4-(4-БРОМФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-{[3-(ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5-ДИМЕТИЛТИЕН-2-ИЛ]АМИНО}-2-БУТЕНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2013 года по МПК C07D333/38 A61K31/381 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2485112C1

Изобретения относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 4-(4-бромфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметилтиен-2-ил]амино}-2-бутеновой кислоте (1) формулы:

Обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью, что позволяет предположить ее использование в медицине в качестве лекарственных средств с противовоспалительными и анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемым соединениям является 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-диметилтиофен-2-иламино]бут-2-еновая кислота (2) [4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-диметилтиофен-2-иламино]бут-2-еновые кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью: пат. 2389724 Рос. Федерация. №2008151813/04; заявл. 25.12.08; опубл. 20.05.10, бюл. №14] формулы:

Приведены данные по противовоспалительной и анальгетической активности:

Соединение % торможения каррагенинового отека через 4 часа Латентный период оборонительного рефлекса, через 2 часа в с 2 35,3 23,5

Эталоном сравнения выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с.170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-(4-бромфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметилтиен-2-ил]амино}-2- бутеновой кислоты, которая обладает противовоспалительной и анальгетической активностью. Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 4-(4-бромфенил)-2,4-диоксобутановой кислоты с этиловым эфиром 2-амино-4,5-диметилтиофен-3-карбоновой кислоты в среде этилового спирта при 60°C с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1. К раствору 2.7 г (0.01 моль) 4-(4-бромфенил)-2,4-диоксобутановой кислоты в 20 мл спирта этилового прибавляют раствор 1.85 г (0.01 моль) этилового эфира 2-амино-4,5-диметилтиофен-3-карбоновой кислоты в 20 мл того же растворителя и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 2.00 г (92.17%). Т.пл. 179-180°С. Найдено, %: С 49.35; Н 3.69; N 3.22; О 18.23; S 67.29; Br 18.23 C18H16BrNO5S. Вычислено, %: С 49.33; Н 3.68; N 3.20; О 18.25; S 67.32; Br 18.23. ИК спектр (ФСМ 1201, вазелиновое масло, ν, см-1): 3189.39 (NH), 1676.30 (COO). Спектр ЯМР 1Н (Varian Mercury300 (300 MHz), ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 1,33 (т, J 7,2 Гц, 3Н, Me), 2,19 (с, 3Н, Me), 2,24 (с, 3Н, Me), 4,33 (кв, J 7,2 Гц, 2Н, СН2О), 6,47 (с, 1Н, С=СН), 7,72 (д, J 8,7 Гц, 2Н, аром.), 7,43 (д, J 8,7 Гц, 2Н, аром.), 12,71 (с, 1Н, NH).

Полученное соединение 1 представляет собой ярко-красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Исследование противовоспалительной, анальгетической активности и острой токсичности проводили в научно-исследовательской лаборатории БАВ Естественнонаучного института Пермского государственного национального исследовательского университета

Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения (1) определяли по методу Г.Н.Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение (1) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемого соединения (1) ЛД50 составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение (1) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Сапоцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - с.196].

Противовоспалительную активность изучали на белых крысах линии Wistar массой 170-200 г. Антиэкссудативное действие соединений (I) оценивали на модели острого воспалительного отека лапки, вызванного путем субплантарного введения 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Показателем действия исследуемых соединений, вводимых внутрь в дозе 50 мг/кг в 2% растворе крахмальной слизи, служила величина отека лапки, определяемая онкометрически. О силе антиэкссудативного действия судили по степени ингибирования воспалительной реакции в % к контролю [Методические рекомендации по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. - М., 1982. - 17 с. Одобрено Фармакологическим комитетом МЗ СССР 11 ноября 1992 г. Протокол №22]. Сравнивали эффект с ортофеном в дозе 10 мг/кг [Неугодова В.П., Цариченко Г.В., Рындина С.Е. Токсикологическая оценка вольтарена // Фармаколог, и токсиколог. - 1986. Т.49. - №1. С.123].

Анальгетическую активность соединения (I изучали на беспородных мышах массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4 - S.409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах.

Результаты испытаний представлены в таблице

Противовоспалительная, анальгетическая активность и острая токсичность соединения 1 Соединение Доза, мг/кг ЛД50 мг/кг % торможения* каррагенинового отека Латентный период оборонительного рефлекса, с 4 часа 1,5 часа Контроль - - 0,0 10,0 1 50 >1000 44,0 29,5 Ортофен 10 74 61,0 26,2 *по сравнению с контролем

Как видно из таблицы, заявляемое соединение (1) проявляет выраженную противовоспалительную и анальгетическую активность и менее токсичен, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединения (I) может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного и анальгетического лекарственного средства.

Похожие патенты RU2485112C1

название год авторы номер документа
4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-[3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-4,5-R,R-ТИОФЕН-2-ИЛАМИНО]БУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Махмудов Рамиз Рагипович
  • Залесов Владимир Васильевич
RU2389724C1
(Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2012
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2503671C1
N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2012
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
RU2501795C1
ПРИМЕНЕНИЕ 4-(4-БРОМФЕНИЛ)-2-[2-(4-НИТРОБЕНЗОИЛ)ГИДРАЗОНО]-4-ОКСОБУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 2022
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Липин Дмитрий Владимирович
  • Игидов Назим Мусабекович
RU2785781C1
2-{4-[2-(N,N-ДИЭТИЛАМИНО)ЭТОКСИКАРБОНИЛ]ФЕНИЛ}АМИНО-4-ОКСО-4-R-ФЕНИЛ-2-БУТЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ 2009
  • Некрасов Денис Денисович
  • Унижук Екатерина Геннадьевна
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2405767C1
2-(1,2-ДИФЕНИЛ-2-ОКСОЭТИЛИДЕНГИДРАЗИНО)-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2006
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Залесов Владимир Васильевич
  • Быстрицкая Оксана Анатольевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Яценко Константин Вячеславович
RU2348613C2
ПРИМЕНЕНИЕ 2-[(3-(АМИНОКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)БУТ-2-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 2022
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
RU2785780C1
2-(5-ЭТИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)АМИД 2-(4-БРОМФЕНИЛ)-4-ОКСО-4-ФЕНИЛ-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2013
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Кожухарь Вячеслав Юрьевич
  • Краснова Анастасия Ивановна
  • Юшкова Татьяна Александровна
RU2549572C2
4-ОКСО-4-(ТИОФЕН-2-ИЛ)-2-{ [4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-3-(ЭТОКСИКАРБОНИЛ)ТИОФЕН-2-ИЛ]АМИНО} БУТ-2-ЕНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2023
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Горбунова Ирина Александровна
  • Никонов Иван Павлович
RU2810071C1
4-МЕТИЛБЕНЗИЛОВЫЙ ЭФИР 2-(2-(4-НИТРОБЕНЗОИЛ)ГИДРАЗОНО)-4-ОКСО-4-ФЕНИЛБУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2022
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Липин Дмитрий Владимирович
  • Козлов Данил Анатольевич
RU2798431C1

Реферат патента 2013 года 4-(4-БРОМФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-{[3-(ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5-ДИМЕТИЛТИЕН-2-ИЛ]АМИНО}-2-БУТЕНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот. Предложена 4-(4-бромфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметилтиен-2-ил]амино}-2-бутеновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью, формулы (1):

Технический результат: получение соединения с высоким выходом, обладающего выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 485 112 C1

4-(4-Бромфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметилтиен-2-ил]амино}-2- бутеновая кислота

обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2485112C1

4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-[3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-4,5-R,R-ТИОФЕН-2-ИЛАМИНО]БУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Махмудов Рамиз Рагипович
  • Залесов Владимир Васильевич
RU2389724C1
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ, ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ И АНТИПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ СРЕДСТВА 2003
  • Лебан Йоханн
  • Таслер Штефан
RU2386625C2
WO 2006062247 A1, 15.06.2006.

RU 2 485 112 C1

Авторы

Махмудов Рамиз Рагибович

Рубцов Александр Евгеньевич

Шипиловских Сергей Александрович

Даты

2013-06-20Публикация

2012-04-26Подача