Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 1,6-диоксо-6-арил-2-циано-4-аминогекса-2,4-диен-3-олата калия, а именно к 1,6-диоксо-6-(4-хлорфенил)-2-циано-1-этокси-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5)6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олат калия 1 формулы:
Которое обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.
Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU 2 501 795 С1 Рос. Федерация. №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:
Приведены данные по анальгетической активности:
Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:
который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. -М.: ООО «Новая волна», 2005.- с. 170].
Задачей изобретения является поиск в ряду производных 1,6-диоксо-6-арил-2-циано-4-аминогекса-2,4-диен-3-олата калия веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением 1,6-диоксо-6-(4-хлорфенил)-2-циано-1-этокси-4-[((3-зтоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олата калия, который обладает анальгетической активностью, в качестве анальгетических средств.
Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием этилового эфира 2-[(2-оксо-5-(4-хлорфенил)-3(2H)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты с этиловым эфиром цианоуксусной кислоты и третбутилатом калия в среде абсолютного диоксана при 50°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:
Пример получения соединения 1: к раствору 0,415 г (0,001 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-(4-хлорфенил)-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в (15 мл) безводного диоксана прибавляли 0,113 г (0,001 моль) этилового эфира цианоуксусной кислоты, к полученной смеси добавили 0,112 г (0,001 моль) t-BuOK, полученный раствор нагревали до 50°С и выдерживали в течение 60 мин, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана. Выход 0,41 г (73%), т.пл. 210-212°С (диоксан). ИК спектр, v, см-1: 1695 уш. (COOEt), 2199 (CN), 3364 (NH). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ, м.д.: А форма (74%): 1.04 т (3Н, CH3CH2O, Jнн=6.8 Гц), 1.37 м (3Н, СН3), 1.72 м (4Н, 2СН2), 2.55 м (2Н, СН2), 2.66 м (2Н, СН2), 3.86 кв (2H, СН3СН2О, Jнн=6.8 Гц), 4.39 м (2Н, CH2O), 5.77 с (1Н, С=CH), 7.51 м (2Н, Наром), 7.89 м (2Н, Наром), 13.67 с (1H, NH); Б форма (26%): 0.91 т (3Н, CH3CH2O, Jнн=7.0 Гц), 1.37 м (3Н, СН3), 1.72 м (4Н, 2СН2), 2.55 м (2Н, СН2), 2.66 м (2Н, СН2), 3.96 м (2Н СН2О), 4.39 м (2Н, CH2O), 5.89 с (1H, С=CH), 7.51 м (2Н, Наром), 7.89 м (2Н, Наром), 13.42 с (1Н, NH). Найдено, %: С 55.03; Н 4.26; N 4.99; S 5.66. C26H24ClKN2O6S. Вычислено, %: С 55.07; Н 4.27; N 4.94; S 5.65.
Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде и ДМСО, малорастворимое в ацетонитриле и не растворимое в алканах. Соединение 1 получено по описанной ранее методике [С.А. Шипиловских, А.Е. Рубцов // Журнал общей химии. - 2020. - Т 90. - №5. - С. 708-714.].
Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Дня исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].
Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419]. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.
Изобретение относится к применению 1,6-диоксо-6-(4-хлорфенил)-2-циано-1-этокси-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олат калия 1 в качестве анальгетического лекарственного средства. Технический результат: обеспечение выраженной анальгетической активности и низкой токсичности. 1 табл., 1 пр.
Применение 1,6-диоксо-6-(4-хлорфенил)-2-циано-1-этокси-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олат калия 1 в качестве анальгетического лекарственного средства:
