ЭТИЛОВЫЙ ЭФИР (5Е)-2-АМИНО-5-[2-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-ОКСОЭТИЛИДЕН]-1-(3-НИТРОФЕНИЛ)-4-ОКСО-1Н-4,5-ДИГИДРОПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИНОЦИЦЕПТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2022 года по МПК C07D227/10 A61K31/402 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-аминопирролов, а именно этиловому эфиру (5Е)-2-амино-5-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтилиден]-1-(3-нитрофенил)-4-оксо-1H-4,5-дигидропиррол-3-карбоновой кислоты, общей формулы:

обладающего антиноцицептивной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этил (Е)-2-амино-1-бензамидо-4-оксо-5-(2-оксо-2-(п-толил)этилиден)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилат (2) [Химико-фармацевтический Журнал, Т. 49, №. 11, с. 15-18].

Обладающий противовосполительной и антигипоксической активностью. Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д, Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду 2-аминопирролов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением этилового эфира (5Е)-2-амино-5-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтилиден]-1-(3-нитрофенил)-4-оксо-1Н-4,5-дигидропиррол-3-карбоновой кислоты, который обладают анальгетической активностью.

Заявляемое соединение синтезируют по известной методике [Журнал органической химии, 2013, т.49, №. 2, с. 252-261.] взаимодействием 5-(4-метил)-3-(3-нитрофенил)имино-3Н-фуран-2-она с этиловым эфиром циануксусной кислоты в присутствии триэтиламина в среде диоксана, с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Этиловый эфир (5Е)-2-амино-5-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтилиден]-1-(3-нитрофенил)-4-оксо-1Н-4,5-дигидропиррол-3-карбоновой кислоты (1). Бесцветные кристаллы, т.пл. 256-257°С (этанол). ИК спектр, ν, см-1: 3309, 3172 (NH), 1673, 1648, 1608 (COOEt, С=O, С=С), Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.08 т (3Н, С-Ме), 2.26 с (3Н, Me), 3.94 к (2Н, СН2), 5.36 с (1H, СН), 7.8 м (8Н, Ar), 8.25 с (1H, NH) 8.32 с (1Н, NH). Найдено, %: С 62.72, Н 4.66, N 9.95. C₂₂H₁₉N₃O₆. Вычислено, %: С 62.70, Н 4.54, N 9.97.

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) заявляемого соединения определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов заявляемое соединения 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Анальгетическую активность заявляемого соединения изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4 -S. 409-419].

Исследуемое соединение, вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение проявляет выраженную анальгетическую активность и менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к применению биологически активных веществ класса 2-аминопирролов, а именно к этиловому эфиру (5Е)-2-амино-5-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтилиден]-1-(3-нитрофенил)-4-оксо-1H-4,5-дигидропиррол-3-карбоновой кислоты, общей формулы

в качестве анальгетических средств. Технический результат: найдено, что соединение этиловый эфир (5Е)-2-амино-5-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтилиден]-1-(3-нитрофенил)-4-оксо-1H-4,5-дигидропиррол-3-карбоновой кислоты обладает выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл.

Применение этилового эфира (5Е)-2-амино-5-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтилиден]-1-(3-нитрофенил)-4-оксо-1Н-4,5-дигидропиррол-3-карбоновой кислоты

в качестве анальгетического средства.