БЕНЗИЛОВЫЙ ЭФИР 2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2023 года по МПК C07D333/68 A61K31/381 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к бензиловому эфиру 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты, формулы:

который обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является бензиновый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-фенилбут-2-еновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [Russian Chemical Bulletin, 2022, Vol. 71, No. 3, pp. 538-542] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением бензилового эфира 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют по описанной ранее методике [Russian Chemical Bulletin, 2022, Vol. 71, No. 3, pp. 538-542] взаимодействием нитрила 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с бензиловым спиртом в толуоле с добавлением одного эквивалента триэтиламина при температуре кипения толуола с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1: к суспензии 3,64 г (0,01 моль) нитрила 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 3,24 г (0,03 моль) бензилового спирта и 1,01 г (0,01 моль) триэтиламина, выдерживают при температуре кипения толуола 1 час. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Выход 2.55 г (54%), т.пл. 136.1-136.7°С (из толуола). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1.79-1.86 м (4Н, СН₂), 2.53-2.59 м (4Н, СН₂), 3.90 с (3Н, ОСН₃), 5.28 м (2Н, СН₂), 6.74 с (1H, С=СН), 6.96-6.99 м (2Н, Н_аром), 7.31-7.34 м (2Н, Н_аром), 7.36-7.39 м (3Н, Н_аром), 7.95-7.99 м (2Н, Н_аром), 12.11 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м. д.: 21.92, 22.98, 24.31, 24.44, 55.46, 68.21, 102.84, 113.61, 113.94, 126.95, 128.52, 128.62, 128.64, 130.11, 130.67, 130.97, 133.94, 134.50, 147.03, 149.88, 162.85, 163.55, 190.38. Найдено (%): С, 68.63; Н, 5.12; N, 5.93; S, 6.78. C₂₇H₂₄N₂O₄S. Вычислено (%): С, 68.61; Н, 5.14; N, 5.95; S, 6.77.

Полученное соединение 1 представляет собой красное кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к бензиловому эфиру 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты указанной ниже формулы, который обладает выраженной анальгетической активностью и низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

Бензиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты

,

обладающий анальгетической активностью.