Применение 4-арил-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]бут-2-еновых кислот в качестве анальгетических средств Российский патент 2022 года по МПК C07C251/84 A61K31/15 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно 4-арил-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]бут-2-еновым кислотам, общей формулы:

,

обладающих антиноцицептивной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтиленгидразино)-4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота (2) [Патент 2348613 РФ, №2006144008/0; опубл. 10.03.2009.]

,

обладающая антиноцицептивной активностью представленной в таблице:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

,

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду 4-арил-2-гидразино-4-оксобут-2-еновых кислот веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-арил-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]бут-2-еновых кислот, которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения синтезируют по известной методике [Журнал органической химии, 2011, т. 47, №.1, pp. 110-115] взаимодействием 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислоты (3) с гидразоном флуоренона в этаноле, с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

4-Арил-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]бут-2-еновые кислоты (1). К раствору 0.01 моль 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты (3) в 20 мл этанола приливали раствор 0.01 моль гидразона флуоренона в 20 мл этанола, выдерживали 24 часа при 20-25°С. Смесь охлождали до 0°С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из толуола.

4-Оксо-4-фенил-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]бут-2-еновая кислота (1а). Выход 3.46 г (94%), красные кристаллы, т.пл. 190-190.5°С (толуол). ИК спектр, ν, см^-1: 3314 уш. (NH), 1568 плечо (COO, СО, C=N). Спектр ЯМР ¹Н δ, м.д.: 6.54 с (1Н, СН), 7.7 м (13Н, аром.), 13.85 с (1Н, NH), Найдено, %: С 75.03; H 4.41; N 7.58. C₂₃H₁₆N₂O₃. Вычислено, %: С 74.99; H 4.38; N 7.60.

4-(4-Метилфенил)-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гадразино]бут-2-еновая кислота (1б). Выход 3.1 г (81%), красные кристаллы, т.пл. 187-188°С (хлороформ). ИК спектр, ν, см^-1: 3304 уш. (NH), 1566 плечо (COO, СО, C=N). Спектр ЯМР ¹Н δ, м.д. (CDCl₃):: 2.44 с (3Н, Me), 7.6 с (13Н, СН, аром.), 14.38 с (1H, NH). Найдено, %: С 75.26; H 4.75; N 7.31. C₂₄H₁₈N₂O₃. Вычислено, %: С 75.38; H 4.74; N 7.33.

4-(4-Метокисфенил)-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]бут-2-еновая кислота (1в). Выход 3.86 г (94%), красные кристаллы, т.пл. 194-195°С (толуол). ИК спектр, ν, см^-1: 3312 уш. (NH), 1568 плечо (COO, СО, C=N). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.87 с (3Н, ОМе), 6.51 с (1Н, СН), 7.6 м (12Н, аром.), 13.84 с (1Н, NH). Найдено, %: С 75.33; H 4.56; N 7.05. C₂₃H₁₈N₂O₄. Вычислено, %: С 72.35; H 4.55; N 7.03.

4-Оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновая кислота (1 г). Выход 3.62 г (90%), красные кристаллы, т.пл. 172-173°С (толуол). ИК спектр, ν, см^-1: 3302 уш. (NH), 1564 плечо (COO, СО, C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 6.52 с (1Н, СН), 7.6 м (12Н, аром.), 13.78 с (1H, NH), Найдено, %: С 68.55; H 3.76; Cl 8.84; N 6.94. C₂₅H₂₀N₂O₄. Вычислено, %: С 68.58; H 3.75; Cl 8.80; N 6.95.

4-Оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]-4-(4-этокисфенил)бут-2-еновая кислота (1д) Выход 3.79 г (92%), красные кристаллы, т.пл. 201-202°С (толуол). ИК спектр, ν, см^-1: 3308 уш. (NH), 1566 плечо (COO, СО, C=N). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.36 т (3Н, Me), 4.14 к (3Н, ОСН₂), 6.51 с (1Н, СН), 7.6 м (12Н, аром.), 13.85 с (1Н, NH). Найдено, %: С 72.82; H 4.86; N 6.74. C₂₅H₂₀N₂O₄. Вычислено, %: С 72.80; H 4.89; N 6.79.

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) заявляемого соединения определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов заявляемое соединения (1) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Анальгетическую активность заявляемого соединения изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto JJ. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение, вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемые соединения проявляют выраженную анальгетическую активность и менее токсичны, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемые соединения могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к применению биологически активных веществ класса 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно 4-арил-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]бут-2-еновых кислот, общей формулы

в качестве анальгетических средств. Технический результат: найдено, что соединения 4-арил-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]бут-2-еновые кислоты обладают выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл.

Применение 4-арил-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]бут-2-еновых кислот

в качестве анальгетических средств.