Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 5-амино-3-пирролинонов, а именно к этиловому эфиру 2-амино-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-5-(2-(4-этилфенил)-2-оксоэтилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты 1, формулы:
которая обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.
Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-амино-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-1-(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [Sergei A. Shipilovskikh, Aleksandr Е. Rubtsov, J. Org. Chem. 2019, 84, 24, 15788-15796, doi: 10.1021/acs.joc.9b00711] формулы:
Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:
который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].
Задачей изобретения является поиск в ряду производных 5-амино-3-пирролинонов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением этилового эфира 2-амино-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-5-(2-(4-этилфенил)-2-оксоэтилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты 1, который обладает анальгетической активностью.
Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием (Е)-2-((5-(4-этилфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила с этиловым эфиром цианоуксусной кислоты. Реакция протекает в безводном дихлорметане и диизопропилэтиламине при перемешивании при комнатной температуре в течение 40 минут, с последующим выделением целевых продуктов известными методами по схеме:
Пример 1: Получение соединения 1: к раствору 0,36 г (1,0 ммоль) (Е)-2-((5-(4-этилфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила в 5 мл безводного дихлорметана прибавляют 0,11 г (1,0 ммоль) этиловый эфир цианоуксусной кислоты и 0,13 г (1,0 ммоль) диизопропилэтиламина при комнатной температуре. Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 40 минут. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Выход 0.35 г (74%), оранжевые кристаллы, т.пл. 248-250°С (дихлорметан). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), d, м. д.: 9.75 с (1Н, NH), 7.90 м (2Н, Наром), 7.43 с (1Н, NH), 7.27 м (2Н, Наром), 6.54 с (1Н, СН), 4.26 кв (2Н, ОСН2), 2.90 м (4Н, СН2), 2.70 м (2Н, СН2), 1.91 м (4Н, СН2), 1.33 т (3Н, СН3), 1.26 т (3Н, СН3). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), d, м. д.: 192.01, 175.38, 163.75, 163.15, 157.34, 150.52, 145.21, 135.13, 134.28, 130.90, 129.18, 128.83, 128.13, 115.94, 110.93, 90.77, 58.96, 29.04, 25.48, 24.37, 22.07, 21.82, 15.12, 14.63. Найдено, %: С, 65.68; Н, 5.29; N, 8.86; S, 6.72. C26H25N3O4S. Вычислено, %: С, 65.67; Н, 5.30; N, 8.84; S, 6.74
Полученное соединение 1 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.
Пример 2. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].
Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11.-№4 - S. 409 -419].
Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.
Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к новому биологически активному веществу класса 5-амино-3-пирролинонов. Раскрывается этиловый эфир 2-амино-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-5-(2-(4-этилфенил)-2-оксоэтилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 1, обладающий анальгетической активностью. Изобретение обеспечивает эффективную анальгетическую активность при низкой токсичности. 1 табл., 3 пр.
Этиловый эфир 2-амино-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-5-(2-(4-этилфенил)-2-оксоэтилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 1
,
обладающий анальгетической активностью.
