4-Оксо-2-[2-(4-нитробензоил)гидразинилиден]-4-(4-этилфенил)-N-фенетилбутанамид, обладающий противовоспалительной активностью Российский патент 2025 года по МПК C07C251/76 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 4-оксо-2-[(2-(4-нитробензоил)гидразинилиден]-4-(4-этилфенил)-N-фенетилбутанамиду, формулы:

,

который обладает противовоспалительной активностью, что позволяет предложить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами и низкой токсичностью.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-(4-бромфенил)-2-[(4,5-диметил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино]-4-оксобут-2-еновая кислота (Соединение 2) [Шипиловских Сергей Александрович, синтез и химические превращения замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3Н-фуран-2-онов, кандидатская диссертация, http://www.chem.msu.ru/rus/theses/2016/2016-04-02-shipilovskikh/], соединение, имеющее формулу:

Соединения Доза, мг/кг ЛД₅₀ мг/кг Ингибирование отека через 2 часа, в % к контролю 2 50 >1500 44

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: ООО «Новая волна», 2005.- с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-диоксобутановых кислот с выраженным противовоспалительным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-оксо-2-[(2-(4-нитробензоил)гидразинилиден]-4-(4-этилфенил)-N-фенетилбутанамида, который обладает противовоспалительной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием N'-(5-(4-этилфенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)-4-нитробензогидразида с фенилэтиламином в мягких условиях при перемешивании на магнитной мешалке в толуоле в течение 2 часов с образованием соединения 1 с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1:

К суспензии 3.65 г (0.01 моль) N'-(5-(4-этилфенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)-4-нитробензогидразида в 40 мл толуола прибавляли 1.21 г (0.01 моль) фенилэтиламина. Полученную смесь перемешивали на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли на роторном испарителе, сухой остаток перекристаллизовывали из этанола.

Выход 3.94 г (81%), белые кристаллы, т. пл. 218-219°С (этанол). ИК спектр, ν, см^–1: 3372 (NH), 3178 (NH), 1663 (С=O), 1604 (C=O, С=N). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.22 (т, 3Н, CH₂CH_3, J 7.6 Гц), 2.79 (т, 2Н, СН_2, J 7.3.0 Гц), 3.41 (м, 2Н, СН₂), 4.57 (c, 2H, СН₂), 7.20-8.02 (м, 13H, Н_аром), 8.15 (уш. с, 1Н, NH), 11.52 (уш. с, 1Н, NH); Найдено, %: C 66.68; H 5.41; N 11.49. C₂₇H₂₆N₄O₅. Вычислено, %: C 66.66; H 5.39; N 11.52.

Полученное соединение 1 представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, воде, при нагревании в ацетоне, спиртах, ацетонитриле, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Противовоспалительная активность соединения 1 изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР. протокол №22 от 11 ноября 1982. Москва. 1982]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Рассчитывали прирост отека воспаленной стопы по сравнению с исходным объемом и торможение отека по сравнению с контролем - 2% крахмальной слизью. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний представлены в таблице:

Таблица

Противовоспалительная активность и острая токсичность соединения 1,2.

Соединения Доза, мг/кг ЛД₅₀ мг/кг Ингибирование отека через 2 часа, в % к контролю 1 50 >1500 68 2 50 >1500 44 Контроль (2% крахмальная слизь) 0 Ортофен 10[ЕД₅₀] 74 61

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к 4-оксо-2-[2-(4-нитробензоил)гидразинилиден]-4-(4-этилфенил)-N-фенетилбутанамиду, обладающему противовоспалительной активностью. Технический результат - получено соединение с выраженной противовоспалительной активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

4-Оксо-2-[2-(4-нитробензоил)гидразинилиден]-4-(4-этилфенил)-N-фенетилбутанамид

обладающий противовоспалительной активностью.