ОКТИЛОВЫЙ ЭФИР 2-(2-(4-НИТРОБЕНЗОИЛ)ГИДРАЗОНО)-4-ОКСО-4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)БУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2023 года по МПК C07C251/74 A61K31/15 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии и медицинской химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-оксобутановых кислот, а именно к октиловому эфиру 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты 1, формулы:

,

которая обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить ее использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU 2501795 С1 Рос. Федерация. №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен, формулы:

,

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-оксобутановых кислот с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением октилового эфира 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием N-(2-оксо-5-(4-метилфенил)фуран-3(2Н)-илиден)-4-нитробензогидразида с октанолом в толуоле, с добавлением одного эквивалента триэтиламина, при температуре 100°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Задачей изобретения является расширение арсенала анальгетических средств с низкой токсичностью, и превышающего по указанной активности препараты, применяемые в медицинской практике.

Пример 1. Получение соединения 1. Смесь 3,51 г (0,01 моль) N-(2-оксо-5-(4-метилфенил)фуран-3(2Н)-илиден)-4-нитробензогидразида и 1,30 г (0,01 моль) октанола растворяли в 30 мл абсолютного толуола с последующим добавлением 1,01 г (0,01 моль) триэтиламина. Полученный раствор нагревали до 100°С при интенсивном перемешивании и выдерживали при данной температуре в течение часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Выход 3.08 г (64%), т.пл. 251,0-252,5°С.Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.87 м (3Н, СН₃), 1.28 м (10Н, 5СН₂), 1.61 м (2Н, СН₂), 2.37 с (3Н, СН₃), 3.31 д (J=19.5, 1H, СН₂), 3.61 д (J=19.5, 1H, СН₂), 4.26 м (2Н, ОСН₂), 7.21 м (2Н, Н_аром), 7.87 м (2Н, Н_аром), 8.14 м (2Н, Н_аром), 8.30 м (2Н, Н_аром), 13.70 (1H, NH). Найдено, %: С, 64.87; Н, 6.51; N, 8.71. C₂₆H₃1N₃O₆. Вычислено, %: С, 64.85; Н, 6.49; N, 8.73.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4- S. 409 -419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и более чем в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к октиловому эфиру 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты формулы 1, обладающему анальгетической активностью, в качестве лекарственного средства. Технический результат: получено новое соединение с высоким выходом, обладающее выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

Октиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты 1:

,

обладающий анальгетической активностью.