ПРИМЕНЕНИЕ АМИДОВ 2-[(1,4-ДИОКСО-1-R-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БУТ-2-ЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Российский патент 2022 года по МПК C07D333/52 A61K31/381 A61P29/00 

Изобретения относятся к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот, а именно к амидам 2-[(1,4-диоксо-1-R¹-4-(4-метоксифенил)бут-2-ен-2-1ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]таиофен-3-карбоновых кислот 1 а,б общей формулы:

Которые обладают анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемым соединениям является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU 2501795 С1 Рос. Федерация. №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности;

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д, Лекарственные средства, - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замешенных производных 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением амидов 2-[(1,4-диоксо-1-R¹-4-(4-метоксифенил)бут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидро6ензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения 1 а,б синтезируют взаимодействием амида 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксо-фуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с метиловым или этиловым спиртом в среде соответствующего спирта, с добавлением одного эквивалента триэтиламина при температуре кипения соответствующего спирта с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1 а: к суспензии 3,82 г (0,01 моль) амида 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксо-фуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного метанола прибавляют 1,01 г (0,01 моль) триэтиламина, выдерживают при температуре кипения спирта 1 час. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. Выход 3,44 г (83%), т.пл. 186-187°С (метанол). ИК спектр, ν, см^-1: 1648 (CONH₂), 1734 (С¹=O), 3284, 3328, 3406 (NH). Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.80 (м, 4Н, 2СН₂), 2.62 (м, 2Н, СН₂), 2.72 (м, 2Н, СН₂), 3.85 (с, 3Н, ОМе), 3.87 (с, 3Н, ОМе), 5.75 (уш. с, 1H, NH₂), 6.22 (уш. с, 1H, NH₂), 6.52 (с, 1Н, C=CH), 6.93 (м, J 8.8 Гц, 2Н, Н_аром), 7.95 (м, J 8.8 Гц, 2Н, Н_аром), 11.89 (с, 1Н, NH). Найдено, %: С 60.82, Н 5.33, N 6.72, S 7.77. C₂₁Ha₂₂N₂O_sS. Вычислено, %:С 60.85, Н 5.35, N 6.76, S 7.74.

Полученное соединение 1 а представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Соединение 1 б получают аналогично. Выход 3.42 г (80%), т.пл. 129-130°С (ацетонитрил). ИК спектр, ν, см^-1: 1641 (CONH₂), 1730 (С¹=O), 3236, 3327, 3397 (NH). Спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDC1₃), δ, м.д.: 1.25 (т, J 7.1 Гц, 3Н, Me), 1.80 (м, 4Н, 2СН₂), 2.62 (м, 2Н, СН₂), 2.73 (м, 2Н, СН₂), 3.86 (с, 3Н, ОМе), 4.28 (кв, J 7.1 Гц, 2Н, CH₂O), 5.67 (уш. с, 1H, NH₂), 5.90 (уш. с, 1Н, NH₂), 6.52 (с, 1H, С=СН), 6.94 (м, J 8.9 Гц, 2Н, H_аром), 7.95 (м, J 8.9 Гц, 2Н, H_аром), 11.75 (с, 1H, NH). Найдено, %: С 61.66, Н 5.69, N 6.51, S 7.45. C₂₂H₂₄N₂O₅S. Вычислено, %:С 61.67, Н 5.65, N 6.54, S 7.48.

Полученное соединение 1 6 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединений 1 а,б определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединения 1 а,б вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью штатных в течение 10 суток. Для исследуемых соединений 1 а,б ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединения 1 а,б относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Анальгетическую активность соединений 1 а,б изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch.Intermat.Pharmacodun.Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемые соединения 1 а,б проявляют выраженную анальгетическую активность и менее токсичны, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемые соединения 1 а,б могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Изобретение относится к применению амидов 2-[(1,4-диоксо-1-R¹-4-(4-метоксифенил)бут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновых кислот 1 а,б общей формулы 1 в качестве анальгетического лекарственного средства. Технический результат: обнаружено, что амиды 2-[(1,4-диоксо-1-R¹-4-(4-метоксифенил)бут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновых кислот обладают анальгетической активностью и могут быть применимы в качестве анальгетического лекарственного средства. 1 табл.

Применение амидов 2-[(1,4-диоксо-1-R¹-4-(4-метоксифенил)бут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а,б в качестве анальгетического лекарственного средства: