1-ФЕНИЛЭТИЛОВЫЙ ЭФИР 2-(2-(4-НИТРОБЕНЗОИЛ)ГИДРАЗОНО)-4-ОКСО-4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)БУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2023 года по МПК C07C251/80 C07C249/16 A61K31/15 A61K31/216 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 2-амино-4-оксобутановых кислот, а именно к 1-фенилэтиловому эфиру 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты 1, формулы:

который обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами и низкой токсичностью.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU 2 501 795 С1 Рос. Федерация. №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Целью изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-оксобутановых кислот с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 1-фенилэтилового эфира 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием N-(2-оксо-5-(4-метилфенил)фуран-3(2H)-илиден)-4-нитробензогидразида с 1-фенилэтан-1-олом в толуоле с добавлением одного эквивалента триэтиламина при температуре 100°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Задачей изобретения является расширение арсенала анальгетических средств с низкой токсичностью, и превышающей по указанной активности препараты, применяемые в медицинской практике.

Пример 1. Получение соединения 1. Смесь 3,51 г (0,01 моль) N-(2-оксо-5-(4-метилфенил)фуран-3(2H)-илиден)-4-нитробензогидразида и 1,22 г (0,01 моль) 1-фенилэтан-1-ола растворяли в 30 мл абсолютного толуола с последующим добавлением 1,01 г (0,01 моль) триэтиламина. Полученный раствор нагревали до 100°С при интенсивном перемешивании и выдерживали при данной температуре в течение часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Выход 3.28 г (69%), т.пл. 176-177,5°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.73 д (J=7.6 Гц, 3Н, СН₃), 2.23 с (3Н, СН₃), 3.33 с (2Н, СН₂), 6.05 м (1H, СН), 7.59 м (7Н, Н_аром), 7.80 м (2Н, Н_аром), 8.13 м (2Н, Н_аром), 8.36 м (2Н, Н_аром), 12.15 (1H, NH). Найдено, %: С, 65.66; Н, 5.28; N, 8.85. C₂₆H₂₅N₃O₆. Вычислено, %: С, 65.68; Н, 5.30; N, 8.84.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и более чем в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к 1-фенилэтиловому эфиру 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты формулы 1. Предложенное соединение обладает выраженной анальгетической активностью и низкой токсичностью и может быть использовано в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами. 1 табл., 3 пр.

1-Фенилэтиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты формулы

обладающий анальгетической активностью.