели, 1,63 мг/кг/4 недели, 1,64 мг/кг/4 недели, 1,65 мг/кг/4 недели, 1,66 мг/кг/4 недели, 1,67 мг/кг/4 недели, 1,68 мг/кг/4 недели, 1,69 мг/кг/4 недели, 1,7 мг/кг/4 недели, 1,71 мг/кг/4 недели, 1,72 мг/кг/4 недели, 1,73 мг/кг/4 недели, 1,74 мг/кг/4 недели, 1,75 мг/кг/4 недели, 1,76 мг/кг/4 недели, 1,77 мг/кг/4 недели, 1,78 мг/кг/4 недели, 1,79 мг/кг/4 недели, 1,8 мг/кг/4 недели, 1,81 мг/кг/4 недели, 1,82 мг/кг/4 недели, 1,83 мг/кг/4 недели, 1,84 мг/кг/4 недели, 1,85 мг/кг/4 недели, 1,86 мг/кг/4 недели, 1,87 мг/кг/4 недели, 1,88 мг/кг/4 недели, 1,89 мг/кг/4 недели, 1,9 мг/кг/4 недели, 1,91 мг/кг/4 недели, 1,92 мг/кг/4 недели, 1,93 мг/кг/4 недели, 1,94 мг/кг/4 недели, 1,95 мг/кг/4 недели, 1,96 мг/кг/4 недели, 1,97 мг/кг/4 недели, 1,98 мг/кг/4 недели, 1,99 мг/кг/4 недели, 2 мг/кг/4 недели, 2,01 мг/кг/4 недели, 2,02 мг/кг/4 недели, 2,03 мг/кг/4 недели, 2,04 мг/кг/4 недели, 2,05 мг/кг/4 недели, 2,06 мг/кг/4 недели, 2,07 мг/кг/4 недели, 2,08 мг/кг/4 недели, 2,09 мг/кг/4 недели, 2,1 мг/кг/4 недели, 2,11 мг/кг/4 недели, 2,12 мг/кг/4 недели, 2,13 мг/кг/4 недели, 2,14 мг/кг/4 недели, 2,15 мг/кг/4 недели, 2,16 мг/кг/4 недели, 2,17 мг/кг/4 недели, 2,18 мг/кг/4 недели, 2,19 мг/кг/4 недели, 2,2 мг/кг/4 недели, 2,21 мг/кг/4 недели, 2,22 мг/кг/4 недели, 2,23 мг/кг/4 недели, 2,24 мг/кг/4 недели, 2,25 мг/кг/4 недели, 2,26 мг/кг/4 недели, 2,27 мг/кг/4 недели, 2,28 мг/кг/4 недели, 2,29 мг/кг/4 недели, 2,3 мг/кг/4 недели, 2,31 мг/кг/4 недели, 2,32 мг/кг/4 недели, 2,33 мг/кг/4 недели, 2,34 мг/кг/4 недели, 2,35 мг/кг/4 недели, 2,36 мг/кг/4 недели, 2,37 мг/кг/4 недели, 2,38 мг/кг/4 недели, 2,39 мг/кг/4 недели, 2,4 мг/кг/4 недели, 2,41 мг/кг/4 недели, 2,42 мг/кг/4 недели, 2,43 мг/кг/4 недели, 2,44 мг/кг/4 недели, 2,45 мг/кг/4 недели, 2,46 мг/кг/4 недели, 2,47 мг/кг/4 недели, 2,48 мг/кг/4 недели, 2,49 мг/кг/4 недели, 2,5 мг/кг/4 недели, 2,51 мг/кг/4 недели, 2,52 мг/кг/4 недели, 2,53 мг/кг/4 недели, 2,54 мг/кг/4 недели, 2,55 мг/кг/4 недели, 2,56 мг/кг/4 недели, 2,57 мг/кг/4 недели, 2,58 мг/кг/4 недели, 2,59 мг/кг/4 недели, 2,6 мг/кг/4 недели, 2,61 мг/кг/4 недели, 2,62 мг/кг/4 недели, 2,63 мг/кг/4 недели, 2,64 мг/кг/4 недели, 2,65 мг/кг/4 недели, 2,66 мг/кг/4 недели, 2,67 мг/кг/4 недели, 2,68 мг/кг/4 недели, 2,69 мг/кг/4 недели, 2,7 мг/кг/4 недели, 2,71 мг/кг/4 недели, 2,72 мг/кг/4 недели, 2,73 мг/кг/4 недели, 2,74 мг/кг/4 недели, 2,75 мг/кг/4 недели, 2,76 мг/кг/4 недели, 2,77 мг/кг/4 недели, 2,78 мг/кг/4 недели, 2,79 мг/кг/4 недели, 2,8 мг/кг/4 недели, 2,81 мг/кг/4 недели, 2,82 мг/кг/4 недели, 2,83 мг/кг/4 недели, 2,84 мг/кг/4 недели, 2,85 мг/кг/4 недели, 2,86 мг/кг/4 недели, 2,87 мг/кг/4 недели, 2,88 мг/кг/4 недели, 2,89 мг/кг/4 недели, 2,9 мг/кг/4 недели, 2,91 мг/кг/4 недели, 2,92 мг/кг/4 недели, 2,93 мг/кг/4 недели, 2,94 мг/кг/4 недели, 2,95 мг/кг/4 недели, 2,96 мг/кг/4 недели, 2,97 мг/кг/4 недели, 2,98 мг/кг/4 недели, 2,99 мг/кг/4 недели или 3 мг/кг/4 недели. В другом неограничивающем варианте, антагонист ИЛ-31 по изобретению можно вводить, например, в дозе 0,1 мг/кг/6 недель, 0,11 мг/кг/6 недель, 0,12 мг/кг/6 недель, 0,125 мг/кг/6 недель, 0,13 мг/кг/6 недель, 0,14 мг/кг/6 недель, 0,15 мг/кг/6 недель, 0,16 мг/кг/6 недель, 0,17 мг/кг/6 недель, 0,18 мг/кг/6 недель, 0,19 мг/кг/6 недель, 0,2 мг/кг/6 недель, 0,21 мг/кг/6 недель, 0,22 мг/кг/6 недель, 0,23 мг/кг/6 недель, 0,24 мг/кг/6 недель, 0,25 мг/кг/6 недель, 0,26 мг/кг/6 недель, 0,27 мг/кг/6 недель, 0,28 мг/кг/6 недель, 0,29 мг/кг/6 недель, 0,3 мг/кг/6 недель, 0,31 мг/кг/6 недель, 0,32 мг/кг/6 недель, 0,33 мг/кг/6 недель, 0,34 мг/кг/6 недель, 0,35 мг/кг/6 недель, 0,36 мг/кг/6 недель, 0,37 мг/кг/6 недель, 0,38 мг/кг/6 недель, 0,39 мг/кг/6 недель, 0,4 мг/кг/6 недель, 0,41 мг/кг/6 недель, 0,42 мг/кг/6 недель, 0,43 мг/кг/6 недель, 0,44 мг/кг/6 недель, 0,45 мг/кг/6 недель, 0,46 мг/кг/6 недель, 0,47 мг/кг/6 недель, 0,48 мг/кг/6 недель, 0,49 мг/кг/6 недель, 0,5 мг/кг/6 недель, 0,51 мг/кг/6 недель, 0,52 мг/кг/6 недель, 0,53 мг/кг/6 недель, 0,54 мг/кг/6 недель, 0,55 мг/кг/6 недель, 0,56 мг/кг/6 недель, 0,57 мг/кг/6 недель, 0,58 мг/кг/6 недель, 0,59 мг/кг/6 недель, 0,6 мг/кг/6 недель, 0,61 мг/кг/6 недель, 0,62 мг/кг/6 недель, 0,63 мг/кг/6 недель, 0,64 мг/кг/6 недель, 0,65 мг/кг/6 недель, 0,66 мг/кг/6 недель, 0,67 мг/кг/6 недель, 0,68 мг/кг/6 недель, 0,69 мг/кг/6 недель, 0,7 мг/кг/6 недель, 0,71 мг/кг/6 недель, 0,72 мг/кг/6 недель, 0,73 мг/кг/6 недель, 0,74 мг/кг/6 недель, 0,75 мг/кг/6 недель, 0,76 мг/кг/6 недель, 0,77 мг/кг/6 недель, 0,78 мг/кг/6 недель, 0,79 мг/кг/6 недель, 0,8 мг/кг/6 недель, 0,81 мг/кг/6 недель, 0,82 мг/кг/6 недель, 0,83 мг/кг/6 недель, 0,84 мг/кг/6 недель, 0,85 мг/кг/6 недель, 0,86 мг/кг/6 недель, 0,87 мг/кг/6 недель, 0,88 мг/кг/6 недель, 0,89 мг/кг/6 недель, 0,9 мг/кг/6 недель, 0,91 мг/кг/6 недель, 0,92 мг/кг/6 недель, 0,93 мг/кг/6 недель, 0,94 мг/кг/6 недель, 0,95 мг/кг/6 недель, 0,96 мг/кг/6 недель, 0,97 мг/кг/6 недель, 0,98 мг/кг/6 недель, 0,99 мг/кг/6 недель, 1 мг/кг/6 недель, 1,01 мг/кг/6 недель, 1,02 мг/кг/6 недель, 1,03 мг/кг/6 недель, 1,04 мг/кг/6 недель, 1,05 мг/кг/6 недель, 1,06 мг/кг/6 недель, 1,07 мг/кг/6 недель, 1,08 мг/кг/6 недель, 1,09 мг/кг/6 недель, 1,1 мг/кг/6 недель, 1,11 мг/кг/6 недель, 1,12 мг/кг/6 недель, 1,13 мг/кг/6 недель, 1,14 мг/кг/6 недель, 1,15 мг/кг/6 недель, 1,16 мг/кг/6 недель, 1,17 мг/кг/6 недель, 1,18 мг/кг/6 недель, 1,19 мг/кг/6 недель, 1,2 мг/кг/6 недель, 1,21 мг/кг/6 недель, 1,22 мг/кг/6 недель, 1,23 мг/кг/6 недель, 1,24 мг/кг/6 недель, 1,25 мг/кг/6 недель, 1,26 мг/кг/6 недель, 1,27 мг/кг/6 недель, 1,28 мг/кг/6 недель, 1,29 мг/кг/6 недель, 1,3 мг/кг/6 недель, 1,31 мг/кг/6 недель, 1,32 мг/кг/6 недель, 1,33 мг/кг/6 недель, 1,34 мг/кг/6 недель, 1,35 мг/кг/6 недель, 1,36 мг/кг/6 недель, 1,37 мг/кг/6 недель, 1,38 мг/кг/6 недель, 1,39 мг/кг/6 недель, 1,4 мг/кг/6 недель, 1,41 мг/кг/6 недель, 1,42 мг/кг/6 недель, 1,43 мг/кг/6 недель, 1,44 мг/кг/6 недель, 1,45 мг/кг/6 недель, 1,46 мг/кг/6 недель, 1,47 мг/кг/6 недель, 1,48 мг/кг/6 недель, 1,49 мг/кг/6 недель, 1,5 мг/кг/6 недель, 1,51 мг/кг/6 недель, 1,52 мг/кг/6 недель, 1,53 мг/кг/6 недель, 1,54 мг/кг/6 недель, 1,55 мг/кг/6 недель, 1,56 мг/кг/6 недель, 1,57 мг/кг/6 недель, 1,58 мг/кг/6 недель, 1,59 мг/кг/6 недель, 1,6 мг/кг/6 недель, 1,61 мг/кг/6 недель, 1,62 мг/кг/6 недель, 1,63 мг/кг/6 недель, 1,64 мг/кг/6 недель, 1,65 мг/кг/6 недель, 1,66 мг/кг/6 недель, 1,67 мг/кг/6 недель, 1,68 мг/кг/6 недель, 1,69 мг/кг/6 недель, 1,7 мг/кг/6 недель, 1,71 мг/кг/6 недель, 1,72 мг/кг/6 недель, 1,73 мг/кг/6 недель, 1,74 мг/кг/6 недель, 1,75 мг/кг/6 недель, 1,76 мг/кг/6 недель, 1,77 мг/кг/6 недель, 1,78 мг/кг/6 недель, 1,79 мг/кг/6 недель, 1,8 мг/кг/6 недель, 1,81 мг/кг/6 недель, 1,82 мг/кг/6 недель, 1,83 мг/кг/6 недель, 1,84 мг/кг/6 недель, 1,85 мг/кг/6 недель, 1,86 мг/кг/6 недель, 1,87 мг/кг/6 недель, 1,88 мг/кг/6 недель, 1,89 мг/кг/6 недель, 1,9 мг/кг/6 недель, 1,91 мг/кг/6 недель, 1,92 мг/кг/6 недель, 1,93 мг/кг/6 недель, 1,94 мг/кг/6 недель, 1,95 мг/кг/6 недель, 1,96 мг/кг/6 недель, 1,97 мг/кг/6 недель, 1,98 мг/кг/6 недель, 1,99 мг/кг/6 недель, 2 мг/кг/6 недель, 2,01 мг/кг/6 недель, 2,02 мг/кг/6 недель, 2,03 мг/кг/6 недель, 2,04 мг/кг/6 недель, 2,05 мг/кг/6 недель, 2,06 мг/кг/6 недель, 2,07 мг/кг/6 недель, 2,08 мг/кг/6 недель, 2,09 мг/кг/6 недель, 2,1 мг/кг/6 недель, 2,11 мг/кг/6 недель, 2,12 мг/кг/6 недель, 2,13 мг/кг/6 недель, 2,14 мг/кг/6 недель, 2,15 мг/кг/6 недель, 2,16 мг/кг/6 недель, 2,17 мг/кг/6 недель, 2,18 мг/кг/6 недель, 2,19 мг/кг/6 недель, 2,2 мг/кг/6 недель, 2,21 мг/кг/6 недель, 2,22 мг/кг/6 недель, 2,23 мг/кг/6 недель, 2,24 мг/кг/6 недель, 2,25 мг/кг/6 недель, 2,26 мг/кг/6 недель, 2,27 мг/кг/6 недель, 2,28 мг/кг/6 недель, 2,29 мг/кг/6 недель, 2,3 мг/кг/6 недель, 2,31 мг/кг/6 недель, 2,32 мг/кг/6 недель, 2,33 мг/кг/6 недель, 2,34 мг/кг/6 недель, 2,35 мг/кг/6 недель, 2,36 мг/кг/6 недель, 2,37 мг/кг/6 недель, 2,38 мг/кг/6 недель, 2,39 мг/кг/6 недель, 2,4 мг/кг/6 недель, 2,41 мг/кг/6 недель, 2,42 мг/кг/6 недель, 2,43 мг/кг/6 недель, 2,44 мг/кг/6 недель, 2,45 мг/кг/6 недель, 2,46 мг/кг/6 недель, 2,47 мг/кг/6 недель, 2,48 мг/кг/6 недель, 2,49 мг/кг/6 недель, 2,5 мг/кг/6 недель, 2,51 мг/кг/6 недель, 2,52 мг/кг/6 недель, 2,53 мг/кг/6 недель, 2,54 мг/кг/6 недель, 2,55 мг/кг/6 недель, 2,56 мг/кг/6 недель, 2,57 мг/кг/6 недель, 2,58 мг/кг/6 недель, 2,59 мг/кг/6 недель, 2,6 мг/кг/6 недель, 2,61 мг/кг/6 недель, 2,62 мг/кг/6 недель, 2,63 мг/кг/6 недель, 2,64 мг/кг/6 недель, 2,65 мг/кг/6 недель, 2,66 мг/кг/6 недель, 2,67 мг/кг/6 недель, 2,68 мг/кг/6 недель, 2,69 мг/кг/6 недель, 2,7 мг/кг/6 недель, 2,71 мг/кг/6 недель, 2,72 мг/кг/6 недель, 2,73 мг/кг/6 недель, 2,74 мг/кг/6 недель, 2,75 мг/кг/6 недель, 2,76 мг/кг/6 недель, 2,77 мг/кг/6 недель, 2,78 мг/кг/6 недель, 2,79 мг/кг/6 недель, 2,8 мг/кг/6 недель, 2,81 мг/кг/6 недель, 2,82 мг/кг/6 недель, 2,83 мг/кг/6 недель, 2,84 мг/кг/6 недель, 2,85 мг/кг/6 недель, 2,86 мг/кг/6 недель, 2,87 мг/кг/6 недель, 2,88 мг/кг/6 недель, 2,89 мг/кг/6 недель, 2,9 мг/кг/6 недель, 2,91 мг/кг/6 недель, 2,92 мг/кг/6 недель, 2,93 мг/кг/6 недель, 2,94 мг/кг/6 недель, 2,95 мг/кг/6 недель, 2,96 мг/кг/6 недель, 2,97 мг/кг/6 недель, 2,98 мг/кг/6 недель, 2,99 мг/кг/6 недель или 3 мг/кг/6 недель. В еще одном неограничивающем варианте, антагонист ИЛ-31 по изобретению можно вводить, например, в дозе 0,1 мг/кг/8 недель, 0,11 мг/кг/8 недель, 0,12 мг/кг/8 недель, 0,125 мг/кг/8 недель, 0,13 мг/кг/8 недель, 0,14 мг/кг/8 недель, 0,15 мг/кг/8 недель, 0,16 мг/кг/8 недель, 0,17 мг/кг/8 недель, 0,18 мг/кг/8 недель, 0,19 мг/кг/8 недель, 0,2 мг/кг/8 недель, 0,21 мг/кг/8 недель, 0,22 мг/кг/8 недель, 0,23 мг/кг/8 недель, 0,24 мг/кг/8 недель, 0,25 мг/кг/8 недель, 0,26 мг/кг/8 недель, 0,27 мг/кг/8 недель, 0,28 мг/кг/8 недель, 0,29 мг/кг/8 недель, 0,3 мг/кг/8 недель, 0,31 мг/кг/8 недель, 0,32 мг/кг/8 недель, 0,33 мг/кг/8 недель, 0,34 мг/кг/8 недель, 0,35 мг/кг/8 недель, 0,36 мг/кг/8 недель, 0,37 мг/кг/8 недель, 0,38 мг/кг/8 недель, 0,39 мг/кг/8 недель, 0,4 мг/кг/8 недель, 0,41 мг/кг/8 недель, 0,42 мг/кг/8 недель, 0,43 мг/кг/8 недель, 0,44 мг/кг/8 недель, 0,45 мг/кг/8 недель, 0,46 мг/кг/8 недель, 0,47 мг/кг/8 недель, 0,48 мг/кг/8 недель, 0,49 мг/кг/8 недель, 0,5 мг/кг/8 недель, 0,51 мг/кг/8 недель, 0,52 мг/кг/8 недель, 0,53 мг/кг/8 недель, 0,54 мг/кг/8 недель, 0,55 мг/кг/8 недель, 0,56 мг/кг/8 недель, 0,57 мг/кг/8 недель, 0,58 мг/кг/8 недель, 0,59 мг/кг/8 недель, 0,6 мг/кг/8 недель, 0,61 мг/кг/8 недель, 0,62 мг/кг/8 недель, 0,63 мг/кг/8 недель, 0,64 мг/кг/8 недель, 0,65 мг/кг/8 недель, 0,66 мг/кг/8 недель, 0,67 мг/кг/8 недель, 0,68 мг/кг/8 недель, 0,69 мг/кг/8 недель, 0,7 мг/кг/8 недель, 0,71 мг/кг/8 недель, 0,72 мг/кг/8 недель, 0,73 мг/кг/8 недель, 0,74 мг/кг/8 недель, 0,75 мг/кг/8 недель, 0,76 мг/кг/8 недель, 0,77 мг/кг/8 недель, 0,78 мг/кг/8 недель, 0,79 мг/кг/8 недель, 0,8 мг/кг/8 недель, 0,81 мг/кг/8 недель, 0,82 мг/кг/8 недель, 0,83 мг/кг/8 недель, 0,84 мг/кг/8 недель, 0,85 мг/кг/8 недель, 0,86 мг/кг/8 недель, 0,87 мг/кг/8 недель, 0,88 мг/кг/8 недель, 0,89 мг/кг/8 недель, 0,9 мг/кг/8 недель, 0,91 мг/кг/8 недель, 0,92 мг/кг/8 недель, 0,93 мг/кг/8 недель, 0,94 мг/кг/8 недель, 0,95 мг/кг/8 недель, 0,96 мг/кг/8 недель, 0,97 мг/кг/8 недель, 0,98 мг/кг/8 недель, 0,99 мг/кг/8 недель, 1 мг/кг/8 недель, 1,01 мг/кг/8 недель, 1,02 мг/кг/8 недель, 1,03 мг/кг/8 недель, 1,04 мг/кг/8 недель, 1,05 мг/кг/8 недель, 1,06 мг/кг/8 недель, 1,07 мг/кг/8 недель, 1,08 мг/кг/8 недель, 1,09 мг/кг/8 недель, 1,1 мг/кг/8 недель, 1,11 мг/кг/8 недель, 1,12 мг/кг/8 недель, 1,13 мг/кг/8 недель, 1,14 мг/кг/8 недель, 1,15 мг/кг/8 недель, 1,16 мг/кг/8 недель, 1,17 мг/кг/8 недель, 1,18 мг/кг/8 недель, 1,19 мг/кг/8 недель, 1,2 мг/кг/8 недель, 1,21 мг/кг/8 недель, 1,22 мг/кг/8 недель, 1,23 мг/кг/8 недель, 1,24 мг/кг/8 недель, 1,25 мг/кг/8 недель, 1,26 мг/кг/8 недель, 1,27 мг/кг/8 недель, 1,28 мг/кг/8 недель, 1,29 мг/кг/8 недель, 1,3 мг/кг/8 недель, 1,31 мг/кг/8 недель, 1,32 мг/кг/8 недель, 1,33 мг/кг/8 недель, 1,34 мг/кг/8 недель, 1,35 мг/кг/8 недель, 1,36 мг/кг/8 недель, 1,37 мг/кг/8 недель, 1,38 мг/кг/8 недель, 1,39 мг/кг/8 недель, 1,4 мг/кг/8 недель, 1,41 мг/кг/8 недель, 1,42 мг/кг/8 недель, 1,43 мг/кг/8 недель, 1,44 мг/кг/8 недель, 1,45 мг/кг/8 недель, 1,46 мг/кг/8 недель, 1,47 мг/кг/8 недель, 1,48 мг/кг/8 недель, 1,49 мг/кг/8 недель, 1,5 мг/кг/8 недель, 1,51 мг/кг/8 недель, 1,52 мг/кг/8 недель, 1,53 мг/кг/8 недель, 1,54 мг/кг/8 недель, 1,55 мг/кг/8 недель, 1,56 мг/кг/8 недель, 1,57 мг/кг/8 недель, 1,58 мг/кг/8 недель, 1,59 мг/кг/8 недель, 1,6 мг/кг/8 недель, 1,61 мг/кг/8 недель, 1,62 мг/кг/8 недель, 1,63 мг/кг/8 недель, 1,64 мг/кг/8 недель, 1,65 мг/кг/8 недель, 1,66 мг/кг/8 недель, 1,67 мг/кг/8 недель, 1,68 мг/кг/8 недель, 1,69 мг/кг/8 недель, 1,7 мг/кг/8 недель, 1,71 мг/кг/8 недель, 1,72 мг/кг/8 недель, 1,73 мг/кг/8 недель, 1,74 мг/кг/8 недель, 1,75 мг/кг/8 недель, 1,76 мг/кг/8 недель, 1,77 мг/кг/8 недель, 1,78 мг/кг/8 недель, 1,79 мг/кг/8 недель, 1,8 мг/кг/8 недель, 1,81 мг/кг/8 недель, 1,82 мг/кг/8 недель, 1,83 мг/кг/8 недель, 1,84 мг/кг/8 недель, 1,85 мг/кг/8 недель, 1,86 мг/кг/8 недель, 1,87 мг/кг/8 недель, 1,88 мг/кг/8 недель, 1,89 мг/кг/8 недель, 1,9 мг/кг/8 недель, 1,91 мг/кг/8 недель, 1,92 мг/кг/8 недель, 1,93 мг/кг/8 недель, 1,94 мг/кг/8 недель, 1,95 мг/кг/8 недель, 1,96 мг/кг/8 недель, 1,97 мг/кг/8 недель, 1,98 мг/кг/8 недель, 1,99 мг/кг/8 недель, 2 мг/кг/8 недель, 2,01 мг/кг/8 недель, 2,02 мг/кг/8 недель, 2,03 мг/кг/8 недель, 2,04 мг/кг/8 недель, 2,05 мг/кг/8 недель, 2,06 мг/кг/8 недель, 2,07 мг/кг/8 недель, 2,08 мг/кг/8 недель, 2,09 мг/кг/8 недель, 2,1 мг/кг/8 недель, 2,11 мг/кг/8 недель, 2,12 мг/кг/8 недель, 2,13 мг/кг/8 недель, 2,14 мг/кг/8 недель, 2,15 мг/кг/8 недель, 2,16 мг/кг/8 недель, 2,17 мг/кг/8 недель, 2,18 мг/кг/8 недель, 2,19 мг/кг/8 недель, 2,2 мг/кг/8 недель, 2,21 мг/кг/8 недель, 2,22 мг/кг/8 недель, 2,23 мг/кг/8 недель, 2,24 мг/кг/8 недель, 2,25 мг/кг/8 недель, 2,26 мг/кг/8 недель, 2,27 мг/кг/8 недель, 2,28 мг/кг/8 недель, 2,29 мг/кг/8 недель, 2,3 мг/кг/8 недель, 2,31 мг/кг/8 недель, 2,32 мг/кг/8 недель, 2,33 мг/кг/8 недель, 2,34 мг/кг/8 недель, 2,35 мг/кг/8 недель, 2,36 мг/кг/8 недель, 2,37 мг/кг/8 недель, 2,38 мг/кг/8 недель, 2,39 мг/кг/8 недель, 2,4 мг/кг/8 недель, 2,41 мг/кг/8 недель, 2,42 мг/кг/8 недель, 2,43 мг/кг/8 недель, 2,44 мг/кг/8 недель, 2,45 мг/кг/8 недель, 2,46 мг/кг/8 недель, 2,47 мг/кг/8 недель, 2,48 мг/кг/8 недель, 2,49 мг/кг/8 недель, 2,5 мг/кг/8 недель, 2,51 мг/кг/8 недель, 2,52 мг/кг/8 недель, 2,53 мг/кг/8 недель, 2,54 мг/кг/8 недель, 2,55 мг/кг/8 недель, 2,56 мг/кг/8 недель, 2,57 мг/кг/8 недель, 2,58 мг/кг/8 недель, 2,59 мг/кг/8 недель, 2,6 мг/кг/8 недель, 2,61 мг/кг/8 недель, 2,62 мг/кг/8 недель, 2,63 мг/кг/8 недель, 2,64 мг/кг/8 недель, 2,65 мг/кг/8 недель, 2,66 мг/кг/8 недель, 2,67 мг/кг/8 недель, 2,68 мг/кг/8 недель, 2,69 мг/кг/8 недель, 2,7 мг/кг/8 недель, 2,71 мг/кг/8 недель, 2,72 мг/кг/8 недель, 2,73 мг/кг/8 недель, 2,74 мг/кг/8 недель, 2,75 мг/кг/8 недель, 2,76 мг/кг/8 недель, 2,77 мг/кг/8 недель, 2,78 мг/кг/8 недель, 2,79 мг/кг/8 недель, 2,8 мг/кг/8 недель, 2,81 мг/кг/8 недель, 2,82 мг/кг/8 недель, 2,83 мг/кг/8 недель, 2,84 мг/кг/8 недель, 2,85 мг/кг/8 недель, 2,86 мг/кг/8 недель, 2,87 мг/кг/8 недель, 2,88 мг/кг/8 недель, 2,89 мг/кг/8 недель, 2,9 мг/кг/8 недель, 2,91 мг/кг/8 недель, 2,92 мг/кг/8 недель, 2,93 мг/кг/8 недель, 2,94 мг/кг/8 недель, 2,95 мг/кг/8 недель, 2,96 мг/кг/8 недель, 2,97 мг/кг/8 недель, 2,98 мг/кг/8 недель, 2,99 мг/кг/8 недель или 3 мг/кг/8 недель. В другом неограничивающем варианте, антагонист ИЛ-31 по изобретению можно вводить, например, в дозе 0,1 мг/кг/10 недель, 0,11 мг/кг/10 недель, 0,12 мг/кг/10 недель, 0,125 мг/кг/10 недель, 0,13 мг/кг/10 недель, 0,14 мг/кг/10 недель, 0,15 мг/кг/10 недель, 0,16 мг/кг/10 недель, 0,17 мг/кг/10 недель, 0,18 мг/кг/10 недель, 0,19 мг/кг/10 недель, 0,2 мг/кг/10 недель, 0,21 мг/кг/10 недель, 0,22 мг/кг/10 недель, 0,23 мг/кг/10 недель, 0,24 мг/кг/10 недель, 0,25 мг/кг/10 недель, 0,26 мг/кг/10 недель, 0,27 мг/кг/10 недель, 0,28 мг/кг/10 недель, 0,29 мг/кг/10 недель, 0,3 мг/кг/10 недель, 0,31 мг/кг/10 недель, 0,32 мг/кг/10 недель, 0,33 мг/кг/10 недель, 0,34 мг/кг/10 недель, 0,35 мг/кг/10 недель, 0,36 мг/кг/10 недель, 0,37 мг/кг/10 недель, 0,38 мг/кг/10 недель, 0,39 мг/кг/10 недель, 0,4 мг/кг/10 недель, 0,41 мг/кг/10 недель, 0,42 мг/кг/10 недель, 0,43 мг/кг/10 недель, 0,44 мг/кг/10 недель, 0,45 мг/кг/10 недель, 0,46 мг/кг/10 недель, 0,47 мг/кг/10 недель, 0,48 мг/кг/10 недель, 0,49 мг/кг/10 недель, 0,5 мг/кг/10 недель, 0,51 мг/кг/10 недель, 0,52 мг/кг/10 недель, 0,53 мг/кг/10 недель, 0,54 мг/кг/10 недель, 0,55 мг/кг/10 недель, 0,56 мг/кг/10 недель, 0,57 мг/кг/10 недель, 0,58 мг/кг/10 недель, 0,59 мг/кг/10 недель, 0,6 мг/кг/10 недель, 0,61 мг/кг/10 недель, 0,62 мг/кг/10 недель, 0,63 мг/кг/10 недель, 0,64 мг/кг/10 недель, 0,65 мг/кг/10 недель, 0,66 мг/кг/10 недель, 0,67 мг/кг/10 недель, 0,68 мг/кг/10 недель, 0,69 мг/кг/10 недель, 0,7 мг/кг/10 недель, 0,71 мг/кг/10 недель, 0,72 мг/кг/10 недель, 0,73 мг/кг/10 недель, 0,74 мг/кг/10 недель, 0,75 мг/кг/10 недель, 0,76 мг/кг/10 недель, 0,77 мг/кг/10 недель, 0,78 мг/кг/10 недель, 0,79 мг/кг/10 недель, 0,8 мг/кг/10 недель, 0,81 мг/кг/10 недель, 0,82 мг/кг/10 недель, 0,83 мг/кг/10 недель, 0,84 мг/кг/10 недель, 0,85 мг/кг/10 недель, 0,86 мг/кг/10 недель, 0,87 мг/кг/10 недель, 0,88 мг/кг/10 недель, 0,89 мг/кг/10 недель, 0,9 мг/кг/10 недель, 0,91 мг/кг/10 недель, 0,92 мг/кг/10 недель, 0,93 мг/кг/10 недель, 0,94 мг/кг/10 недель, 0,95 мг/кг/10 недель, 0,96 мг/кг/10 недель, 0,97 мг/кг/10 недель, 0,98 мг/кг/10 недель, 0,99 мг/кг/10 недель, 1 мг/кг/10 недель, 1,01 мг/кг/10 недель, 1,02 мг/кг/10 недель, 1,03 мг/кг/10 недель, 1,04 мг/кг/10 недель, 1,05 мг/кг/10 недель, 1,06 мг/кг/10 недель, 1,07 мг/кг/10 недель, 1,08 мг/кг/10 недель, 1,09 мг/кг/10 недель, 1,1 мг/кг/10 недель, 1,11 мг/кг/10 недель, 1,12 мг/кг/10 недель, 1,13 мг/кг/10 недель, 1,14 мг/кг/10 недель, 1,15 мг/кг/10 недель, 1,16 мг/кг/10 недель, 1,17 мг/кг/10 недель, 1,18 мг/кг/10 недель, 1,19 мг/кг/10 недель, 1,2 мг/кг/10 недель, 1,21 мг/кг/10 недель, 1,22 мг/кг/10 недель, 1,23 мг/кг/10 недель, 1,24 мг/кг/10 недель, 1,25 мг/кг/10 недель, 1,26 мг/кг/10 недель, 1,27 мг/кг/10 недель, 1,28 мг/кг/10 недель, 1,29 мг/кг/10 недель, 1,3 мг/кг/10 недель, 1,31 мг/кг/10 недель, 1,32 мг/кг/10 недель, 1,33 мг/кг/10 недель, 1,34 мг/кг/10 недель, 1,35 мг/кг/10 недель, 1,36 мг/кг/10 недель, 1,37 мг/кг/10 недель, 1,38 мг/кг/10 недель, 1,39 мг/кг/10 недель, 1,4 мг/кг/10 недель, 1,41 мг/кг/10 недель, 1,42 мг/кг/10 недель, 1,43 мг/кг/10 недель, 1,44 мг/кг/10 недель, 1,45 мг/кг/10 недель, 1,46 мг/кг/10 недель, 1,47 мг/кг/10 недель, 1,48 мг/кг/10 недель, 1,49 мг/кг/10 недель, 1,5 мг/кг/10 недель, 1,51 мг/кг/10 недель, 1,52 мг/кг/10 недель, 1,53 мг/кг/10 недель, 1,54 мг/кг/10 недель, 1,55 мг/кг/10 недель, 1,56 мг/кг/10 недель, 1,57 мг/кг/10 недель, 1,58 мг/кг/10 недель, 1,59 мг/кг/10 недель, 1,6 мг/кг/10 недель, 1,61 мг/кг/10 недель, 1,62 мг/кг/10 недель, 1,63 мг/кг/10 недель, 1,64 мг/кг/10 недель, 1,65 мг/кг/10 недель, 1,66 мг/кг/10 недель, 1,67 мг/кг/10 недель, 1,68 мг/кг/10 недель, 1,69 мг/кг/10 недель, 1,7 мг/кг/10 недель, 1,71 мг/кг/10 недель, 1,72 мг/кг/10 недель, 1,73 мг/кг/10 недель, 1,74 мг/кг/10 недель, 1,75 мг/кг/10 недель, 1,76 мг/кг/10 недель, 1,77 мг/кг/10 недель, 1,78 мг/кг/10 недель, 1,79 мг/кг/10 недель, 1,8 мг/кг/10 недель, 1,81 мг/кг/10 недель, 1,82 мг/кг/10 недель, 1,83 мг/кг/10 недель, 1,84 мг/кг/10 недель, 1,85 мг/кг/10 недель, 1,86 мг/кг/10 недель, 1,87 мг/кг/10 недель, 1,88 мг/кг/10 недель, 1,89 мг/кг/10 недель, 1,9 мг/кг/10 недель, 1,91 мг/кг/10 недель, 1,92 мг/кг/10 недель, 1,93 мг/кг/10 недель, 1,94 мг/кг/10 недель, 1,95 мг/кг/10 недель, 1,96 мг/кг/10 недель, 1,97 мг/кг/10 недель, 1,98 мг/кг/10 недель, 1,99 мг/кг/10 недель, 2 мг/кг/10 недель, 2,01 мг/кг/10 недель, 2,02 мг/кг/10 недель, 2,03 мг/кг/10 недель, 2,04 мг/кг/10 недель, 2,05 мг/кг/10 недель, 2,06 мг/кг/10 недель, 2,07 мг/кг/10 недель, 2,08 мг/кг/10 недель, 2,09 мг/кг/10 недель, 2,1 мг/кг/10 недель, 2,11 мг/кг/10 недель, 2,12 мг/кг/10 недель, 2,13 мг/кг/10 недель, 2,14 мг/кг/10 недель, 2,15 мг/кг/10 недель, 2,16 мг/кг/10 недель, 2,17 мг/кг/10 недель, 2,18 мг/кг/10 недель, 2,19 мг/кг/10 недель, 2,2 мг/кг/10 недель, 2,21 мг/кг/10 недель, 2,22 мг/кг/10 недель, 2,23 мг/кг/10 недель, 2,24 мг/кг/10 недель, 2,25 мг/кг/10 недель, 2,26 мг/кг/10 недель, 2,27 мг/кг/10 недель, 2,28 мг/кг/10 недель, 2,29 мг/кг/10 недель, 2,3 мг/кг/10 недель, 2,31 мг/кг/10 недель, 2,32 мг/кг/10 недель, 2,33 мг/кг/10 недель, 2,34 мг/кг/10 недель, 2,35 мг/кг/10 недель, 2,36 мг/кг/10 недель, 2,37 мг/кг/10 недель, 2,38 мг/кг/10 недель, 2,39 мг/кг/10 недель, 2,4 мг/кг/10 недель, 2,41 мг/кг/10 недель, 2,42 мг/кг/10 недель, 2,43 мг/кг/10 недель, 2,44 мг/кг/10 недель, 2,45 мг/кг/10 недель, 2,46 мг/кг/10 недель, 2,47 мг/кг/10 недель, 2,48 мг/кг/10 недель, 2,49 мг/кг/10 недель, 2,5 мг/кг/10 недель, 2,51 мг/кг/10 недель, 2,52 мг/кг/10 недель, 2,53 мг/кг/10 недель, 2,54 мг/кг/10 недель, 2,55 мг/кг/10 недель, 2,56 мг/кг/10 недель, 2,57 мг/кг/10 недель, 2,58 мг/кг/10 недель, 2,59 мг/кг/10 недель, 2,6 мг/кг/10 недель, 2,61 мг/кг/10 недель, 2,62 мг/кг/10 недель, 2,63 мг/кг/10 недель, 2,64 мг/кг/10 недель, 2,65 мг/кг/10 недель, 2,66 мг/кг/10 недель, 2,67 мг/кг/10 недель, 2,68 мг/кг/10 недель, 2,69 мг/кг/10 недель, 2,7 мг/кг/10 недель, 2,71 мг/кг/10 недель, 2,72 мг/кг/10 недель, 2,73 мг/кг/10 недель, 2,74 мг/кг/10 недель, 2,75 мг/кг/10 недель, 2,76 мг/кг/10 недель, 2,77 мг/кг/10 недель, 2,78 мг/кг/10 недель, 2,79 мг/кг/10 недель, 2,8 мг/кг/10 недель, 2,81 мг/кг/10 недель, 2,82 мг/кг/10 недель, 2,83 мг/кг/10 недель, 2,84 мг/кг/10 недель, 2,85 мг/кг/10 недель, 2,86 мг/кг/10 недель, 2,87 мг/кг/10 недель, 2,88 мг/кг/10 недель, 2,89 мг/кг/10 недель, 2,9 мг/кг/10 недель, 2,91 мг/кг/10 недель, 2,92 мг/кг/10 недель, 2,93 мг/кг/10 недель, 2,94 мг/кг/10 недель, 2,95 мг/кг/10 недель, 2,96 мг/кг/10 недель, 2,97 мг/кг/10 недель, 2,98 мг/кг/10 недель, 2,99 мг/кг/10 недель или 3 мг/кг/10 недель. В другом неограничивающем варианте антагонист ИЛ-31 по изобретению можно вводить, например, в дозе 0,1 мг/кг/12 недель, 0,11 мг/кг/12 недель, 0,12 мг/кг/12 недель, 0,125 мг/кг/12 недель, 0,13 мг/кг/12 недель, 0,14 мг/кг/12 недель, 0,15 мг/кг/12 недель, 0,16 мг/кг/12 недель, 0,17 мг/кг/12 недель, 0,18 мг/кг/12 недель, 0,19 мг/кг/12 недель, 0,2 мг/кг/12 недель, 0,21 мг/кг/12 недель, 0,22 мг/кг/12 недель, 0,23 мг/кг/12 недель, 0,24 мг/кг/12 недель, 0,25 мг/кг/12 недель, 0,26 мг/кг/12 недель, 0,27 мг/кг/12 недель, 0,28 мг/кг/12 недель, 0,29 мг/кг/12 недель, 0,3 мг/кг/12 недель, 0,31 мг/кг/12 недель, 0,32 мг/кг/12 недель, 0,33 мг/кг/12 недель, 0,34 мг/кг/12 недель, 0,35 мг/кг/12 недель, 0,36 мг/кг/12 недель, 0,37 мг/кг/12 недель, 0,38 мг/кг/12 недель, 0,39 мг/кг/12 недель, 0,4 мг/кг/12 недель, 0,41 мг/кг/12 недель, 0,42 мг/кг/12 недель, 0,43 мг/кг/12 недель, 0,44 мг/кг/12 недель, 0,45 мг/кг/12 недель, 0,46 мг/кг/12 недель, 0,47 мг/кг/12 недель, 0,48 мг/кг/12 недель, 0,49 мг/кг/12 недель, 0,5 мг/кг/12 недель, 0,51 мг/кг/12 недель, 0,52 мг/кг/12 недель, 0,53 мг/кг/12 недель, 0,54 мг/кг/12 недель, 0,55 мг/кг/12 недель, 0,56 мг/кг/12 недель, 0,57 мг/кг/12 недель, 0,58 мг/кг/12 недель, 0,59 мг/кг/12 недель, 0,6 мг/кг/12 недель, 0,61 мг/кг/12 недель, 0,62 мг/кг/12 недель, 0,63 мг/кг/12 недель, 0,64 мг/кг/12 недель, 0,65 мг/кг/12 недель, 0,66 мг/кг/12 недель, 0,67 мг/кг/12 недель, 0,68 мг/кг/12 недель, 0,69 мг/кг/12 недель, 0,7 мг/кг/12 недель, 0,71 мг/кг/12 недель, 0,72 мг/кг/12 недель, 0,73 мг/кг/12 недель, 0,74 мг/кг/12 недель, 0,75 мг/кг/12 недель, 0,76 мг/кг/12 недель, 0,77 мг/кг/12 недель, 0,78 мг/кг/12 недель, 0,79 мг/кг/12 недель, 0,8 мг/кг/12 недель, 0,81 мг/кг/12 недель, 0,82 мг/кг/12 недель, 0,83 мг/кг/12 недель, 0,84 мг/кг/12 недель, 0,85 мг/кг/12 недель, 0,86 мг/кг/12 недель, 0,87 мг/кг/12 недель, 0,88 мг/кг/12 недель, 0,89 мг/кг/12 недель, 0,9 мг/кг/12 недель, 0,91 мг/кг/12 недель, 0,92 мг/кг/12 недель, 0,93 мг/кг/12 недель, 0,94 мг/кг/12 недель, 0,95 мг/кг/12 недель, 0,96 мг/кг/12 недель, 0,97 мг/кг/12 недель, 0,98 мг/кг/12 недель, 0,99 мг/кг/12 недель, 1 мг/кг/12 недель, 1,01 мг/кг/12 недель, 1,02 мг/кг/12 недель, 1,03 мг/кг/12 недель, 1,04 мг/кг/12 недель, 1,05 мг/кг/12 недель, 1,06 мг/кг/12 недель, 1,07 мг/кг/12 недель, 1,08 мг/кг/12 недель, 1,09 мг/кг/12 недель, 1,1 мг/кг/12 недель, 1,11 мг/кг/12 недель, 1,12 мг/кг/12 недель, 1,13 мг/кг/12 недель, 1,14 мг/кг/12 недель, 1,15 мг/кг/12 недель, 1,16 мг/кг/12 недель, 1,17 мг/кг/12 недель, 1,18 мг/кг/12 недель, 1,19 мг/кг/12 недель, 1,2 мг/кг/12 недель, 1,21 мг/кг/12 недель, 1,22 мг/кг/12 недель, 1,23 мг/кг/12 недель, 1,24 мг/кг/12 недель, 1,25 мг/кг/12 недель, 1,26 мг/кг/12 недель, 1,27 мг/кг/12 недель, 1,28 мг/кг/12 недель, 1,29 мг/кг/12 недель, 1,3 мг/кг/12 недель, 1,31 мг/кг/12 недель, 1,32 мг/кг/12 недель, 1,33 мг/кг/12 недель, 1,34 мг/кг/12 недель, 1,35 мг/кг/12 недель, 1,36 мг/кг/12 недель, 1,37 мг/кг/12 недель, 1,38 мг/кг/12 недель, 1,39 мг/кг/12 недель, 1,4 мг/кг/12 недель, 1,41 мг/кг/12 недель, 1,42 мг/кг/12 недель, 1,43 мг/кг/12 недель, 1,44 мг/кг/12 недель, 1,45 мг/кг/12 недель, 1,46 мг/кг/12 недель, 1,47 мг/кг/12 недель, 1,48 мг/кг/12 недель, 1,49 мг/кг/12 недель, 1,5 мг/кг/12 недель, 1,51 мг/кг/12 недель, 1,52 мг/кг/12 недель, 1,53 мг/кг/12 недель, 1,54 мг/кг/12 недель, 1,55 мг/кг/12 недель, 1,56 мг/кг/12 недель, 1,57 мг/кг/12 недель, 1,58 мг/кг/12 недель, 1,59 мг/кг/12 недель, 1,6 мг/кг/12 недель, 1,61 мг/кг/12 недель, 1,62 мг/кг/12 недель, 1,63 мг/кг/12 недель, 1,64 мг/кг/12 недель, 1,65 мг/кг/12 недель, 1,66 мг/кг/12 недель, 1,67 мг/кг/12 недель, 1,68 мг/кг/12 недель, 1,69 мг/кг/12 недель, 1,7 мг/кг/12 недель, 1,71 мг/кг/12 недель, 1,72 мг/кг/12 недель, 1,73 мг/кг/12 недель, 1,74 мг/кг/12 недель, 1,75 мг/кг/12 недель, 1,76 мг/кг/12 недель, 1,77 мг/кг/12 недель, 1,78 мг/кг/12 недель, 1,79 мг/кг/12 недель, 1,8 мг/кг/12 недель, 1,81 мг/кг/12 недель, 1,82 мг/кг/12 недель, 1,83 мг/кг/12 недель, 1,84 мг/кг/12 недель, 1,85 мг/кг/12 недель, 1,86 мг/кг/12 недель, 1,87 мг/кг/12 недель, 1,88 мг/кг/12 недель, 1,89 мг/кг/12 недель, 1,9 мг/кг/12 недель, 1,91 мг/кг/12 недель, 1,92 мг/кг/12 недель, 1,93 мг/кг/12 недель, 1,94 мг/кг/12 недель, 1,95 мг/кг/12 недель, 1,96 мг/кг/12 недель, 1,97 мг/кг/12 недель, 1,98 мг/кг/12 недель, 1,99 мг/кг/12 недель, 2 мг/кг/12 недель, 2,01 мг/кг/12 недель, 2,02 мг/кг/12 недель, 2,03 мг/кг/12 недель, 2,04 мг/кг/12 недель, 2,05 мг/кг/12 недель, 2,06 мг/кг/12 недель, 2,07 мг/кг/12 недель, 2,08 мг/кг/12 недель, 2,09 мг/кг/12 недель, 2,1 мг/кг/12 недель, 2,11 мг/кг/12 недель, 2,12 мг/кг/12 недель, 2,13 мг/кг/12 недель, 2,14 мг/кг/12 недель, 2,15 мг/кг/12 недель, 2,16 мг/кг/12 недель, 2,17 мг/кг/12 недель, 2,18 мг/кг/12 недель, 2,19 мг/кг/12 недель, 2,2 мг/кг/12 недель, 2,21 мг/кг/12 недель, 2,22 мг/кг/12 недель, 2,23 мг/кг/12 недель, 2,24 мг/кг/12 недель, 2,25 мг/кг/12 недель, 2,26 мг/кг/12 недель, 2,27 мг/кг/12 недель, 2,28 мг/кг/12 недель, 2,29 мг/кг/12 недель, 2,3 мг/кг/12 недель, 2,31 мг/кг/12 недель, 2,32 мг/кг/12 недель, 2,33 мг/кг/12 недель, 2,34 мг/кг/12 недель, 2,35 мг/кг/12 недель, 2,36 мг/кг/12 недель, 2,37 мг/кг/12 недель, 2,38 мг/кг/12 недель, 2,39 мг/кг/12 недель, 2,4 мг/кг/12 недель, 2,41 мг/кг/12 недель, 2,42 мг/кг/12 недель, 2,43 мг/кг/12 недель, 2,44 мг/кг/12 недель, 2,45 мг/кг/12 недель, 2,46 мг/кг/12 недель, 2,47 мг/кг/12 недель, 2,48 мг/кг/12 недель, 2,49 мг/кг/12 недель, 2,5 мг/кг/12 недель, 2,51 мг/кг/12 недель, 2,52 мг/кг/12 недель, 2,53 мг/кг/12 недель, 2,54 мг/кг/12 недель, 2,55 мг/кг/12 недель, 2,56 мг/кг/12 недель, 2,57 мг/кг/12 недель, 2,58 мг/кг/12 недель, 2,59 мг/кг/12 недель, 2,6 мг/кг/12 недель, 2,61 мг/кг/12 недель, 2,62 мг/кг/12 недель, 2,63 мг/кг/12 недель, 2,64 мг/кг/12 недель, 2,65 мг/кг/12 недель, 2,66 мг/кг/12 недель, 2,67 мг/кг/12 недель, 2,68 мг/кг/12 недель, 2,69 мг/кг/12 недель, 2,7 мг/кг/12 недель, 2,71 мг/кг/12 недель, 2,72 мг/кг/12 недель, 2,73 мг/кг/12 недель, 2,74 мг/кг/12 недель, 2,75 мг/кг/12 недель, 2,76 мг/кг/12 недель, 2,77 мг/кг/12 недель, 2,78 мг/кг/12 недель, 2,79 мг/кг/12 недель, 2,8 мг/кг/12 недель, 2,81 мг/кг/12 недель, 2,82 мг/кг/12 недель, 2,83 мг/кг/12 недель, 2,84 мг/кг/12 недель, 2,85 мг/кг/12 недель, 2,86 мг/кг/12 недель, 2,87 мг/кг/12 недель, 2,88 мг/кг/12 недель, 2,89 мг/кг/12 недель, 2,9 мг/кг/12 недель, 2,91 мг/кг/12 недель, 2,92 мг/кг/12 недель, 2,93 мг/кг/12 недель, 2,94 мг/кг/12 недель, 2,95 мг/кг/12 недель, 2,96 мг/кг/12 недель, 2,97 мг/кг/12 недель, 2,98 мг/кг/12 недель, 2,99 мг/кг/12 недель или 3 мг/кг/12 недель.

Когда антагонист ИЛ-31 по изобретению несколько раз вводят в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенного к его развитию, используя описанные выше предварительно определенный интервал между введением доз и предварительно определенную дозу (дозировку), он может устойчиво подавлять или улучшать симптомы атопического дерматита и/или одного или более различных симптомов, вызванных атопическим дерматитом (например, зуд, покраснение, уплотнения, папулы, отек, экскориация, лихенификация, снижение QOL, а также недосыпание). Дозу, которую вводят в равных количествах и через одинаковые интервалы между введением доз определяют, например, с учетом эффекта и безопасности.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ введения фармацевтической композиции по изобретению субъекту можно выбрать из перорального или парентерального введения. Обычно, если активный ингредиент представляет собой низкомолекулярное соединение, то выбирают пероральное или парентеральное введение, а если активный ингредиент представляет собой высокомолекулярное соединение, то парентеральное введение является предпочтительным, но не ограничиваясь только им. Примеры парентерального введение включают: инъекции, интраназальное, внутрилегочное, а также чрескожное введение. Дополнительно (Кроме того), инъекции включают внутривенные, внутримышечные, внутрибрюшинные и подкожные инъекции. В зависимости от того, какой из указанных способов используется для введения фармацевтической композиции по изобретению, ее можно вводить системным или местным способом. Например, предпочтительным является чрескожное введение с использованием подкожных инъекций.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию по изобретению можно получить в виде комбинации антагониста ИЛ-31, используемого в качестве активного ингредиента, с фармацевтически приемлемыми носителями, используя известные способы. Например, при необходимости антагонист ИЛ-31 можно комбинировать с фармацевтически приемлемыми носителями или средами, например, такими как стерильная вода или солевой раствор, растительные масла, эмульгаторы, суспензии, ПАВ, стабилизаторы, ароматизаторы, эксципиенты, наполнители, консерванты и связующие агенты, и перерабатывать в фармацевтический препарат. Примеры носителей включают безводную кремневую кислоту, лактозу, кристаллическую целлюлозу, маннит, крахмал, кальциевую соль кармелозы, натриевую соль кармелозы, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилацеталь диэтиламиноацетата, поливинилпирролидон, желатин, триглицериды, содержащие остатки жирных кислот со средней длиной цепи, гидрированное полиоксиэтилен-60-касторовое масло, сахарозу, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал, а также неорганические соли. При необходимости количество активного ингредиента в указанных лекарственных средствах можно изменять в пределах указанных диапазонов доз.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ профилактики и/или лечения атопического дерматита, включающий введение антагониста ИЛ-31 субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию.

В этом случае антагонист ИЛ-31 можно несколько раз вводить в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозе от 0,1 до 1000 мг/организм/в течение от 1 сут до 12 недель, предпочтительно от 0,1 до 1000 мг/организм/2 недели, от 0,1 до 1000 мг/организм/4 недели или от 0,1 до 1000 мг/организм/8 недель. В другом варианте антагонист ИЛ-31 можно несколько раз вводить в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозе от 0,01 до 10 мг/кг/в течение от 1 сут до 12 недель, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг/2 недели, от 0,01 до 10 мг/кг/4 недели или от 0,01 до 10 мг/кг/8 недель. Кроме того, в указанном профилактическом или терапевтическом способе антагонист ИЛ-31 можно вводить до, одновременно или после введения стероида для наружного применения или ингибитора кальциневрина для наружного применения.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается продукт, содержащий по крайней мере (i) контейнер (например, на одну инъекцию), (ii) фармацевтическую композицию, содержащую антагонист ИЛ-31 в качестве активного ингредиента, в контейнере, а также (iii) документ, в котором указывается, что антагонист ИЛ-31 следует несколько раз вводить в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозе от 0,1 до 1000 мг/организм/в течение от 1 сут до 12 недель или от 0,01 до 10 мг/кг/в течение от 1 сут до 12 недель. Кроме того, при необходимости упаковка указанного продукта может дополнительно содержать этикетку, шприц, иглу для инъекций, фармакологически приемлемую среду, хлопчатобумажную салфетку, пропитанную спиртом, пластырь и т.п. Контейнер, например, может представлять собой флакон, стеклянную бутыль или шприц, и его можно получать из любых различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер, содержащий фармацевтическую композицию, имеет выходное отверстие, которое герметично закрывается, например, резиновой пробкой. Контейнер снабжен, например, этикеткой, на которой указано, что фармацевтическая композиция предназначена для применения при профилактике или лечении выбранного патологического состояния. В некоторых случаях указанная этикетка может содержать описание варианта осуществления настоящего изобретения, где антагонист ИЛ-31 используется в комбинации со стероидом для наружного применения или ингибитором кальциневрина для наружного применения.

Все цитируемые в данном контексте технические документы включены в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылок.

Термин "и/или", использованный в данном контексте, в комбинации с терминами, указанными до и после него, обозначает, что термин "и/или" включает все комбинации, в которых "и" и "или" объединены соответствующим образом.

Термины, использованные в данном контексте, предназначены для иллюстрации конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, и не ограничивают объем и сущность изобретения. Следует понимать, что термины (включая технические и научные термины), использованные в данном контексте, имеют, если не указано иное, общепринятые значения, известные специалистам в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, и их не следует интерпретировать ни в каком идеализированном или чрезмерно формальном смысле.

Термин "содержать", "содержит" или "содержащий", использованный в данном контексте, предназначен для обозначения наличия заявленного объекта (объектов) (например, члена (членов)), стадии (стадий), элемента (элементов) и числа (чисел)), и не исключает наличия другого объекта (объектов) (например, члена (членов)), стадии (стадий), элемента (элементов) и числа (чисел)), если это конкретно не указано в данном контексте.

Схематические диаграммы, используемые при описании вариантов осуществления настоящего изобретения, могут быть представлены в упрощенном виде для повышения наглядности.

Следует понимать, что численное значение, использованное в данном контексте, может изменяться в определенном диапазоне, как известно специалистам в данной области техники, если это не противоречит данному контексту. Например, термин "1 мг" можно интерпретировать, как "приблизительно 1 мг", и следует понимать, что он включает определенный диапазон изменений, в соответствии с данным описанием, и известным уровнем техники. Более того, интервал "от 1 до 5 раз", использованный в данном контексте, можно интерпретировать, как перечисление "1, 2, 3, 4 или 5 раз", то есть каждое значение приводится конкретно и индивидуально, если это не противоречит данному контексту. Кроме того, перечисление "20, … 25 раз", использованное в данном контексте, например, можно интерпретировать, как перечисление "20, 21, 22, 23, 24 или 25 раз", то есть каждое значение приводится конкретно и индивидуально, если это не противоречит данному контексту. Более того, интервал "от 1 до 5000 пг/мл", например, использованный в данном контексте, можно интерпретировать, например, как перечисление "1 пг/мл, 2 пг/мл, 3 пг/мл, 4 пг/мл, 5 пг/мл, 6 пг/мл, 7 пг/мл, 8 пг/мл, 9 пг/мл, 10 пг/мл, … 15 пг/мл, … 20 пг/мл, … 25 пг/мл, … 30 пг/мл, … 35 пг/мл, … 40 пг/мл, … 45 пг/мл, … 50 пг/мл, … 55 пг/мл, … 60 пг/мл, … 65 пг/мл, … 70 пг/мл, … 75 пг/мл, … 80 пг/мл, … 85 пг/мл, … 90 пг/мл, … 95 пг/мл, … 100 пг/мл, … 150 пг/мл, … 200 пг/мл, … 250 пг/мл, … 300 пг/мл, … 350 пг/мл, … 400 пг/мл, … 450 пг/мл, … 500 пг/мл, … 600 пг/мл, … 700 пг/мл, … 800 пг/мл, … 900 пг/мл, … 1000 пг/мл, … 2000 пг/мл, … 3000 пг/мл, … 4000 пг/мл, … 5000 пг/мл", но не ограничиваясь только ими, если это не противоречит данному контексту. Кроме того, интервал "10 пг/мл, … 15 пг/мл", использованный в данном контексте, например, можно интерпретировать, как перечисление "10 пг/мл, 11 пг/мл, 12 пг/мл, 13 пг/мл, 14 пг/мл или 15 пг/мл", то есть каждое значение приводится конкретно и индивидуально, если это не противоречит данному контексту. Таким образом, специалист в данной области техники естественным образом прямо и недвусмысленно понимает, что, например, интервал "от 1 до 5000 пг/мл" включает конкретное и индивидуальное перечисление, например, таких значений, как 100 пг/мл, 224 пг/мл, а также 1500 пг/мл. Такую же интерпретацию применяют при необходимости в отношении численных значений, использованных в данном контексте, если это не противоречит данному контексту, при этом специалист в данной области техники естественным образом прямо и недвусмысленно понимает, что каждое значение перечислено конкретно и индивидуально.

Примеры

Следует понимать, что описанные ниже примеры приводятся только для более конкретного описания настоящего изобретения, и оно не ограничивается только этими примерами.

Пример 1

Получение антител против IL-31RA человека

Препарат CIM331 (Н цепь, SEQ ID NO: 9, L цепь, SEQ ID NO: 10), которое представляет собой антитела против IL-31RA человека, которое также описано в заявке WO 2010/064697, получали с использованием способа, известного специалисту в данной области техники, в соответствии с описанием, представленном в указанной выше заявке. Согласно заявке WO 2010/064697 антитела CIM331 проявляют нейтрализующую активность в отношении IL-31RA человека и IL-31RA яванских макак.

Пример 2

Модификация аминокислотных остатков в составе антител

Антитела, в которых по крайней мере один аминокислотный остаток, который может быть экспонирован на поверхности антитела, модифицировали с целью снижения значения изоэлектрической точки (ИЭТ) антител (обозначены, как "антитела с пониженной ИЭТ"), что может снизить внутриклеточный захват антитела или может замедлить выведение антител из плазмы крови, как описано или предложено, например, в заявке WO 2009/041643. Антитела против IL-31RA человека, CIM331, получали за счет замен множества аминокислотных остатков в CDR, которые могут оказывать влияние на изменение ИЭТ, как описано в заявке WO 2009/041643 (например, K62Q, K64Q и G65D в вариабельной области H цепи, R24Q, N27aD и L54E в вариабельной области L цепи (нумерация по Кабату)).

Ранее было установлено, что значение ИЭТ можно также изменить в результате замены аминокислотных остатков в составе консервативных областей антител. Такой способ описан, например, в заявке WO 2014/145159.

Для проверки влияния замены аминокислотных остатков в консервативных областях на значение ИЭТ антитела против IgE человека получали с использованием способа, описного в эталонном примере 1. Более конкретно, получали природные антитела Ab1, содержащие Ab1H (SEQ ID NO: 12) в качестве тяжелой цепи и Ab1L (SEQ ID NO: 13) в качестве легкой цепи.

Значение теоретической изоэлектрической точки (ИЭТ) полученных таким образом антител рассчитывали по известной методике, используя программное обеспечение GENETYX-SV/RC версия 9.1.0 (фирмы GENETYX CORPORATION) (см. статью Skoog В. и Wichman A., Calculation of the isoelectric points of polypeptides from the amino acid composition, trends in analytical chemistry, т. 5, №4, 82-83 (1986)). Предполагается, что в молекуле антитела все боковые цепи остатков цистеина образуют дисульфидные связи, и расчет проводили, исключая вклад боковых цепей остатков цистеина на значение pKa. Теоретическая ИЭТ Ab1 составляла 6,77.

Полученные Ab1 представляли собой антитела, содержащие в качестве консервативных областей природные IgG1 человека. Согласно настоящему изобретению Ab1H-Р600 были созданы (получены) в результате модификации Fc фрагмента тяжелой цепи Ab1H антитела Ab1 за счет замены пролина в положении 238 и серина в положении 298 согласно нумерации по EU, на аспарагиновую кислоту и аланин, соответственно. Более того, вариант Fc получали (Ab1H-Р850) по методике, описанной в эталонном примере 1, при введении мутации Q419K (согласно нумерации по EU), то есть вводили замену незаряженной аминокислоты на положительно заряженную аминокислоту в Fc фрагменте Ab1H-Р600. Ab1L (SEQ ID NO: 13) использовали в качестве легкой цепи.

В случае антител, содержащих полученный вариант Fc фрагмента (Ab1H-Р850), проводили эксперимент с использованием установки Biacore Т200 (фирмы GE Healthcare), при этом оценивали связывание растворимого Fcγ R2b человека (другое название "Fcγ RIIb человека" или "hFcγ R2b") с комплексом антиген-антитело. Растворимый Fcγ R2b человека получали в форме, содержащей His-метку, по известной в данной области техники методике. Соответствующее количество анти-His антител иммобилизовали на сенсорный чип СМ5 (фирмы GE Healthcare) методом конденсации аминов, затем, используя набор для связывания His-содержащих соединений (His capture kit, фирмы GE Healthcare), Fcγ R2b человека иммобилизовали на указанный чип. Затем в прибор закачивали комплекс антиген-антитело и рабочий буферный раствор (в качестве эталонного раствора), где происходило связывание комплекса с Fcγ R2b человека, иммобилизованным на сенсорном чипе. В качестве рабочего буферного раствора использовали 20 мМ раствор N-(2-ацетамид)-2-аминоэтансульфоновой кислоты, содержащий 150 мМ NaCl, 1,2 мМ CaCl₂ и 0,05% (мас./об.) Твин 20, рН 7,4, и указанный буферный раствор использовали также для разбавления растворимого Fcγ RIIb человека. Для регенерации сенсорного чипа использовали раствор 10 мМ глицина-HCl, рН 1,5. Все измерения проводили при 25°С. Анализ проводили на основе уровня связывания (RU, условные единицы), рассчитанного на основе сенсограмм, полученных в ходе эксперимента, и результат выражали в виде относительной величины, при этом величину связывания, полученную при использовании Р600, принимали за 1,00. Для расчета параметров использовали программное обеспечение Biacore Т100 Evaluation Software (фирмы GE Healthcare).

Сравнение результатов связывания Ab1H-Р600 и Ab1H-Р850 показало, что hFcγ R2b, иммобилизованный на сенсорном чипе Biacore, в большей степени связывается с Ab1H-Р850 (уровень связывания Ab1H-Р600 принимали за 1,00, уровень связывания Ab1H-Р850 составил 2,22). Результаты анализа на приборе Biacore свидетельствуют о том, что аффинность Ab1H-Р850 для hFcγ R2b (самого по себе) сопоставима с аффинностью Ab1H-Р600 для hFcγ R2b (самого по себе) (данные не приведены).

Не основываясь на какой-либо теории, указанный результат можно объяснить следующим образом.

Известно, что сенсорный чип Biacore имеет отрицательный заряд, и такое заряженное состояние можно рассматривать, как свойство, аналогичное поверхности клеточной мембраны. Следовательно, предполагается, что связывание hFcγ R2b, иммобилизованного на отрицательно заряженном сенсорном чипе Biacore, с комплексом антиген-антитело, аналогично связыванию комплекса антиген-антитело с hFcγ R2b, присутствующим на поверхности клеточной мембраны, которая также отрицательно заряжена.

Согласно настоящему изобретению в антителах, содержащих вариант Fc фрагмента (Ab1H-Р850), полученный в результате модификации аминокислотного остатка в положении 419 Fc-фрагмента, которая увеличивает ИЭТ, заряд Fc фрагмента сдвигается в положительную область по сравнению с зарядом фрагмента до введения модификации (антитело, содержащее Ab1H-Р600). Следовательно, можно предположить, что кулоновское взаимодействие между Fc фрагментом (положительный заряд) и сенсорным чипом (отрицательный заряд) усиливается в результате модификации аминокислоты, которая повышает ИЭТ. Кроме того, ожидается, что указанный эффект будет аналогичным образом наблюдаться на поверхности клеточной мембраны, которая также заряжена отрицательно. Следовательно, ожидается, что in vivo будет наблюдаться эффект повышения скорости внутриклеточного захвата.

Наоборот, если использовать вариант Fc фрагмента, полученный в результате введения аминокислоты, которая уменьшает ИЭТ (например, такой как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота) в положение 419 Fc фрагмента, заряд Fc фрагмента будет сдвигаться в отрицательную область по сравнению с зарядом фрагмента до введения модификации. В результате кулоновское взаимодействие между Fc фрагментом (отрицательный заряд) и поверхностью клеточной мембраны (отрицательный заряд) будет ослаблено модификацией аминокислоты, которая уменьшает ИЭТ. Ожидается, что это приведет к замедлению скорости внутриклеточного захвата антител in vivo и будет наблюдаться эффект увеличения периода полураспада антител в плазме крови. Ab1 представляют собой антитела, содержащие природный IgG1 человека в качестве консервативных областей, а аминокислотный остаток в положении 419 (нумерация по ЕС) представляет собой глутамин (Q) во всех природных антителах человека класса IgG1-IgG4. Таким образом, специалисту в данной области техники представляется очевидным, что вышеописанный результат можно также получить независимо от типа IgG.

Аминокислотная последовательность CIM331 содержит аминокислотный вариант, полученный заменой Gln(Q)419Glu(E).

В ходе доклинических испытаний, предшествующих клиническим испытаниям CIM331, был отмечен следующий важный факт. Взаимодействие антиген-антитело CIM331 с IL-31RA каждого животного (мышь, крыса и кролик) оценивали на установке Biacore (Biacore Т100 (фирмы GE Healthcare)), по известной в данной области техники методике. В результате было установлено, что CIM331 не проявляет перекрестной реактивности с IL-31RA любого животного (мышь, крыса и кролик) (см. внутренний отчет Sakurai Т, Esaki K., Cross-reactivity of СН5427227 with NR10 (IL-31RA) from mice, rats and rabbits (испытания № TOX08-0198S), Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. (2010)).

Таким образом, для проверки описанного ниже эффекта, связанного с дозой CIM331 и интервалом между введением доз, пред введением CIM331 человеку даже специалисту в данной области техники представляется очевидным, что сначала CIM331 необходимо вводить человекоподобным моделям (например, яванским макакам), проявляющим перекрестную реактивность, а затем прогнозировать эффект с помощью экстраполяции полученных результатов на людей.

Пример 3А

Эффект снижения зуда, вызванный введением ИЛ-31, у яванских макак при подкожном введении CIM331

Исследовали эффект подкожного введения CIM331 на зуд, вызванный внутривенным введением ИЛ-31 яванских макак яванским макакам. Частоту движений, опосредованных зудом, рассматривали, как показатель реактивности в отношении зуда. Частоту движений, опосредованных зудом, измеряли визуально, просматривая видеозаписи в течение 2 часа поведения каждой макаки, и движение передней или задней лапой для расчесывания части тела, считали одним случаем поведения расчесывания, опосредованного зудом. Однако поведение расчесывания, опосредованное зудом, которое закончилось одним или двумя расчесывающими движениями, не учитывали при расчете частоты движений для расчесывания, опосредованного зудом, и они считались случайными событиями.

Сначала, до введения CIM331 поведение каждого животного (яванские макаки), которому не вводили ИЛ-31 яванских макак, фиксировали видеокамерой (2 ч). Затем оценивали поведение каждого животного, просматривая полученные видеозаписи, и частоту движений для расчесывания, опосредованного зудом, без введения ИЛ-31 яванских макак измеряли по описанной выше методике.

Яванским макакам вводили подкожно CIM331 в виде однократной дозы 0,2 или 1 мг/кг, и для оценки влияния подкожного введения CIM331 после введения ИЛ-31 яванских макак определяли частоту движений расчесывания, опосредованного зудом, как описано далее. Яванским макакам вводили подкожно CIM331 в виде однократной дозы 0,2 мг/кг, ИЛ-31 яванских макак вводили внутривенно в дозе 1 мкг/кг до подкожного введения CIM331, и в дни 3, 15, 28, 42, 56 и 93 после подкожного введения CIM331. После введения ИЛ-31 яванских макак индивидуальное поведение животных регистрировали с помощью видеокамеры (2 ч). Таким же образом яванским макакам подкожно вводили CIM331 в виде однократной дозы 1 мг/кг, и ИЛ-31 яванских макак вводили внутривенно в дозе 1 мкг/кг до подкожного введения CIM331, и в дни 28, 42, 56, 77, 79, 81, 84 и 93 после подкожного введения CIM331. После введения ИЛ-31 яванских макак индивидуальное поведение животных регистрировали с помощью видеокамеры (2 ч). Затем индивидуальное поведение животных анализировали, просматривая полученные видеозаписи, и частоту движений расчесывания, опосредованного зудом после введения ИЛ-31 яванских макак, определяли по описанной выше методике.

Было установлено, что при введении ИЛ-31 яванских макак до введения CIM331 наблюдалось развитие зуда, о чем свидетельствовало повышение частоты движений расчесывания, опосредованного зудом, по сравнению с поведением животных до введения ИЛ-31 яванских макак. Было также установлено, что введение однократной подкожной дозы CIM331 яванским макакам снижало частоту движений расчесывания, опосредованного зудом, наблюдаемого после введения ИЛ-31 яванских макак.

Было установлено, что подкожное введение CIM331 яванским макакам в виде однократной дозы 0,2 мг/кг снижает среднее значение частоты движений расчесывания, опосредованного зудом, наблюдаемого после введения ИЛ-31 яванских макак, по оценке состояния в день 3 после введения CIM331 по сравнению с поведением животных до введения CIM331, и было также установлено, что такое введение снижает среднее значение частоты движений расчесывания, опосредованного зудом, наблюдаемого после введения ИЛ-31 яванских макак, даже в день 42 после введения CIM331 (см. фиг. 6). Более того, было установлено, что подкожное введение CIM331 в виде однократной дозы 1 мг/кг снижает среднее значение частоты движений расчесывания, опосредованного зудом, наблюдаемого после введения ИЛ-31 яванских макак, даже в день 77 после введения CIM331 (см. фиг. 7).

Для определения дозировки для человека эффективную концентрацию CIM331 в плазме крови определяли по результатам исследования с использованием модели in vivo макак с ИЛ-31 яванских макак-индуцированным зудом, когда системный зуд у яванских макак индуцировали введением ИЛ-31 яванских макак. В указанном исследовании CIM331 вводили внутривенно одной и той же яванской макаке, постепенно увеличивая дозу от 3 до 100 мкг/кг (3, 10, 40, 60 и 100 мкг/кг) для увеличения концентрации препарата в плазме крови. На следующий день после введения CIM331 на каждом этапе отбирали образец крови для измерения концентрации CIM331 в плазме крови. Кроме того, движения расчесывания, опосредованного зудом, вызванное внутривенным введением ИЛ-31 яванских макак в дозе 1 мкг/кг, регистрировали с помощью видеокамеры в течение 2 ч после введения, затем определяли частоту движений расчесывания, опосредованного зудом. Для определения частоты движений расчесывания, опосредованного зудом, просматривали видеозаписи (2 ч) поведения макак, и движение передней или задней лапой для расчесывания части тела, считали одним случаем поведения расчесывания, опосредованного зудом. Однако поведение расчесывания, опосредованного зудом, которое закончилось одним или двумя расчесывающими движениями, не учитывали при расчете частоты движений для расчесывания, опосредованного зудом, и они считались случайными событиями. При внутривенном введении CIM331 при постепенном увеличении дозы средняя концентрация CIM331 в плазме крови на следующий день после введения CIM331 постепенно увеличивалась в зависимости от дозы. CIM331 характеризовался выраженным подавляющим действием на зуд, индуцированный введением ИЛ-31 яванских макак, после введения CIM331 в дозе 40 мкг/кг (средняя концентрация в плазме крови на следующий день после введения составляла 670 нг/мл).

В качестве прогнозируемой эффективной концентрации CIM331 в плазме крови людей рассматривали среднюю концентрацию в плазме крови - 670 нг/мл. Сообщалось, что фармакокинетика (ФК) антител in vivo в организме человека и яванских макак имеет схожий характер (см. статьи Jennifer Q. Dong и др., Quantitative Prediction of Human Pharmacokinetics for Monoclonal Antibodies, Clin. Pharmacokinet, 50 (2), 131-142 (2011), Jie Ling и др., Interspecies Scaling of Therapeutic Monoclonal Antibodies: Initial Look, J. Clin. Pharmacol., 49 (12), 1382-1402 (2009), Rong Deng и др., Projecting human pharmacokinetics of therapeutic antibodies from nonclinical data, mAbs, 3 (1), 61-66 (2011)). Таким образом, параметры ФК, полученные в результате нелинейного анализа данных по изменению концентрации CIM331 в плазме крови яванских макак, использовали в качестве прогнозируемых значений параметров ФК для человека. Для нелинейного анализа использовали нелинейную аналитическую модель, построенную с использованием уравнения Михаэлиса-Ментен, как представлено на фиг. 8.

После внутривенного и подкожного введения CIM331 яванским макакам в дозах 0,04 мг/кг, 0,2 мг/кг и 1,0 мг/кг средние значения изменений концентрации CIM331 в плазме крови для соответствующих групп животных одновременно анализировали с использованием описанной выше модели, и рассчитывали оптимальные параметры. С использованием полученных параметров можно предсказать изменения концентрации в сыворотке крови после введения CIM331 человеку. Было предсказано, что если человеку вводить CIM331 в дозе 1 мг/кг, то концентрация CIM331 в сыворотке крови будет составлять не менее 670 нг/мл, то есть рассчитанная эффективная концентрация CIM331 в сыворотке крови человека будет поддерживаться в течение 56 сут (см. фиг. 9). Доза 1 мг/кг, при введении которой ожидается, что CIM331 может стабильно поддерживать эффект ингибирования передачи сигнала ИЛ-31 в течение 1 месяца или более, была определена, как ожидаемая клинически оптимальная доза.

Пример 3Б

Подкожное введение однократной дозы пациентам, страдающим от атопического дерматита

В группах введения исследуемого лекарственного средства в фазе I испытаний однократно вводили подкожно одну из доз CIM331, т.е. 0,3 мг/кг, 1 мг/кг и 3 мг/кг на массу тела, а также плацебо вводили в виде однократной дозы в область живота каждого из 36 пациентов, страдающих от атопического дерматита, которые соответствовали следующим критериям (каждая группа включала по 9 пациентов).

В качестве пациентов, которым вводили CIM331, отбирали пациентов, страдающих от атопического дерматита, которые соответствовали критериям, которые описаны ниже, несмотря на то, что они прошли курс лечения стероидом для наружного применения в течение 12 недель или более.

- Индекс распространенности и тяжести сыпи составляет 10 или более, а сыпь с выраженным воспалением поражает 5% или более площади поверхности тела.

- Общий балл оценки степени выраженности чесотки в дневное и ночное время на основе классификации тяжести заболевания по Ширатори составляет 4 или более.

- Среднее значение интенсивности зуда по шкале VAS составляет ≥50 мм.

Для использования в качестве исследуемого лекарственного средства препарат получали при заполнении флакона 1 мл раствора, который содержит антитела CIM331 в концентрации 100 мг/мл, или при разбавлении раствора до необходимой для введения концентрации. В качестве плацебо использовали физиологический раствор.

(3-1) Конечный параметр: зуд

Интенсивность зуда оценивали по визуально-аналоговой шкале (VAS). Шкала VAS представляет собой прямую линию длиной 100 мм, на которой пациенты указывают интенсивность расчесывания в момент пробуждения или в период, когда они ложатся в постель, рисуя линию длиной от 0 до 100 мм, где 0 мм означает отсутствие чесотки, а 100 мм означают наихудшую степень расчесывания, которую могут себе представить пациенты, страдающие от атопического дерматита. Пациенты оценивали свое состояние ежедневно в течение всего периода испытаний.

В результате в группе плацебо наблюдалось снижение баллов зуда по шкале VAS приблизительно на 20%, при этом во всех группах введения препарата CIM331, наблюдалось снижение зуда по шкале VAS приблизительно на 50%, начиная с недели 1 после введения, и сохранение указанного снижения даже в неделю 4 и более после введения (см. фиг. 1).

(3-2) Конечный параметр: дерматит

Шкала индекса распространенности и тяжести сыпи (EASI) в баллах является способом оценки тяжести и степени атопического дерматита. Степень и доля экземы в соответствующих пораженных участках оценивали в каждом из четырех участках, то есть голова и шея, верхние конечности, туловище и нижние конечности, и степень покраснения (эритема), толщину (уплотнение, папулы и отек), ссадины (признаки расчесывания) и лихенификацию оценивали по шкале: (0) ноль, (1) легкая степень, (2) средняя степень и (3) тяжелая степень. В ходе периода клинических испытаний врач оценивает состояние кожи с частотой один раз в одну или две недели. Среднее отклонение оценки индекса EASI в неделю 4 после введения от базовой линии анализировали по визуально-аналоговой шкале (VAS) зуда в процентах снижения зуда (то есть группа, в которой наблюдается снижение на менее 50%, и группа, в которой наблюдается снижение на 50% или более).

В результате в группе, в которой наблюдается снижение суммы баллов зуда по шкале VAS на 50% или более, среднее отклонение суммы баллов индекса EASI составляет - 11.5 пунктов, и снижение суммы баллов индекса EASI значительно превышает величину этого индекса в группе плацебо или в группе, в которой наблюдалось снижение суммы баллов зуда по шкале VAS на менее 50% (фиг. 2).

(3-3) Конечный параметр: качество жизни (QOL)

(3-3-1) Сон

Прибор Actiwatch (зарегистрированная торговая марка) представляет собой не-инвазивное измерительное устройство, предназначенное для ношения на запястье и для улавливания, регистрации и сохранения движений запястья, которые служат в качестве индекса систематических движений, когда пользователь может совершать свободные движения. Субъекты носят это устройство до недели 4 после введения. Другие параметры, включая время реального сна от засыпания до пробуждения, замедление наступления сна и эффективность сна измеряли с использованием объективного метода. Эффективность сна рассчитывали по следующему уравнению:

В результате, хотя эффективность сна составляла приблизительно 60% во всех группах до введения лекарственного средства, во всех группах введения препарата CIM331 наблюдалось улучшение эффективности сна, начиная с недели 1 после введения, и улучшение до приблизительно 80% в неделю 4 после введения (фиг. 3).

(3-3-2) Индекс DLQI

Дерматологический индекс качества жизни DLQI является дерматологической мерой оценки качества жизни LQI (Finlay и др. 1994), и опросный лист для пациентов включает 10 вопросов. Вопросы для определения индекса DLQI сгруппированы по следующим шести пунктам: симптомы и ощущения, повседневная деятельность, досуг, работа и обучение, личные отношения и лечение. Индекс DLQI определяют по сумме баллов по всем пунктам опросного листа. Максимальная сумма баллов 30, а минимальная 0. Более высокая сумма означает низкий индекс качества жизни LQI.

Пациенты отвечают на вопросы каждые 2 или 4 недели. В результате, на неделе 4 после введения в группе плацебо наблюдалось снижение в среднем на 0,7 пунктов, в то время как в группах лечения препаратом CIM331 наблюдалось снижение к среднем на величину от 5,4 до 6,3 пунктов.

(3-4) Конечный параметр: количество использованного стероида наружного назначения

Стероид наружного назначения (локоид, зарегистрированное торговое название, бутират гидрокортизона) использовали в комбинации с препаратом CIM331 для всех пациентов. Количество стероида местного применения можно изменять соответствующим образом в зависимости от состояния пациента.

В результате, в группе плацебо наблюдалась тенденция увеличения количества использованного локоида, в то время как во всех группах лечения препаратом CIM331 наблюдалась тенденция снижения количества локоида через неделю 1 после введения (фиг. 4).

(3-5) Конечный параметр: изменение концентрации CIM331 в сыворотке и фармакокинестических параметров

На фиг. 5 показаны изменения концентрации CIM331 в сыворотке у японских пациентов, страдающих от атопического дерматита, а в таблице 1 показаны фармакокинетические параметры.

В результате, в дни 4,46-5,66 (средняя величина, то же самое относится к ниже приведенным величинам) после введения CIM331, концентрация CIM331 в сыворотке достигала максимальной величины, а затем наблюдалось незначительное снижение периодов полураспада (t_1/2) на уровне от дня 12,6 до дня 14,6. Величина C_max в группах введения дозы 0,3 мг/кг, 1 мг/кг и 3 мг/кг составляла 2,20, 6,50 и 19,4 мкг/мл, соответственно, а величина AUC_inf составляла 49,2, 161 и 489 день*мкг/мл, соответственно. Более того, величины AUC_inf, AUC_last и C_max после введения однократной подкожной дозы CIM331 повышались пропорционально дозе. Было также установлено, что концентрация CIM331 в сыворотке дозо-зависимым способом удлиняет период, в течение которого концентрация поддерживается на определенном уровне или выше. В то же время в настоящих испытаниях не выяснено взаимосвязь между эффектом подавления зуда в результате введения препарата CIM331 и его содержанием в плазме крови.

Использованные в таблице термины означают:

AUC_inf: AUC в течение периода времени от 0 до экстраполированной бесконечности

AUC_last: AUC в течение периода времени от 0 до времени последней измеряемой концентрации в плазме

CL/F: кажущийся клиренс

C_max: максимальная концентрация в крови

MRT: среднее время удерживания препарата в организме

t_1/2: период полувыведения

T_max: время до достижения максимальной концентрации в крови

(3-6) Поисковый конечный параметр: эффективность

На основании этих результатов было установлено, что препарат CIM331 улучшает симптомы зуда, дерматита и качество жизни QOL у пациентов, страдающий от атопического дерматита. Настоящие испытания являются первыми клиническими исследованиями результата лечения, которые показали, что антагонист ИЛ-31 является эффективным средством от зуда, вызванного атопическим дерматитом. Следовательно, можно ожидать, что CIM331 обеспечивает улучшение симптомов не только зуда, связанного с атопическим дерматитом, но и дерматита и качества жизни QOL, на основании нового механизма действия, при котором блокируется цикл зуд-чесотка. Известно, что вызванное зудом расчесывание является фактором обострения, который усиливает сыпь. При расчесывании происходит механическое повреждение кожи, что снижает защитную функцию. Чужеродные антигены, которые проникают через эпидермис, повышают воспалительную ответную реакцию, что приводит к ухудшению симптомов дерматита и обострению зуда. Такой замкнутый цикл, расчесывание - ухудшение симптомов дерматита - ухудшение интенсивности зуда, известен как цикл зуд-чесотка (например, Wahlgren CF. J Dermatol; 26: 770-779 (1999); Homey В и др. J Allergy Clin Immunol; 118: 178-189 (2006)).

Пример 4

Несколько разе подкожное введение дозы пациентам, страдающим от атопического дерматита

(4-1) Несколько разе введение дозы лекарственного средства, фаза II

В группах введения исследуемого лекарственного средства в фазе II при несколько разм введении дозы у приблизительно 250 пациентов, страдающих от атопического дерматита средней или тяжелой степени, для которых местная терапия являлась не достаточно эффективной или для которых такое лечение являлось непереносимым, вводили в живот препарат CIM331 или плацебо, как указано ниже. Дозы CIM331 на массу тела и концентрации раствора CIM331 для введения также указаны ниже. Раствор CIM331 медленно вводили в объеме 20 мкг/кг массы тела. Если масса тела субъекта превышала 120 кг, исследуемое лекарственное средство готовили с учетом такой массы тела. Исследуемое лекарственное средство готовили следующим способом: препарат, полученный при заполнении каждого флакона раствором объемом 1,53 мл, содержащим 100 мг антитела CIM331 в 1 мл, и при лиофильном высушивании, растворяли в воде для инъекций и таким образом получали раствор для введения. Этот раствор для инъекций дополнительно разбавляли отдельным раствором плацебо до требуемой концентрации для введения.

В качестве пациентов, которым предполагалось вводить CIM331, выбирали пациентов, страдающих от атопического дерматита, и для которых лечение при введении стероида наружного назначения или ингибитора кальциневрина наружного назначения в фиксированной дозе в течение 4 недель или более, оказалось не достаточно эффективным или для которых стандартная местная терапия запрещена (в связи с противопоказаниями и т.п.), и которые удовлетворяют следующим критериям:

- индекс распространенности и тяжести сыпи составляет 10 или более

- общая статическая оценка исследователем в баллах sIGA составляет 3 или более

- оценка зуда по визуально-аналоговой шкале VASA составляет ≥50 мм.

Эти клинические испытания состояли из двух стадий. Стадия А представляла собой рандомизированное двойное слепое исследование с контролем плацебо и сравнением параллельных групп (недели 0-12). Стадия Б представляла собой двойной слепой дополнительный период, в течение которого субъектам продолжали вводить CIM331 в течение еще 52 недель (недели 12-64). Приблизительно 250 субъектов рандомизировали в одну из четырех групп исследуемого лекарственного средства (приблизительно по 50 субъектов в каждой группе) и в группу плацебо (приблизительно 50 субъектов) в соотношении 1:1:1:1:1.

Стадия А

- CIM331 (0,1 мг/кг) вводили подкожно каждые 4 недели (вводили в день 1, неделю 4 и неделю 8).

- CIM331 (0,5 мг/кг) вводили подкожно каждые 4 недели (вводили в день 1, неделю 4 и неделю 8).

- CIM331 (2,0 мг/кг) вводили подкожно каждые 4 недели (вводили в день 1, неделю 4 и неделю 8).

- CIM331 (2,0 мг/кг) вводили подкожно каждые 8 недель (вводили в день 1, неделю 4 и неделю 8, а плацебо вводили в неделю 4).

- плацебо вводили подкожно каждые 4 недели (вводили в день 1 и неделю 8).

Более подробно, 264 пациентам вводили исследуемое лекарственное средство или плацебо по крайней мере один раз на стадии А, то есть 53, 53, 54, 52 и 52 пациентам, соответственно, в составе группы плацебо и групп, в которых пациентам вводили CIM331 подкожно каждые 4 недели в дозе 0,1 мг/кг, 0,5 мг/кг и 2,0 мк/кг, и в группы, в которой пациентам вводили CIM331 подкожно каждые 8 недель в дозе 2,0 мг/кг.

Стадия Б

Субъектов, которых распределяли в группу плацебо на стадии А, несколько раз рандомизировали в группы, в которых пациентам вводили CIM331 (0,1 мг/кг, 0,5 мг/кг и 2,0 мг/кг) вводили подкожно каждые 4 недели на стадии Б.

Субъектов, которых рандомизировали в группы введения исследуемого лекарственного средства на стадии А, несколько раз рандомизировали в группы, в которых пациентам вводили та же самую дозу, что и на стадии А, и их продолжали лечить по той же самой схеме, начиная с недели 12.

- CIM331 (0,1 мг/кг) вводили подкожно каждые 4 недели в течение всего 52 недели.

- CIM331 (0,5 мг/кг) вводили подкожно каждые 4 недели в течение всего 52 недели.

- CIM331 (2,0 мг/кг) вводили подкожно каждые 4 недели в течение всего 52 недели.

- CIM331 (2,0 мг/кг) вводили подкожно каждые 8 недель в течение всего 52 недели (субъектам в этой группе CIM331 и плацебо вводили поочередно каждые 4 недели).

(4-2) Вынужденное резервное лечение

Для пациентов, у которых не наблюдалось улучшение симптомов зуда по индексу VAS или состояния кожи, назначали применение лекарственного средства в качестве резервной терапии с учетом мнения врача, начиная с недели 4 после исходного введения и далее. Определение «не наблюдалось улучшение симптомов» означает случаи, когда состояние пациента удовлетворяет всем перечисленным условиям:

(1) не наблюдается улучшение общей статической оценки исследователем в баллах sIGA по сравнению с базовой линией,

(2) оценка sIGA в баллах составляет 3 или более, и

(3) улучшение индекса зуда VAS в процентах по сравнению с базовой линией составляет менее 10%, и самый поздний индекс зуда VAS составлял 50 мм или более.

(4-3) Конечные параметры:

- Интенсивность зуда оценивали с использованием визуально-аналоговой шкалы (VAS) (Furue и др. 2013). VAS состоит из прямой линии длиной 100 мм, на которой пациенты указывают интенсивность зуда в течение последних 24 ч, рисуя линию длиной от 0 до 100 мм, где 0 мм означает отсутствие зуда, а 100 мм означают наихудшую степень зуда, которую можно себе представить.

- Словесная оценочная шкала (VRS) для зуда представляет собой словесную шкалу, по которой субъекты оценивают степень зуда в течение последних 24 ч в баллах: (0) означает отсутствие зуда, (1) - зуд легкой степени, (2) - зуд средней степени, (3) - зуд тяжелой степени и (4) - зуд очень тяжелой степени (Reich и др. (2012)).

- Индекс распространенности и тяжести сыпи (EASI) является мерой для оценки тяжести и степени атопического дерматита. Степень и доля экземы в соответствующих пораженных участках оценивали в каждом из четырех участков, то есть голова и шея, верхние конечности, туловище и нижние конечности, и степень покраснения (эритема), толщину (уплотнение, папулы и отек), ссадины (признаки расчесывания) и лихенификацию оценивали по шкале: (0) ноль, (1) легкая степень, (2) средняя степень и (3) тяжелая степень.

- Международная система оценки атопического дерматита (показатель SCORAD) является мерой для клинической оценки степени и тяжести экземы (согласно рекомендациям Европейской Специальной группы по атопическому дерматиту 1993 г).

- Общая статическая оценка исследователем в баллах (sIGA) позволяет всесторонне оценивать тяжесть во время оценки с использованием таких клинических характеристик, как эритема, инфильтрация, папулы, экссудация и корка (чешуйки), по 6-бальной шкале от отсутствия до очень тяжелой степени заболевания (0 - чистая кожа, 1 - практически чистая кожа, 2 - заболевание легкой степени, 3 - заболевание средней степени, 4 - заболевание тяжелой степени, 5 - заболевание очень тяжелой степени).

- Площадь поверхности тела (BSA) с очагами атопического дерматита означает долю очагов на всей поверхности тела.

- Показатель VAS в отношении нарушения сна, по которому субъекты оценивают степень нарушения сна в течение последних 24 ч по шкале от (0), когда «проблемы со сном отсутствуют» до (10), когда «субъект совсем не спал» (Furue и др. 2013).

- Дерматологический индекс качества жизни (DLQI) является мерой дерматологической оценки индекса QOL (Finlay и др. 1994), и содержит 10 вопросов. Вопросы для определения индекса DLQI сгруппированы по следующим шести пунктам: симптомы и ощущения, повседневная деятельность, досуг, работа и обучение, личные отношения и лечение. Индекс DLQI определяют по сумме баллов по всем пунктам опросного листа. Максимальная сумма баллов 30, а минимальная 0. Более высокая сумма означает низкий индекс качества жизни LQI.

- Актиграфия

Прибор Actiwatch представляет собой не-инвазивное измерительное устройство, предназначенное для ношения на запястье и для улавливания, регистрации и сохранения движений запястья, которые служат в качестве индекса систематических движений, когда пользователь может совершать свободные движения. Субъекты носят это устройство от начала предварительного периода наблюдения до недели 4 после введения. Другие параметры, включая время реального сна от засыпания до пробуждения, замедление наступления сна и эффективность сна измеряли с использованием объективного метода.

(4-4) Средства анализа, метод анализа и т.п.

В группах, в которых пациентам вводили CIM331 подкожно каждые 4 недели, улучшение индекса зуда VAS в процентах в неделю 12 после начала введения по сравнению с этим параметром в начале введения использовали в качестве первичного параметра для подтверждения преимущества и эффективности в каждой группе введения дозы лекарственного средства, в которой пациентам вводили CIM331 каждые 4 недели, по сравнению с группой плацебо. Ковариационный анализ (ANCOVA) использовали в качестве первичного метода анализа. Более подробно, подбирали модель, в которой улучшение индекса зуда VAS в процентах в неделю 12 после начала введения по сравнению с этим параметром в начале введения использовали в качестве зависимой переменной, группы лечения использовали в качестве модели с фиксированным эффектом, а индекс зуда VAS в начале введения и регионы (Япония, Европа и США) использовали в качестве ковариат. В первичном анализе с использованием одностороннего уровня значимости 0,025 в качестве уровня значимости теста, множественность за счет повторения тестов оценивали при последовательном сравнении между двумя группами, начиная с высокой дозы на основании принципа закрытой процедуры испытаний. В качестве выборки для первичного анализа использовали выборку по протоколу (РР), которая исключала, например, некоторых субъектов, у которых наблюдалось серьезное отклонение от протокола, субъектов, которые отказывались от клинических испытаний на ранней стадии, и субъектов, которым вводили исследуемое лекарственное средство, отличающееся от назначенного в данных клинических испытаниях. Все данные, измеренные после назначения резервной терапии, были исключены и отсутствующие величины заменены с использованием величины LOCF (использование последнего документированного значения).

В случае пациентов, которым вводили исследуемое лекарственное средство или плацебо на стадии А, в выборку первичного анализа включали 46, 46, 45, 47 или 45 пациентов, соответственно, в группу плацебо, в группы, которым вводили CIM331 подкожно каждые 4 недели в дозах 0,1 мг/кг, 0,5 мг/кг или 2,0 мг/кг, или в группу, в которой вводили CIM331 подкожно каждые 8 недель в дозе 2,0 мг/кг.

Различия (среднее значение, полученное методом наименьших квадратов), между каждой из групп, в которых CIM331 вводили каждые 4 недели, и группой плацебо, улучшения зуда VAS в процентах в неделю 12 после начала введения по сравнению с этим параметром в начале введения, который был использован в качестве первичного конечного параметра, составляли -21,39% (р=0,0027), -41,16% (р<0,0001) или -40,39% (р<0,0001) в группе с дозой 0,1 мг/кг, 0,5 мг/кг или 2,0 мг/кг, соответственно.

Более того, так как данные испытания представляют собой поисковые испытания с подбором доз, наряду с первичным анализом можно проводить вторичный анализ, чтобы осуществить расширенное исследование дозировки. В этом случае, хотя исследование является поисковым, односторонний уровень значимости 0,025 в качестве уровня значимости теста использовали как контроль. Не ограничиваясь перечисленным, в особых случаях, кроме анализа ANCOVA, можно рассматривать применение модели со смешанными эффектами и подхода с повторяющимися измерениями (MMRM), а также можно рассматривать применение объединения суммарных статистических данных независимо от модели, анализа выборки всех рандомизированных пациентов (ITT) с использованием всех имеющихся данных, полученных в предварительно назначенный момент наблюдения после введения исследуемого лекарственного средства, и применение данных, измеренных после назначения резервной терапии. В другом варианте результаты анализа без замены отсутствующих величин на другие значения можно рассматривать как приемлемые и всесторонне их исследовать. Более того, с использованием индекса зуда VAS в момент времени, отличающийся от недели 12 после начала введения, или с использованием изменений соответствующего улучшения зуда VAS в процентах по сравнению с этим параметром в начале введения или значений в различные моменты времени, можно оценивать модель с использованием доли случаев с улучшением на основании их непрерывной величины или определенного предела в качестве зависимой переменной. Для анализа можно рассматривать важные субпопуляции. Аналогичным образом можно анализировать вторичный конечный параметр эффективности наряду с индексом зуда VAS.

Аналогичное разведочное сравнение можно также проводить в группах, в которых CIM331 вводили подкожно каждые 8 недель.

Доля субъектов с улучшением: индексы зуда VAS, EASI и SCORAD

Для каждого конечного параметра рассчитывали долю субъектов, у которых наблюдалось улучшение на 25%, 50% или 75% по сравнению с базовой линией.

Результаты для групп, в которых CIM331 вводили подкожно каждые 4 недели на стадии А, данные, измеренные после назначения резервной терапии в популяции РР, исключали, и отсутствующие значения заменяли с использованием величины LOCF. В этом случае, доля субъектов, у которых наблюдалось улучшение по индексу зуда VAS на 50% в неделю 12 после начала введения, составляла 41%, 67% или 59% в группе с дозой 0,1 мг/кг, группе с дозой 0,5 мг/кг или 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 21% в группе плацебо. Доля субъектов, у которых наблюдалось улучшение на 75%, составляла 14%, 49% или 44% в группе с дозой 0,1 мг/кг, 0,5 мг/кг или 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 12% в группе плацебо.

Аналогичным образом доля субъектов, у которых наблюдалось улучшение по индексу зуда EASI на 50% в неделю 12 после начала введения, составляла 43%, 51% или 41% в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг или в группе с дозой 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 33% в группе плацебо. Доля субъектов, у которых наблюдалось улучшение на 75%, составляла 23%, 37% или 22% в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг или в группе с дозой 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 14% в группе плацебо.

Доля субъектов, у которых наблюдалось улучшение по индексу зуда SCORAD на 50% в неделю 12 после начала введения, составляла 18%, 39% или 31% в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг или 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 15%в группе плацебо. Доля субъектов, у которых наблюдалось улучшение на 75%, составляла 0%, 15% или 17% в группе 0,1 мг/кг, 0,5 мг/кг или 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 3% в группе плацебо.

Доля субъектов, у которых наблюдается улучшение на 2 или более пунктов: показатели sIGA и VRS

Для каждого конечного параметра рассчитывали долю субъектов, у которых наблюдалось улучшение на 2 или более пунктов по сравнению с базовой линией до каждого момента времени.

С учетом результатов для групп, в которых CIM331 вводили каждые 4 недели на стадии А, доля субъектов, у которых наблюдалось улучшение на два или более пунктов по показателю sIGA в неделю 12 после начала введения, составляла 21%, 30% или 22% в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг или в группе с дозой 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 12% в группе плацебо.

Доля субъектов, у которых наблюдалось улучшение на два или более пункта по показателю VRS в неделю 12 после начала введения, составляла 14%, 47% или 30% в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг или в группе с дозой 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 5% в группе плацебо.

Степень улучшения: показатели зуда VAS, EASI, SCORAD, sIGA, показатель очагов атопического дерматита BSA, показатели зуда VRS и нарушения сна VAS

Для каждого конечного параметра суммировали степени улучшения по сравнению с базовой линией до каждого момента времени с использованием описательной статистики.

С учетом результатов для групп, в которых CIM331 вводили каждые 4 недели на стадии А, все данные, измеренные после назначения резервной терапии в популяции РР, исключали. В этом случае, улучшение в процентах по индексу зуда VAS в неделю 4 после введения, составляло 39%, 55% или 46% в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг или в группе с дозой 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 12% в группе плацебо. Улучшение в процентах в неделю 12 после введения составляло 47%, 68% или 67% в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг или в группе с дозой 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 24% в группе плацебо.

Аналогичным образом, улучшение в процентах по индексу зуда EASI в неделю 12 после введения, составляло 34%, 54% или 48% в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг или в группе с дозой 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 38% в группе плацебо. Улучшение в процентах по индексу зуда SCORAD в неделю 12 после введения, составляло 37%, 45% или 47% в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг или в группе с дозой 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 22% в группе плацебо. Улучшение в процентах по индексу sIGA в неделю 12 после введения, составляло 25%, 34% или 28% в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг или в группе с дозой 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 13% в группе плацебо. Улучшение в процентах по индексу BSA в неделю 12 после введения, составляло 25%, 26% или 33% в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг или в группе с дозой 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 31% в группе плацебо. Улучшение в процентах по индексу VRS в неделю 12 после введения, составляло 42%, 58% или 58% в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг или в группе с дозой 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 18% в группе плацебо. Улучшение в процентах по индексу VAS в неделю 12 после введения, составляло 57%, 65% или 67% в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг или в группе с дозой 2,0 мг/кг, соответственно, по сравнению с 31% в группе плацебо.

Время до достижения ответной реакции: показатели зуда VAS, EASI, SCORAD и sIGA

Времена от базовой линии до достижения улучшения на 25%, 50% или 75% по показателям VAS, EASI и SCORAD и времена от базовой линии до достижения улучшения на 2 пункта по показателю sIGA суммировали в виде кумулятивной заболеваемости в течение продолжительного периода времени с использованием оценки методом Каплана-Мейера.

С учетом результатов для групп, в которых CIM331 вводили каждые 4 недели на стадии А, время от базовой линии до времени, когда у 50% пациентов достигалось улучшение по показателю зуда VAS на 25%, 50% или 75%, составляло: 2 недели, 4 недели или не достигалось, соответственно, в группе с дозой 0,1 мг/кг; 2 недели, 2 недели или 5 недель, соответственно, в группе с дозой 0,5 мг/кг; и 2 недели, 4 недели или не достигалось, соответственно, в группе с дозой 2,0 мг/кг; по сравнению с периодами 11 недель, не достигалось или не достигалось, соответственно, в группе плацебо. Более того, улучшение в процентах на 25%, 50% или 75% по сравнению с базовой линией в неделю 12 после начала введения, определенное с использованием метода Каплана-Мейера, составляло следующие величины: 84%, 66% или 38%, соответственно, в группе с дозой 0,1 мг/кг; 95%, 80% или 68%, соответственно, в группе с дозой 0,5 мг/кг; и 94%, 71% или 48%, соответственно, в группе с дозой 2,0 мг/кг; по сравнению с 52%, 38% или 22%, соответственно, в группе плацебо.

Аналогичным образом, время от базовой линии до времени, когда у 50% пациентов достигалось улучшение по показателю EASI на 25%, 50% или 75%, составляло следующие величины: 2 недели, 4 недели или не достигалось, соответственно, в группе с дозой 0,1 мг/кг; 2 недели, 4 недели или 12 недель, соответственно, в группе с дозой 0,5 мг/кг; и 2 недели, 6 недель или не достигалось, соответственно, в группе с дозой 2,0 мг/кг; по сравнению с периодами 6 недель, 12 недель или не достигалось, соответственно, в группе плацебо. Более того, улучшение в процентах на 25%, 50% или 75% по сравнению с базовой линией в неделю 12 после введения, определенное методом Каплана-Мейера, составляло следующие величины: 71%, 66% или 37%, соответственно, в группе с дозой 0,1 мг/кг; 84%, 73% или 53%, соответственно, в группе с дозой 0,5 мг/кг; и 93%, 67% или 28%, соответственно, в группе с дозой 2,0 мг/кг; по сравнению с величинами 68%, 51% или 23%, соответственно, в группе плацебо.

Время от базовой линии до времени, когда у 50% пациентов достигалось улучшение по показателю SCORAD на 25%, 50% или 75%, составляло следующие величины: 2 недели, не достигалось или не достигалось, соответственно, в группе с дозой 0,1 мг/кг; 3 недели, 10 недель, или не достигалось, соответственно, в группе с дозой 0,5 мг/кг; и 2 недели, не достигалось или не достигалось, соответственно, в группе с дозой 2,0 мг/кг; по сравнению с периодами 6 недель, не достигалось или не достигалось, соответственно, в группе плацебо. Более того, улучшение в процентах на 25%, 50% или 75% по сравнению с базовой линией в неделю 12 после введения, определенное методом Каплана-Мейера, составляло следующие величины: 78%, 46% или 9%, соответственно, в группе с дозой 0,1 мг/кг; 78%, 55% или 30%, соответственно, в группе с дозой 0,5 мг/кг; и н/о (не определяли), 46% или 25%, соответственно, в группе с дозой 2,0 мг/кг; по сравнению с величинами 57%, 40% или 6%, соответственно, в группе плацебо.

С учетом времени от базовой линии до времени, когда у 50% пациентов достигалось улучшение по показателю зуда sIGA на 2 пункта, такое улучшение не достигалось в неделю 12 в любой из групп: плацебо, в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг и в группе с дозой 2,0 мг/кг. Более того, улучшение в процентах на 2 пункта по сравнению с базовой линией в неделю 12 после начала введения, определенное с использованием метода Каплана-Мейера, составляло 36% в группе с дозой 0,1 мг/кг; 47% в группе с дозой 0,5 мг/кг или 38% в группе с дозой 2,0 мг/кг, по сравнению с 30% в группе плацебо.

Период до назначения резервной терапии

Периоды до назначения резервной терапии суммировали в виде кумулятивной заболеваемости в течение продолжительного периода времени с использованием оценки методом Каплана-Мейера. Субъектов, которым не была назначена резервная терапия, цензурировали при ранних посещениях врача в неделю 12 на стадии А (или при посещении врача в неделю 64 на стадии Б) и с учетом раннего исключения из клинических испытаний.

С учетом результатов для групп, в которых CIM331 вводили каждые 4 недели на стадии А, время от базовой линии до времени, когда 50% пациентов, проходивших курс резервной терапии, не достигало недели 12 в любой из следующих групп: в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг, в группе с дозой 2,0 мг/кг. Более того, время от базовой линии до времени, когда 25% пациентов, проходивших курс резервной терапии, составляло 5 недель, 9 недель, не достигало или 9 недель, соответственно, в любой из следующих групп: в группе плацебо, в группе с дозой 0,1 мг/кг, в группе с дозой 0,5 мг/кг, в группе с дозой 2,0 мг/кг.

Доля субъектов, проходивших курс резервной терапии

Рассчитывали долю субъектов, проходивших курс резервной терапии в каждый момент времени.

С учетом результатов для групп, в которых CIM331 вводили каждые 4 недели на стадии А, доля субъектов, проходивших курс резервной терапии, составляла 26,1% в группе с дозой 0,1 мг/кг, 24,4% в группе с дозой 0,5 мг/кг или 29,8% в группе с дозой 2,0 мг/кг, по сравнению с 39,1% в группе плацебо.

Актиграфия

Результаты актиграфии в группах, в которых CIM331 вводили каждые 4 недели на стадии А, показали, что реальное время от засыпания до пробуждения в неделю 4 после введения, повышалось на 49,5 мин в группе с дозой 0,1 мг/кг, на 53,1 мин в группе с дозой 0,5 мг/кг или на 48,2 мин в группе с дозой 2,0 мг/кг, по сравнению с повышением на 7,3 мин в группе плацебо. Замедление наступления сна (время от момента, когда пациент ложится в постель, до засыпания) в неделю 4 после введения снижалось на 17,6 мин в группе с дозой 0,1 мг/кг, на 14,8 мин в группе с дозой 0,5 мг/кг или на 12,7 мин в группе с дозой 2,0 мг/кг, по сравнению со снижением на 4,3 мин в группе плацебо.

Более того, в группе, в которой CIM331 вводили каждые 8 недель на стадии А, среднее значение улучшения параметра зуда VAS в неделю 12 после первого введения, после которого все данные, измеренные после назначения резервной терапии, были исключены, составляло 70%.

Результаты измерения показателя зуда VAS в неделю 12 после введения в качестве первичного конечного параметра, а также результаты измерения показателей EASI и sIGA на стадии А, свидетельствуют о том, что эффект против зуда и дерматита достигает максимума в группе, в которой CIM331 вводили в дозе 0,5 мг/кг/4 недели.

Имитация оптимальных дозировок

Что касается дозировок и с целью дальнейшего улучшения удобства введения, оценивали оптимальную дозу и введение в фиксированной дозе с учетом дозы на массу тела с помощью выполнения моделирования и имитации.

Сначала сравнивали воздействие доз, рассчитанных на массу тела, и фиксированных доз, и исследовали оптимальные дозы и введение с точки зрения фармакокинетики. Концентрация препарата CIM331 в сыворотке хорошо соответствует однокамерной модели с абсорбцией первого порядка. Более того, массу тела интегрировали в параметры модели в качестве ковариата с использованием аллометрического уравнения. Параметры модели показаны ниже.

Имитацию проводили с использованием описанной выше однокамерной модели. На фиг. 10 представлена взаимосвязь между массой тела и воздействием. На фиг. 10, в графике А показано оценочное воздействие при введении 0,5 мг/кг или 2 мг/кг, на графиках Б, В и Г показано оценочное воздействие при введении доз 50, 75 и 100 мг/организм, соответственно. Стандартные кривые на каждом графике указывают оценочный верхний предел воздействия (1060 мкг*сут/мл) для дозы 2 мг/кг и оценочный нижний предел воздействия (44 мкг*сут/мл) для дозы 0,5 мг/кг.

Когда дозу фиксируют на уровне 50 мг, оценочный нижний предел воздействия для дозы приблизительно 0,5 мг/кг превышен при массе тела 100 кг, и когда дозу фиксируют на уровне 100 мг, оценочный верхний предел воздействия для дозы 2 мг/кг превышен при низкой массе тела. Более того, когда дозировку фиксируют на уровне 75 мг, оценочное воздействие снижается в интервале воздействия, полученном для дозы 0,5 мг/кг или 2 мг/кг. Эти результаты свидетельствуют о том, что введение CIM331 один раз каждые 4 недели в фиксированной дозе 50 мг (или 100 мг на массу тела свыше 100 кг) или 75 мг приведет к воздействию, аналогичному полученному в фазе II испытаний.

Затем моделирование и имитацию проводили для показателя зуда VAS с использованием анализа ФК/ФД. Для части параметра зуда VAS использовали непрямую обратную модель, и преобразовывали шкалу. Предсказанные моделью величины хорошо подтверждали имитацию действительных измерений. Предсказанные с помощью модели параметры показаны ниже.

Имитацию проводили с использованием модели. На фиг. 11 показан показатель зуда VAS через первый год после введения CIM331.

Если фиксированная доза один раз в 4 недели составляла 25 мг/организм или более, и предпочтительно 50 мг/организм или более, оценочный показатель VAS характеризовался величинами, аналогичными показателю при введении доз 0,5 мг/кг или 2 мг/кг.

(4-5) Воздействие комбинированного введения CIM331 и стероида наружного назначения или подобного лекарственного средства

Хотя на стадии А нельзя применять лекарственное средство для атопического дерматита, отличающееся от увлажняющего средства в комбинации с CIM331, на стадии Б можно было использовать слабый стероид для наружного применения класса Mild (например, гидрокортизон, дезонид или преднизолон), ингибитор кальциневрина наружного назначения (например, пимекролимус или такролимус) или антигистаминное средство (например, фексофенадин) в комбинации с CIM331. Для распределения по значимости и классификации стероидов наружного применения установлены критерии согласно руководству NICE CG57 "Atopic eczema in children: management of atopic eczema in children from birth up to the age of 12 years", с добавлением препаратов, используемых только в Японии и США. У пациентов, у которых не достигался достаточный улучшающий дерматит эффект, но у которых при этом достигался достаточный улучшающий зуд эффект за счет введения CIM331 на стадии А, наблюдался непрерывный и значительный улучшающий дерматит эффект при введении стероида наружного применения или подобного лекарственного средства в течение короткого или требуемого периода в комбинации с CIM331 на стадии Б.

В фазе II испытаний с повторным введением дозы, подавление зуда за счет введения CIM331 может прервать вызванный расчесыванием замкнутый цикл, который включает снижение защитной функции → повышение воспалительной ответной реакции за счет проникновения чужеродных антигенов → усиление симптомов дерматита → обострение зуда, что приводит к эффекту улучшения дерматита. Более того, у пациентов, у которых не достигался достаточный улучшающий дерматит эффект, но у которых при этом достигался достаточный улучшающий зуд эффект за счет введения CIM331 на стадии А, достигалось стойкое улучшение дерматита за счет введения стероида наружного применения или подобного лекарственного средства в течение короткого периода в комбинации с CIM331. Таким образом, можно сделать вывод о том, что дерматит можно улучшить более эффективно за счет предотвращения нового обострения атопического дерматита, связанного с циклом зуд-расчесывание, и за счет подавления существующей ответной воспалительной реакции при применении в комбинации стероида наружного применения, и при этом за счет непрерывного подавления зуда при введении CIM331.

(4-6) Ожидаемые результаты и благоприятные эффекты

За счет несколько разового введения CIM331 каждые 4-8 недель достигается устойчивая концентрация CIM331 в сыворотке и, следовательно, можно продемонстрировать стойкий эффект против зуда у пациентов, страдающих от атопического дерматита. Более того, за счет поддерживания улучшающего зуд эффекта, то есть блокирования цикла зуд-расчесывание, можно улучшить симптомы дерматита и показатель качества жизни QOL. Можно подтвердить длительный профиль эффективности в течение общего периода 64 недели.

Более того, с учетом того факта, что существующие в настоящее время методы системного лечения атопического дерматита требуют прием лекарственного средства или нанесение лекарственного средства на пораженные участки несколько раз в день, или что при лечении ультрафиолетовым облучением требуется частое посещение поликлиники, то есть один или два раза в неделю, то с использованием варианта лечения, например, включающего несколько разе введение CIM331 каждые 4 или 8 недель, можно, например, значительного снизить нагрузку на организм пациента, связанную с приемом лекарственных средств или с посещениями поликлиники, а также внести вклад в улучшение показателя качества жизни QOL пациента.

(4-7) Варианты CIM331 после утверждения

CIM331 можно вводить пациентам, страдающим от атопического дерматита средней или тяжелой степени, лечение которых местной терапией является недостаточно эффективным или непереносимым, но не ограничиваясь только ими.

CIM331 можно несколько раз вводить подкожно в равных дозах через одинаковые интервалы между введением доз, например, один раз через каждый период от 2 до 12 недель, и более конкретно, например, каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 недель, или один раз каждые 1, 2 или 3 месяца.

Дозу CIM331 в расчете на массу тела и концентрацию раствора CIM331 для введения можно определить при необходимости, например, на основании результатов испытаний фазы II при несколько разовом введении или результатов других испытаний. Например, если масса тела пациента, страдающего от атопического дерматита, больше 120 кг, то исследуемый препарат можно получить с учетом того, что масса тела составляет 120 кг. Кроме того, если предполагается, что CIM331 вводят пациенту, страдающему от атопического дерматита, в дозе, выраженной в мг/организм, то дозы CIM331, выраженные в мг/кг, можно преобразовать в дозы, выраженные в мг/организм, например, на основе результатов испытаний фазы II при несколько разовом введении, и соответствующие дозы (мг/организм) можно выбрать и ввести пациенту. В этом случае, несмотря на то, что алгоритм преобразования размерности мг/кг в мг/организм не ограничен, следует понимать, что специалист в данной области техники может определить дозу в мг/организм, соответствующим образом с использованием следующего алгоритма.

Предполагая, что существует минимальная эффективная концентрация в сыворотке крови и максимальная переносимая (эмпирическая) концентрация CIM331 в сыворотке крови, изменение дозы мг/кг в дозу мг/организм можно осуществить на основе результатов испытаний фазы II с учетом того, что концентрация CIM331 в сыворотке крови достигает указанного диапазона концентраций в независимости от массы тела. Более того, так как доза в мг/организм для ребенка с низкой массой тела избыточно увеличивает содержание лекарственного средства в плазме крови, то в этом случае можно использовать дозу в мг/кг. Преобразование дозы мг/организм можно осуществить при определении минимальной эффективной концентрации в сыворотке крови и максимально переносимой концентрации CIM331 в сыворотке крови на основе результатов, полученных в ходе испытаний фазы II с последующей корректировкой воздействия, как описано выше.

В неограничивающем варианте, для взрослого пациента или пациента детского возраста, страдающего от атопического дерматита, однократную дозу можно выбрать из диапазона от 0,1 до 1000 мг/организм, например, от 0,2 до 360 мг/организм, и предпочтительно от 10 до 200 мг/организм, от 10 до 100 мг/организм, от 25 до 100 мг/организм, от 50 до 100 мг/организм или от 50 до 75 мг/организм, и ее несколько раз можно вводить подкожно через описанные выше интервалы между введением доз в равных количествах через одинаковые интервалы. Во избежание любых недоразумений точно указывается, что, например, интервал "от 0,1 до 1000 мг/организм" обозначает, что все дозы, входящие в интервал от 0,1 до 1000 мг/организм, перечислены конкретно и индивидуально с шагом 0,1 мг/организм, например, 0,1 мг/организм, 0,2 мг/организм, 0,3 мг/организм, 0,4 мг/организм, … 49,9 мг/организм, 50 мг/организм, 50,1 мг/организм, 50,2 мг/организм, … 99,8 мг/организм, 99,9 мг/организм, 100 мг/организм, 100,1 мг/организм, 100,2 мг/организм, … 199,9 мг/организм, 200 мг/организм, 200,1 мг/организм, … 359,8 мг/организм, 359,9 мг/организм, 360 мг/организм, 360,1 мг/организм, … 999,8 мг/организм, 999,9 мг/организм, а также 1000 мг/организм. Таким образом, для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что в интервал, например, "от 0,1 до 1000 мг/организм" естественным образом прямо и недвусмысленно включены дозы, конкретно и индивидуально указанные в разделе Примеры, такие как 55 мг/организм и 56,5 мг/организм.

В другом неограничивающем варианте для пациента детского возраста, страдающего от атопического дерматита, однократную дозу можно выбрать из диапазона от 0,01 до 10 мг/кг, например, от 0,1 до 3 мг/кг, и предпочтительно от 0,2 до 2 мг/кг, и ее несколько раз можно вводить подкожно через описанные выше интервалы между введением доз в равных количествах через одинаковые интервалы. Во избежание любых недоразумений точно указывается, что, например, интервал "от 0,01 до 10 мг/кг" обозначает, что все дозы, входящие в диапазон от 0,01 до 10 мг/кг конкретно и индивидуально перечислены в данном описании с шагом 0,005 мг/организм, например, 0,01 мг/кг, 0,015 мг/кг, 0,02 мг/кг, 0,025 мг/кг, 0,03 мг/кг, 0,035 мг/кг, 0,04 мг/кг, … 0,125 мг/кг, … 0,49 мг/кг, 0,495 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,505 мг/кг, 0,51 мг/кг, … 0,98 мг/кг, 0,985 мг/кг, 0,99 мг/кг, 0,995 мг/кг, 1 мг/кг, 1,005 мг/кг, 1,01 мг/кг, … 1,49 мг/кг, 1,495 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,505 мг/кг, 1,51 мг/кг, … 1,98 мг/кг, 1,985 мг/кг, 1,99 мг/кг, 1,995 мг/кг, 2 мг/кг, 2,005 мг/кг, 2,01 мг/кг, … 2,99 мг/кг, 2,995 мг/кг, 3 мг/кг, 3,005 мг/кг, 3,01 мг/кг, … 9,98 мг/кг, 9,985 мг/кг, 9,99 мг/кг, 9,995 мг/кг и 10 мг/кг. Таким образом для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что, например, в интервал "от 0,01 до 10 мг/кг", естественным образом прямо и недвусмысленно включены дозы, конкретно и индивидуально указанные в разделе Примеры, такие как 0,75 мг/кг и 1,245 мг/кг.

Эталонный пример 1

Экспрессия и очистка IgG антител

Экспрессию антител осуществляли с использованием следующего способа. Клетки клеточной линии HEK293H (фирмы Invitrogen), полученной из эмбриональных раковых клеток почек человека, суспендировали в среде DMEM (фирмы Invitrogen), содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки (фирмы Invitrogen). Клетки высевали на чашки Петри для адгезивных клеток (диаметр - 10 см, фирмы CORNING) при плотности клеток от 5 до 6×10⁵ кл/мл, и инкубировали в CO₂-инкубаторе (37°С, 5% CO₂) в течение целого дня и ночи. Затем среду удаляли аспирацией и добавляли 6,9 мл среды CHO-S-SFM-II (фирмы Invitrogen). Полученную плазмиду вводили в клетки, используя метод липофекции. Полученные культуральные супернатанты собирали и центрифугировали (приблизительно 2000 g, 5 мин, комнатная температура) для удаления клеток, и стерилизовали при фильтровании через фильтры MILLEX (R)-GV с диаметром пор 0,22 мкм (фирмы Millipore), при этом получали культуральные супернатанты. Антитела очищали из полученных культуральных супернатантов по известной методике, с использованием колонки rProtein А SepharoseTM Fast Flow (фирмы Amersham Biosciences). Для определения концентрации очищенных антител использовали спектрофотометр, поглощение измеряли при 280 нм. Концентрации антител рассчитывали по найденному значению поглощения, используя коэффициент поглощения, рассчитанный по методике, описанной в статье Protein Science, 4, 2411-2423 (1995).

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

SEQUENCE LISTING

<110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA

<120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION AND/OR TREATMENT

OF ATOPIC DERMATITIS COMPRISING IL-31 ANTAGONIST AS ACTIVE

INGREDIENT

<130> C1-A1507Y1P

<150> JP 2015-082699

<151> 2015-04-14

<150> JP 2016-041641

<151> 2016-03-04

<160> 15

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial sequence

<220>

<223> An artificially synthesized peptide sequence

<400> 1

Gly Tyr Ile Met Asn

1 5

<210> 2

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial sequence

<220>

<223> An artificially synthesized peptide sequence

<400> 2

Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Gln Phe Gln

1 5 10 15

Asp

<210> 3

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial sequence

<220>

<223> An artificially synthesized peptide sequence

<400> 3

Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Leu Glu Thr

1 5 10

<210> 4

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial sequence

<220>

<223> An artificially synthesized peptide sequence

<400> 4

Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe Val Ala

1 5 10

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial sequence

<220>

<223> An artificially synthesized peptide sequence

<400> 5

Asn Ala Gln Thr Glu Ala Gln

1 5

<210> 6

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial sequence

<220>

<223> An artificially synthesized peptide sequence

<400> 6

Gln His His Tyr Asp Ser Pro Leu Thr

1 5

<210> 7

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial sequence

<220>

<223> An artificially synthesized peptide sequence

<400> 7

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Ile Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Gln Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Leu Glu Thr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 8

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial sequence

<220>

<223> An artificially synthesized peptide sequence

<400> 8

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asn Ala Gln Thr Glu Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Asp Ser Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 9

<211> 445

<212> PRT

<213> Artificial sequence

<220>

<223> An artificially synthesized peptide sequence

<400> 9

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Ile Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Gln Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Leu Glu Thr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Ser Cys

210 215 220

Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

<210> 10

<211> 214

<212> PRT

<213> Artificial sequence

<220>

<223> An artificially synthesized peptide sequence

<400> 10

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asn Ala Gln Thr Glu Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Asp Ser Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 11

<211> 764

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 11

Met Cys Ile Arg Gln Leu Lys Phe Phe Thr Thr Ala Cys Val Cys Glu

1 5 10 15

Cys Pro Gln Asn Ile Leu Ser Pro Gln Pro Ser Cys Val Asn Leu Gly

20 25 30

Met Met Trp Thr Trp Ala Leu Trp Met Leu Pro Ser Leu Cys Lys Phe

35 40 45

Ser Leu Ala Ala Leu Pro Ala Lys Pro Glu Asn Ile Ser Cys Val Tyr

50 55 60

Tyr Tyr Arg Lys Asn Leu Thr Cys Thr Trp Ser Pro Gly Lys Glu Thr

65 70 75 80

Ser Tyr Thr Gln Tyr Thr Val Lys Arg Thr Tyr Ala Phe Gly Glu Lys

85 90 95

His Asp Asn Cys Thr Thr Asn Ser Ser Thr Ser Glu Asn Arg Ala Ser

100 105 110

Cys Ser Phe Phe Leu Pro Arg Ile Thr Ile Pro Asp Asn Tyr Thr Ile

115 120 125

Glu Val Glu Ala Glu Asn Gly Asp Gly Val Ile Lys Ser His Met Thr

130 135 140

Tyr Trp Arg Leu Glu Asn Ile Ala Lys Thr Glu Pro Pro Lys Ile Phe

145 150 155 160

Arg Val Lys Pro Val Leu Gly Ile Lys Arg Met Ile Gln Ile Glu Trp

165 170 175

Ile Lys Pro Glu Leu Ala Pro Val Ser Ser Asp Leu Lys Tyr Thr Leu

180 185 190

Arg Phe Arg Thr Val Asn Ser Thr Ser Trp Met Glu Val Asn Phe Ala

195 200 205

Lys Asn Arg Lys Asp Lys Asn Gln Thr Tyr Asn Leu Thr Gly Leu Gln

210 215 220

Pro Phe Thr Glu Tyr Val Ile Ala Leu Arg Cys Ala Val Lys Glu Ser

225 230 235 240

Lys Phe Trp Ser Asp Trp Ser Gln Glu Lys Met Gly Met Thr Glu Glu

245 250 255

Glu Ala Pro Cys Gly Leu Glu Leu Trp Arg Val Leu Lys Pro Ala Glu

260 265 270

Ala Asp Gly Arg Arg Pro Val Arg Leu Leu Trp Lys Lys Ala Arg Gly

275 280 285

Ala Pro Val Leu Glu Lys Thr Leu Gly Tyr Asn Ile Trp Tyr Tyr Pro

290 295 300

Glu Ser Asn Thr Asn Leu Thr Glu Thr Met Asn Thr Thr Asn Gln Gln

305 310 315 320

Leu Glu Leu His Leu Gly Gly Glu Ser Phe Trp Val Ser Met Ile Ser

325 330 335

Tyr Asn Ser Leu Gly Lys Ser Pro Val Ala Thr Leu Arg Ile Pro Ala

340 345 350

Ile Gln Glu Lys Ser Phe Gln Cys Ile Glu Val Met Gln Ala Cys Val

355 360 365

Ala Glu Asp Gln Leu Val Val Lys Trp Gln Ser Ser Ala Leu Asp Val

370 375 380

Asn Thr Trp Met Ile Glu Trp Phe Pro Asp Val Asp Ser Glu Pro Thr

385 390 395 400

Thr Leu Ser Trp Glu Ser Val Ser Gln Ala Thr Asn Trp Thr Ile Gln

405 410 415

Gln Asp Lys Leu Lys Pro Phe Trp Cys Tyr Asn Ile Ser Val Tyr Pro

420 425 430

Met Leu His Asp Lys Val Gly Glu Pro Tyr Ser Ile Gln Ala Tyr Ala

435 440 445

Lys Glu Gly Val Pro Ser Glu Gly Pro Glu Thr Lys Val Glu Asn Ile

450 455 460

Gly Val Lys Thr Val Thr Ile Thr Trp Lys Glu Ile Pro Lys Ser Glu

465 470 475 480

Arg Lys Gly Ile Ile Cys Asn Tyr Thr Ile Phe Tyr Gln Ala Glu Gly

485 490 495

Gly Lys Gly Phe Ser Lys Thr Val Asn Ser Ser Ile Leu Gln Tyr Gly

500 505 510

Leu Glu Ser Leu Lys Arg Lys Thr Ser Tyr Ile Val Gln Val Met Ala

515 520 525

Ser Thr Ser Ala Gly Gly Thr Asn Gly Thr Ser Ile Asn Phe Lys Thr

530 535 540

Leu Ser Phe Ser Val Phe Glu Ile Ile Leu Ile Thr Ser Leu Ile Gly

545 550 555 560

Gly Gly Leu Leu Ile Leu Ile Ile Leu Thr Val Ala Tyr Gly Leu Lys

565 570 575

Lys Pro Asn Lys Leu Thr His Leu Cys Trp Pro Thr Val Pro Asn Pro

580 585 590

Ala Glu Ser Ser Ile Ala Thr Trp His Gly Asp Asp Phe Lys Asp Lys

595 600 605

Leu Asn Leu Lys Glu Ser Asp Asp Ser Val Asn Thr Glu Asp Arg Ile

610 615 620

Leu Lys Pro Cys Ser Thr Pro Ser Asp Lys Leu Val Ile Asp Lys Leu

625 630 635 640

Val Val Asn Phe Gly Asn Val Leu Gln Glu Ile Phe Thr Asp Glu Ala

645 650 655

Arg Thr Gly Gln Glu Asn Asn Leu Gly Gly Glu Lys Asn Gly Tyr Val

660 665 670

Thr Cys Pro Phe Arg Pro Asp Cys Pro Leu Gly Lys Ser Phe Glu Glu

675 680 685

Leu Pro Val Ser Pro Glu Ile Pro Pro Arg Lys Ser Gln Tyr Leu Arg

690 695 700

Ser Arg Met Pro Glu Gly Thr Arg Pro Glu Ala Lys Glu Gln Leu Leu

705 710 715 720

Phe Ser Gly Gln Ser Leu Val Pro Asp His Leu Cys Glu Glu Gly Ala

725 730 735

Pro Asn Pro Tyr Leu Lys Asn Ser Val Thr Ala Arg Glu Phe Leu Val

740 745 750

Ser Glu Lys Leu Pro Glu His Thr Lys Gly Glu Val

755 760

<210> 12

<211> 447

<212> PRT

<213> Artificial sequence

<220>

<223> An artificially synthesized peptide sequence

<400> 12

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asn His

20 25 30

Asp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val

35 40 45

Ser Ile Ile Asn Thr Tyr Gly Asn His Trp Tyr Ala Asn Trp Ala Ser

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Ile Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Glu Thr His His Gly Ser Ser Gly Ile Asp His Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

<210> 13

<211> 217

<212> PRT

<213> Artificial sequence

<220>

<223> An artificially synthesized peptide sequence

<400> 13

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Tyr Ser Gly

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp His Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Ala Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ala Asp Tyr Ala His His

85 90 95

Ser Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 14

<211> 324

<212> PRT

<213> Artificial sequence

<220>

<223> An artificially synthesized peptide sequence

<400> 14

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Thr Val Glu Arg Lys Ser Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

100 105 110

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

115 120 125

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

130 135 140

Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

145 150 155 160

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn

165 170 175

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp

180 185 190

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro

195 200 205

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu

210 215 220

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn

225 230 235 240

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

245 250 255

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

260 265 270

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

275 280 285

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys

290 295 300

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

305 310 315 320

Ser Leu Ser Pro

<210> 15

<211> 326

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 15

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

100 105 110

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

115 120 125

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

130 135 140

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

145 150 155 160

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn

165 170 175

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp

180 185 190

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro

195 200 205

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu

210 215 220

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

225 230 235 240

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

245 250 255

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

260 265 270

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

275 280 285

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

290 295 300

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

305 310 315 320

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325

<---

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к аллергологии и дерматологии, и раскрывает способ лечения атопического дерматита, содержащий введение антагониста ИЛ-31 несколько раз в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозе от 25 до 100 мг/организм/4 недели, где атопический дерматит представляет собой атопический дерматит в средней или тяжелой форме, при этом местная терапия является недостаточно эффективной или непереносимой (варианты). Использование группы изобретений обеспечивает повышение эффективности схемы лечения, результаты которой нельзя обеспечить с использованием стандартных терапевтических способов лечения атопического дерматита. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл., 11 ил., 6 пр.

1. Способ лечения атопического дерматита, содержащий введение антагониста ИЛ-31 несколько раз в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозе от 25 до 100 мг/организм/4 недели, где атопический дерматит представляет собой атопический дерматит в средней или тяжелой форме, при этом местная терапия является недостаточно эффективной или непереносимой.

2. Способ по п. 1, где антагонист ИЛ-31 вводят в дозе от 50 до 100 мг/организм/4 недели.

3. Способ лечения атопического дерматита, содержащий введение антагониста ИЛ-31 несколько раз в равных количествах через одинаковые интервалы между введением доз субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в дозе от от 0,2 до 2 мг/кг/4 недели, где атопический дерматит представляет собой атопический дерматит в средней или тяжелой форме, при этом местная терапия является недостаточно эффективной или непереносимой.

4. Способ по п. 3, где антагонист ИЛ-31 вводят в дозе от 0,5 мг/кг/4 недели.

5. Способ по любому из пп. 1-4, для применения при лечении зуда, обусловленного атопическим дерматитом.

6. Способ по п. 5 для применения при улучшении симптомов нарушения сна, вызванного зудом.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где антагонист ИЛ-31 представляет собой антитело, которое ингибируют передачу сигнала ИЛ-31, при этом антитело содержит аминокислотный вариант последовательности консервативной области H цепи IgG2, а аминокислотный вариант включает глутаминовую кислоту в положении 419, согласно нумерации по EU в последовательности консервативной области Н цепи SEQ ID NO: 15, встречающейся в природном IgG2, где антитело характеризуется повышенным периодом полураспада в плазме крови, по сравнению с эталонными антителами, содержащими последовательность консервативной области Н цепи, встречающейся в природном IgG2, которая характеризуется той же аминокислотной последовательностью, за исключением аминокислотной замены в положении 419.

8. Способ по п. 7, где антитело характеризуется увеличенным периодом полураспада в плазме крови в результате снижения значения изоэлектрической точки, индуцируемого заменой аминокислоты в положении 419 на глутаминовую кислоту.

9. Способ по любому из пп. 1-8 для применения в комбинации со стероидом для наружного применения или ингибитором кальциневрина для наружного применения, где антагонист ИЛ-31 вводят до, одновременно или после введения стероида для наружного применения или ингибитора кальциневрина для наружного применения.

10. Способ по п. 9, где введение стероида для наружного применения или ингибитора кальциневрина для наружного применения в комбинации с антагонистом ИЛ-31 может снизить дозу стероида для наружного применения или ингибитора кальциневрина для наружного применения при использовании в комбинации, по сравнению с дозой стероида для наружного применения или ингибитора кальциневрина для наружного применения при постоянном введении в виде единственного агента.

11. Способ по любому из пп. 7-10, где антитело представляет собой анти-IL-31RA-нейтрализующее антитело, и анти-IL-31RA-нейтрализующее антитело, выбрано из:

(1) анти-IL-31RA антитела, содержащего вариабельную область Н цепи, содержащую CDR1, как указано в SEQ ID NO: 1, CDR2, как указано в SEQ ID NO: 2, а также CDR3, как указано в SEQ ID NO: 3, и вариабельную область L цепи, содержащую CDR1, как указано в SEQ ID NO: 4, CDR2, как указано в SEQ ID NO: 5, а также CDR3, как указано в SEQ ID NO: 6,

(2) анти-IL-31RA антитела, содержащего вариабельную область Н цепи, как указано в SEQ ID NO: 7, и вариабельную область L цепи, как указано в SEQ ID NO: 8, и

(3) анти-IL-31RA антитела, содержащего Н цепь, как указано в SEQ ID NO: 9, и L цепь, как указано в SEQ ID NO: 10.

12. Способ по п. 11, где антитело не проявляют перекрестной реактивности с IL-31RA любой мыши, крысы и кролика.