Способ прогнозирования течения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы Российский патент 2022 года по МПК G01N33/49 

Изобретение относится к области медицины, к онкогематологии и может быть использовано для прогнозирования течения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы.

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) была выделена в отдельную нозологию, основываясь на уникальные клинические, морфологические, иммуногистохимические и генетические особенности (см. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA et al.  // Blood 2016; 127:2375–2390).

ПМВКЛ является агрессивной В-крупноклеточной лимфомой, клинически характеризующейся наличием большого конгломерата лимфоузлов в средостении, местным распространением на близлежащие структуры, вовлечением соседних структур с развитием характерных клинических признаков.

Экстранодальное поражение при ПМВКЛ встречается достаточно часто, а вот вовлечение костного мозга в большинстве случаев отсутствует. Несмотря на современные терапевтические методы, у части пациентов наблюдается неблагоприятное течение заболевания: непрерывно-прогрессирующее или рецидивирующее.

С целью оценки риска раннего прогрессирования в настоящее время используется международный прогностический индекс (IPI) для всей популяции пациентов и скорректированный по возрасту для пациентов моложе 60 лет. В качестве факторов риска используются: возраст старше 60 лет, ECOG ≥ 2, повышение лактатдегидрогеназы) ЛДГ, стадия III-IV, вовлечение более 1 экстранодальной зоны поражения (см. Клинические рекомендации Министерства Здравоохранения РФ: [сайт] Коллектив, авторов.

Агрессивные нефолликулярные лимфомы – диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, лимфома Беркитта / авторов Коллектив. — Текст: электронный //. — URL: 2/2016/56c7064d9a79470b848a7d33).

В зависимости от наличия факторов риска, пациенты делятся на группы благоприятного и неблагоприятного прогноза, высокого и низкого риска прогрессирования заболевания.

Учитывая то, что ПМВКЛ совсем недавно была выделена в отдельную нозологию, на сегодняшний день риск раннего прогрессирования таких пациентов рассчитывается как при диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВКЛ). При наличии у пациента 0-1 факторов риска по системе IPI прогнозируют низкий риск раннего прогрессирования; при наличии 2 факторов, риск расценивают как низкий промежуточный; при 3 – как высокий промежуточный и при наличии 4-5 факторов риска – как высокий риск раннего прогрессирования.

Согласно клиническим рекомендациям, в качестве прогностических факторов при других онкогематологических заболеваниях, например, при лимфоме Ходжкина используются такие отклонения со стороны крови, как снижение уровня гемоглобина, исходный лейкоцитоз, лимфопения, уровень альбумина (см. Клинические рекомендации Министерства Здравоохранения РФ: [сайт] Коллектив, авторов. Лимфома Ходжкина / авторов Коллектив. — Текст: электронный //. — URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/139_1).

Несмотря на редкость вовлечения костного мозга при ПМВКЛ, изменения со стороны кроветворной системы наблюдаются достаточно часто, одним из которых является исходный лейкоцитоз, наблюдающийся у большинства пациентов на момент постановки диагноза. Лейкоцитоз – термин, обозначающий повышенное количество лейкоцитов, обычно более 9.0 x 10⁹/л в мазке периферической крови.

Верхняя граница WBC может незначительно варьироваться между лабораториями в зависимости от «пределов нормы», определенных их референтными диапазонами (см. Mank V, Brown K. Leukocytosis. [Updated 2021 Jul 15]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021).

Из патентных источников известны следующие способы:

1. Известен «Способ ультразвукового прогнозирования лечения неходжкинских лимфом» (см. патент RU 2211665 С2, опубл. 10.09.2003 г., Бюл. № 25). Недостатком данного способа является: зачастую поздняя диагностика, невозможность оценить клетки происхождения опухоли, ограниченная локализация поражения, а также не учитывает возможное экстранодальное поражение.

2. Также известен «Способ прогнозирования варианта течения неходжкинских лимфом» (см. патент RU 2082976, заявка 93 93028217, опубл. 24.05.1993 г.), заключающийся в определении в периферической крови больного процентного содержания лимфоидных клеток с повышенным уровнем активности нуклеолярного аппарата и находящихся в стадии S/G2 клеточного цикла. Недостатками данного способа является то, что данный способ требует затраты длительного времени, а также зачастую отсутствия достаточной подготовки специалистов и наличия необходимой техники.

3. Имеется также «Способ прогнозирования чувствительности к химиотерапии у больных с лимфопролиферативными заболеваниями» (см. патент RU 2593020 С2, опубл. 27.07.2016 г, Бюл. №21), основанный на определении в сыворотке крови количественного уровня тимидинкиназы-1 (ТК-1) и B2-микроглобулина, а также активности ТК-1 после первого курса ХТ [. Недостатками данного способа является трудоемкость процесса, а также отсутствие возможности прогнозирования отсроченных результатов лечения (общей выживаемости).

4. Известен «Способ прогнозирования эффективности терапии лимфом» (см. патент RU 2349263 С2, опубл. 20.03.2009 г., Бюл. №8) основанный на определении в сыворотке крови пациента до начала лечения цистеиновых протеаз лизосом катепсинов B и L. Недостатками метода являются также трудоемкость, дорогостоящее специальное оборудование и длительность процесса.

5. Существует «Способ прогнозирования тяжести и эффективности лечения лимфом» (см. патент RU 2345367 C1, опубл. 27.01.2009 г., Бюл. №3), основанный на определении в сыворотке крови концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в и ИЛ-6), а в мазках костного мозга относительной доли лимфоидных опухолевых клеток, несущих рецепторы к цитокинам, в зависимости от концентрации ИЛ - 1в и относительной доле лимфоидных опухолевых клеток, несущих рецепторы, делают вывод о прогнозе. Недостатками данного метода являются трудоемкость процесса, а также отсутствие опыта кадров в рутинном исследовании уровня интерлейкинов.

По сравнению с существующими патентами предлагаемый нами способ:

- ограничивается только одной нозологией – первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой;

- отличается простотой исполнения, не требует дополнительного оборудования;

- обеспечивает возможность использования на амбулаторном этапе, рутинное применение, быстрота исполнения.

Техническим результатом данного изобретения является разработка способа прогнозирования течения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, позволяющего на амбулаторном этапе прогнозировать возможный исход заболевания.

Технический результат достигается тем, что на амбулаторном этапе, в общем анализе крови определяют количество лейкоцитов стандартной тест-системой и при количестве лейкоцитов ≥ 9х10⁹/л прогнозируют неблагоприятное течение первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы.

Новизной изобретения является то, что помимо определения групп риска раннего прогрессирования путем подсчета баллов согласно индексу IPI, в качестве дополнительного критерия высокого риска включен исходный лейкоцитоз пациентов.

Способ осуществляется следующим способом.

На амбулаторном этапе, при обследовании и постановке диагноза, определяют количество лейкоцитов в общем анализе крови, оценивают наличие исходного лейкоцитоза (х10⁹/л) в крови больного следующим способом: у больного производят забор крови из периферической вены стандартным способом, определяют количество лейкоцитов стандартной тест-системой и при количестве лейкоцитов ≥ 9 х 10⁹/л прогнозируют неблагоприятное течение первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы.

В исследование были включены данные о пациентах с установленным диагнозом первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы различных стадий, получающих лечение на базе онкогематологического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии» МЗ РФ в период с 2013 по 2021 год. В качестве контроля выступали пациенты с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой без исходного лейкоцитоза. Установлено, что при исходном лейкоцитозе ≥ 9 х 10⁹/л у пациентов наблюдалось неблагоприятное течение первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы.

Приводим клинические примеры применения способа.

Клинический пример №1.

Пациентка, 26 лет, обратилась за медицинской помощью с жалобами на выраженную общую слабость, частый кашель с сухой, одышку в покое, выраженную слабость в ногах, сыпь на коже грудной стенке и спине, потерю веса 10 кг за 4 месяца.

Считает себя больной с февраля 2020 г., когда при обследовании по месту жительства на флюорографическом исследовании (ФЛО) выявлены изменения в средостении, пациентка была направлена на спиральную компьютерную томографию органов грудной клетки (СРКТ ОГК), на которой выявлено образование средостения, сдавление правого легкого.

При обследовании на амбулаторном этапе: аксиллярные лимфоузлы (л/у) слева 1,5 см. Внутригрудные л/у: в переднем средостении справа определяется объемное образование 12,8х13,4 см, окутывает сосуды верхнего средостения, сдавливает и прорастает верхнюю полую вену (ВПВ), оттесняет сосуды в/доли, окутывает луковицу аорты, деформирует просвет долевых бронхов, ретрокавальные 2 см.

Мягкие ткани грудной стенки: в аксиллярной области слева с распространением на мышцы грудной стенки, подкожно-жировую клетчатку, левую молочную железу определяется инфильтрация. Слева базальный гидроторакс, справа 400 мл с затеканием по междолевой плевре. Камеры сердца в размерах не увеличены.

Выполнила СРКТ головного мозга, органов брюшной полости (ОБП) в марте 2020 г.: признаков патологических изменений головного мозга не выявлено. Печень обычной формы, размеры не увеличены, очагов нет, селезенка без особенностей, признаки микроконкремента правой почки. Выполнена видеоторакоскопия с целью верификации диагноза в марте 2020 г.: морфологическая картина и иммунофенотип опухолевых клеток в объеме исследованного материала (CD20+, CВL6, Ki67-90%) характерны для медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы.

В общем анализе крови пациентки – лейкоцитоз 17,9 х 10⁹/л.

Пациентке выставлен диагноз - Медиастинальная В-крупноклеточная лимфома с поражением л/у средостения, мышц грудной стенки, подкожно-жировой клетчатки, левой молочной железы. Ст IVB кл.гр. 2. МПИ 4, риск высокий.

Осложнение: дыхательная недостаточность 3-4 ст. (ДН). Медиастинальный синдром. Синдром сдавления ВПВ.

Объективные данные при поступлении в стационар: состояние больной крайне тяжелое за счет распространённости основного процесса и сдавления ВПВ. Занимает вынужденное положение, в основном сидит. Сознание ясное, на вопросы отвечает адекватно, ECOG-3, все виды чувствительности сохранены, движения в конечностях в полном объеме, мышечная сила снижена, продвигаться самостоятельно не может. Лицо одутловатое, цианоз носогубного треугольника. Кожные покровы и видимые слизистые бледно-серые, папулезная сыпь на передней грудной стенке и спине, в местах инъекций гематомы, язык обложен серым налетом, явления грибкового стоматита. Температура тела 36,8. Больная нормостенического телосложения, удовлетворительного состояния питания. Перкуторно слева и справа притупление легочного звука на уровне лопаток. Аускультативно: справа дыхание ослабленное, слева на всем протяжении жесткое дыхание. Частота дыхания 38 в мин., сатурация кислорода крови 95%. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Частота сердечных сокращений 119 в мин. Артериальное давление 110/60 мм рт ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень и селезенка не увеличены. Мочеиспускание свободное, безболезненное 2-3 раз в сутки. Стул регулярный.

Принимая во внимание тяжесть пациентки при поступлении в стационар, с целью контроля витальных функций и проведения интенсивной терапии пациентка была переведена в отделение реанимации (АРО).

В отделении АРО выполнено дренирование левой плевральной полости, эвакуировано 1700 мл экссудата хилезного характера, начат курс терапии: профаза введено 600 мг циклофофамида, 700 мг ритуксимаба, далее выполнен сеанс селективного плазмообмена, перелито 9 доз свежезамороженой плазмы.

На фоне химиотерапии общее состояние больной не улучшилось, состояние осложнилось явлениями печёночной и почечной недостаточностью 3 степени. Спустя 3 дня состояние пациентки стало резко ухудшаться, состояние терминальное, уровень сознания кома, асистолия, начаты середечно-легочно-церебральные реанимационные мероприятия, сердечная деятельность восстановлена. Далее произошла повторная остановка сердечной деятельности, зафиксирована биологическая смерть.

ОАК при поступлении в отделение АРО: лейкоциты - 15,98 x 10⁹/л, эритроциты – 4,78 х 10¹² /л, тромбоциты – 166 тыс., гемоглобин – 118 г/л, лейкоформула: палочкоядерные - 30, сегментоядерные - 54, эозинофилы - 0, моноциты - 8, лимфоциты – 15. Биохимический анализ крови: общий билирубин 22 ммоль/л, АЛТ - 76 Ед/л, ACT - 23 Ед/л, креатинин - 72 ммоль/л, глюкоза – 5,2 ммоль/л, общий белок – 66 г/л, мочевина – 10,2 ммоль/л. Контрольное исследование: ОАК: лейкоциты – 9,2 x 10⁹/л, эритроциты – 3,4 х 10¹²/л, тромбоциты – 55 тыс., гемоглобин – 84 г/л, лейкоформула: палочкоядерные - 20, сегментоядерные - 74, эозинофилы - 0, моноциты - 0, лимфоциты – 6. Биохимический анализ крови: общий билирубин 67 ммоль/л, АЛТ - 1680 Ед/л, ACT - 1917 Ед/л, глюкоза – 3,7 ммоль/л, общий белок – 62,8 г/л, мочевина – 9,9 ммоль/л.

Клинический пример №2.

Пациент, 55 лет заболел в январе 2018 года, когда начала беспокоить лихорадка до 38°С, проводимая терапия без выраженного эффекта. В дальнейшем усилилась одышка при ходьбе, со слов пациента выполнил ФЛО органов грудной клетки, выявлено расширение тени средостения, направлен на СРКТ ОГК. При обследовании на амбулаторном этапе на СРКТ: в верхнем средостении конгомератного типа образование 15.7х8.5х13.0см, параэзофагеальные л/у 1.2 см, ретрокавальные 1.8 см, бифуркационные 2.1 см, кпереди от дуги аорты 2.7 см, бронхопульмональные слева 2.2 см, справа 1.4 см, надключичные слева 1.5 см.

ОАК на момент постановки диагноза: лейкоциты – 9 х 10⁹/л, эритроциты – 5,8 х 10¹²/л, тромбоциты – 387 тыс., гемоглобин – 144 г/л, лейкоформула: палочкоядерные - 1, сегментоядерные - 63, эозинофилы - 0, моноциты - 3, лимфоциты – 33. Биохимический анализ крови: общий билирубин 9,2 ммоль/л, АЛТ - 40 Ед/л, ACT - 27 Ед/л, креатинин - 103 ммоль/л, глюкоза – 5,0 ммоль/л, общий белок – 65 г/л, мочевина – 5,6 ммоль/л.

По данным УЗИ органов брюшной полости: данных за увеличение забрюшинных, внутрибрюшных л/узлов, очаговых изменений печени, селезенки не выявлено. Пациенту выполнена трансторакальная пункция образования переднего средостения с целью верификации процесса. ГА+ИГХ: диффузная В-крупноклеточная лимфома, учитывая поражение л/узлов средостения изменения могут соответствовать медиастинальной лимфоме. Пациенту выставлен диагноз: Первичная В-крупноклеточная медиастинальная лимфома (СД20+) с поражением внутригрудных л/узлов, bulky disease, ст IIБ, кл гр2. МПИ0, риск низкий, кл. гр. 2.

Миелограмма: костно-мозговой (к.м.) пунктат полиморфный, среднеклеточный, представлены все ростки кроветворения. К.м. индексы в пределах нормы. Атипичные клетки не обнаружены. С августа по октябрь проведено 4 курса химиотерапии по схеме R-СНОР: (доксорубицин 90 мг, циклофосфамид 1500 мг, преднизолон 120 мг в/в 1-5 день), ритуксимаб 800 мг.

Выполнил СРКТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза с целью контроля динамики процесса: в верхнем и среднем средостении конгломератного типа образование 14.8х12.7х5.8см, внутригрудные л/у до 1.2см. Регрессия 35%, ремиссии не достигнуто. Курс химиотерапии изменен.

С ноября по февраль проведено 3 курса химиотерапии (ХТ) по схеме R-GDP (цисплатин 150мг, гемцитабин 1800мг №2, дексаметазон 40 мг 1-4 день), ритуксимаб 600 мг.

В феврале 2018 года получил консолидирующую дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) на область средостения 40 Гр. Достигнута стабилизация процесса. Далее пациент наблюдался по месту жительства.

Контрольное исследование на 6 курсе ХТ: ОАК: лейкоциты – 6,5 x 10⁹/л, эритроциты – 3,3 х 10¹²/л, тромбоциты – 249 тыс., гемоглобин – 107 г/л, лейкоформула: палочкоядерные - 11, сегментоядерные - 70, эозинофилы - 0, моноциты - 2, лимфоциты – 16. Биохимический анализ крови: общий билирубин 4,5 ммоль/л, АЛТ - 43 Ед/л, ACT - 27 Ед/л, глюкоза – 5,7 ммоль/л, общий белок – 59,9 г/л, мочевина – 7,6 ммоль/л.

При контрольном СРКТ ОГК в июне 2020: в легочном электронном окне участков повышения легочной ткани не определяются. Внутригрудные л/у: 7,4х6,2х4,0см (увеличение от последнего СРКТ). Печень, селезенка не увеличены, без патологических очагов. Забрюшинные л/у не увеличены. Состояние пациента расценено как поздний рецидив, что соответствует неблагоприятному течению заболевания, рекомендовано продолжить ХТ. С июня по ноябрь проведено 4 курса по схеме BR (ритуксимаб 750 мг вв, бендамустин 180 мг в/в №2). Достигнута стабилизация процесса. В настоящий момент пациент находится под наблюдением.

Клинический пример №3.

Пациент 32 лет, считает себя больным с декабря 2019 года, когда начал беспокоить сухой кашель без температуры, обследовался у аллерголога по поводу аллергического бронхита, принимал десенсибилизирующие препараты. Конец марта - отек лица и шеи.

Вновь по поводу аллергии проводилась терапия с положительным эффектом. В дальнейшем в апреле-мае эпизоды повторялись. В мае заметил появление синевато-багровых пятен на коже передней грудной стенки, в связи с чем обследовался у кардиолога.

В связи с вновь появившимся отеком лица выполнил СРКТ грудной клетки: единичный субплевральный очаг уплотнения размерами 9х8х8 мм в S6 правого легкого. Субплевральные спайки в апикальных сегментах, S4, S5, базальных отделах легких. В верхнем этаже средостения переднего средостения объемное образование размерами 119 х80 х 134 мм, образование прилежит к восходящему отделу и дуге аорты. Внутригрудные л/у увеличены, максимальной осью до 13 мм. Жидкость в переднем отделе полости перикарда толщиной до 18 мм.

Больной самостоятельно обратился в НМИЦ, где ему была выполнена биопсия с ГА: морфологическая картина в объеме трепан-биоптатов более всего характерна для неходжкинской лимфомы. ИГХ: Морфологическая картина и иммунофенотип опухолевых клеток (CD20+. CD30+. CD23+.Ki-67 70%) в объеме трепан-биоптата характерны для В-крупноклеточной лимфомы, вероятнее всего медиастинальная В-крупноклеточная лимфома с вовлечением надключичного л/у. При обследовании на амбулаторном этапе: ОАК: лейкоциты – 7 x 10⁹/л, эритроциты – 4,6 х 10¹²/л, тромбоциты – 220 тыс., гемоглобин – 148 г/л, лейкоформула: палочкоядерные - 5, сегментоядерные - 83, эозинофилы - 0, моноциты - 6, лимфоциты – 6.

Пациенту выставлен диагноз - Медиастинальная В-крупноклеточная лимфома, с поражением средостения с поражением надключичных л/у, плевры, легочной ткани, ст. IVА (bulky disease), кл. гр 2. МПИ 2, риск низкий/промежуточный. Осложнение: медиастинальный синдром 2 ст, ДН 2 ст.

При поступлении в стационар пациент средней степени тяжести за счет распространённости основного процесса и медиастинального синдрома. Сознание ясное, на вопросы отвечает адекватно, ECOG-2, все виды чувствительности сохранены. Лицо несколько одутловатое, цианоз носогубного треугольника. На теле – мелкопятнистая сыпь бледно-розового цвета, имеются расчесы. Температура тела 36,7.

Пациенту проведено 8 курсов ХТ по схеме DA-EPOCH-R в стандартных дозировках: ритуксимаб 750 мг 0 день, этопозид 100 мг 1-4 день, доксорубицин 20 мг 1-4 день, винкристин 2 мг 1 день, циклофосфамид 1500 мг 5 день, преднизолон 120 мг 1-5 день. Достигнута неуверенная полная ремиссия заболевания согласно результатам позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ).

Данным способ был рассчитан прогноз 30 пациентам.

Технико-экономическая эффективность способа прогнозирования течения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы заключается в том, что его применение позволяет оценить прогноз течения заболевания уже на амбулаторном этапе, за счёт определения показателя «исходный лейкоцитоз» в дополнение к стандартным критериям IPI.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогематологии, и может быть использовано для прогнозирования течения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы. Проводят исследование крови, определение групп риска раннего прогрессирования. На амбулаторном этапе в общем анализе крови определяют количество лейкоцитов. При количестве лейкоцитов, равном или более 9×10⁹/л, прогнозируют неблагоприятное течение первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы. Способ обеспечивает возможность прогнозирования течения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, позволяющего на амбулаторном этапе прогнозировать возможный исход заболевания, за счет того, что в качестве дополнительного критерия высокого риска включен исходный лейкоцитоз пациентов. 3 пр.

Способ прогнозирования течения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, включающий исследование крови, определение групп риска раннего прогрессирования, отличающийся тем, что на амбулаторном этапе в общем анализе крови определяют количество лейкоцитов и при количестве лейкоцитов, равном или более 9×10⁹/л, прогнозируют неблагоприятное течение первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы.