ПОЛИВАЛЕНТНЫЕ И ПОЛИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ОХ40-СВЯЗЫВАЮЩИЕ СЛИТЫЕ БЕЛКИ Российский патент 2022 года по МПК C07K16/28 C07K16/46 C07K19/00 C12N15/09 A61K39/395 A61P35/00 A61P37/02 A61P29/00 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Данная заявка заявляет приоритет по предварительной заявки США 62/277027, поданной 11 января 2016 года; содержание каждой из которых включено в данное описание посредством ссылки во всей их полноте.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Данное изобретение, в целом, относится к молекулам, которые специфически связывают OX40, представителя суперсемейства рецепторов TNF (TNFRSF). Более конкретно, данное изобретение относится к поливалентным и полиспецифическим молекулам, которые связывают по меньшей мере OX40.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухолей состоит из нескольких структурно связанных рецепторов клеточной поверхности. Активация полимерными лигандами является общей особенностью многих из этих рецепторов. Многие представители семейства TNFRSF имеют терапевтическую полезность при многочисленных патологиях, если их правильно активировать. Агонизм этого семейства рецепторов часто требует кластеризации более высокого порядка, и обычные бивалентные антитела для этого не совсем подходят. Следовательно, существует терапевтическая потребность в более мощных агонистических молекулах TNFRSF.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] В данном изобретении предлагаются мультивалентные и мультиспецифические слитые полипептиды, связывающие рецепторы суперсемейства TNF (TNFRSF), которые связывают по меньшей мере OX40 (также известный как представитель 4 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей, (TNFRSF4) и/или CD134)). Использование термина «OX40» предназначено для охвата любого его варианта, например, в качестве неограничивающего примера, OX-40, и всех вариантов используемых взаимозаменяемо в данном документе. Эти молекулы, которые связывают, по меньшей мере, OX40, называются в данном документе «OX40-нацеленными молекулами» или «OX40-нацеленными слияниями» или «OX40-нацеленными белками», или «OX40-нацеленными слитыми полипептидами» или «OX40-нацеленными слитыми белками». В некоторых вариантах реализации, OX40-нацеленная молекула, представляет собой поливалентную молекулу, например, поливалентный OX40-нацеленный слитый белок. В некоторых вариантах реализации, OX40-нацеленная молекула представляет собой полиспецифическую молекулу, например полиспецифический OX40-нацеленный слитый белок. В некоторых вариантах реализации,OX40-нацеленная молекула представляет собой поливалентную и полиспецифическую молекулу, например, поливалентный и полиспецифический OX40-нацеленный слитый белок. Используемый в данном документе термин «слитый белок» или «слитый полипептид» или «OX40-нацеленный слитый белок» или «OX40-нацеленный слитый полипептид», если специально не обозначено иное, относится к любому варианту реализации слитого белка описания изобретения, включая, но не ограничиваясь ими, поливалентные слитые белки, полиспецифические слитые белки или поливалентные и полиспецифические слитые белки.

[0005] Описание изобретения также предлагает поливалентные и полиспецифические слитые полипептиды, которые связывают, по меньшей мере, лиганд программируемой смерти 1 (PDL1), также известный как PD-L1, CD274, B7 гомолог 1 и/или B7-H1. Использование термина «PDL1» предназначено для охвата любого его изменения, например, в качестве неограничивающего примера PD-L1 и/или PDL-1, все варианты используются в данном документе взаимозаменяемо. Эти молекулы, которые связывают, по меньшей мере, PDL1, упоминаются в данном документе как «PDL1-нацеленные молекулы» или «PDL1-нацеленные слитие» или «PDL1-нацеленные белки» или «PDL1-нацеленные слитые полипептиды» или «PDL1-нацеленные слитые белки». В некоторых вариантах реализации, PDL1-нацеленная молекула представляет собой поливалентную молекулу, например, поливалентный PDL1-нацеленный слитый белок. В некоторых вариантах реализации, PDL1-нацеленная молекула представляет собой полиспецифическую молекулу, например полиспецифический PDL1-нацеленный слитый белок. В некоторых вариантах реализации,PDL1-нацеленная молекула представляет собой поливалентную и полиспецифическую молекулу, например поливалентный и полиспецифический PDL1-нацеленный слитый белок. Используемый в данном документе термин «слитый белок» или «слитый полипептид» или «PDL1-нацеленный слитый белок» или «PDL1-нацеленный слитый полипептид», если только специально не обозначено иное, относится к любому варианту реализации слитого белка описания изобретения, включая, но не ограничиваясь ими, поливалентные слитые белки, полиспецифические слитые белки или поливалентные и полиспецифические слитые белки.

[0006] Описание изобретения также предлагает поливалентные и полиспецифические слитые полипептиды, которые связывают, по меньшей мере, PDL1 и OX40. Эти молекулы, которые связывают, по меньшей мере, PDL1, упоминаются в данном документе как «PDL1xOX40-нацеленные молекулы» или «PDL1xOX40-нацеленное слитие» или «PDL1xOX40-нацеленные белки» или «PDL1xOX40-нацеленные слитые полипептиды» или «PDL1xOX40-нацеленные слитые белки». В некоторых вариантах реализации, PDL1xOX40-нацеленная молекула представляет собой поливалентную молекулу, например, поливалентный PDL1xOX40-нацеленный слитый белок. В некоторых вариантах реализации, PDL1xOX40-нацеленная молекула представляет собой полиспецифическую молекулу, например, полиспецифический PDL1xOX40-нацеленный слитый белок. В некоторых вариантах реализации, PDL1xOX40-нацеленная молекула представляет собой поливалентную и полиспецифическую молекулу, например поливалентный и полиспецифический PDL1-нацеленный слитый белок. Используемый в данном документе термин «слитый белок» или «слитый полипептид» или «PDL1xOX40-нацеленный слитый белок» или «PDL1xOX40-нацеленный слитый полипептид», если специально не обозначено иное, относится к любому варианту реализации слияния белка описания изобретения, включая, но не ограничиваясь ими, поливалентные слитые белки, полиспецифические слитые белки или поливалентные и полиспецифические слитые белки.

[0007] Было показано, что обычные нацеленные антитела представителей суперсемейства рецепторов TNF (TNFRSF), требуют экзогенного сшивания для достижения достаточной агонистической активности, о чем свидетельствует необходимость в Fc-гамма рецепторе (FcγR) для активности антител к DR4, DR5, GITR и OX40 (Ichikawa et al., 2001 al Nat. Med. 7, 954-960, Li et al 2008 Drug Dev. Res. 69, 69-82; Pukac et al 2005 Br. J. Cancer 92, 1430-1441; Yanda et al 2008 Ann. Oncol. 19, 1060-1067; Yang et al 2007 Cancer Lett. 251:146-157; Bulliard et al 2013 JEM 210(9): 1685; Bulliard et al 2014 Immunol and Cell Biol 92: 475-480). В дополнене к сшиванию посредством FcγR, другие экзогенные агенты, включая добавление олигомерных лигандов или агентов связывающих антитела (например, белка А и вторичных антител),демонстрировали усиление кластеризации анти-TNFRSF антитела и нисходящего сигналинга. Например, добавление DR5 лиганда TRAIL усиливало апоптоз индуцирующую способность анти-DR5-антитела (Graves et al., 2014 Cancer Cell 26: 177-189). Эти данные свидетельствуют о необходимости кластеризации TNFRSF большей чем димер.

[0008] Данное описание изобретения предлагает поливалентные TNFRSF связывающие слитые белки, которые содержат 2 или более TNFRSF-связывающих домена (TBD), где по меньшей мере один TBD связывает OX40. В некоторых вариантах реализации, слитые белки по данному описанию полезны при лечении неоплазм.

[0009] В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит два или более разных TBD, где каждый TBD связывает OX40. В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит множество копий TBD, который связывает OX40. Например, в некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит по меньшей мере две копии TBD, который связывает OX40. В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит по меньшей мере три копии TBD, который связывает OX40. В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит по меньшей мере четыре копии TBD, который связывает OX40. В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит по меньшей мере пять копий TBD, который связывает OX40. В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит по меньшей мере шесть копий TBD, который связывает OX40. В некоторых вариантах реализации слитый белок содержит шесть или более копий TBD, который связывает OX40.

[0010] В других вариантах реализации, слитые белки по данному описанию связывают OX40 и второго представителя TNFRSF, такой как, например, GITR, CD137, CD27, TNFR2 и/или CD40. В этих вариантах реализации, слитые белки по данному описанию модулируют иммунные клетки, что приводит к усиленному разрушению опухоли. В других вариантах реализации, слитые белки по данному описанию полезны при лечении воспалительных процессов. В этих вариантах реализации, слитые белки по данному описанию, модулируют иммунные клетки, приводя к снижению воспалительного повреждения. Например, специфически агонизирующий TNFR2 может усилить пролиферацию Tрег, приводя к подавлению иммунитета.

[0011] Слитые белки по данному описанию способны к усиленной кластеризации представителей TNFRSF по сравнению с не сшитым бивалентным антителом. Усиленная кластеризация представителей семейства TNFRSF опосредованная слитыми белками по данному описанию, индуцирует усиленный TNFRSF-зависимый сигналинг по сравнению с не сшитыми бивалентными антителами. В большинстве вариантов реализации, слитый белок будет включать более 2 ТВD, например три, четыре, пять или шесть.

[0012] В некоторых вариантах реализации, слитые белки являются полиспецифическими, содержащими TBD и связывающий домен, направленный на второй антиген. В этих вариантах реализации, связывание со вторым антигеном способно обеспечить дополнительную функцию сшивания, и активация TNFRSF может достигаться только с одним или двумя TBD. В этих вариантах реализации, TNFRSF сигналинг усиливается и фокусируется при наличии второго антигена. Эти полиспецифические TBD, содержащие слитые белки, являются полезным средством для достижения условного сигналинга конкретного представителя TNFRSF.

[0013] Данное описание предлагает изолированные полипептиды, которые специфически связывают OX40. В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид является производным от антител или фрагментов антител, включая scFv, Fab, однодоменные антитела (sdAb), V_NAR или VHH. В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид представляет собой человеческое или гуманизированное sdAb. Фрагменты sdAb могут быть получены из VHH, V_NAR, сконструированных доменов VH или VK. VHH могут быть получены из верблюжьих антител только с тяжелой цепью. V_NAR могут быть получены из антител хрящевых рыб только с тяжелой цепью. Были реализованы различные способы для получения мономерных sdAb из обычных гетеродимерных доменов VH и VK, включая разработку областей контакта и выбор конкретных зародышевых семейств. В других вариантах реализации, выделенные полипептиды являются производными от каркасных белков не антител, например, но не ограничиваясь ими, сконструированных белков с анкириновыми повторами (дарпины), авимеров, антикалин/липокалинов, центиринов и финомеров.

[0014] В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 16-29 и 377-386.

[0015] В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид включает аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 16-29 и 377-386.

[0016] В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид содержит область 1, определяющую комплементарность, (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 30, 36 и 44; область 2, определяющую комплементарность, (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 31, 35 и 37; и область 3, определяющую комплементарность, (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 32-34, 48-43 и 45.

[0017] Данное описание предлагает поливалентные слитые белки, которые содержат два или более связывающих домена (BD), где по меньшей мере один BD связывает PDL1. В некоторых вариантах реализации, слитые белки по данному описанию изобретения полезны при лечении неоплазм.

[0018] В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит два или более разных BD, где каждый BD связывает PDL1. В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит множество копий BD, который связывает PDL1. Например, в некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит по меньшей мере две копии BD, который связывают PDL1. В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит по меньшей мере три копии BD, который связывает PDL1. В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит по меньшей мере четыре копии BD, который связывает PDL1. В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит по меньшей мере пять копий BD, который связывает PDL1. В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит по меньшей мере шесть копий BD, который связывает PDL1. В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит шесть или более копий BD, который связывает PDL1.

[0019] Данное описание предлагает изолированные полипептиды, которые специфически связывают OX40. В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид является производным от антител или фрагментов антител, включая scFv, Fab, однодоменные антитела (sdAb), V_NAR или VHH. В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид представляет собой человеческое или гуманизированное sdAb. Фрагменты sdAb могут быть получены из VHH, V_NAR, сконструированных доменов VH или VK. VHH могут быть получены из верблюжьих антител только с тяжелой цепью. V_NAR могут быть получены из хрящевых рыб только с тяжелой цепью. Были реализованы различные способы для получения мономерных sdAb из обычных гетеродимерных доменов VH и VK, включая разработку областей контакта и выбор конкретных зародышевых семейств. В других вариантах реализации, выделенные полипептиды являются производными от каркасных белков не антител, например, но не ограничиваясь ими, сконструированных белков с анкириновыми повторами (дарпины), авимеров, антикалин/липокалинов, центиринов и финомеров.

[0020] В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46-57. В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 52-57.

[0021] В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид включает аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46-57. В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид включает аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 52-57.

[0022] В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид содержит область 1, определяющую комплементарность, (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 58, 61 и 64; область 2, определяющую комплементарность, (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 59, 62, 65 и 69; и область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 60, 63, 66-68 и 70.

[0023] В некоторых вариантах реализации, данное описание предлагает изолированные полипептиды, которые специфически связывают по меньшей мере OX40 и PDL1. В некоторых вариантах реализации, каждый связывающий домен (BD) в изолированном полипептиде является производным от антител или фрагментов антител, включая scFv, Fab, однодоменные антитела (sdAb), V_NAR или VHH. В некоторых вариантах реализации, каждый BD является человеческим или гуманизированным sdAb. Фрагменты sdAb могут быть получены из VHH, V_NAR, сконструированных доменов VH или VK. VHH могут быть получены из верблюжьих антител только с тяжелой цепью. V_NAR могут быть получены из антител хрящевых рыб только с тяжелой цепью. Были реализованы различные способы для получения мономерных sdAb из обычных гетеродимерных доменов VH и VK, включая разработку областей контакта и выбор конкретных зародышевых семейств. В других вариантах реализации, выделенные полипептиды являются производными от каркасных белков не антител, например, но не ограничиваясь ими, сконструированных белков с анкириновыми повторами (дарпины), авимеров, антикалин/липокалинов, центиринов и финомеров.

[0024] В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид включает первую аминокислотную последовательность, которая связывает 4B11, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 16-29 и 377-386, и вторую аминокислотную последовательность, которая связывает PDL1, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46-57.

[0025] В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид включает первую аминокислотную последовательность, которая связывает 4B11, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 16-29 и 377-386, и вторую аминокислотную последовательность, которая связывает PDL1, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 52-57.

[0026] В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид включает первую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93% 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности, которая связывает 4B11, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 16-29 и 377-386, а вторую аминокислотную последовательность, составляет по меньшей мере 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности аминокислотной последовательности, которая связывает PDL1, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46-57.

[0027] В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид включает первую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93% 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности, которая связывает 4B11, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 16-29 и 377-386, и вторую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности, которая связывает PDL1, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 52-57.

[0028] В некоторых вариантах реализации, выделенный полипептид включает (i) первую аминокислотную последовательность, которая связывает 4B11 и содержит область 1, определяющую комплементарность, (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 30, 36 и 44; область 2, определяющую комплементарность, (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 31, 35 и 37; и область 3, определяющую комплементарность, (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 32-34, 48-43 и 45; и (ii) вторую аминокислотную последовательность, которая связывает PDL1 и содержит CDR1, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 58, 61 и 64; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 59, 62, 65 и 69; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 60, 63, 66-68 и 70.

[0029] В некоторых вариантах реализации, связывающие домены (BD) по данному описанию являются производным от антител или фрагментов антител, включая scFv, Fab, однодоменные антитела (sdAb), V_NAR или VHH. В некоторых вариантах реализации, BD представляют собой человеческие или гуманизированные sdAb. Фрагменты sdAb могут быть получены из VHH, V_NAR, сконструированных доменов VH или VK. VHH могут быть получены из верблюжьих антител только с тяжелой цепью. V_NAR могут быть получены из антител хрящевых рыб только с тяжелой цепью. Были реализованы различные способы для получения мономерных sdAb из обычных гетеродимерных доменов VH и VK, включая разработку областей контакта и выбор конкретных зародышевых семейств. В других вариантах реализации, DB являются производными от каркасных белков не антител, например, но не ограничиваясь ими, сконструированных белков с анкириновыми повторами (дарпины), авимеров, антикалин/липокалинов, центиринов и финомеров.

[0030] Обычно, слитые белки по данному описанию состоят по меньшей мере из двух или более BD, функционально связанных посредством линкерного полипептида. Использование фрагментов sdAb в качестве специфического BD в слитом белке по данному описанию имеет преимущество в предотвращении проблемы неправильного спаривания "тяжелая цепь - легкая цепь", характерного для многих подходов с применением би/полиспецифических антител. Кроме того, слитые белки по данному описанию избегают использования длинных линкеров, требуемых многими биспецифическими антителами.

[0031] В некоторых вариантах реализации, все TBD слитого белка распознают тот же эпитоп на данномпредставителе TNFRSF. Например, слитые белки по данному описанию могут включать 2, 3, 4, 5 или 6 TBD с идентичной специфичностью к OX40. В других вариантах реализации, слитый белок включает TBD, которые распознают различные эпитопы на данномпредставителе TNFRSF. Например, слитые белки по данному описанию могут включать 2, 3, 4, 5 или 6 TBD с характерной специфичностью распознавания по отношению к различным эпитопам на OX40. В этих вариантах реализации, слитые белки по данному описанию содержат множественные TBD, которые нацелены на отдельные области конкретного представителя TNFRSF. В некоторых вариантах реализации, TBD могут распознавать различные эпитопы на одном и том же представителе TNFRSF или распознавать эпитопы на отдельных представителях TNFRSF. Например, данное описание предлагает полиспецифические слитые белки, включающие TBD, которые связывают GITR и OX40 или CD137 и OX40.

[0032] В некоторых вариантах реализации, все BD слитого белка распознают один и тот же эпитоп на PDL1. Например, слитые белки по данному описанию могут включать 2, 3, 4, 5 или 6 BD с идентичной специфичностью к PDL1. В других вариантах реализации, слитый белок включает BD, которые распознают различные эпитопы на PDL1. Например, слитые белки по данному описанию могут включать 2, 3, 4, 5 или 6 BD с отчетливой специфичностью распознавания к различным эпитопам на PDL1. В этих вариантах реализации, слитые белки по данному описанию содержат множество BD, которые нацелены на отдельные области PDL1. В некоторых вариантах реализации, BD могут распознавать различные эпитопы на PDL1.

[0033] В некоторых вариантах реализации, полиспецифический слитый белок представляет собой биспецифическую молекулу, которая нацелена на OX40 и PDL1 и содержит аминокислотную последовательность, которая выбирается из группы, состоящей из SEQ ID NO: 387-394.

[0034] В некоторых вариантах реализации, полиспецифический слитый белок представляет собой биспецифическую молекулу, которая нацелена на OX-40 и PDL1 и содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 387-394.

[0035] В некоторых вариантах реализации, слитый белок по данному описанию состоит из одного полипептида. В других вариантах реализации, слитый белок по данному описанию состоит из более чем одного полипептида. Например, где домен гетеродимеризации включен в слитый белок, как конструкт асимметрично слитого белка. Например, если Fc-область иммуноглобулина включена в слитый белок, домен CH3 можно использовать в качестве домена гомодимеризации, или область поверхностного участка димера CH3 может быть мутирована, чтобы обеспечить гетеродимеризацию.

[0036] В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит BD на противоположных концах. Например, BD расположены как на амино-конце (N-конце) части слитого белка, так и на карбоксильном конце (С-конце) части слитого белка. В других вариантах реализации, все TBD находятся на одном конце слитого белка. Например, BD находятся либо на амино-, либо на карбоксильном конце частей слитого белка.

[0037] В некоторых вариантах реализации, линкерный полипептид содержит Fc-область иммуноглобулина. В некоторых вариантах реализации, Fc-область иммуноглобулина принадлежит к изотипу IgG, выбранному из группы, состоящей из изотипа IgG1, изотипа IgG2, изотипа IgG3 и изотипа IgG4.

[0038] В некоторых вариантах реализации, Fc-область иммуноглобулина или его иммунологически активный фрагмент принадлежит к изотипу IgG. Например, Fc-область иммуноглобулина слитого белка принадлежит к изотипу IgG1 человека, и имеет аминокислотную последовательность:

[0039] В некоторых вариантах реализации, Fc-область иммуноглобулина или его иммунологически активный фрагмент содержит полипептидную последовательность IgG1 человека, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.

[0040] В некоторых вариантах реализации, Fc-область человеческого IgG1 модифицирована в аминокислоте Asn297 (показана в рамке в SEQ ID NO: 1-4, нумерация по Кабату) для предотвращения гликозилирования слитого белка, например Asn297Ala (N297A) или Asn297Asp (N297D). В некоторых вариантах реализации, Fc-область слитого белка модифицирована в аминокислоте Leu235 (полужирный в SEQ ID NO: 1, нумерация по Кабату) для изменения взаимодействий Fc-рецептора, например Leu235Glu (L235E) или Leu235Ala (L235A). В некоторых вариантах реализации, Fc-область слитого белка модифицирована в аминокислоте Leu234 (жирный в SEQ ID NO: 1, нумерация по Кабату) для изменения взаимодействий Fc-рецептора, например, модифицированных в аминокислоте Leu234 (показана в рамке, нумерация по Кабату) для изменения взаимодействий Fc-рецептора, например, Leu235Glu (L235E). В некоторых вариантах реализации, Fc-область слитого белка представляет собой Leu234Ala (L234A). В некоторых вариантах реализации, Fc-область слитого белка изменяется на обеих аминокислотах 234 и 235, например Leu234Ala и Leu235Ala (L234A/L235A) или Leu234Val и Leu235Ala (L234V/L235A). В некоторых вариантах реализации, в Fc-области слитого белка не хватает аминокислоты в одном или более следующих положений для снижения связывания Fc-рецептора: Glu233 (E233, полужирный в SEQ ID NO: 1), Leu234 (L234) или Leu235 (L235). В некоторых вариантах реализации, Fc-область слитого белка заменяется на Gly235 для снижения связывания Fc-рецептора. Например, где Gly235 удаляется из слитого белка. В некоторых вариантах реализации, Fc-область человеческого IgG1 модифицирована в аминокислоте Gly236 (показана в рамке в SEQ ID NO: 1) для усиления взаимодействия с CD32A, например Gly236Ala (G236A). В некоторых вариантах реализации, в Fc-области человеческого IgG1 отсутствует Lys447 (EU-индекс Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest).

[0041] В некоторых вариантах реализации, Fc-область слитого белка изменяется в одном или более из следующих положений для снижения связывания Fc-рецептора: Leu 234 (L234), Leu235 (L235), Asp265 (D265), Asp270 (D270), Ser298 (S298), Asn297 (N297), Asn325 (N325) или Ala327 (A327). Например, Leu 234Ala (L234A), Leu235Ala (L235A), Asp265Asn (D265N), Asp270Asn (D270N), Ser298Asn (S298N), Asn297Ala (N297A), Asn325Glu (N325E) или Ala327Ser (A327S). В предпочтительных вариантах реализации, модификации в Fc-области уменьшают связывание с рецепторами Fc-рецептор-гамма, хотя они оказывают минимальное влияние на связывание с неонатальным Fc-рецептором (FcRn).

[0042] В некоторых вариантах реализации, Fc-область слитого белка лишена аминокислоты в одном или более из следующих положений для снижения связывания Fc-рецептора: Glu233 (E233), Leu234 (L234), или Leu235 (L235). В этих вариантах реализации, Fc-делеция этих трех аминокислот уменьшает связывание комплемента белка C1q. Эти модифицированные полипептиды Fc-области упоминаются в данном изобретении как полипептиды «Fc-делеции».

[0043] В некоторых вариантах реализации, Fc-область иммуноглобулина или его иммунологически активный фрагмент содержит полипептидную последовательность IgG1 человека, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2.

[0044] В некоторых вариантах реализации, Fc-область иммуноглобулина или иммунологически активный фрагмент слитого белка принадлежит к изотипу IgG2 человека, и имеет аминокислотную последовательность:

[0045] В некоторых вариантах реализации, слитый белок или его иммунологически активный фрагмент содержит полипептидную последовательность IgG2 человека, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3.

[0046] В некоторых вариантах реализации, Fc-область человеческого IgG2 модифицирована в аминокислоте Asn297 (показана в рамке в SEQ ID NO: 1, 3, 4 и 5, чтобы предотвратить гликозилирование антитела, например Asn297Ala (N297A). В некоторых вариантах реализации, в Fc-области IgG2 человека отсутствует Lys447, что соответствует остатку 217 SEQ ID NO: 3 (EU-индекс по Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest).

[0047] В некоторых вариантах реализации, Fc-область иммуноглобулина или иммунологически активный фрагмент слитого белка принадлежит изотипу IgG3 человека, и имеет аминокислотную последовательность:

[0048] В некоторых вариантах реализации, антитело или его иммунологически активный фрагмент содержит полипептидную последовательность IgG3 человека, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4.

[0049] В некоторых вариантах реализации, Fc-область человеческого IgG3 модифицирована по аминокислоте Asn297 (показана в рамке в SEQ ID NO: 1-4, нумерация по Кабату), чтобы предотвратить гликозилирование антитела, например, Asn297Ala (N297A). В некоторых вариантах реализации, Fc-область человеческого IgG3 модифицирована по аминокислоте 435, чтобы продлить время полужизни, например Arg435His (R435H, показана в рамке в SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах реализации, Fc-область IgG3 человека не имеет Lys447, что соответствует остатку 218 SEQ ID NO: 4 (EU-индекс Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest).

[0050] В некоторых вариантах реализации, Fc-область иммуноглобулина или иммунологически активный фрагмент слитого белка принадлежит к изотипу IgG4 человека, и имеет аминокислотную последовательность:

[0051] В некоторых вариантах реализации, антитело или его иммунологически активный фрагмент содержит полипептидную последовательность IgG4 человека, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5.

[0052] В других вариантах реализации, Fc-область человеческого IgG4 модифицирована по аминокислоте 235 для изменения взаимодействий Fc-рецептора, например Leu235Glu (L235E). В некоторых вариантах реализации, Fc-область человеческого IgG4 модифицирована по аминокислоте Asn297 (показана в рамке в SEQ ID NO: 1-4, нумерация по Кабату), чтобы предотвратить гликозилирование антитела, например, Asn297Ala (N297A). В некоторых вариантах реализации, Fc-область IgG4 человека не содержит Lys447, что соответствует остатку 218 SEQ ID NO: 4 (EU-индекс Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest).

[0053] В некоторых вариантах реализации, Fc-область иммуноглобулина или иммунологически активный фрагмент слитого белка представляет принадлежит к изотипу IgG4 человека, и имеет аминокислотную последовательность:

[0054] В некоторых вариантах реализации, антитело или его иммунологически активный фрагмент содержит полипептидную последовательность IgG4 человека, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6.

[0055] В некоторых вариантах реализации, Fc-область человеческого IgG модифицирована для усиления связывания FcRn. Примерами Fc-мутаций, которые усиливают связывание с FcRn, являются Met252Tyr, Ser254Thr, Thr256Glu (M252Y, S254T, T256E, соответственно) (нумерация по Кабату, Dall'Acqua et al 2006, J. Biol Chem Vol. 281(33) 23514-23524), Met428Leu и Asn434Ser (M428L, N434S) (Zalevsky et al 2010 Nature Biotech, Vol. 28 (2) 157-159) или Met252Ile, Thr256Asp, Met428Leu (M252I, T256D, M428L, соответственно) (EU-индекс по Kabat et al. 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest). Met252 соответствует остатку 23 в SEQ ID NO: 1, 4 и 5 и остатку 22 в SEQ ID NO: 3. Ser254 соответствует остатку 25 в SEQ ID NO: 1, 4 и 5 и остатку 24 в SEQ ID NO: 3. Thr256 соответствует остатку 27 в SEQ ID NO: 1, 4 и 5 и остатку 26 в SEQ ID NO: 3. Met428 соответствует остатку 199 в SEQ ID NO: 1, 4 и 5 и остатку 198 в SEQ ID NO: 3. Asn434 соответствует остатку 205 в SEQ ID NO: 1, 4 и 5 и остатку 204 в SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах реализации, где слитый белок описания изобретения включает полипептид Fc, полипептид Fc мутируется или модифицируется. В этих вариантах реализации, мутированный или модифицированный полипептид Fc включает следующие мутации: Met252Tyr и Met428Leu (M252Y, M428L) с использованием системы нумерации по Кабату.

[0056] В некоторых вариантах реализации, Fc-область человеческого IgG модифицирована для изменения антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ) и/или комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ), например аминокислотных модификаций, описанных у Natsume et al., 2008 Cancer Res, 68 (10): 3863-72; Idusogie et al., 2001 J Immunol, 166(4): 2571-5; Moore et al., 2010 mAbs, 2(2): 181-189; Lazar et al., 2006 PNAS, 103(11): 4005-4010, Shields et al., 2001 JBC, 276(9): 6591-6604; Stavenhagen et al., 2007 Cancer Res, 67(18): 8882-8890; Stavenhagen et al., 2008 Advan. Enzyme Regul., 48: 152-164; Alegre et al, 1992 J Immunol, 148: 3461-3468; Рассмотренных у Kaneko and Niwa, 2011 Biodrugs, 25(1):1-11. Примеры мутаций, которые усиливают АЗКЦ, включают модификацию в положениях Ser239 и Ile332, например Ser239Asp и Ile332Glu (S239D, I332E). Примеры мутаций, которые усиливают КЗЦ, включают модификации в положении Lys326, которые соответствуют остатку 97 SEQ ID NO: 1, 4 и 5 и остатку 96 SEQ ID NO: 3 и Glu333, что соответствует остатку 104 SEQ ID NO: 1, 4 и 5 и остатку 103 SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах реализации, Fc-область модифицируется в одном или обоих этих положениях, например Lys326Ala и/или Glu333Ala (K326A и E333A).

[0057] В некоторых вариантах реализации, Fc-область человеческого IgG модифицирована для индуцирования гетеродимеризации. Например, имея модификацию аминокислоты в домене CH3 в положении Thr366, которую при замене более объемной аминокислотой, например Trp (T366W), представляется возможным, предпочтительно, соединять со вторым доменом СН3, имеющим аминокислотные модификации к менее объемным аминокислотам в положениях Thr366, что соответствует остатку 137 SEQ ID NO: 1, 4 и 5 и остатку 136 SEQ ID NO: 3, Leu368, который соответствует остатку 139 SEQ ID NO: 1, 4 и 5 и остатку 138 SEQ ID NO: 3 и Tyr407, который соответствует остатку 178 SEQ ID NO: 1, 4 и 5 и остатку 177 SEQ ID NO: 3, например, Ser, Ala и Val соответственно (T366S/L368A/Y407V). Гетеродимеризацию, посредством модификаций CH3, можно дополнительно стабилизировать путем введения дисульфидной связи, например, путем изменения Ser354, что соответствует остатку 125 SEQ ID NO: 1, 4 и 5 и остатку 124 SEQ ID NO: 3, до Cys (S354C) и Tyr349, что соответствует остатку 120 SEQ ID NO: 1, 4 и 5 и остатку 119 SEQ ID NO: 3, к Cys (Y349C) в противоположных доменах CH3 (рассмотренных у Carter, 2001 Journal of Immunological Methods, 248: 7-15). В некоторых из этих вариантов реализации, Fc-область может быть модифицирована в сайте связывания белка-A на одном структурном элементе гетеродимера, чтобы предотвратить связывание белка-A и тем самым обеспечить более эффективную очистку гетеродимерного слитого белка. Примерной модификацией в этом сайте связывания является Ile253, что соответствует остатку 24 SEQ ID NO: 1, 4 и 5 и остатку 23 SEQ ID NO: 3, например, Ile253Arg (I253R). Например, модификация I253R может сочетаться с модификациями T366S/L368A/Y407V или с модификациями T366W. Модифицированный T366S/L368A/Y407V Fc способен формировать гомодимеры, поскольку нет стерической окклюзии димеризации поверхностного участка, как это имеет место в случае модифицированного T336W Fc. Поэтому в некоторых вариантах реализации, модификация I253R комбинируется с модифицированным T366S/L368A/Y407V Fc, чтобы не допустить очистку любого гомодимерного Fc, который мог образоваться.

[0058] В некоторых вариантах реализации, Fc-область человеческого IgG модифицируется для предотвращения димеризации. В этих вариантах реализации, слитые белки по данному описанию изобретения являются мономерными. Например, модификация остатка в положении Thr366 на заряженный остаток, например, Thr366Lys, Thr366Arg, Thr366Asp или Thr366Glu (T366K, T366R, T366D или T366E, соответственно), предотвращает димеризацию CH3-CH3.

[0059] В некоторых вариантах реализации, Fc-область слитого белка изменяется в одном или более из следующих положений для снижения связывания Fc-рецептора: Leu 234 (L234), Leu235 (L235), Asp265 (D265), Asp270 (D270), Ser298 (S298), Asn297 (N297), Asn325 (N325) или Ala327 (A327). Например, Leu 234Ala (L234A), Leu235Ala (L235A), Asp265Asn (D265N), Asp270Asn (D270N), Ser298Asn (S298N), Asn297Ala (N297A), Asn325Glu (N325E) или Ala327Ser (A327S). В предпочтительных вариантах реализации, модификации в Fc-области уменьшают связывание с рецепторами Fc-рецептор-гамма, хотя они оказывают минимальное влияние на связывание с неонатальным Fc-рецептором (FcRn).

[0060] В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит полипептид, полученный из шарнирной области иммуноглобулина. Шарнирная область может быть выбрана из любого изотипа IgG человеческого. Например, слитый белок может содержать модифицированный шарнир IgG1, имеющий последовательность EPKSSDKTHTCPPC (SEQ ID NO: 7), где Cys220, который образует дисульфид с C-концевым цистеином легкой цепи, мутирован на серин, например, Cys220Ser (C220S). В других вариантах реализации, слитый белок содержит усеченный шарнир, имеющий последовательность DKTHTCPPC (SEQ ID NO: 8).

[0061] В некоторых вариантах реализации, слитый белок имеет модифицированный шарнир из IgG4, который модифицирован для предотвращения или уменьшения обмена нитей, например Ser228Pro (S228P), имеющего последовательность ESKYGPPCPPC(SEQ ID NO: 9). В некоторых вариантах реализации, слитый белок содержит один или более линкерных полипептидов. В других вариантах реализации, слитый белок содержит один или более линкерных и шарнирных полипептидов.

[0062] В некоторых вариантах реализации, слитые белки по данному описанию не имеют или имеют уменьшенную фукозу, присоединенную к N-связанной гликановой цепи при N297. Существует множество способов предотвращения фукозилирования, включая, но не ограничиваясь ими, продукцию в клетке, в которой отсутствует FUT8; дополнение ингибиторами среды для культивирования клеток млекопитающих, например, кастаноспермином, 2-дезоксифукозой, 2-флурофукозой; использование продуцирующих клеточных линий с естественно ограниченными путями фукозилирования и метаболической инженерии продуцирующей клеточной линии.

[0063] В некоторых вариантах реализации, однодоменное антитело, VHH или гуманизированное однодоменное антитело или человеческое однодоменное антитело сконструировано для устранения распознавания уже существующими антителами, обнаруженными у людей. В некоторых вариантах реализации, однодоменные антитела по данному описанию изобретения, модифицируются мутацией положения Leu11, например Leu11Glu (L11E) или Leu11Lys (L11K). В других вариантах реализации, однодоменные антитела по данному описанию изобретения, модифицируются изменениями в области карбоксильного конца, например, терминальная последовательность состоит из GQGTLVTVKPGG (SEQ ID NO: 14) или GQGTLVTVEPGG (SEQ ID NO: 15) или их модификации. В некоторых вариантах реализации, однодоменные антитела по данному описанию модифицируются мутацией положения 11 и изменениями в области карбоксильного конца.

[0064] В некоторых вариантах реализации, TBD слитых белков по данному описанию функционально связаны посредством аминокислотных линкеров. В некоторых вариантах реализации, эти линкеры состоят преимущественно из аминокислот глицина и серина, обозначенных в данном документе ка GS-линкеры. GS-линкеры слитых белков по данному описанию могут иметь разную длину, например, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 аминокислот в длину.

[0065] В некоторых вариантах реализации, GS-линкер содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GGSGGS, то есть (GGS)₂ (SEQ ID NO: 10); GGSGGSGGS, то есть (GGS)₃ (SEQ ID NO: 11); GGSGGSGGSGGS, то есть (GGS)₄ (SEQ ID NO: 12); и GGSGGSGGGGGGGS, то есть (GGS)₅ (SEQ ID NO: 13).

[0066] В некоторых вариантах реализации, поливалентный связывающий слитый белок представляет собой тетравалент. В некоторых вариантах реализации, четырехвалентный слитый белок имеет следующую структуру: BD-линкер-BD-линкер-шарнир-Fc. В некоторых вариантах реализации, четырехвалентный слитый белок имеет следующую структуру: BD-линкер-шарнир-Fc-линкер-BD.

[0067] В некоторых вариантах реализации, BD тетравалентного слитого белка представляет собой однодоменное антитело или VHH. В некоторых вариантах реализации, каждый BD тетравалентного слитого белка представляет собой однодоменное антитело или VHH. В некоторых вариантах реализации, четырехвалентный слитый белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-шарнир-Fc, где VHH представляет собой гуманизированную или полностью человеческую последовательность VHH. В некоторых вариантах реализации, четырехвалентный слитый белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-шарнир-Fc-линкер-VHH, где VHH представляет собой гуманизированную или полностью человеческую последовательность VHH.

[0068] В некоторых вариантах реализации, поливалентный TNFRSF-связывающий слитый белок является тетравалентным. В некоторых вариантах реализации, тетравалентный TNFRSF-слитый белок имеет следующую структуру: TBD-линкер-TBD-линкер-шарнир-Fc. В некоторых вариантах реализации, тетравалентный TNFRSF -слитый белок имеет следующую структуру: TBD-линкер-шарнир-Fc-линкер-TBD.

[0069] В некоторых вариантах реализации, TBD тетравалентного TNFRSF-связывающего белка представляет собой однодоменное антитело или VHH. В некоторых вариантах реализации, каждый TBD поливалентного TNFRSF-связывающего слитого белка представляет собой однодоменное антитело или VHH. В некоторых вариантах реализации, поливалентный TNFRSF-связывающий слитый белок является тетравалентным. В некоторых вариантах реализации, тетравалентный TNFRSF-слитый белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-шарнир-Fc, где VHH представляет собой гуманизированную или полностью человеческую последовательность VHH. В некоторых вариантах реализации, тетравалентный TNFRSF-слитый белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-шарнир-Fc-линкер-VHH, где VHH представляет собой гуманизированную или полностью человеческую последовательность VHH.

[0070] В некоторых вариантах реализации, GS-линкер содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GGSGGS, то есть (GGS)₂ (SEQ ID NO: 10); GGSGGSGGS, то есть (GGS)₃ (SEQ ID NO: 11); GGSGGSGGSGGS, то есть (GGS)₄ (SEQ ID NO: 12); и GGSGGSGGGGGGGS, то есть (GGS)₅ (SEQ ID NO: 13).

[0071] В некоторых вариантах реализации, TBD тетравалентного TNFRSF-связывающего белка представляет собой однодоменное антитело или VHH. В некоторых вариантах реализации, каждый TBD поливалентного TNFRSF-связывающего слитого белка представляет собой однодоменное антитело или VHH. В некоторых вариантах реализации, поливалентный слитый белок является гексавалентным. В некоторых вариантах реализации, гексавалентный слитый белок имеет следующую структуру: BD-линкер-TBD-линкер-BD-линкер-шарнир-Fc. В некоторых вариантах реализации, гексавалентный слитый белок имеет следующую структуру: BD-линкер-BD-линкер-шарнир-Fc-линкер-BD, или BD-линкер-шарнир-Fc-линкер-BD-линкер-BD.

[0072] В некоторых вариантах реализации, BD гексавалентного слитого белка представляет собой однодоменное антитело или VHH. В некоторых вариантах реализации, каждый BD гексавалентного слитого белка представляет собой однодоменное антитело или VHH. В некоторых вариантах реализации, гексавалентный слитый белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-шарнир-Fc, где VHH представляет собой гуманизированную или полностью человеческую последовательность VHH. В некоторых вариантах реализации, гексавалентный слитый белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-шарнир-Fc-линкер-VHH или VHH-линкер-шарнир-Fc-линкер-VHH-линкер-VHH, где VHH является гуманизированной или полностью человеческой VHH-последовательностью.

[0073] В некоторых вариантах реализации, поливалентный TNFRSF слитый белок является гексавалентным. В некоторых вариантах реализации, гексавалентный TNFRSF слитый белок имеет следующую структуру: TBD-линкер-TBD-линкер-TBD-линкер-шарнир-Fc. В некоторых вариантах реализации, гексавалентный TNFRSF-слитый белок имеет следующую структуру: TBD-линкер-TBD-линкер-шарнир-Fc-линкер-TBD, или TBD-линкер-шарнир-Fc-линкер-TBD-линкер-TBD.

[0074] В некоторых вариантах реализации, поливалентный TNFRSF-слитый белок является гексавалентным. В некоторых вариантах реализации, гексавалентный TNFRSF-слитый белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-шарнир-Fc, где VHH представляет собой гуманизированную или полностью человеческую последовательность VHH. В некоторых вариантах реализации, гексавалентный TNFRSF-слитый белок имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-шарнир-Fc-линкер-VHH или VHH-линкер-шарнир-Fc-линкер-VHH-линкер-VHH, где VHH является гуманизированной или полностью человеческой VHH-последовательностью.

[0075] В некоторых вариантах реализации, поливалентный слитый белок не имеет Fc-области. В некоторых из этих вариантов реализаций, слитый белок является тетравалентным и имеет следующую структуру BD-линкер-BD-линкер-BD-линкер-BD-линкер. В некоторых из этих вариантов реализации, слитый белок является пентавалентными и имеет следующую структуру BD-линкер-BD-линкер-BD-линкер-BD-линкер-BD. В некоторых из этих вариантов реализации, слитый белок является гексавалентным и имеет следующую структуру BD-линкер-BD-линкер-BD-линкер-BD-линкер-BD-линкер-BD.

[0076] В некоторых вариантах реализации, поливалентный TNFRSF-слитый белок не имеет Fc-области. В некоторых из этих вариантов реализации, TNFRSF-слитый белок является тетравалентным и имеет следующую структуру TBD-линкер-TBD-линкер-TBD-линкер-TBD-линкер. В некоторых из этих вариантов реализации, TNFRSF-слитый белок является пентавалентным и имеет следующую структуру TBD-линкер-TBD-линкер-TBD-линкер-TBD-линкер-TBD. В некоторых из этих вариантов реализации, TNFRSF-слитый белок является гексавалентным и имеет следующую структуру TBD-линкер-TBD-линкер-TBD-линкер-TBD-линкер-TBD-линкер-TBD.

[0077] В некоторых вариантах реализации, BD поливалентного слитого белка представляет собой однодоменное антитело или VHH. В некоторых вариантах реализации, поливалентный слитый белок не имеет Fc-области. В некоторых из этих вариантов реализации, слитый белок является тетравалентным и имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер. В некоторых из этих вариантов реализации, слитый белок является пентавалентным и имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH. В некоторых из этих вариантов реализации, слитый белок является гексавалентным и имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH. В любом из этих вариантов реализации, VHH представляет собой гуманизированную или полностью человеческую VHH-последовательность.

[0078] В некоторых вариантах реализации, TBD поливалентного TNFRSF-связывающего слитого белка представляет собой однодоменное антитело или VHH. В некоторых вариантах реализации, поливалентный TNFRSF-слитый белок не имеет Fc-области. В этих вариантах реализации, TNFRSF-слитый белок является тетравалентным и имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер. В этих вариантах реализации, TNFRSF-слитый белок является пентавалентным и имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH. В этих вариантах реализации, TNFRSF-связывающий белок является гексавалентным и имеет следующую структуру: VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH-линкер-VHH. В этих вариантах реализации, VHH представляет собой гуманизированную или полностью человеческую VHH-последовательность.

[0079] В некоторых вариантах реализации, GS-линкер содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GGSGGS, то есть (GGS)₂ (SEQ ID NO: 10); GGSGGSGGS, то есть (GGS)₃ (SEQ ID NO: 11); GGSGGSGGSGGS, то есть (GGS)₄ (SEQ ID NO: 12); и GGSGGSGGGGGGGS, то есть (GGS)₅ (SEQ ID NO: 13).

[0080] В некоторых вариантах реализации, слитые белки являются полиспецифическими, содержащими TBD и связывающий домен, направленный на второй антиген. В этих вариантах реализации, второй антигенсвязывающий домен может быть расположен во многих положениях внутри молекулы относительно TBD. В некоторых вариантах реализации, второй антигенсвязывающий домен расположен на N-конце TBD. В других вариантах реализации, второй антигенсвязывающий домен расположен на C-конце по отношению к TBD. В других вариантах реализации, второй антигенсвязывающий домен расположен на отдельном полипептиде, который связывается с первым полипептидом, содержащим TBD.

[0081] В некоторых вариантах реализации, слитые белки являются полиспецифическими, содержащими анти-OX40 связывающий домен и связывающий домен, направленный на второй антиген. В этих вариантах реализации, второй антигенсвязывающий домен может находиться во многих положениях внутри молекулы относительно анти-OX40-связывающего домена. В некоторых вариантах реализации, второй антигенсвязывающий домен расположен на N-конце по отношению к анти-OX40-связывающему домену. В других вариантах реализации, второй антигенсвязывающий домен расположен на C-конце по отношению к анти-OX40-связывающему домену. В других вариантах реализации, второй антигенсвязывающий домен расположен на отдельном полипептиде, который связывается с первым полипептидом, содержащим анти-OX40-связывающий домен.

[0082] В некоторых вариантах реализации, слитые белки являются полиспецифическими, содержащими анти-PDL1-вязывающий домен и связывающий домен, направленный ко второму антигену. В этих вариантах реализации, второй антигенсвязывающий домен может быть расположен во многих положениях внутри молекулы по отношению к анти-PDL1-связывающему домену. В некоторых вариантах реализации, второй антигенсвязывающий домен расположен на N-конце по отношению к анти-PDL1-связывающему домену. В других вариантах реализации, второй антигенсвязывающий домен расположен на C-конце по отношению к анти-PDL1-связывающему домену. В других вариантах реализации, второй антигенсвязывающий домен расположен на отдельном полипептиде, который связывается с первым полипептидом, содержащим анти-PDL1-связывающий домен.

[0083] В некоторых вариантах реализации, TBD в полиспецифическом TNFRSF-связывающем слитом белке представляет собой однодоменное антитело или VHH. В некоторых вариантах реализации, TBD в полиспецифическом TNFRSF-связывающем слитом белке состоит из вариабельной тяжелой цепи (VH) антитела и области вариабельной легкой (VL) цепи. В некоторых вариантах реализации, VH и VL TBD форматируются как одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), связанный через область линкера. В некоторых вариантах реализации, VH и VL TBD преобразованы как FAB-фрагмент, который связывается через константный домен 1 (CH1) тяжелой и константный домен легкой цепи (CL). В некоторых вариантах реализации, домены гетеродимеризации не-антитела, используются для обеспечения соответствующей связи VH и VL TBD. В некоторых вариантах реализации, TBD в полиспецифическом TNFRSF-слитом белке является производным от каркасных белков не-антитела, например, но не ограничиваясь ими, сконструированных белков с анкириновыми повторами (дарпины), авимеров, антикалина/липокалинов, центиринов и финомеров.

[0084] В некоторых вариантах реализации, TBD в полиспецифическом TNFRSF-связывающем слитом белке представляет собой однодоменное антитело или VHH, которое связывает OX40. В некоторых вариантах реализации, анти-OX40-связывающий домен в полиспецифическом TNFRSF-связывающем белке формируется вариабельной областью тяжелой (VH) цепи и вариабельной областью легкой цепи (VL) антитела. В некоторых вариантах реализации, VH и VL анти-OX40-связывающего домена преобразованы как одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), связанный через область линкера. В некоторых вариантах реализации, VH и VL анти-OX40-связывающего домена преобразованы как Fab-фрагмент, который связывается через константный домен 1 (CH1) тяжелый цепи и констатный домен легкой цепи (CL). В некоторых вариантах реализации, домены гетеродимеризации не антитела используются для обеспечения соответствующей связи VH и VL анти-OX40-связывающего домена. В некоторых вариантах реализации, анти-OX40-связывающий домен в полиспецифическом TNFRSF-связывающем белке является производным от каркасных белков не антител, например, но не ограничиваясь ими, сконструированных белков с анкириновыми повторами (дарпины), авимеров, антикалин/липокалинов, центиринов и финомеров.

[0085] В некоторых вариантах реализации, связывающий домен в полиспецифическом слитом белке представляет собой однодоменное антитело или VHH, которое связывает PDL1. В некоторых вариантах реализации, анти-PDL1-связывающий домен в полиспецифическом TNFRSF-связывающем белке формируется из вариабельной области тяжелой цепи (VH) и вариабельной области легкой (VL) цепи антитела. В некоторых вариантах реализации, VH и VL анти-PDL1-связывающего домена преобразуются как одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), связанный через область линкера. В некоторых вариантах реализации, VH и VL анти-PDL1-связывающего домена преобразованы как Fab-фрагмент, который связывается через константный домен 1 (CH1) тяжелой и константный домен легкой цепи (CL). В некоторых вариантах реализации, домены гетеродимеризации не антитела используются для обеспечения соответствующей связи VH и VL анти-PDL1-связывающего домена. В некоторых вариантах реализации, анти-PDL1-связывающий домен в полиспецифическом слитом белке является производным от каркасных белков не антитела, например, но не ограничиваясь ими, сконструированных белков с анкириновыми повторами (дарпины), авимеров, антикалин/липокалинов, центиринов и финомеров.

[0086] В некоторых вариантах реализации, анти-OX40-связывающий домен мультиспецифического TNFRSF-связывающего слитого белка представляет собой биспецифическое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.

[0087] В некоторых вариантах реализации, анти-PDL1-связывающий домен полиспецифического слитого белка представляет собой биспецифическое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.

[0088] В любом из этих вариантов реализации, биспецифическое антитело или его антиген-фрагмент может быть любой подходящей биспецифической формой, известной в данной области техники, включая, в качестве неограничивающего примера, формы на основе фрагментов антител, таких как, например, X-связанный Fab, сшитые Fab-фрагменты; tascFv/BiTE, тандем-scFv/привлекающий Т-клетки биспецифический активатор; Db, диатело; taDb, тандемное диатело; формы на основе Fc-слитий, такие как, например, Db-Fc, слитие диатело-Fc; taDb-Fc, слитие тандемного диатела-Fc; taDb-CH3, слитие тандемное диатело-CH3; (scFv)4-Fc, слитие тетра scFv-Fc; DVD-Ig, иммуноглобулин с двойным вариабельным доменом; формы IgG, такие как, например, выступ-во-впадину и SEED, искусственный домен с обменом цепей; CrossMab, выступ-во-впадину комбинированный с обменом тяжелой и легкой цепи; bsAb, биспецифическое антитело, полученное из квадромы; sdAb, однодоменное антитело; и каппа-лямбда тела, такие как, описаны в публикации РСТ № WO 2012/023053.

[0089] В любом из вышеприведенных вариантов реализации, по меньшей мере один TBD содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 16-29 и 377-386.

[0090] В любом из вышеприведенных вариантов реализации, по меньшей мере один TBD содержит область 1, определяющую комплементарность, (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 30, 36 и 44; область 2, определяющую комплементарность, (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 31, 35 и 37; и область 3, определяющую комплементарность, (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 32-34, 48-43 и 45.

[0091] В любом из вышеприведенных вариантов реализации, по меньшей мере один BD содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46-57.

[0092] В любом из вышеприведенных вариантов реализации, по меньшей мере один BD содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 52-57.

[0093] В любом из вышеприведенных вариантов реализации, по меньшей мере один BD содержит CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 58, 61 и 64; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 59, 62, 65 и 69; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 60, 63, 66-68 и 70.

[0094] В любом из вышеприведенных вариантов реализации, по меньшей мере один TBD содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 16-29 и 377-386, и по меньшей мере один BD содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46-57.

[0095] В любом из вышеприведенных вариантов реализации, по меньшей мере один TBD содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 16-29 и 377-386, и по меньшей мере один BD содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 52-57.

[0096] В любом из вышеприведенных вариантов реализации, по меньшей мере один TBD содержит область 1, определяющую комплементарность, (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 30, 36 и 44; область 2, определяющую комплементарность, (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 31, 35 и 37; и область 3, определяющую комплементарность, (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 32-34, 48-43 и 45 и по меньшей мере один BD содержит CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 58, 61 и 64; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 59, 62, 65 и 69; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 60, 63, 66-68 и 70.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0097] На фигуре 1 схематически представлены примерные поливалентные и полиспецифические слитые белки по данному описанию.

[0098] На фигурах 2А и 2В представлены графики, демонстрирующие способность OX40-однодоменных антител (VHH) связывать OX40 клеточной поверхности. Связывание оценивали с помощью проточной цитометрии с использованием клеток CHO, экспрессирующих OX40, и данные представлены как средняя интенсивность флуоресценции.

[0099] На фигуре 3 представлен график, демонстрирующий способность OX40-однодоменных антител (VHH) блокировать взаимодействие между OX40 и OX40L. 2E4 блокирует взаимодействие между OX40 и OX40L, в то время как другие однодоменные антитела этого не делают. Однодоменное антитело, которое связывает GITR, было включено как отрицательный контроль. Блокирование оценивали с помощью проточной цитометрии с использованием слитого белка OX40L-цитрин, и данные представлены в виде средней интенсивности флуоресценции.

[00100] На фигуре 4 представлен график, показывающий способность OX40-однодоменных антител связывать OX40 яванских макак. Связывание оценивали с помощью проточной цитометрии с использованием клеток CHO, экспрессирующих cynoOX40, и данные представлены как средняя интенсивность флуоресценции.

[00101] На фигуре 5А схематично изображена структура OX40-поливалентных слитых белков и установленная молекулярная масса.

[00102] На фигуре 5B представлен снимок геля ДСН-ПААГ с окрашиванием кумаси голубым, поливалентных слитых белков OX40 в восстанавливающих и невосстанавливающих условиях.

[00103] На фигуре 6 изображен график, демонстрирующий усиленный сигналинг OX40, опосредованный связыванием более высокой валентности. Приведенные на данном графике данные представляют собой сравнение между тетравалентным и бивалентным связыванием OX40 с использованием слитых белков по данному описанию. Сигналинг OX40 контролировался с использованием репортера NF-kB в клеточной линии 293, экспрессирующей OX40. В этих анализах использовали слитые белки, имеющие в своей структуре 1D10 в качестве TBD.

[00104] На фигурах 7А и 7В представлены графики, демонстрирующие усиленный сигналинг OX40, опосредованный связыванием с более высокой валентностью. На фигуре 7А изображено сравнение между тетравалентным и гексавалентным связыванием OX40 с использованием слитых белков по данному описанию. На фигуре 7В изображено сравнение между гексавалентным связыванием OX40 с использованием слитого белка по данному описанию и гексамерным OX40L-слитым белком, (описаным в US_7959925). Поливалентные OX40-связывающие слитые белки по данному описанию проявляют эквивалентную или повышенную OX40-агонистическую активность по сравнению с гексамерным OX40L-слитым белком. Сигнал OX40 контролировался с использованием репортера NF-kB в клеточной линии 293, экспрессирующей OX40. В этих анализах использовали слитые белки, имеющие в своей структуре 1D10 в качестве TBD.

[00105] Фигуры 8А и 8В представляют собой серию графиков, изображающих профиль элюирования колонки (Superdex 200) эксклюзионной хроматографии (SEC) для тетравалентного (фиг. 8А) и гексавалентного (фиг. 8В) 1D10. Также показаны расчетные молекулярные массы на основе объема удерживания (стандартная кривая).

[00106] Фигура 9 представляет собой график, демонстрирующий OX40-сигналинг, опосредуемый различными поливалентными формами слитых белков по данному описанию, включая гексавалентые с тремя тандемными OХ40 VHH, связанные с Fc-областью, тетравалентные с двумя тандемными OХ40 VHH, связанными с Fc-областью и тетравалентные с N-концевым и C-концевым OX40 VHH, разделенные Fc-областью. Сигналинг OX40 контролировался с использованием репортера NF-kB в клеточной линии 293, экспрессирующей OX40. В этих анализах использовали слитые белки, имеющие в своей структуре 1D10 в качестве TBD.

[00107] Фигуры 10A, 10B и 10C изображают PDL1-зависимый OX40-агонизм, опосредуемый биспецифическими PDL1-OX40-нацеленными слитыми белками по данному описанию. Фигуры 10А и В представляют собой концептуальные схемы, в которых биспецифический слитый белок имеет минимальные OX40-агонистические свойства (фиг. 10A), в случая когда связан PDL1-экспрессирующей клеткой (фиг. 10B). На фигуре 10C показан график, демонстрирующий способность PDL1-позитивной клетки (в данном случае PDL1-трансфецированные клетки CHO) опосредовать сигналинг OX40 и неспособность PDL1-негативной клетки (в данном случае клетки CHO без трансфекции) опосредовать сигналинг OX40. Сигналинг OX40 контролировался с использованием репортера NF-kB в клеточной линии 293, экспрессирующей OX40. На данной фигуре изображены различные биспецифические слитые белки, каждый из которых содержит отдельный OX40-связывающий VHH (например, G3, 2E4, 3G9, 1D10) и тот же PDL1 VHH, 28A10.

[00108] На фигуре 11 изображен FRα-зависимый сигналинг агонистов OX40, опосредуемый биспецифическими FRa-OX40-нацеленными слитыми белками по данному описанию. В этих анализах использовали линию клеток рака яичника, экспрессирующую FRα, SKOV3. Сигналинг OX40 контролировался с использованием репортера NF-kB в клеточной линии 293, экспрессирующей OX40. На данной фигуре изображены различные отдельные биспецифические слитые белки, каждый из которых содержит различные FRα-связывающие VHH (например, 1G10, 1A3, 57, 5) и тот же OX40 VHH, 1D10.

[00109] На фигурах 12А и 12В представлены серии графиков, изображающих способность гуманизированных ОX40-однодоменных антител связывать OX40 человека и OX40 яванской макаки. Связывание оценивали с помощью проточной цитометрии с использованием клеток CHO, экспрессирующих OX40, и данные представлены как средняя интенсивность флуоресценции.

[00110] Фигуры 13A и 13B представляют собой пару графиков, изображающих способность гуманизированных OX40-однодоменных антител связывать различных представителей TNFRSF. Различные гуманизированные sdAb описания в качестве TBD, использовались в тетравалентных и гексавалентных молекулах для этих анализов.

[00111] Фигуры 14A и 14B представляют собой пару графиков, демонстрирующих сигналинг OX40, опосредуемый различными поливалентными формами слитых белков по данному описанию, включая гексавалентные с тремя тандемными OX40 VHH, связанные с Fc-областью, тетравалентные с двумя тандемными OX40 VHH, связанные с Fc-областью и тетравалентные с N-концевым и C-концевым OX40 VHH, разделенные Fc-областью. Сигналинг OX40 контролировался с использованием репортера NF-kB в клеточной линии 293, экспрессирующей OX40. Различные гуманизированные sdAb описания в качестве TBD, использовались в тетравалентных и гексавалентных молекулах для этих анализов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[00112] Все патенты и публикации, упомянутые в данном изобретении, включены в данный документ посредством ссылки в той же степени, как если бы каждый отдельный патент или публикация была конкретно и отдельно указаны для включения посредством ссылки.

Определения

[00113] Если не указано иное, научные и технические термины используемые в связи с данным изобретением имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники. Кроме того, если иное не требуется по контексту, термины единственного числа включают множественные, а термины множественного включают единственное. Как правило, номенклатуры, используемые в связи с технологиями культуры клеток и ткани, молекулярной биологии и химии белка и олиго- или полинуклеотидов и гибридизации, описанные в данном документе, являются хорошо известными и обычно используются в данной области техники. Стандартные технологии используются для рекомбинантной ДНК, синтеза олигонуклеотидов и культуры тканей и трансформации (например, электропорация, липофекция). Ферментативные реакции и способы очистки выполняются в соответствии с техническими характеристиками изготовителя или как обычно выполняются в данной области техники или как описано в данном документе. Вышеупомянутые способы и процедуры обычно выполняются в соответствии с общепринятыми способами, хорошо известными в данной области техники как описано в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются в данном описании. См., например, Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)). Номенклатуры, используемые в связи с этим, и лабораторные процедуры и технологии аналитической химии, синтетической органической химии, и лекарственной, и фармацевтической химии, описанные в данном документе, являются хорошо известными и обычно используются в данной области техники. Стандартные методы используются для химического синтеза, химического анализа, фармацевтического препарата, состава и доставки, а также для лечения пациентов.

[00114] Как использовано в соответствии с данным описанием, следующие термины, если не указано иное, понимаются как имеющие следующее значения:

[00115] В контексте данного документа, термины «дву-нацеленный слитый белок» и «антитело» могут быть синонимами. Используемый в данном документе термин «антитело» относится к молекулам иммуноглобулина и иммунологически активным частям молекул иммуноглобулина (Ig), то есть к молекулам, которые содержат сайт связывания антигена, который специфически связывается (иммунореактивно) с антигеном. Под «специфическим связыванием» или «иммунореакциями с » «или направленными против» подразумевается, что антитело реагирует с одним или более антигенными детерминантами желаемого антигена и не реагирует с другими полипептидами или связывается при значительно более низком сродстве (K_d > 10^-6). Антитела включают, но не ограничиваются ими, поликлональные, моноклональные, химерные, дАТ (доменное антитело), одноцепочечные, Fab, Fab 'и F (ab')₂ фрагменты, Fv, scFvs, экспрессионную библиотеку Fab-фрагментов и однодоменного антитела (sdAb), например, V_HH, V_NAR, сконструированные V_H или V_K.

[00116] Известно, что основная структурная единица антитела содержит тетрамер. Каждый тетрамер состоит из двух идентичных пар полипептидных цепей, каждая пара имеет одну «легкую» (около 25 кДа) и одну «тяжелую» цепь (около 50-70 кДа). Аминоконцевая часть каждой цепи включает в себя вариабельный участок от около 100 до 110 или более аминокислот, в основном ответственных за распознавание антигена. Карбоксильная концевая часть каждой цепи определяет константную область, в основном ответственную за эффекторную функцию. В общем, молекулы антител, полученные от человека, относятся к любому из классов IgG, IgM, IgA, IgE и IgD, которые отличаются друг от друга по характеру тяжелой цепи, присутствующей в молекуле. Некоторые классы также имеют подклассы (также известные как изотипы), такие как IgG₁, IgG₂ и другие. Кроме того, у людей легкая цепь может быть каппа-цепью или лямбда-цепью.

[00117] Используемый в данном документе термин «моноклональное антитело» (мкАТ) или «композиция моноклональных антител» относится к популяции молекул антител, которые содержат только один молекулярный вид молекулы антитела, состоящей из уникального продукта гена легкой цепи и уникального продукта гена тяжелой цепи. В частности, области, определяющие комплементарность, (CDR), моноклонального антитела, идентичны во всех молекулах популяции. мкАТ содержат сайт связывания антигена, способный к иммунореакции с определенным эпитопом антигена, характеризующимся уникальной сродством связывания с ним.

[00118] Термин «сайт связывания антигена» или «связывающая часть» относится к части молекулы иммуноглобулина, которая участвует в связывании антигена. Сайт связывания антигена образован аминокислотными остатками N-концевых вариабельных («V») областей тяжелой («H») и легкой («L») цепей. Три сильно расходящиеся отрезки в V-областях тяжелой и легкой цепей, называемые «гипервариабельными областями», помещаются между более консервативными фланкирующими участками, известными как «каркасные области» или «FR». Таким образом, термин «FR» относится к аминокислотным последовательностям, которые естественным образом обнаруживаются между гипервариабельными областями в иммуноглобулинах и соседствуют с ними. В молекуле антитела три гипервариабельные области легкой цепи и три гипервариабельные области тяжелой цепи расположены относительно друг друга в трехмерном пространстве с образованием антигенсвязывающей поверхности. Антигенсвязывающая поверхность комплементарна трехмерной поверхности связанного антигена, а три гипервариабельные области каждой тяжелой и легкой цепей называются «областями, определяющими комплементарность» или «CDR». Кодирование аминокислот для каждого домена соответствует определениям последовательностей по Кабату: Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991)), или Chothia & Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), Chothia et al. Nature 342:878-883 (1989).

[00119] Части фрагментов однодоменного антитела (sdAb) слитых белков по данному описанию упоминаются в данном документе взаимозаменяемо как нацеленные полипептиды данного документа.

[00120] Используемый в данном документе термин «эпитоп» включает в себя любую детерминанту белка, способную специфически связываться с/с помощью иммуноглобулина или его фрагмента или рецептора Т-клеток. Термин «эпитоп» включает в себя любую детерминанту белка, способную специфически связываться с/с помощью иммуноглобулина или рецептора Т-клеток. Эпитопные детерминанты обычно состоят из химически активных поверхностных группировок молекул, таких как аминокислоты или боковые цепи сахаров, и обычно имеют специфические трехмерные структурные характеристики, а также специфические характеристики заряда. Сообщают, что антитело специфически связывает антиген, когда константа диссоциации составляет ≤ 1 мМ, например, в некоторых вариантах реализации ≤ 1 мкМ; например, ≤ 100 нМ, ≤ 10 нМ или ≤ 1 нМ.

[00121] Используемые в данном документе термины «иммунологическое связывание» и «иммунологические связывающие свойства» относятся к нековалентным взаимодействиям, тип которых происходит между молекулой иммуноглобулина и антигеном, для которого специфичен иммуноглобулин. Сила или аффинность иммунологических связывающих взаимодействий могут быть выражены через константу диссоциации (K_d) взаимодействия, где меньший K_d представляет большую аффинность. Иммунологические связывающие свойства выбранных полипептидов могут быть количественно определены с использованием способов, хорошо известных в данной области техники. Один из таких способов предполагает измерение скоростей образования антигенсвязывающего сайта/антигенного комплекса и диссоциации, причем эти скорости зависят от концентраций сложных партнеров, аффинности взаимодействия и геометрических параметров, которые одинаково влияют на скорость в обоих направлениях. Таким образом, как «константа скорости ассоциации» (k_on), так и «константа скорости диссоциации» (k_off) могут быть определены путем расчета концентраций и фактических скоростей ассоциации и диссоциации. (См. Nature 361: 186-87 (1993)). Отношение k_off/k_on позволяет отменить все параметры, не связанные с аффинностью, и равняться константе диссоциации K_d. (См., в большинстве случаев, Davies et al. (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473). Сообщается, что антитело по данному описанию специфически связывается с антигеном, когда равновесная константа связывания (K_d) составляет ≤ 1 мМ, в некоторых вариантах реализации, ≤1 мМ, ≤100 нМ, ≤10 нМ, или≤от 100 пМ до примерно 1 пМ, как измерено с помощью анализов, таких как анализы радиолигандного связывания, поверхностный плазмонный резонанс (SPR), анализа связывания проточной цитометрии, или аналогичных анализов, известных специалистам в данной области техники.

[00122] Используемый в данном документе термин «выделенный полинуклеотид» означает полинуклеотид геномной, кДНК или синтетического происхождения или их комбинацию, который в силу своего происхождения «выделенный полинуклеотид» (1) не связан со всей или частью полинуклеотида, в котором «выделенный полинуклеотид» находится в природе, (2) функционально связан с полинуклеотидом, который не связан в природе, или (3) не встречается по своей природе как часть большей последовательности.

[00123] Термин «выделенный белок», указанный в данном документе, означает белок кДНК, рекомбинантной РНК или синтетического происхождения или их некоторую комбинацию, который в силу своего происхождения или источника выведения «изолированный белок» (1) не связан с белками, обнаруженными в природе, (2) не содержит других белков из одного и того же источника, например, белков морских продуктов, (3) экспрессируется клеткой других видов или (4) не встречается в природе.

[00124] Термин «полипептид» используется в данном документе как общий термин для обозначения нативного белка, фрагментов или аналогов полипептидной последовательности. Следовательно, нативные белковые фрагменты и аналоги представляют собой разновидности класса полипептидов.

[00125] Термин «естественный», используемый в данном документе для применения к объекту, относится к тому факту, что объект можно найти в природе. Например, полипептидная или полинуклеотидная последовательность, которая присутствует в организме (включая вирусы), которая может быть выделена из источника в природе и, которая не была намеренно модифицирована человеком в лаборатории или иным образом, является естественной.

[00126] Используемый в данном документе термин «функционально связанный» относится к позициям компонентов, описанных во взаимосвязи, позволяющей им функционировать по назначению. Регуляторная последовательность, «функционально связанная» с кодирующей последовательностью, лигируется таким образом, что экспрессия кодирующей последовательности достигается в условиях, совместимых с регуляторными последовательностями.

[00127] Используемый в данном документе термин «регуляторная последовательность» относится к полинуклеотидным последовательностям, которые необходимы для осуществления экспрессии и обработки кодирующих последовательностей, в которых они лигируются. Природа таких регуляторных последовательностей отличается в зависимости от организма-хозяина в прокариотах, такие регуляторные последовательности обычно включают промотор, сайт рибосомного связывания и последовательность терминации транскрипции у эукариот, как правило, такие регуляторные последовательности включают промоторы и последовательность терминации транскрипции. Термин «регуляторные последовательности» предназначен для включения, как минимум, всех компонентов, присутствие которых является существенным для экспрессии и процессинга, а также может включать дополнительные компоненты, присутствие которых выгодно, например, лидерные последовательности и последовательности партнеров по слиянию. Термин «полинуклеотид», указанный в данном документе, относится к полимерному бору нуклеотидов, длиной не менее 10 оснований, либо рибонуклеотидам, либо дезоксинуклеотидам, либо модифицированным формам любого типа нуклеотида. Термин включает одно- и двухцепочечные формы ДНК.

[00128] Термин «олигонуклеотид», используемый в данном документе, включает встречающиеся в природе и модифицированные нуклеотиды, связанные вместе естественным образом и неприродными олигонуклеотидными связями. Олигонуклеотиды представляют собой подмножество полинуклеотидов, обычно содержащее длину 200 оснований или меньше. В некоторых вариантах реализации, олигонуклеотиды имеют длину от 10 до 60 оснований и в некоторых вариантах реализации 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или от 20 до 40 оснований. Олигонуклеотиды обычно одноцепочечные, например, для зондов, хотя олигонуклеотиды могут быть двухцепочечными, например, для использования при конструировании мутантного гена. Олигонуклеотиды согласно описанию представляют собой либо смысловые, либо антисмысловые олигонуклеотиды.

[00129] Термин «природные нуклеотиды», указанные в данном описании, включает дезоксирибонуклеотиды и рибонуклеотиды. Термин «модифицированные нуклеотиды», упоминаемый в данном описании, включает нуклеотиды с модифицированными или замещенными группами сахаров и тому подобное. Термин «олигонуклеотидные связи», упоминаемый в, данном описании, включает в себя олигонуклеотидные связи, такие как фосфоротиоатная, фосфородитиоатная, фосфороселеноатная, фосфородиселеноатная, фосфоранилинотиоатная, фосфораниладатная, фосфороимидатная и тому подобное. См., например, LaPlanche et al. Nucl. Acids Res. 14:9081 (1986); Stec et al. J. Am. Chem. Soc. 106:6077 (1984), Stein et al. Nucl. Acids Res. 16:3209 (1988), Zon et al. Anti Cancer Drug Design 6:539 (1991); Zon et al. Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, pp. 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England (1991)); Stec et al. U.S. Patent No. 5151510; Uhlmann and Peyman Chemical Reviews 90:543 (1990). Олигонуклеотид может включать метку для детектирования, если это является желательным.

[00130] Термин «селективно гибридизируемый», указанный в данном документе, означает обнаружение и специфическое связывание. Полинуклеотиды, олигонуклеотиды и их фрагменты в соответствии с описанием селективно гибридизируются с цепями нуклеиновых кислот в условиях гибридизации и промывки, которые минимизируют заметные количества обнаруживаемого связывания с неспецифическими нуклеиновыми кислотами. Условия высокой жесткости могут быть использованы для достижения избирательных условий гибридизации, известных в данной области техники и обсуждаемых в дванном описании. Как правило, гомология последовательности нуклеиновой кислоты между полинуклеотидами, олигонуклеотидами и фрагментами описания и последовательности нуклеиновой кислоты, представляющей интерес, будет составлять по меньшей мере 80%, и более типично с увеличением гомологии по меньшей мере 85%, 90%, 95% 99% и 100%. Две аминокислотные последовательности являются гомологичными, если есть частичная или полная идентичность между их последовательностями. Например, 85% -ная гомология означает, что 85% аминокислот идентичны, когда две последовательности выравниваются для максимального соответствия. Пробелы (в любой из двух согласованных последовательностей) допускаются при максимизации совпадающих длин пробелов в числе 5 или менее, предпочтительнее при 2 или предпочтительнее с меньшим. Альтернативно, две последовательности белков (или последовательности полипептидов, полученные из них по меньшей мере из 30 аминокислот в длину) являются гомологичными, так как этот термин используется в данном документе, если они имеют оценку выравнивания более чем 5 (в единицах стандартного отклонения), используя программу ALIGN с матрицей данных мутаций и штрафом за разрыв при 6 или более. See Dayhoff, M.O., in Atlas of Protein Sequence and Structure, pp. 101-110 (Volume 5, National Biomedical Research Foundation (1972)) and Supplement 2 to this volume, pp. 1-10. Две последовательности или их части более предпочтительно гомологичны, если их аминокислоты больше или равно 50% идентичны при оптимальном выравнивании с использованием программы ALIGN. Термин «соответствует» используется в данном документе для обозначения того, что полинуклеотидная последовательность гомологична (то есть идентична, не строго эволюционно связана) со всей или частью эталонной полинуклеотидной последовательности или того, что последовательность полипептида идентична эталонной последовательности полипептида. В противоположном смысле, термин «комплементарный» используется в данном документе для обозначения того, что комплементарная последовательность гомологична всей или части эталонной последовательности полинуклеотида. Для иллюстрации, нуклеотидная последовательность «TATAC» соответствует эталонной последовательности «TATAC» и комплементарна эталонной последовательности «GTATA».

[00131] Следующие термины используются для описания взаимосвязи в последовательности между двумя или более полинуклеотидными или аминокислотными последовательностями: «эталонная последовательность», «окно сравнения», «идентичность последовательности», «процент идентичности последовательности» и «значительная степень идентичность». «Эталонная последовательность» представляет собой определенную последовательность, используемую в качестве основы для сравнения последовательностей, эталонная последовательность может быть подмножеством большей последовательности, например, в виде сегмента полноразмерной кДНК или последовательности генов, приведенной в перечне последовательностей или может содержать полную последовательность кДНК или гена. Как правило, эталонная последовательность составляет по меньшей мере 18 нуклеотидов или 6 аминокислот в длину, часто по меньшей мере 24 нуклеотида или 8 аминокислот в длину и часто по меньшей мере 48 нуклеотидов или 16 аминокислот в длину. Поскольку две полинуклеотидные или аминокислотные последовательности могут каждая (1) содержать последовательность (то есть часть полной полинуклеотидной или аминокислотной последовательности), которая является сходной между двумя молекулами, и (2) могут дополнительно содержать последовательность, которая отличается между двумя полинуклеотидами или аминокислотными последовательностями, сравнение последовательностей между двумя (или более) молекулами обычно выполняют путем сравнения последовательностей двух молекул над «окном сравнения» для идентификации и сравнения локальных областей сходства последовательностей. «Окно сравнения», как используется в данном документе, относится к концептуальному сегменту по меньшей мере из 18 смежных позиций нуклеотидов или к 6 аминокислот, причем полинуклеотидную последовательность или аминокислотную последовательность можно сравнить с эталонной последовательностью по меньшей мере из 18 смежных нуклеотидов или 6 аминогрупп и причем часть полинуклеотидной последовательности в окне сравнения может содержать добавки, делеции, замены и тому подобное (то есть пробелы) 20 процентов или менее по сравнению с эталонной последовательностью (которая не включает добавок или делеций) для оптимального выравнивания двух последовательностей. Оптимальное выравнивание последовательностей для выравнивания окна сравнения может проводиться локальным алгоритмом гомологии Smith and Waterman Adv. Appl. Math. 2:482 (1981), by the homology alignment algorithm of Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48:443 (1970), by the search for similarity method of Pearson and Lipman Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 85: 2444 (1988), компьютеризированными применениями этих алгоритмов (GAP, BESTFIT, FASTA и TFASTA в Wisconsin Genetics Software Package Release 7.0, (Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.), или программном обеспечении Geneworks или MacVector) или путем проверки и наилучшего выравнивания (т.е. получения наивысшего процента гомологии над окном сравнения), генерируемого различными методами.

[00132] Термин «идентичность последовательности» означает, что две полинуклеотидные или аминокислотные последовательности идентичны (то есть на основе принципа нуклеотид-по-нуклеотиду или остаток-по-остатку) в окне сравнения. Термин «процент идентичности последовательности» вычисляется путем сравнения двух оптимально выровненных последовательностей над окном сравнения, определения количества положений, в которых есть идентичная основа нуклеиновых кислот (например, A, T, C, G, U или I) или остатка, встречающегося в обеих последовательностях, чтобы получить количество парных положений, для разделения количества парных положений на общее количество положений в окне сравнения (то есть размер окна) и умножая результат на 100, чтобы получить процент идентичности последовательности. Используемые здесь термины «значительная степень идентичность» означают характеристику полинуклеотидной или аминокислотной последовательности, где полинуклеотид или аминокислота содержит последовательность, которая имеет по меньшей мере 85% идентичности последовательности, например, по меньшей мере от 90 до 95 процентов идентичности последовательности, более обычно не менее 99% идентичности последовательности по сравнению с эталонной последовательностью в окне сравнения по меньшей мере в 18 нуклеотидных (6 аминокислотных) положениях, часто в окне по меньшей мере на 24-48 нуклеотидных (8-16 аминокислотных) положений, в котором процент идентичности последовательности вычисляется путем сравнения эталонной последовательности с последовательностью, которая может включать в себя удаления или добавления, которые составляют всего 20 процентов или менее эталонной последовательности в окне сравнения. Эталонная последовательность может быть подмножеством большей последовательности.

[00133] Как используется в данном документе, двадцать обычных аминокислот и их аббревиатуры соответствуют стандартному использованию. См. Immunology - A Synthesis (2nd Edition, E.S. Golub and D.R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland7 Mass. (1991)). Стереоизомеры (например, D-аминокислоты) из двадцати обычных аминокислот, не встречающиеся в природе аминокислоты, такие как α-, α-дизамещенные аминокислоты, N-алкил-аминокислоты, молочная кислота и другие нестандартные аминокислоты, также могут быть подходящими компонентами для полипептидов по данному описанию. Примеры нестандартных аминокислот включают: 4-гидроксипролин, γ-карбоксиглутамат, ε-N, N, N-триметиллизин, ε-N-ацетиллизин, O-фосфосерин, N- ацетилсерин, N-формилметионин, 3-метилгистидин, 5-гидроксилизин, σ-N-метиларгинин и другие аналогичные аминокислоты и иминокислоты (например, 4-гидроксипролин). В изображении полипептидов, используемом в данном документе, левое направление представляет собой аминоконцевое направление, а правое направление является направлением к карбоксильному концу в соответствии со стандартным использованием и способом.

[00134] Аналогично, если не указано иное, левый конец одноцепочечных полинуклеотидных последовательностей представляет собой 5'-конец, левое направление двухцепочечных полинуклеотидных последовательностей называется 5'-направлением. Направление 5'-3'-добавления образующихся транскриптов РНК упоминается как области последовательности направления транскрипции на цепи ДНК, имеющие ту же последовательность, что и РНК, и которые имеют направление 5' - 5'-конец транскриптов РНК, указанных как «расположенные выше последовательности», области последовательностей на цепи ДНК, имеющие ту же последовательность, что и РНК, и имеющие направление 3'-3'-конец транскриптов РНК, называются как «расположенные ниже последовательности».

[00135] Применительно к полипептидам термин «значительная степень идентичности» означает, что две последовательности пептидов при оптимальном выравнивании, таком как с участием программы GAP или BESTFIT с использованием штрафа за делецию по умолчанию, имеют по меньшей мере 80% идентичности последовательности, например, по меньшей мере 90% идентичности последовательности, не менее 95% идентичности последовательности или, по меньшей мере, 99% идентичности последовательности.

[00136] В некоторых вариантах реализации, положения остатков, которые не идентичны, отличаются консервативными аминокислотными заменами.

[00137] Консервативные аминокислотные замены относятся к взаимозаменяемости остатков, имеющих сходные боковые цепи. Например, группа аминокислот, имеющих алифатические боковые цепи, представляет собой глицин, аланин, валин, лейцин и изолейцин; группы аминокислот, имеющих алифатически-гидроксильные боковые цепи, представляет собой серин и треонин; группа аминокислот, имеющих амидсодержащие боковые цепи, представляет собой аспарагин и глутамин; группа аминокислот, имеющих ароматические боковые цепи, представляет собой фенилаланин, тирозин и триптофан; группа аминокислот, имеющих основные боковые цепи, представляет собой лизин, аргинин и гистидин; и группа аминокислот, имеющих серосодержащие боковые цепи, представляет собой цистеин и метионин. Подходящими консервативными аминокислотными замещающими группами являются: валин-лейцин-изолейцин, фенилаланин-тирозин, лизин-аргинин, аланин-валин, глутамино-аспарагиновая и аспарагин-глутамин.

[00138] Как указано выше в данном документе, небольшие вариации в аминокислотных последовательностях антител или молекул иммуноглобулина рассматриваются как включенные в даннное описание, при условии, что изменения в аминокислотной последовательности сохраняют по меньшей мере 75%, например, по меньшей мере 80%, 90%, 95% или 99%. В частности, предполагаются консервативные замены аминокислот. Консервативные замены представляют собой такие, которые происходят в группе аминокислот, которые связаны боковыми цепями. Генетически кодированные аминокислоты обычно делятся на группы: (1) кислые аминокислоты представляют собой аспартат, глутамат; (2) основные аминокислоты представляют собой лизин, аргинин, гистидин; (3) неполярные аминокислоты представляют собой аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан и (4) незаряженные полярные аминокислоты представляют собой глицин, аспарагин, глутамин, цистеин, серин, треонин, тирозин. Гидрофильные аминокислоты включают аргинин, аспарагин, аспартат, глутамин, глутамат, гистидин, лизин, серин и треонин. Гидрофобные аминокислоты включают аланин, цистеин, изолейцин, лейцин, метионин, фенилаланин, пролин, триптофан, тирозин и валин. Другие группы аминокислот включают (i) серин и треонин, которые представляют собой алифатическую гидроксогруппу; (ii) аспарагин и глутамин, которые являются амидосодержащую группу; (iii) аланин, валин, лейцин и изолейцин, которые представляют собой алифатическую группу; и (iv) фенилаланин, триптофан и тирозин, которые представляют собой ароматическую группу. Например, разумно ожидать, что единичная замена лейцина изолейцином или валином, аспартатом с глутаматом, треонином с серином или аналогичной заменой аминокислоты на структурно родственную аминокислоту не будет существенного влияние на связывание или свойства полученной молекулы, особенно если замена не включает аминокислоту в рамки каркасного сайта. Будет ли изменение аминокислоты отображать значение пептида, можно легко определить, анализируя специфическую активность производного полипептида. Анализы подробно описаны в данном документе. Фрагменты или аналоги антител или молекул иммуноглобулина могут быть легко получены специалистами в данной области техники. Подходящие амино-, и карбокси-концевые фрагменты или аналоги встречаются вблизи границ функциональных доменов. Структурные и функциональные домены могут быть идентифицированы путем сравнения данных нуклеотидной и/или аминокислотной последовательности с общедоступными или запатентованными базами последовательностей. В некоторых вариантах реализации, компьютерные методы сравнения используются для идентификации последовательности мотивов или конформации доменов предсказанного белка, которые встречаются в других белках известной структуры и/или функции. Известны способы идентификации белковых последовательностей, которые укладываются в известную трехмерную структуру. Bowie et al. Science 253:164 (1991). Таким образом, приведенные выше примеры демонстрируют, что специалисты в данной области техники могут распознавать последовательности мотивов и структурные конформации, которые могут быть использованы для определения структурных и функциональных доменов в соответствии с изобретением.

[00139] Подходящие аминокислотные замены представляют собой такие, которые: (1) снижают восприимчивость к протеолизу, (2) снижают восприимчивости к окислению, (3) изменяют аффинность связывания для образования белковых комплексов, (4) изменяют аффинность связывания и (4) обеспечивают или изменяют другие физико-химические или функциональные свойства таких аналогов. Аналоги могут включать различные мутеины последовательности, отличной от естественной пептидной последовательности. Например, одна или более аминокислотных замен (например, консервативные аминокислотные замены) могут быть получены в естественной последовательности (например, в части полипептида вне домена (ов), образующих межмолекулярные контакты. Замена консервативной аминокислоты не должна существенно изменять структурные характеристики исходной последовательности (например, замещающая аминокислота не должна приводить к нарушению спирали, которая возникает в исходной последовательности, или нарушать другие типы вторичной структуры, которая характеризует исходную последовательность). Примеры признанных в области техники вторичных и третичных структур полипептидов описаны в Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984)); Introduction to Protein Structure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y. (1991)); и Thornton et al. Nature 354:105 (1991).

[00140] Термин «фрагмент полипептида», используемый в данном документе, относится к полипептиду, который имеет аминоконцевую и/или карбокси-концевую делецию, причем оставшаяся аминокислотная последовательность идентична соответствующим положениям в естественной последовательности, выведенной, например, из полноразмерной последовательности кДНК. Фрагменты обычно имеют длину не менее 5, 6, 8 или 10 аминокислот, например, длиной не менее 14 аминокислот, длиной не менее 20 аминокислот, длиной не менее 50 аминокислот или длиной не менее 70 аминокислот. Термин «аналог», используемый в данном документе относится к полипептидам, которые содержат сегмент по меньшей мере из 25 аминокислот, который имеет значительную степень идентичности с частью расшифрованной аминокислотной последовательности и который имеет специфическое связывание с CD47 в подходящих условиях связывания. Как правило, аналоги полипептидов включают замену консервативной аминокислоты (или добавление или делецию) по отношению к естественной последовательности. Аналоги обычно имеют длину не менее 20 аминокислот, например, по меньшей мере, 50 аминокислот в длину или больше и часто могут достигать длины, характерной для естественного полипептида.

[00141] Аналоги пептидов обычно используются в фармацевтической промышленности в качестве непептидных препаратов со свойствами, аналогичными свойствам матричного пептида. Эти типы непептидного соединения называются «пептидные миметики» или «пептидомиметики». Fauchere, J. Adv. Drug Res. 15:29 (1986), Veber and Freidinger TINS p.392 (1985); и Evans et al. J. Med. Chem. 30:1229 (1987). Такие соединения часто разрабатываются с помощью компьютерного молекулярного моделирования. Пептидные миметики, которые структурно подобны терапевтически полезным пептидам, могут быть использованы для получения эквивалентного терапевтического или профилактического эффекта. Как правило, пептидомиметики структурно сходны с модельным полипептидом (т.е. полипептидом, который обладает биохимическим свойством или фармакологической активностью), такими как человеческое антитело, но имеют одну или более пептидных связей, опционально, замененных связью, выбранной из группы, состоящей из: - CH₂NH-, -CH₂S-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH- (цис и транс), -COCH₂-, CH(OH)CH₂- и -CH₂SO-, способами, хорошо известными в данной области техники. Для получения более стабильных пептидов может быть использована систематическая замена одной или более аминокислот консенсусной последовательности с D-аминокислотой того же типа (например, D-лизин вместо L-лизина). Кроме того, пептиды c ограниченной конформационной свободой, содержащие консенсусную последовательность или в значительной степени идентичные вариации консенсусной последовательности, могут быть получены способами, известными в данной области техники (Rizo и Gierasch Ann. Rev. Biochem. 61: 387 (1992)); например, путем добавления внутренних остатков цистеина, способных образовывать внутримолекулярные дисульфидные мостики, которые циклизируют пептид.

[00142] Термин «агент», используется в данном документе для обозначения химического соединения, смеси химических соединений, биологической макромолекулы и/или экстракта, полученного из биологических материалов.

[00143] Используемый в данном документе термин «метка» или «меченный» относится к включению детектируемого маркера, например, путем введения радиоактивно меченной аминокислоты или присоединения к полипептиду биотинильных веществ, которые могут быть детектированы маркированным авидином (например, стрептавидином, содержащим флуоресцентный маркер или ферментативную активность, которые могут быть детектированы оптическими или калориметрическими способами). В определенных ситуациях метки или маркер также могут быть терапевтическими. Различные способы маркировки полипептидов и гликопротеинов известные в данной области техники и могут быть использованы. Примеры меток для полипептидов включают, но не ограничиваются ими, следующие: радиоизотопы или радионуклиды (например, ³H, ¹⁴C, ¹⁵N, ³⁵S, ⁹⁰Y, ⁹⁹Tc, ¹¹¹In, ¹²⁵I, ¹³¹I), флуоресцентные метки (например, ФИТЦ, родамин, люминофор на основе комплексов лантанидов), ферментативные метки (например, пероксидаза хрена, β-галактозидаза, люцифераза, щелочная фосфатаза), хемилюминесцентные, биотинильные группы, предопределенные полипептидные эпитопы, распознаваемые вторичным репортером (например, последовательности пар пептидов с лейциновыми застежками, сайты связывания вторичных антител, металл-связывающие домены, метки эпитопов). В некоторых вариантах реализации, метки прикрепляются с помощью спейсерных групп различной длины для уменьшения потенциальных стерических несоответствий. Термин «фармацевтический агент или средство», используемый в данном документе, относится к химическому соединению или композиции, способным индуцировать желаемый терапевтический эффект при правильном введении пациенту.

[00144] Термин «противоопухолевое средство», используется в данном документе для обозначения средств, которые обладают функциональным свойством ингибировать развитие или прогрессирование новообразования у человека, особенно злокачественное (раковое) поражение, такое как карцинома, саркома, лимфома или лейкемия. Ингибирование метастазов часто является свойством противоопухолевых средств.

[00145] Используемые в данном документе термины «лечить», «лечение», «получающий лечение» и т.п. относятся к уменьшению и/или улучшению расстройства и/или симптомов, связанных с ним. Под «облегчать» и/или «облегчением» подразумевается уменьшение, подавление, ослабление, сокращение, прекращение и/или стабилизация развития или прогрессирования заболевания, такого как, например, рак. Следует иметь ввиду, что, хотя это не исключено, лечение расстройства или заболевания не требует полного устранения расстройства, заболевания или симптомов, связанных с ним.

[00146] Другие химические термины, используются в данном документе в соответствии с общепринятым применением в данной области техники, что подтверждается чему словарем химических терминов McGraw-Hill (Parker, S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, 1985).

[00147] Используемый в данном документе термин «по существу чистый» означает, что основное соединение является преобладающим присутствующим соединением, (то есть на молярной основе оно более распространено, чем любые другие отдельные соединения композиции), а в некоторых вариантах реализации по существу чистая фракция представляет собой композицию в которой основное соединение содержит по меньшей мере около 50 процентов (на молярной основе) всех присутствующих макромолекул.

[00148] Как правило, по существу чистая композиция, будет содержать более 80% всех макромолекулярных соединений, присутствующих в композиции, например, более 85%, 90%, 95% и 99%. В некоторых вариантах реализации, основное соединение очищается до необходимой гомогенности (примеси соединений не могут быть детектированы в композиции обычными способами детектирования), причем композиция состоит в основном из одного макромолекулярного соединения.

[00149] В данном описании «содержит», «содержащий», «включающий», «имеющий» и тому подобное, может иметь значение, приписываемое им в патентном праве США, и может означать «включает», «включая» и т.п.; термины «состоящий в основном из» или «состоит по существу» также имеют значение, указанное в патентном праве США, и эти термины являются неограничивающими, допуская наличие большего, чем то, что описывается в течение определенного времени, как основные или новые характеристики того, что описывается и не изменяется присутствием большего, чем то, что описано, но исключает уровень техники, известный до даты приоритета заявленного изобретения.

[00150] Под «эффективным количеством» подразумевается количество, необходимое для улучшения симптомов заболевания по сравнению с пациентом, не получавшего лечение. Эффективное количество активного соединения(ий), используемое для реализации данного изобретения для терапевтического лечения заболевания, варьируется в зависимости от способа введения, возраста, массы тела и общего состояния здоровья субъекта. В конечном счете, лечащий врач или ветеринар определит подходящее количество и режим дозировки. Такое количество называется «эффективным» количеством.

[00151] Под «субъектом» подразумевается млекопитающее, включая, но не ограничиваясь этим, человека или не относящееся к человеку млекопитающее, такое как жвачное животное, животное, относящееся к семейству лошадиных, представитель псовых, грызунов, овец, приматов, верблюдов или кошек.

[00152] Термин «введение», используемый в данном документе, относится к любому способу передачи, доставки, введения или транспортировки лекарственного средства субъекту, нуждающемуся в лечении таким средством. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, пероральное, местное, внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрикожное, интраназальное и подкожное введение.

[00153] Под «фрагментом» подразумевается часть полипептида или молекулы нуклеиновой кислоты. Эта часть содержит, например, по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% всей длины эталонной молекулы нуклеиновой кислоты или полипептида. Фрагмент может содержать 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 нуклеотидов или аминокислот.

[00154] Представленные в данном документе диапазоны понимаются как подразумевающие все значения в пределах диапазона. Например, в диапазоне от 1 до 50 понимается любое число, комбинация чисел или поддиапазон из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50.

[00155] Если специально не указано иное или не очевидно из контекста, используемые в данном документе термины в единственном числе понимаются как в единственном или во множественном числе. Если специально не указано иное или не очевидно из контекста, используемый в данном документе термин «или» понимается как включающий.

[00156] Если специально не указано иное или не очевидно из контекста, используемый в данном документе термин «около» понимается как диапазон нормального допуска в данной области техники, например, в пределах 2 стандартных отклонений от среднего значения. Около можно понять как, находящееся в пределах 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05% 0,01% от фактического значения. Если иное не ясно из контекста, все числовые значения, представленные в данном документе, изменяются согласно термину «около».

Нацеливание на OX40 (TNFRSF4, CD134)

[00157] OX40 является представителем суперсемейства рецепторов TNF, который преимущественно экспрессируется на активированных Т-клетках и служит в качестве костимулирующей молекулы. Было показано, что взаимодействие OX40 вызывает снижение регуляции CTLA-4. Блокирующие агенты OX40 способны ослаблять иммунный ответ, тогда как агонисты OX40 усиливают иммунные реакции. Агонисты OX40 обладают потенциалом для усиления противоопухолевого иммунитета. Кристаллографические исследования показывают, что лиганд OX40 (OX40L) существует как тример. Кроме того, исследования на мышах, сравнивающие противоопухолевую активность антитела-агониста OX40 с использованием экспрессирующих FcγR и дефицитных мышей, продемонстрировали необходимость взаимодействия с FcγR, что указывает на необходимость сшивания антител. Предполагалось, что сигналинг OX40 ослабляет подавляющую способность регуляторных Т-клеток и костимулирует эффекторные Т-клетки. Было доказано, что агонизм OX40 имеет важное значение для управления дифференциацией и защитой Т-клеток памяти.

[00158] Примерные аминокислотные последовательности OX40-связывающих однодоменных антител изображены ниже:

1A06:

CDR1: GIILSHNE (SEQ ID NO: 30)

CDR2: ITSAAYT (SEQ ID NO: 31)

CDR3: EVSDGDNQY (SEQ ID NO: 32)

2H06:

CDR1: GIILSHNE (SEQ ID NO: 30)

CDR2: ITSAAYT (SEQ ID NO: 31)

CDR3: EVSDGDNQY (SEQ ID NO: 32)

2E4:

CDR1: GIILSHNE (SEQ ID NO: 30)

CDR2: ITSAAYT (SEQ ID NO: 31)

CDR3: EVSDGDNRY (SEQ ID NO: 33)

2C09:

CDR1: GIILSHNE (SEQ ID NO: 30)

CDR2: ITSAAYT (SEQ ID NO: 31)

CDR3: EVSDGDIQY (SEQ ID NO: 34)

2E10:

CDR1: GIILSHNE (SEQ ID NO: 30)

CDR2: ITGLDYT (SEQ ID NO: 35)

CDR3: EVSDGDNQY (SEQ ID NO: 32)

13-5:

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: SRDVGGDL (SEQ ID NO: 38)

1D10:

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: SRDVDGDF (SEQ ID NO: 39)

3E11:

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: ATESIGGNGSPYFDL (SEQ ID NO: 40)

3G9:

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: ATESIGSNGSPYFDL (SEQ ID NO: 41)

G3:

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: VEGDWNLGP (SEQ ID NO: 42)

hzG3v1:

(SEQ ID NO: 377)

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: VEGDWNLGP (SEQ ID NO: 42)

hzG3v2:

(SEQ ID NO: 378)

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: VEGDWNLGP (SEQ ID NO: 42)

hzG3v3:

(SEQ ID NO: 379)

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: VEGDWNLGP (SEQ ID NO: 42)

hzG3v4:

(SEQ ID NO: 380)

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: VEGDWNLGP (SEQ ID NO: 42)

hzG3v5:

(SEQ ID NO: 381)

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: VEGDWNLGP (SEQ ID NO: 42)

hzG3v6:

(SEQ ID NO: 382)

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: VEGDWNLGP (SEQ ID NO: 42)

hzG3v7:

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: VEGDWNLGP (SEQ ID NO: 42)

hzG3v8:

(SEQ ID NO: 384)

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: VEGDWNLGP (SEQ ID NO: 42)

hzG3v9:

(SEQ ID NO: 385)

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: VEGDWNLGP (SEQ ID NO: 42)

1G4:

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: SRDVDGGF (SEQ ID NO: 43)

A1:

CDR1: GFTFNDAF (SEQ ID NO: 44)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: SRDVDGDF (SEQ ID NO: 39)

G1:

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: SRDVGGDL (SEQ ID NO: 38)

hz1D10v1:

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: SRDVDGDF (SEQ ID NO: 39)

1D11:

CDR1: GFTFSDAF (SEQ ID NO: 36)

CDR2: ISNRGLKT (SEQ ID NO: 37)

CDR3: SIDVDGDF (SEQ ID NO: 45)

[00159] В некоторых вариантах реализации, слитые белки являются полиспецифическими, содержащими, по меньшей мере, первый связывающий домен, например, TBD, и второй связывающий домен, направленный на программированную клеточную гибель 1 (PD-L1). В этих вариантах реализации, связывание с PD-L1 способно обеспечить дополнительную функцию сшивания, а активация TNFRSF достигается только с одним или двумя TBD. В этих вариантах реализации, TNFRSF-сигналинг усиливается и фокусируется присутствием клетки, экспрессирующей PD-L1.

[00160] PDL1 представляет собой трансмембранный белок I типа 40 кДа, который образует комплекс со своим рецептором белком программированной клеточной гибели 1 (PD1), также известным как CD279. Взаимодействие PDL1 со своим рецептором PD1 на Т-клетках обеспечивает сигнал, который ингибирует РТК-опосредованную активацию продуцирования ИЛ-2 и пролиферацию Т-клеток. Аберрантная экспрессия и/или активность PDL1 и PDL1-связанного сигналинга вовлечена в патогенез многих заболеваний и расстройств, таких как рак, воспаление и аутоиммунитет.

[00161] В некоторых вариантах реализации, PD-L1-связывающая часть представляет собой однодоменное антитело. В некоторых вариантах реализации, PD-L1-связывающая часть слияния блокирует или ослабляет взаимодействие PD-L1 и PD-1. Примерные PD-L1-нацеленные однодоменные последовательности изображены ниже:

28A10:

CDR1: GGIFNIRP (SEQ ID NO: 58)

CDR2: IAFGGAT (SEQ ID NO: 59)

CDR3: NAFEI (SEQ ID NO: 60)

28A2:

CDR1: GGIFAIKP (SEQ ID NO: 61)

CDR2: TTSSGAT (SEQ ID NO: 62)

CDR3: NVFEY (SEQ ID NO: 63)

B03:

(SEQ ID NO: 48)

CDR1: GGVFNIRP (SEQ ID NO: 64)

CDR2: IASGGAT (SEQ ID NO: 65)

CDR3: NAFEV (SEQ ID NO: 66)

B10:

CDR1: GGIFNIRP (SEQ ID NO: 58)

CDR2: IASGGAT (SEQ ID NO: 65)

CDR3: NTLNF (SEQ ID NO: 67)

D02:

CDR1: GGIFNIRP (SEQ ID NO: 58)

CDR2: IASGGAT (SEQ ID NO: 65)

CDR3: NVFEI (SEQ ID NO: 68)

A03:

CDR1: GGIFNIRP (SEQ ID NO: 58)

CDR2: IASGGAA (SEQ ID NO: 69)

CDR3: NAFEN (SEQ ID NO: 70)

hz28A2v1

CDR1: GGIFAIKP (SEQ ID NO: 61)

CDR2: TTSSGAT (SEQ ID NO: 62)

CDR3: NVFEY (SEQ ID NO: 63)

hz28A2v1-1

CDR1: GGIFAIKP (SEQ ID NO: 61)

CDR2: TTSSGAT (SEQ ID NO: 62)

CDR3: NVFEY (SEQ ID NO: 63)

hz28A2v2

CDR1: GGIFAIKP (SEQ ID NO: 61)

CDR2: TTSSGAT (SEQ ID NO: 62)

CDR3: NVFEY (SEQ ID NO: 63)

hz28A2v3

CDR1: GGIFAIKP (SEQ ID NO: 61)

CDR2: TTSSGAT (SEQ ID NO: 62)

CDR3: NVFEY (SEQ ID NO: 63)

hz28A2v4:

CDR1: GGIFAIKP (SEQ ID NO: 61)

CDR2: TTSSGAT (SEQ ID NO: 62)

CDR3: NVFEY (SEQ ID NO: 63)

hz28A2v5:

CDR1: GGIFAIKP (SEQ ID NO: 61)

CDR2: TTSSGAT (SEQ ID NO: 62)

CDR3: NVFEY (SEQ ID NO: 63)

[00162] В других вариантах реализации, участок связывания PD-L1 является производным от внеклеточного домена PD-1, содержащего, по меньшей мере, домен IgV, как показано ниже:

PTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVT (SEQ ID NO: 71)

[00163] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из известной последовательности анти-PDL1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела, описанной в PCT Publication No. WO 2016/149201, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки во всей ее полноте.

[00164] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности вариабельной области тяжелой цепи (VH) и последовательности вариабельной области легкой цепи (VL), выбранной из группы, состоящей из:

Последовательностей VH:

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYGFSWVRQAPGQGLEWMGWITAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTVYMELRSLRSDDTAVYYCARDYFYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 72)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFSTYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARKFHFVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 73)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDVHWVRQAPGQRLEWMGWLHADTGITKFSQKFQGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARERIQLWFDYWGQGT (SEQ ID NO: 74)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKVSGGIFSTYAINWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANHAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDQGIAAALFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 75)

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAVSGFTFDDYVVHWVRQAPGKGLEWVSGNSGNIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAVPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 76)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGRAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARKFHFVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 77)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQKFQGRVTITADESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARKYDYVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 78)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAINWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGSANYAQKFQDRVTITADESTSAAYMELSSLRSEDTAVYYCARDSSGWSRYYMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 79)

QVQLVQSGAEVKEPGSSVKVSCKASGGTFNSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPLFGIAHYAQKFQGRVTITADESTNTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARKYSYVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 80)

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGITFDDYGMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNRGRIEYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKGRFRYFDWFLDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 81)

QMQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYFWSGFSAFDIWGKGTLVTVS (SEQ ID NO: 82)

Последовательностей VL:

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLVWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPRTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 83)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 84)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 85)

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 86)

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 87)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTRLEIK (SEQ ID NO: 88)

AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPFTFGPGTKVDIK (SEQ ID NO: 89)

DIVMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGRAPKVLIYKASTLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPWTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 90)

[00165] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности VH и последовательности VL, выбранной из группы, состоящей из:

Последовательности VH:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 91)

Последовательности VL:

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 92)

[00166] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности VH и последовательности VL, выбранной из группы, состоящей из:

Последовательностей VH:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 93)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGSWIHWVRQAPGKGLEWVAWILPYGGSSYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 94)

Последовательностей VL:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 95)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYNVPWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 96)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYAPPWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 97)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYTVPWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 98)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQVINTFLAWYQQKPGKAPKLLIYSASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYTVPRTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 99)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYGVPRTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 100)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLFTPPTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 101)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYFITPTTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 102)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYYTPPTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 103)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFFYTPPTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 104)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSLFTPPTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 105)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSLYTPPTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 106)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSWYHPPTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 107)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYFYIPPTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 108)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYWYTPTTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 109)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYFIPPTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 110)

[00167] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности VH и последовательности VL, выбранной из группы, состоящей из:

Последовательностей VH:

METGLRWLLLVAVLKGVQCLSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFTITNYHMFWVRQAPGKGLEWIGVITSSGIGSSSTTYYATWAKGRFTISKTSTTVNLRITSPTTEDTATYFCARDYFTNTYYALDIWGPGTLVTVSS (SEQ ID NO: 111)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFSTYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARKFHFVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 112)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDVHWVRQAPGQRLEWMGWLHADTGITKFSQKFQGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARERIQLWFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 113)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKVSGGIFSTYAINWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANHAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDQGIAAALFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 114)

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAVSGFTFDDYVVHWVRQAPGKGLEWVSGISGNSGNIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAVPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 115)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGRAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARKFHFVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 116)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQKFQGRVTITADESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARKYDYVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 117)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAINWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGSANYAQKFQDRVTITADESTSAAYMELSSLRSEDTAVYYCARDSSGWSRYYMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 118)

QVQLVQSGAEVKEPGSSVKVSCKASGGTFNSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPLFGIAHYAQKFQGRVTITADESTNTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARKYSYVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 119)

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGITFDDYGMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNRGRIEYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKGRFRYFDWFLDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 120)

Последовательностей VL:

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCALVMTQTPSSTSTAVGGTVTIKCQASQSISVYLAWYQQKPGQPPKLLIYSASTLASGVPSRFKGSRSGTEYTLTISGVQREDAATYYCLGSAGS (SEQ ID NO: 121)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLVWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPRTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 122)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 123)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 124)

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 125)

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 126)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTRLEIK (SEQ ID NO: 127)

AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPFTFGPGTKVDIK (SEQ ID NO: 128)

[00168] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности VH и последовательности VL, выбранной из группы, состоящей из:

Последовательностей VH:

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 129)

Последовательностей VL:

QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 130)

[00169] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности VH и последовательности VL, выбранной из группы, состоящей из:

Последовательностей VH:

EVKLQESGPSLVKPSQTLSLTCSVTGYSITSDYWNWIRKFPGNKLEYVGYISYTGSTYYNPSLKSRISITRDTSKNQYYLQLNSVTSEDTATYYCARYGGWLSPFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 131)

EVQLQESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTTYSINWIRQPPGKGLEWLGVMWAGGGTNSNSVLKSRLIISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYYCARYYGNSPYYAIDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 132)

EVKLQESGPSLVKPSQTLSLTCSVTGYSIISDYWNWIRKFPGNKLEYLGYISYTGSTYYNPSLKSRISITRDTSKNQYYLQLNSVTTEDTATYYCARRGGWLLPFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 133)

EVKLQESGPSLVKPGASVKLSCKASGYTFTSYDINWVKQRPGQGLEWIGWIFPRDNNTKYNENFKGKATLTVDTSSTTAYMELHSLTSEDSAVYFCTKENWVGDFDYWGQGTTLTLSS (SEQ ID NO: 134)

EVQLQQSGPDLVTPGASVRISCQASGYTFPDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDIDPNYGGTTYNQKFKGKAILTVDRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARGALTDWGQGTSLTVSS (SEQ ID NO: 135)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSSVSYIYWFQQKPGQSPRPLIYAAFNRATGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQWSNNPLTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 136)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFPDYYMNWVRQAPGQGLEWMGDIDPNYGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGALTDWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 137)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFPDYYMNWVRQAPGQSLEWMGDIDPNYGGTNYNQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGALTDWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 138)

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFPDYYMNWVRQAPGQSLEWMGDIDPNYGGTNYNQKFQGRVTMTVDRSSSTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGALTDWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 139)

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGYTFPDYYMNWVRQAPGKGLEWVGDIDPNYGGTTYAASVKGRFTISVDRSKSIAYLQMSSLKTEDTAVYYCTRGALTDWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 140)

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGYTFPDYYMNWVRQAPGKGLEWVGDIDPNYGGTTYNASVKGRFTISVDRSKSIAYLQMSSLKTEDTAVYYCARGALTDWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 141)

Последовательностей VL:

DIVMTQSHKLMSTSVGDRVSITCKASQDVGTAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLADYFCQQDSSYPLTFGAGTKVELK (SEQ ID NO: 142)

DIVTTQSHKLMSTSVGDRVSITCKASQDVGTAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLADYFCQQDSSYPLTFGAGTKVELK (SEQ ID NO: 143)

DIVMTQSPSSLAVSVGEKVSMGCKSSQSLLYSSNQKNSLAWYQQKPGQSPKLLIDWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYGYPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 144)

DIVMTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSIRYMHWYQQKPGTSPKRWISDTSKLTSGVPARFSGSGSGTSYALTISSMEAEDAATYYCHQRSSYPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 145)

QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIYWFQQKPGSSPKPWIYATFNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRVETEDAATYYCQQWSNNPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 146)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSSVSYIYWFQQKPGQAPRLLIYAAFNRATGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQWSNNPLTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 147)

QIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSSVSYIYWFQQKPGQSPRPLIYATFNLASGIPARFSGSGSGTSYTLTISRLEPEDFAVYYCQQWSNNPLTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 148)

DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSGVSYIYWFQQKPGKAPKLLIYAAFNLASGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPEDFATYYCQQWSNNPLTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 149)

DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSGVSYIYWFQQKPGKAPKPLIYAAFNLASGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPEDFATYYCQQWSNNPLTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 150)

DIQLTQSPSILSASVGDRVTITCRASSSVSYIYWFQQKPGKAPKPLIYATFNLASGVPSRFSGSGSGTSYTLTISSLQPEDFATYYCQQWSNNPLTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 151)

[00170] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности VH и последовательности VL, выбранной из группы, состоящей из:

Последовательностей VH:

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARALPSGTILVGGWFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 152)

EVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYALSWVRQAPGKGLEWVSAISGGGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDVFPETFSMNYGMDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 153)

QVQLVQSGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSLISGDGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRTEDTALYYCAKVLLPCSSTSCYGSVGAFDIWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 154)

QVQLVQSGGSVVRPGESLRLSCVASGFIFDNYDMSWVRQVPGKGLEWVSRVNWNGGSTTYADAVKGRFTISRDNTKNSLYLQMNNLRAEDTAVYYCVREFVGAYDLWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 155)

QVQLVQSGAEVKKPGATVKVSCKVFGDTFRGLYIHWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITTDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCASGLRWGIWGWFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 156)

EVQLVQSGAELKKPGSSVKVSCKAFGGTFSDNAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGKPNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMVLSSLRSEDTAVYYCARTMVRGFLGVMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 157)

QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDQFVTIFGVPRYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 158)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRQMFGAGIDFWGPGTLVTVSS (SEQ ID NO: 159)

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKVSGGTFGTYALNWVRQAPGQGLEWMGRIVPLIGLVNYAHNFEGRISITADKSTGTAYMELSNLRSDDTAVYYCAREVYGGNSDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 160)

QVQLVQSGGEVKKPGASVKVSCKASGYTLSSHGITWVRQAPGQGLEWMGWISAHNGHASNAQKVEDRVTMTTDTSTNTAYMELRSLTADDTAVYYCARVHAALYYGMDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 161)

QVQLQESGGGVVQPGRSLRLSCSASGFTFSRHGMHWVRQAPGKGLEWVAVISHDGSVKYYADSMKGRFSISRDNSNNTLYLQMDSLRADDTAVYYCARGLSYQVSGWFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 162)

NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIASNYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDTSSNSASLTISGLKTKDEADYYCQSYDGITVIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 163)

NFMLTQPHSVSGSPGKTVTLPCTRSSGSIASHYVQWYQQRPGSAPTTVIYEDNKRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLSISGLKTEDEADYYCQSYDSSNRWVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 164)

LPVLTQPASLSASPGASASLTCTLRSGLNVGSYRIYWYQQKPGSRPQYLLNYKSDSNKQQASGVPSRFSGSKDASANAGILLISGLQSEDEADYYCMIWYSSAVVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 165)

Последовательностей VL:

NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGNIASNYVQWYQQRPGSAPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDSSNLWVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 166)

SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGNHYVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 167)

LPVLTQAPSVSVAPGKTARITCGGSDIGRKSVHWYQQKPGQAPALVIYSDRDRPSGISERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDNNSDHYVFGAGTELIVL (SEQ ID NO: 168)

QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSTLPFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 169)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSIGNSLAWYQQKPGQAPRLLMYGASSRATGIPDRFSGSGAGTDFTLTISSLEPEDFATYYCQQHTIPTFSFGPGTKVEVK (SEQ ID NO: 170)

DIVMTQTPSFLSASIGDRVTITCRASQGIGSYLAWYQQRPGEAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISNLQPEDFATYYCQQLNNYPITFGQGTRLEIK (SEQ ID NO: 171)

QSALTQPPSVSVSPGQTANIPCSGDKLGNKYAYWYQQKPGQSPVLLIYQDIKRPSRIPERFSGSNSADTATLTISGTQAMDEADYYCQTWDNSVVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 172)

NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIDSNYVQWYQQRPGSAPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDSNNRHVIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 173)

NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGNIGTNYVQWYQQRPGSAPVALIYEDYRRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLIISGLKPEDEADYYCQSYHSSGWEFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 174)

QSVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKGVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHWVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 175)

NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIASNYVQWYQQRPGSAPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDSTTPSVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 176)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWTSPHNGLTAFAQILEGRVTMTTDTSTNTAYMELRNLTFDDTAVYFCAKVHPVFSYALDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 177)

EVQLVESGAEVMNPGSSVRVSCRGSGGDFSTYAFSWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSDDTAVYYCARDGYGSDPVLWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 178)

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKVQGRVTMTTDTSTSTGYMELRSLRSDDTAVYYCARGDFRKPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 179)

[00171] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности VH и последовательности VL, выбранной из группы, состоящей из:

Последовательностей VH:

EVQLVQSGPELKKPGASVKMSCKASGYTFTSYVMHWVKQAPGQRLEWIGYVNPFNDGTKYNEMFKGRATLTSDKSTSTAYMELSSLRSEDSAVYYCARQAWGYPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 180)

EVQLVQSGAEVKKPGASVKMSCKASGYTFTSYVMHWVKQAPGQRLEWIGYVNPFNDGTKYNEMFKGRATLTSDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQAWGYPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 181)

EVQLVQSGAEVKKPGASVKMSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWIGYVNPFNDGTKYNEMFKGRATLTSDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQAWGYPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 182)

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWIGYVNPFNDGTKYNEMFKGRATLTSDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQAWGYPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 183)

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWIGYVNPFNDGTKYNEMFKGRATITSDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQAWGYPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 354)

Последовательностей VL:

DIVLTQSPASLALSPGERATLSCRATESVEYYGTSLVQWYQQKPGQPPKLLIYAASSVDSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEEEDAAMYFCQQSRRVPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 184)

DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRATESVEYYGTSLVQWYQQKPGQPPKLLIYAASSVDSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAMYFCQQSRRVPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 185)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRATESVEYYGTSLVQWYQQKPGQPPKLLIYAASSVDSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAMYFCQQSRRVPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 186)

DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRATESVEYYGTSLVQWYQQKPGQPPKLLIYAASSVDSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYFCQQSRRVPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 187)

[00172] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности VH и последовательности VL, выбранной из группы, состоящей из:

Последовательностей VH:

EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGTIYDSSGYSFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 188)

EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVSMTRDTSTSTVYMELSSLTSEDTAVYYCARDLFPHIYGNYYGMDIWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 189)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLAVPGAFDIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 190)

EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGQWLVTELDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 191)

EVQLVESGSEVEKPGSSVKVSCKASGGTFSDSGISWVRQAPGQGLEWMGGIIPMFATPYYAQKFQDRVTITADESTSTVYMELSGLRSDDTAVFYCARDRGRGHLPWYFDLWGRGTLVTVSS (SEQ ID NO: 192)

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAPYYYYYMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 193)

EVQLLESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTLSRYALSWVRQAPGQGPEWVGAIIPIFGTPHYSKKFQDRVIITVDTSTNTAFMELSSLRFEDTALYFCARGHDEYDISGYHRLDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 194)

QVQLVQSGSELKKPGSSVKVSCKASGYSFSGYYIHWVRQAPGQGLEWMGWIDPNSGVTNYVRRFQGRVTMTRDTSLSTAYMELSGLTADDTAVYYCARDENLWQFGYLDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 195)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSRYGVHWVRQAPGQGLEWMGRLIPIVSMTNYAQKFQDRVSITTDKSTGTAYMELRSLTSEDTALYYCASVGQQLPWVFFAWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 196)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISFDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRTEDTAVYYCARGWLDRDIDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 197)

EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISFDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRTEDTAVYYCARGWLDRDIDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 198)

EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMHWVRQPPGKGLEWLAVISYDGSYKIHADSVQGRFTISRDNAKNSVFLQMNSLKTEDTAVYYCTTDRKWLAWHGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 199)

EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDGIVADFQHWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 200)

EVQLVESGAEVKKPGASVKVSCKASGDTFSRYGITWVRQAPGRGLEWMGNIVPFFGATNYAQKFQGRLTITADKSSYTSYMDLSSLRSDDTAVYYCARDHFYGSGGYFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 201)

EVQLLESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFNSYDINWVRQAPGQGLEWMGGIIPVFGTANYAESFQGRVTMTADHSTSTAYMELNNLRSEDTAVYYCARDRWHYESRPMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 202)

EVQLVESGGGLVRPGGSLRLACAASGFSFSDYYMTWIRQAPGRGLEWIAYISDSGQTVHYADSVKGRFTISRDNTKNSLFLQVNTLRAEDTAVYYCAREDLLGYYLQSWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 203)

QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGRTYYRSKWYNDYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARDEPRAVAGSQAYYYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 204)

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSDGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVHMELSSLRSEDTAVYYCARDLFPHIYGNYYGMDIWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 205)

QMQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISFDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRTEDTAVYYCARGWLDRDIDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 206)

QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISFDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRTEDTAVYYCARGWLDRDIDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 207)

Последовательностей VL:

QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGNNSNIANNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNYRPSGIPDRFSGSKSGTSATLDITGLQTGDEADYYCGVWDGSLTTGVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 208)

AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDLATYYCQQLHTFPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 209)

QPVLTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSSDVGAYNFVSWYRQHPGKAPKLMIYEVNKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCSSYAGTNSLGIFGTGTKLTVL (SEQ ID NO: 210)

QSVVTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSDIGNHYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNQRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDNSLSPHLLFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 211)

QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNMGNNYVSWYKQVPGTAPKLLIYENDKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDNSLSGFVFASGTKVTVL (SEQ ID NO: 212)

QSALTQPASVSGSLGQSVTISCTGSSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPNLMIYDVSKRSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTGISTVVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 213)

QSVLTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYGGFNNLLFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 214)

DIVMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQRISAYVNWYQQKPGKAPKVLIYAASSLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYSSPWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 215)

QSVLTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSSDIGGYDSVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSIFFYVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 216)

LPVLTQPASVSGSPGQSITISCTGTTSDIGGYDYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTHVFGTGTKLTVL (SEQ ID NO: 217)

QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYRSSTLGPVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 218)

QAGLTQPPSVSEAPRQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGKAPKLLIYYDDLLPSGVSDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKLTVL (SEQ ID NO: 219)

QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSTTHVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 220)

QSVVTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSVWVFGGGTQLTVL (SEQ ID NO: 221)

QSVLTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGRAPRLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEGDYYCSSYTSGGTLGPVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 222)

QAGLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 223)

AIRMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQRPGKAPNLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYSTPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 224)

QSVLTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYRQHPGKAPKLMIYDVSYRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTDSSTRYVFGTGTKLTVL (SEQ ID NO: 225

QPVLTQPPSASGTPGQRVAISCSGSRSNIEINSVNWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGSWDSSLSADVFGTGTKLTVL (SEQ ID NO: 226)

QSVLTQPPSVSAAPGKKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 227)

QSVVTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRHSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEAEFFCGTWDSRLTTYVFGSGTKLTVL (SEQ ID NO: 228)

QSVVTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 229)

VIWMTQSPSSLSASVGDRVTITCAASSLQSWYQQKPGKAPKLLIYEASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 230)

QSVVTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQVPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSNSDTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAWVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 231)

QSVVTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAGSVVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 232)

SYELMQPPSVSVAPGKTATIACGGENIGRKTVHWYQQKPGQAPVLVIYYDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCLVWDSSSDHRIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 233)

SYELMQPPSVSVAPGKTATIACGGENIGRKTVHWYQQKPGQAPVLVIYYDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHRIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 234)

SYELMQPPSVSVAPGKTATIACGGENIGRKTVHWYQQKPGQAPVLVIYYDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHRIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 235)

SYELMQPPSVSVAPGKTATIACGGENIGRKTVHWYQQKPGQAPVLVIYYDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHRIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 236)

[00173] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности тяжелой цепи (HC) и последовательности легкой цепи (LC), выбранной из группы, состоящей из:

Последовательностей HC:

QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 237)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 238)

Последовательностей LC:

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 239)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 240)

[00174] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности VH и последовательности VL, выбранной из группы, состоящей из:

Последовательностей VH:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK (SEQ ID NO: 241)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 242)

Последовательностей HC:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 243)

Последовательностей VL:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 244)

Последовательностей LC:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 245)

[00175] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности VH и последовательности VL, выбранной из группы, состоящей из:

Последовательностей VH:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRFWMSWVRQAPGKGLEWVANINQDGTEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAGDTAVYYCANTYYDFWSGHFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 246)

QEHLVESGGGVVQPGRSLRLSCEASGFTFSNFGMHWVRQAPGKGLEWVAALWSDGSNKYYADSVKGRVTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRGAPGIPIFGYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 247)

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKRKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRDDSKNTLHLQMNSLKTEDTAVYYCTTDDIVVVPAVMREYYFGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 248)

QVQLVQSGAEVKKPGASVQVSCKASGYSFTGYYIHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGTKKYAHKFQGRVTMTRDTSIDTAYMILSSLISDDTAVYYCARDEDWNFGSWFDSWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 249)

QVHLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHWVRQAPGHGLEWMGWLNPNTGTTKYIQNFQGRVTMTRDTSSSTAYMELTRLRSDDTAVYYCARDEDWNYGSWFDTWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 250)

EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGFTFDDYGMTWVRQAPGRGLEWVSGIHWHGKRTGYADSVKGRFTISRDNAKKSLYLQMNSLKGEDTALYHCVRGGMSTGDWFDPWGQGTLVIVSS (SEQ ID NO: 251)

EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGFTFDDYGMTWVRQVPGKGLEWVSGIHWSGRSTGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARGGMSTGDWFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 252)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVGSNYMNWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRLTSKNTLYLQMSSLRPEDTAVYYCARGIRGLDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 253)

EERLVESGGDLVQPGGSLRLSCAASGITVGTNYMNWVRQAPGKGLEWVSVISSGGNTHYADSVKGRFIMSRQTSKNTLYLQMNSLETEDTAVYYCARGIRGLDVWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 254)

QVQLVQSGAEVKMPGSSVRVSCKASGGIFSSSTISWVRQAPGQGLEWMGEIIPVFGTVNYAQKFQDRVIFTADESTTTAYMELSSLKSGDTAVYFCARNWGLGSFYIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 255)

EVQLVESGGDLVHPGRSLRLSCAASGFPFDEYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWSNNNIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRPEDTAFYYCAKSGIFDSWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 256)

EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVTLISYEGRNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRTLYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 257)

QVTLRESGPALVKTTQTLTLTCTFSGFSLSTNRMCVTWIRQPPGKALEWLARIDWDGVKYYNTSLKTRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATFYCARSTSLTFYYFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 258)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTVGTNHMNWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGNTFYADSVKGRFTISRHTSKNTLYLQMNSLTAEDTAVYYCARGLGGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 259)

EVQLVESGGGLVQRGESLRLYCAASGFTFSKYWMNWVRQAPGKGLEWVANIKGDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYWGSGYYFDFWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 260)

EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRADDTAVYYCARDDIVVVPAPMGYYYYYFGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 261)

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDFAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWTGGNMDYANSVKGRFTISREDAKNSLYLQMNSLRAADTALYYCVKDIRGIVATGGAFDIWGRGTMVTVSS (SEQ ID NO: 262)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVGTNYMNWVRQAPGKGLEWISVIYSGGSTFYADSVKGRFTISRQTSQNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCARGIRGFDIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 263)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNYMNWVRQAPGKGLEWVAVIYSSGSTYYIDSVKGRFTISRLTSKNTVYLQMSSLNSEDTAVYYCARGIRGFDIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 264)

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTIDDSAMHWVRQTPGKGLEWVSGISWKSGSIGYADSVRGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRVEDTALYYCVKDIRGNWNYGGNWFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 265)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCEASGFTVGVNHMNWVRQAPGKGLEWVSVIFSSGRTFYGDYVKGRLTIFRQTSQNTVYLQMNSLRSEDTAIYYCARGIGGLDIWGRGTMVTVSS (SEQ ID NO: 266)

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYALHWVRQAPGKGLEWVSGISWTGGTIDYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMSSLRTEDTAIYYCTRDIRGNWKYGGWFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 267)

QVQLVQSGTEVKKPGASVKVSCKASGYTFTAYYMHWVRQAPGQGLDWMGWISPNSGFTNYAQKFQGRVTMTRDTSINTFYMELSGLRSDDTAVYYCAREGSTHHNSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 268)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVGTNFMNWVRQAPGKGLEWVSAIYSGGTANYADSVKGRFTISRDTSRNTLYLQMNSLRTEDTAVYYCARGGGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 269)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFNTYVLSWVRQAPGQGLEWMGEIIPILGAANYAQNFQGRVTFTTDESTNTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARDRTSGGFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 270)

QVQLVQSGAEVEKPGASVKVSCKASGYIFTHYGISWVRQAPGQGLEWVGWISPYNGYTDYAQKLQGRVTLTTDTSTTTAYMELRNLRSDDTAMYYCSRGRGPYWSFDLWGRGTLVTVSS (SEQ ID NO: 271)

Последовательностей VL:

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISNWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYHSYSYTFGQGTKEIK (SEQ ID NO: 272)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYTASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPLTFGGGTKVAIK (SEQ ID NO: 273)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 274)

DIVMTQTPLSSPVTLGQPASISCRSSQTLVHGDGNTYLSWIQQRPGQPPRLLIYKVSNQFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGLYFCMQATHFPITFGQGTRLEIK (SEQ ID NO: 275)

DIVMTQTPLSSPVTLGQPASISCRSSPSLVHSDGNTYLSWLQQRPGQPPRLLIYKISNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQATHFPITFGQGTRLEIR (SEQ ID NO: 276)

DIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCRASQSINSYLNWYQQKPGKAPKLLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISNLQPEDFATYYCQQSYSTPPITFGQGTRLEIK (SEQ ID NO: 277)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPITFGQGTRLEIK (SEQ ID NO: 278)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTINIYLNWYQQKPGRAPRLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQSYSTPPITFGQGTRLEIK (SEQ ID NO: 279)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSMSSYLNWYQQKPGRAPKLLIFAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPITFGQGTRLEIK (SEQ ID NO: 280)

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSFNFNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTINRLEPEDFGVFYCQQYESAPWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 2812)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKLLIYAASSLQSGVPSRFSGGGSGTDFTLTISSLRPEDFATYYCQQSYCTPPITFGQGTRLEIK (SEQ ID NO: 282)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPITFGQGTRLEIK (SEQ ID NO: 283)

DRVTITCRASQVISNYLAWYQQKPGKVPRLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQKYNSAPRTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 284)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNINNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSFQNAVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYNTPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 285)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 286)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPITFGQGTRLEIK (SEQ ID NO: 287)

[00176] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности VH и последовательности VL, выбранной из группы, состоящей из:

Последовательностей VH:

QSLEESGGRLVKPDETLTITCTVSGIDLSSNGLTWVRQAPGEGLEWIGTINKDASAYYASWAKGRLTISKPSSTKVDLKITSPTTEDTATYFCGRIAFKTGTSIWGPGTLVTVSS (SEQ ID NO: 288)

Последовательностей VL:

AIVMTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASESVYSNNYLSWFQQKPGQPPKLLIYLASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCIGGKSSSTDGNAFGGGTEVVVR (SEQ ID NO: 289)

[00177] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности VH и последовательности VL, выбранной из группы, состоящей из:

Последовательностей VH:

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGNIVATITPLDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 290)

QPVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIANNYVSWYQQLPGTAPKLLIFANNKRPSGIPDRFSGSKSGTSAALDITGLQTGDEADYYCGTWDSDLRAGVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 291)

EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGTIYDSSGYSFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 292)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISFDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRTEDTAVYYCARGWLDRDIDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 293)

EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISFDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRTEDTAVYYCARGWLDRDIDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 294)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISFDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRTEDTAVYYCARGWLDRDIDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 295)

EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISFDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRTEDTAVYYCARGWLDRDIDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 296)

EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISFDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRTEDTAVYYCARGWLDRDIDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 297)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISFDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRTEDTAVYYCARGWLDRDIDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 298)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSRYGVHWVRQAPGQGLEWMGRLIPIVSMTNYAQKFQDRVSITTDKSTGTAYMELRSLTSEDTALYYCASVGQQLPWVFFAWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 299)

QMQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISFDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRTEDTAVYYCARGWLDRDIDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 300)

QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISFDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRTEDTAVYYCARGWLDRDIDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 301)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAYSWVRQAPGQGLEWMGGIIPSFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPIVATITPLDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 302)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAYSWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPIVATITPLDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 303)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAYSWVRQAPGQGLEWMGGIIPSFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPIVATITPLDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 304)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPAFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPIVATITPLDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 305)

Последовательностей VL:

SYELMQPPSVSVAPGKTATIACGGENIGRKTVHWYQQKPGQAPVLVIYYDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHRIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 306)

AIRMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYTTSSLKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISRLQPEDFATYYCQQSYSSTWTFGRGTKVEIK (SEQ ID NO: 307)

QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGNNSNIANNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNYRPSGIPDRFSGSKSGTSATLDITGLQTGDEADYYCGVWDGSLTTGVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 308)

LPVLTQPASVSGSPGQSITISCTGTTSDIGGYDYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTHVFGTGTKLTVL (SEQ ID NO: 309)

QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYRSSTLGPVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 310)

QAGLTQPPSVSEAPRQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGKAPKLLIYYDDLLPSGVSDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKLTVL (SEQ ID NO: 311)

QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSTTHVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 312)

QSVVTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSVWVFGGGTQLTVL (SEQ ID NO: 313)

QSVLTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGRAPRLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEGDYYCSSYTSGGTLGPVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 314)

QSVVTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 315)

QSVVTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQVPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSNSDTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAWVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 316)

QSVVTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAGSVVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 317)

SYELMQPPSVSVAPGKTATIACGGENIGRKTVHWYQQKPGQAPVLVIYYDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCLVWDSSSDHRIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 318)

SYELMQPPSVSVAPGKTATIACGGENIGRKTVHWYQQKPGQAPVLVIYYDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHRIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 319)

SYELMQPPSVSVAPGKTATIACGGENIGRKTVHWYQQKPGQAPVLVIYYDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHRIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 320)

SYELMQPPSVSVAPGKTATIACGGENIGRKTVHWYQQKPGQAPVLVIYYDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHRIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 321)

[00178] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности VH и последовательности VL, выбранной из группы, состоящей из:

Последовательностей VH:

QVQLVQSGSEVKKSGSSVKVSCKTSGGTFSITNYAINWVRQAPGQGLEWMGGILPIFGAAKYAQKFQDRVTITADESTNTAYLELSSLTSEDTAMYYCARGKRWLQSDLQYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 322)

Последовательностей VL:

QPVLTQPASVSGSPGQSITISCTGSSSDVGSYDLVSWYQQSPGKVPKLLIYEGVKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGTRNFVFGGGTQLTVL (SEQ ID NO: 323)

[00179] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает комбинацию последовательности VH и последовательности VL, выбранной из группы, состоящей из:

Последовательностей VH:

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIYSTGGATAYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSAGQSRPGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 324)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIYSTGGATAYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSAGQSWPGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 325)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIYSTGGATAYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSAGQSFPGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 326)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIYSTGGATAYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 327)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIYSTGGATAYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAGYDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 328)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIYSTGGATAYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSKGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 329)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWKQGIVTVYDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSAGFDYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 330)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSAGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 331)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSDIWKQGMVTVYDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSAGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 332)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRQGLATAYDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSAGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 333)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSEIVATGILTSYDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSAGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 334)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIGRQGLITVYDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSAGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 335)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWYQGLVTVYDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSAGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 336)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSDIWKQGFATADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSAGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 337)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWKQGIVTVYDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSAGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 338)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRQGLATAYDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSAGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 339)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 340)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAGYDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 341)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSKGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 342)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMetSWVRQAPGKGLEWVSSIWYQGLVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMetNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 343)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWYQGLVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAGYDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 344)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWYQGLVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSKGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 345)

Последовательностей VL:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYYASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 346)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYYASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 347)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKR (SEQ ID NO: 348)

[00180] В некоторых вариантах реализации, PDL1-связывающий домен содержит или получен из последовательности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает в себя одноцепочную последовательность Fv (scFv), выбранную из группы, состоящей из:

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSDITASGQRTTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSKIAFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSTDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYKASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQRALKPVTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 349)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSINKDGHYTSYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKNLDEFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSTDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPNTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 350)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIMATGAGTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDGAGFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSTDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYSASQLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSRPSTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 351)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLQWVSTITSSGAATYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKNYTGFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSTDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYNASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYTYGPGTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 352)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIYSTGGATAYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSAGFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSTDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYYASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 353)

Двойное нацеливание на PDL1 x OX40

[00181] В некоторых вариантах реализации, слитые белки представляют собой биспецифические молекулы, которые включают TBD, который связывает OX40 и связывающий домен, направленный на PDL1. В этих вариантах реализации, связывание с PDL1 способно обеспечить дополнительную функцию сшивания, и активация TNFRSF может быть достигнута только с одним или двумя анти-OX40 TBD. В этих вариантах реализации, TNFRSF-сигналинг усиливается и сфокусируется присутствием клетки, экспрессирующей PDL1.

Тетравалентный hz1D10v1 IgG1-дт:

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKGLEWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCSRDVDGDFRGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKGLEWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCSRDVDGDFRGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 387)

Тетравалентный hz1D10v1 IgG1-xELL:

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKGLEWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCSRDVDGDFRGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKGLEWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCSRDVDGDFRGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 388)

Тетравалентный hzG3v9 IgG1-дт:

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKEREWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCVEGDWNLGPRGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKEREWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCVEGDWNLGPRGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 389)

Тетравалентный hzG3v9 IgG1-xELL:

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKEREWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCVEGDWNLGPRGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKEREWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCVEGDWNLGPRGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 390)

Гексавалентный hz1D10v1 IgG1-дт:

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKGLEWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCSRDVDGDFRGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKGLEWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCSRDVDGDFRGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKGLEWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCSRDVDGDFRGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 391)

Гексавалентный hz1D10v1 IgG1-xELL:

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKGLEWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCSRDVDGDFRGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKGLEWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCSRDVDGDFRGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKGLEWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCSRDVDGDFRGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 392)

Гексавалентный hzG3v9 IgG1-дт:

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKEREWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCVEGDWNLGPRGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKEREWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCVEGDWNLGPRGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKEREWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCVEGDWNLGPRGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 393)

Гексавалентный hzG3v9 IgG1-xELL:

EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKEREWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCVEGDWNLGPRGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKEREWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCVEGDWNLGPRGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAFMYWVRQAPGKEREWVSSISNRGLKTAYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCVEGDWNLGPRGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 394)

[00182] В некоторых вариантах реализации, слитые белки являются полиспецифическими, содержащими TBD и связывающий домен, направленный на рецептор фолиевой кислоты альфа (FRα). В этих вариантах реализации, связывание с FRα способно обеспечить функцию сшивания, а активация TNFRSF может достигаться только с одним или двумя TBD. В этих вариантах реализации, TNFRSF-сигналинг усиливается и фокусируется присутствием клетки, экспрессирующей FRα.

[00183] Иллюстративные последовательности FRα-нацеливания для последовательностей однодоменных антител показаны ниже:

Fra-5:

CDR1: GIMFYISD (SEQ ID NO: 360)

CDR2: ITSGGTT (SEQ ID NO: 361)

CDR3: TAHGPTYGSTWDDL (SEQ ID NO: 362)

Fra-6:

CDR1: ETFGVVFT (SEQ ID NO: 363)

CDR2: VTGTDTV (SEQ ID NO: 364)

CDR3: NTGAY (SEQ ID NO: 365)

Fra-57:

CDR1: GRTASTYS (SEQ ID NO: 366)

CDR2: IWSTGST (SEQ ID NO: 367)

CDR3: TAREPTGYDY (SEQ ID NO: 368)

1A3:

CDR1: GSIFRFGA (SEQ ID NO: 369)

CDR2: ITSGGST (SEQ ID NO: 370)

CDR3: AADRSDAVGVGWDY (SEQ ID NO: 371)

1F3:

CDR1: GRTASTYS (SEQ ID NO: 366)

CDR2: IIWSTGST (SEQ ID NO: 372)

CDR3: TARDPTGYDY (SEQ ID NO: 373)

1G10:

CDR1: GSIFSIDA (SEQ ID NO: 374)

CDR2: ITSSGST (SEQ ID NO: 375)

CDR3: NAITRMGGSTYDF (SEQ ID NO: 376)

[00184] В некоторых вариантах реализации, слитые белки содержат TBD, слитые с опухолевым, бактериальным или вирусным антигеном (последовательность вакцины). В этих вариантах реализации, связывание с TBD способствует усилению иммуногенности последовательности вакцины, тем самым способствуя приобретению иммунитета к опухоли, бактериям или вирусу, который экспрессирует последовательность вакцины. В некоторых вариантах реализации, TBD и вакцина могут быть не слитыми и вводиться отдельно. В этих вариантах реализации, вакцина может представлять собой последовательность нуклеиновой кислоты, последовательность белка или целые клетки, такие как опухолевая клетка, бактериальные клетки или вирус. Вакцины могут быть моновалентными (также называемыми одновалентными) или мультивалентными (также называемыми поливалентными). Моновалентная вакцина предназначена для иммунизации против одного антигена или одного микроорганизма или типа рака. Мультивалентная или поливалентная вакцина предназначена для иммунизации против двух или более штаммов одного и того же микроорганизма или типа рака или против двух или более отдельных микроорганизмов или типов рака.

[00185] Описание будет дополнительно рассматриваться в следующих примерах, которые не ограничивают объем описания, рассмотренного в формуле изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. OX40-нацеленные однодоменные антитела, связывают OX40

[00186] OX40-нацеленные однодоменные антитела (sdAb), обозначенные в данном документе как 1A06 (SEQ ID NO: 16), 2B07, 2C09 (SEQ ID NO: 19), 1D10 (SEQ ID NO: 22), 2E4 (SEQ ID NO: 18), 2H06 (SEQ ID NO: 17), 3E11 (SEQ ID NO: 23), 3G9 (SEQ ID NO: 24) и G3 (SEQ ID NO: 25) связывают поверхностный OX40, экспрессированный на клетках CHO (фигуры 2A-2B). Связывание оценивали с помощью проточной цитометрии с использованием клеток CHO, экспрессирующих OX40, и данные представлены как средняя интенсивность флуоресценции.

[00187] OX40-нацеленные sdAb, указанными в данном документе как 1D10, G3 и 3E11, также оценивались по их способности связывать OX40 макак, экспрессирумый на клетках CHO (фигура 4). Связывание оценивали с помощью проточной цитометрии с использованием клеток CHO, экспрессирующих cynoOX40, и данные представлены как средняя интенсивность флуоресценции.

[00188] Различные гуманизированные варианты OХ40-нацеленных sdAb, связанных с Fc-областью, также оценивались по их способности связывать OX40 человека и OX40 мака (фигуры 12A и 12B). Связывание оценивали с помощью проточной цитометрии с использованием клеток CHO, экспрессирующих OX40, и данные представлены как средняя интенсивность флуоресценции.

[00189]

Пример 2. OX40-нацеленные однодоменные антитела блокируют OX40

[00190] OX40-нацеленные однодоменные антитела (sdAb), указанные в данном документе как 1D10 (SEQ ID NO: 22), 2E4 (SEQ ID NO: 18), G3 (SEQ ID NO: 25), 3E11 (SEQ ID NO: 23), и H11 блокируют взаимодействие между OX40 и OX40L. Как изображено на фигуре 3, 2E4 блокирует взаимодействие между OX40 и OX40L, в то время как другие однодоменные антитела этого не делают. Однодоменное антитело, которое связывает GITR, было включено как отрицательный контроль. Блокирование оценивали с помощью проточной цитометрии с использованием слитого белка OX40L-цитрин, а данные представлены в виде средней интенсивности флуоресценции.

Пример 3. Поливалентные OX40-нацеленные молекулы

[00191] Несколько копий связующих доменов, таких как, например, однодоменные антитела (sdAb), могут быть функционально связаны друг с другом для получения поливалентных молекул, нацеленных на OX-40. В некоторых вариантах реализации, множественные OX40-нацеленные VHH функционально связаны с полипептидом Fc-области для получения поливалентных OX40-нацеленных молекул.

[00192] На фигуре 5А схематично изображена структура OX40-поливалентных слитых белков и установленная молекулярная масса каждого. На фигуре 5B представлен снимок геля ДСН-ПААГ с окрашиванием кумаси голубым, поливалентных слитых белков OX40 в восстанавливающих и невосстанавливающих условиях.

[00193] Поливалентные молекулы OX40 показывают, что усиленный сигналинг OX40 опосредован связыванием более высокой валентности. На фигуре 6 показано сравнение между тетравалентным и бивалентным связыванием OX40 с использованием слитых белков по данному описанию. Сигналинг OX40 контролировался с использованием репортера NF-kB в клеточной линии 293, экспрессирующей OX40. В этих анализах использовали слитые белки, включающие 1D10 связывающий домен (SEQ ID NO: 22) в качестве TBD.

[00194] На фигуре 7А показано сравнение между тетравалентным и гексавалентным связыванием OX40 с использованием слитых белков по данному описанию. На фигуре 7В показано сравнение гексавалентного связывания OX40 с использованием слитого белка по данному описанию и известного гексамерного белка, слитого с OX40L, который описан в U.S. Patent No. 7959925). Поливалентные OX40-слитые белки по данному описанию проявляют эквивалентную или повышенную OX40-агонистическую активность по сравнению с гексамерным слитым белком OX40L. Сигнал OX40 контролировался с использованием репортера NF-kB в клеточной линии 293, экспрессирующей OX40. В этих анализах использовали слитые белки, имеющие в своей структуре 1D10 в качестве TBD.

[00195] Фигуры 8А и 8В представляют собой серию графиков, изображающих профиль элюирования колонки (Superdex 200) эксклюзионной хроматографии (SEC) для тетравалентного (фиг. 8А) и гексавалентного (фиг. 8В) 1D10. Также показаны расчетные молекулярные массы на основе объема удерживания (стандартная кривая).

[00196] Фигура 9 представляет собой график, демонстрирующий сигналинг OX40, опосредуемый различными поливалентными формами слитых белков по данному описанию, включая гексавалентые с тремя тандемными OХ40 VHH, связанные с Fc-областью, тетравалентные с двумя тандемными OХ40 VHH, связанными с Fc-областью и тетравалентные с N-концевым и C-концевым OX40 VHH, разделенные Fc-областью. Сигналинг OX40 контролировался с использованием репортера NF-kB в клеточной линии 293, экспрессирующей OX40. В этих анализах использовали слитые белки, имеющие в своей структуре 1D10 в качестве TBD.

[00197] Фигуры 14A и 14B представляют собой пару графиков, демонстрирующих сигналинг OX40, опосредуемый различными поливалентными формами слитых белков по данному описанию, включая гексавалентные с тремя тандемными OX40 VHH, связанные с Fc-областью, тетравалентные с двумя тандемными OX40 VHH, связанные с Fc-областью и тетравалентные с N-концевым и C-концевым OX40 VHH, разделенные Fc-областью. Сигналинг OX40 контролировался с использованием репортера NF-kB в клеточной линии 293, экспрессирующей OX40. Для этих анализов, слитые белки, включающие hzG3v9 в качестве TBD, использовали в тетравалентных и гексавалентных молекулах.

[00198] Фигуры 10A, 10B и 10C изображают PDL1-зависимый OX40-агонизм, опосредуемый биспецифическими PDL1-OX40-нацеленными слитыми белками по данному описанию. Фигуры 10А и В представляют собой концептуальные схемы, в которых биспецифический слитый белок имеет минимальные OX40-агонистические свойства (фиг. 10A), в случая когда связан PDL1-экспрессирующей клеткой (фиг. 10B). На фигуре 10C показан график, демонстрирующий способность PDL1-позитивной клетки (в данном случае PDL1-трансфецированные клетки CHO) опосредовать сигналинг OX40 и неспособность PDL1-негативной клетки (в данном случае клетки CHO без трансфекции) опосредовать сигналинг OX40. Сигналинг OX40 контролировался с использованием репортера NF-κB в клеточной линии 293, экспрессирующей OX40. На данной фигуре изображены различные биспецифические слитые белки, каждый из которых содержит отдельный OX40-связывающий VHH (например, G3, 2E4, 3G9, 1D10) и тот же PDL1 VHH, 28A10.

[00199] На фигуре 11 изображен FRα-зависимый сигналинг агонистов OX40, опосредуемый биспецифическими FRa-OX40-нацеленными слитыми белками по данному описанию. В этих анализах использовали линию клеток рака яичника, экспрессирующую FRα, SKOV3. Сигналинг OX40 контролировался с использованием репортера NF-kB в клеточной линии 293, экспрессирующей OX40. На данной фигуре изображены различные отдельные биспецифические слитые белки, каждый из которых содержит различные FRα-связывающие VHH (например, 1G10, 1A3, 57, 5) и тот же OX40 VHH, 1D10.

[00200] Фигуры 13А и 13В представляют собой пару графиков, изображающих, связываются ли различные гуманизированные ОХ40-однодоменные антитела с различными представителями TNFRSF. Различные гуманизированные sdAb описания в качестве TBD, использовались в тетравалентных и гексавалентных молекулах для этих анализ

--->

Перечень последовательностей

<110> INHIBRX LP

<120> ПОЛИВАЛЕНТНЫЕ И ПОЛИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ОХ40-СВЯЗЫВАЮЩИЕ СЛИТЫЕ БЕЛКИ

<130> INHI-023001WO 322124-2112

<140> PCT/US2017/013070

<141> 2017-01-11

<150> US 62/277027

<151> 2016-01-11

<160> 395

<170> PatentIn версии 3.5

<210> 1

<211> 218

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 1

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

1 5 10 15

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

20 25 30

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

35 40 45

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

50 55 60

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

65 70 75 80

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

85 90 95

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

100 105 110

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

115 120 125

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

130 135 140

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

145 150 155 160

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

165 170 175

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

180 185 190

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

195 200 205

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215

<210> 2

<211> 215

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 2

Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

1 5 10 15

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

20 25 30

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

35 40 45

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

50 55 60

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

65 70 75 80

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

85 90 95

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

100 105 110

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

115 120 125

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

130 135 140

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

145 150 155 160

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

165 170 175

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

180 185 190

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

195 200 205

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215

<210> 3

<211> 217

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 3

Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

1 5 10 15

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

20 25 30

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr

35 40 45

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

50 55 60

Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His

65 70 75 80

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

85 90 95

Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln

100 105 110

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

115 120 125

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

130 135 140

Ser Asp Ile Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

145 150 155 160

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

165 170 175

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

180 185 190

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

195 200 205

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215

<210> 4

<211> 218

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 4

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

1 5 10 15

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

20 25 30

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp

35 40 45

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

50 55 60

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

65 70 75 80

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

85 90 95

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly

100 105 110

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

115 120 125

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

130 135 140

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn

145 150 155 160

Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

165 170 175

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

180 185 190

Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr

195 200 205

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215

<210> 5

<211> 218

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 5

Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

1 5 10 15

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

20 25 30

Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp

35 40 45

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

50 55 60

Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

65 70 75 80

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

85 90 95

Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

100 105 110

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu

115 120 125

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

130 135 140

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

145 150 155 160

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

165 170 175

Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn

180 185 190

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

195 200 205

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

210 215

<210> 6

<211> 218

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 6

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

1 5 10 15

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

20 25 30

Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp

35 40 45

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

50 55 60

Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

65 70 75 80

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

85 90 95

Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

100 105 110

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu

115 120 125

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

130 135 140

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

145 150 155 160

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

165 170 175

Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn

180 185 190

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

195 200 205

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

210 215

<210> 7

<211> 14

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 7

Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

1 5 10

<210> 8

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 8

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

1 5

<210> 9

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 9

Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys

1 5 10

<210> 10

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 10

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10

<210> 11

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 11

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Glu Pro Gly Gly

1 5 10

<210> 12

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 12

Gly Gly Ser Gly Gly Ser

1 5

<210> 13

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 13

Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser

1 5

<210> 14

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 14

Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 15

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 15

Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser

1 5 10 15

<210> 16

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 16

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Thr Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Ile Ile Leu Ser His Asn

20 25 30

Glu Met Arg Trp Tyr Arg Gln Asn Pro Gly Lys Pro Arg Asp Leu Val

35 40 45

Ala Gly Ile Thr Ser Ala Ala Tyr Thr Tyr Tyr Gly Asp Phe Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Ala Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Asn Pro Gly Asp Thr Gly Asn Tyr Tyr Cys Glu

85 90 95

Val Ser Asp Gly Asp Asn Gln Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Ala Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 17

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 17

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Thr Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Ile Ile Leu Ser His Asn

20 25 30

Glu Met Arg Trp Tyr Arg Gln Asn Pro Gly Glu Pro Arg Asp Leu Val

35 40 45

Ala Gly Ile Thr Ser Ala Ala Tyr Thr Tyr Tyr Gly Asp Phe Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ala Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Arg Leu Ser Pro Glu Asp Thr Gly Asn Tyr Tyr Cys Glu

85 90 95

Val Ser Asp Gly Asp Asn Gln Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 18

<211> 113

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 18

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Ser Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Ile Ile Leu Ser His Asn

20 25 30

Glu Met Arg Trp Tyr Arg Gln Asn Pro Gly Lys Pro Arg Asp Leu Val

35 40 45

Ala Gly Ile Thr Ser Ala Ala Tyr Thr Tyr Tyr Gly Asp Phe Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ala Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Arg Leu Asn Pro Glu Asp Thr Gly Asn Tyr Tyr Cys Glu

85 90 95

Val Ser Asp Gly Asp Asn Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Ala Thr

100 105 110

Val

<210> 19

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 19

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Thr Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Ile Ile Leu Ser His Asn

20 25 30

Glu Met Arg Trp Tyr Arg Gln Asn Pro Gly Lys Pro Arg Asp Leu Val

35 40 45

Ala Gly Ile Thr Ser Ala Ala Tyr Thr Tyr Tyr Gly Asp Phe Phe Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ala Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Arg Leu Asn Pro Glu Asp Thr Gly Asn Tyr Tyr Cys Glu

85 90 95

Val Ser Asp Gly Asp Ile Gln Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Ala Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 20

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 20

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Ile Leu Ser His Asn

20 25 30

Glu Met Arg Trp Tyr Arg Gln Asn Pro Gly Lys Pro Arg Asp Leu Val

35 40 45

Ala Gly Ile Thr Gly Leu Asp Tyr Thr Tyr Tyr Gly Asp Phe Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Met Asn Thr Ala Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asp Ser Leu Asn Pro Glu Asp Thr Gly Asn Tyr Tyr Cys Glu

85 90 95

Val Ser Asp Gly Asp Asn Gln Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 21

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 21

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala

20 25 30

Phe Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Asn Arg Gly Leu Lys Thr Ala Tyr Ala Glu Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Glu Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Arg Asp Val Gly Gly Asp Leu Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 22

<211> 113

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 22

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala

20 25 30

Phe Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Asn Arg Gly Leu Lys Thr Ala Tyr Lys Glu Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Met Leu Phe

65 70 75 80

Leu Glu Met Asn Arg Leu Glu Pro Glu Asp Thr Gly Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Arg Asp Val Asp Gly Asp Phe Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr

100 105 110

Val

<210> 23

<211> 122

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 23

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala

20 25 30

Phe Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Asn Arg Gly Leu Lys Thr Ala Tyr Ala Glu Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Glu Ser Ile Gly Gly Asn Gly Ser Pro Tyr Phe Asp Leu Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 24

<211> 122

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 24

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala

20 25 30

Phe Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Asn Arg Gly Leu Lys Thr Ala Tyr Ala Glu Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Glu Ser Ile Gly Ser Asn Gly Ser Pro Tyr Phe Asp Leu Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Pro

115 120

<210> 25

<211> 116

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 25

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala

20 25 30

Phe Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Asn Arg Gly Leu Lys Thr Ala Tyr Lys Glu Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Met Leu Phe

65 70 75 80

Leu Glu Met Asn Arg Leu Glu Pro Glu Asp Thr Gly Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Glu Gly Asp Trp Asn Leu Gly Pro Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val

100 105 110

Thr Val Lys Pro

115

<210> 26

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 26

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala

20 25 30

Phe Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Asn Arg Gly Leu Lys Thr Ala Tyr Lys Glu Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Met Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Glu Met Asn Arg Leu Glu Pro Glu Asp Thr Gly Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Arg Asp Val Asp Gly Gly Phe Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr

100 105 110

Val Lys Pro

115

<210> 27

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (64)..(64)

<223> X представляет собой любую аминокислоту

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (91)..(91)

<223> X представляет собой любую аминокислоту

<400> 27

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Ala

20 25 30

Phe Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Asn Arg Gly Leu Lys Thr Ala Tyr Lys Glu Ser Xaa

50 55 60

Lys Gly Leu Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Met Leu Phe

65 70 75 80

Leu Glu Met Asn Arg Leu Glu Pro Glu Asp Xaa Gly Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Arg Asp Val Asp Gly Asp Phe Trp Gly Arg Gly Thr His Val Thr

100 105 110

Val Lys Pro

115

<210> 28

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 28

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala

20 25 30

Phe Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Asn Arg Gly Leu Lys Thr Ala Tyr Ala Glu Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Glu Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Arg Asp Val Gly Gly Asp Leu Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr

100 105 110

Val Lys Pro

115

<210> 29

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 29

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala

20 25 30

Phe Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Asn Arg Gly Leu Lys Thr Ala Tyr Ala Glu Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Arg Asp Val Asp Gly Asp Phe Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Lys Pro

115

<210> 30

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 30

Gly Ile Ile Leu Ser His Asn Glu

1 5

<210> 31

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 31

Ile Thr Ser Ala Ala Tyr Thr

1 5

<210> 32

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 32

Glu Val Ser Asp Gly Asp Asn Gln Tyr

1 5

<210> 33

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 33

Glu Val Ser Asp Gly Asp Asn Arg Tyr

1 5

<210> 34

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 34

Glu Val Ser Asp Gly Asp Ile Gln Tyr

1 5

<210> 35

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 35

Ile Thr Gly Leu Asp Tyr Thr

1 5

<210> 36

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 36

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala Phe

1 5

<210> 37

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 37

Ile Ser Asn Arg Gly Leu Lys Thr

1 5

<210> 38

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 38

Ser Arg Asp Val Gly Gly Asp Leu

1 5

<210> 39

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 39

Ser Arg Asp Val Asp Gly Asp Phe

1 5

<210> 40

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 40

Ala Thr Glu Ser Ile Gly Gly Asn Gly Ser Pro Tyr Phe Asp Leu

1 5 10 15

<210> 41

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 41

Ala Thr Glu Ser Ile Gly Ser Asn Gly Ser Pro Tyr Phe Asp Leu

1 5 10 15

<210> 42

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 42

Val Glu Gly Asp Trp Asn Leu Gly Pro

1 5

<210> 43

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 43

Ser Arg Asp Val Asp Gly Gly Phe

1 5

<210> 44

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 44

Gly Phe Thr Phe Asn Asp Ala Phe

1 5

<210> 45

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 45

Ser Ile Asp Val Asp Gly Asp Phe

1 5

<210> 46

<211> 109

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 46

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ala Cys Thr Thr Ser Gly Gly Ile Phe Asn Ile Arg

20 25 30

Pro Ile Ser Trp Tyr Arg Gln Pro Pro Gly Met Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ala Phe Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asn Ser Ile Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ala Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Phe Glu Ile Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val

100 105

<210> 47

<211> 109

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 47

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ala Cys Thr Thr Ser Gly Gly Ile Phe Ala Ile Lys

20 25 30

Pro Ile Ser Trp Tyr Arg Gln Pro Pro Gly Gln Glu Arg Glu Trp Val

35 40 45

Thr Thr Thr Thr Ser Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asn Ser Ile Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Val Ala Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Asp Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val

100 105

<210> 48

<211> 109

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 48

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Ala Gly Ser

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Thr Ser Gly Gly Val Phe Asn Ile Arg

20 25 30

Pro Ile Ser Trp Tyr Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ala Ser Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asn Ser Ile Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ala Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Phe Glu Val Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val

100 105

<210> 49

<211> 109

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 49

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ala Cys Thr Thr Ser Gly Gly Ile Phe Asn Ile Arg

20 25 30

Pro Ile Ser Trp Tyr Arg Gln Pro Pro Gly Met Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ala Ser Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asn Ser Ile Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ala Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Thr Leu Asn Phe Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val

100 105

<210> 50

<211> 109

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 50

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ala Cys Thr Thr Ser Gly Gly Ile Phe Asn Ile Arg

20 25 30

Pro Ile Ser Trp Tyr Arg Gln Pro Pro Gly Met Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ala Ser Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asn Ser Ile Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ala Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Phe Glu Ile Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val

100 105

<210> 51

<211> 109

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 51

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ile Thr Ser Gly Gly Ile Phe Asn Ile Arg

20 25 30

Pro Ile Ser Trp Tyr Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ala Ser Gly Gly Ala Ala Asn Tyr Ala Asn Ser Ile Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ala Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Ala Phe Glu Asn Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val

100 105

<210> 52

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 52

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ile Phe Ala Ile Lys

20 25 30

Pro Ile Ser Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Thr Thr Ser Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

100 105 110

<210> 53

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 53

Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ile Phe Ala Ile Lys

20 25 30

Pro Ile Ser Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Thr Thr Ser Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

100 105 110

<210> 54

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 54

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ile Phe Ala Ile Lys

20 25 30

Pro Ile Ser Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Thr Thr Ser Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

100 105 110

<210> 55

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 55

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ile Phe Ala Ile Lys

20 25 30

Pro Ile Ser Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Thr Thr Ser Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

100 105 110

<210> 56

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 56

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ile Phe Ala Ile Lys

20 25 30

Pro Ile Ser Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Thr Thr Thr Thr Ser Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

100 105 110

<210> 57

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 57

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ile Phe Ala Ile Lys

20 25 30

Pro Ile Ser Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Thr Thr Ser Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Glu Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn

85 90 95

Val Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro

100 105 110

<210> 58

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 58

Gly Gly Ile Phe Asn Ile Arg Pro

1 5

<210> 59

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 59

Ile Ala Phe Gly Gly Ala Thr

1 5

<210> 60

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 60

Asn Ala Phe Glu Ile

1 5

<210> 61

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 61

Gly Gly Ile Phe Ala Ile Lys Pro

1 5

<210> 62

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 62

Thr Thr Ser Ser Gly Ala Thr

1 5

<210> 63

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 63

Asn Val Phe Glu Tyr

1 5

<210> 64

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 64

Gly Gly Val Phe Asn Ile Arg Pro

1 5

<210> 65

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 65

Ile Ala Ser Gly Gly Ala Thr

1 5

<210> 66

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 66

Asn Ala Phe Glu Val

1 5

<210> 67

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 67

Asn Thr Leu Asn Phe

1 5

<210> 68

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 68

Asn Val Phe Glu Ile

1 5

<210> 69

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 69

Ile Ala Ser Gly Gly Ala Ala

1 5

<210> 70

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 70

Asn Ala Phe Glu Asn

1 5

<210> 71

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 71

Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala

1 5 10 15

Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn

20 25 30

Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe

35 40 45

Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr

50 55 60

Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg

65 70 75 80

Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro

85 90 95

Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr

100 105 110

<210> 72

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 72

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Thr Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 73

<211> 123

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 73

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 74

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 74

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Leu His Ala Asp Thr Gly Ile Thr Lys Phe Ser Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Ile Gln Leu Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

<210> 75

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 75

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Gly Ile Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn His Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gln Gly Ile Ala Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 76

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 76

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Val Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gly Asn Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg

50 55 60

Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met

65 70 75 80

Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Val Pro

85 90 95

Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 77

<211> 123

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 77

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Arg Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 78

<211> 123

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 78

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Tyr Asp Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 79

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 79

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Ala Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ser Ser Gly Trp Ser Arg Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 80

<211> 123

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 80

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Ile Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Tyr Ser Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 81

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 81

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Arg Gly Arg Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Gly Arg Phe Arg Tyr Phe Asp Trp Phe Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 82

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 82

Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Phe Trp Ser Gly Phe Ser Ala Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

115 120

<210> 83

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 83

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 84

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 84

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 85

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 85

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 86

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 86

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 87

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 87

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 88

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 88

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 89

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 89

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 90

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 90

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val Leu Ile

35 40 45

Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 91

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 91

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 92

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 92

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro

85 90 95

Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 93

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 93

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 94

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 94

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Trp Ile Leu Pro Tyr Gly Gly Ser Ser Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 95

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 95

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 96

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 96

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Val Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 97

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 97

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ala Pro Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 98

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 98

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Val Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 99

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 99

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Asn Thr Phe

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Val Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 100

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 100

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gly Val Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 101

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 101

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Phe Thr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 102

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 102

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Phe Ile Thr Pro Thr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 103

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 103

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Tyr Thr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 104

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 104

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Phe Tyr Thr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 105

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 105

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Leu Phe Thr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 106

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 106

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Leu Tyr Thr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 107

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 107

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Trp Tyr His Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 108

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 108

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Phe Tyr Ile Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 109

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 109

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Tyr Thr Pro Thr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 110

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 110

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Phe Ile Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 111

<211> 141

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 111

Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly

1 5 10 15

Val Gln Cys Leu Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro

20 25 30

Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Thr

35 40 45

Asn Tyr His Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu

50 55 60

Trp Ile Gly Val Ile Thr Ser Ser Gly Ile Gly Ser Ser Ser Thr Thr

65 70 75 80

Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser

85 90 95

Thr Thr Val Asn Leu Arg Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Tyr Phe Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Leu

115 120 125

Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

130 135 140

<210> 112

<211> 123

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 112

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 113

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 113

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Leu His Ala Asp Thr Gly Ile Thr Lys Phe Ser Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Ile Gln Leu Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 114

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 114

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Gly Ile Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn His Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gln Gly Ile Ala Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 115

<211> 113

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 115

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Val Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Gly Asn Ser Gly Asn Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

100 105 110

Ser

<210> 116

<211> 123

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 116

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Arg Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 117

<211> 123

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 117

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Tyr Asp Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 118

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 118

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Ala Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ser Ser Gly Trp Ser Arg Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 119

<211> 123

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 119

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Ile Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Tyr Ser Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 120

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 120

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Arg Gly Arg Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Gly Arg Phe Arg Tyr Phe Asp Trp Phe Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 121

<211> 116

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 121

Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser

20 25 30

Thr Ser Thr Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser

35 40 45

Gln Ser Ile Ser Val Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

50 55 60

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val

65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Arg Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr

85 90 95

Ile Ser Gly Val Gln Arg Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly

100 105 110

Ser Ala Gly Ser

115

<210> 122

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 122

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 123

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 123

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 124

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 124

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 125

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 125

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 126

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 126

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 127

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 127

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 128

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 128

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 129

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 129

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 130

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 130

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

100 105 110

<210> 131

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 131

Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp

20 25 30

Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Val

35 40 45

Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Leu Asn Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Tyr Gly Gly Trp Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Leu Thr Val Ser Ser

115

<210> 132

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 132

Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr

20 25 30

Ser Ile Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Val Met Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Ser Asn Ser Val Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Leu Ile Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu

65 70 75 80

Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Tyr Tyr Gly Asn Ser Pro Tyr Tyr Ala Ile Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 133

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 133

Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Ile Ser Asp

20 25 30

Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Leu

35 40 45

Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Arg Gly Gly Trp Leu Leu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Leu Thr Val Ser Ser

115

<210> 134

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 134

Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Trp Ile Phe Pro Arg Asp Asn Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Asn Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Thr Lys Glu Asn Trp Val Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Leu Thr Leu Ser Ser

115

<210> 135

<211> 114

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 135

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Thr Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Arg Ile Ser Cys Gln Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ala Leu Thr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Ser Leu Thr Val

100 105 110

Ser Ser

<210> 136

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 136

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Pro Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Ala Phe Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asn Asn Pro Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 137

<211> 114

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 137

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ala Leu Thr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser

<210> 138

<211> 114

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 138

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ala Leu Thr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser

<210> 139

<211> 114

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 139

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ala Leu Thr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser

<210> 140

<211> 114

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 140

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Ala Ala Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Arg Ser Lys Ser Ile Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Gly Ala Leu Thr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser

<210> 141

<211> 114

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 141

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Ala Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Arg Ser Lys Ser Ile Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ala Leu Thr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser

<210> 142

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 142

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Leu Met Ser Thr Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Ser Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Leu Lys

100 105

<210> 143

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 143

Asp Ile Val Thr Thr Gln Ser His Lys Leu Met Ser Thr Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Ser Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Leu Lys

100 105

<210> 144

<211> 113

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 144

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Ser Met Gly Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Gln Lys Asn Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ser Pro Lys Leu Leu Ile Asp Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Gly Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu

100 105 110

Lys

<210> 145

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 145

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Arg Tyr Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Ser

35 40 45

Asp Thr Ser Lys Leu Thr Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ala Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 146

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 146

Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Phe Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Thr Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asn Asn Pro Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 147

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 147

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Ala Phe Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asn Asn Pro Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 148

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 148

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Pro Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Phe Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asn Asn Pro Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 149

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 149

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Gly Val Ser Tyr Ile

20 25 30

Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Ala Phe Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asn Asn Pro Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 150

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 150

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Gly Val Ser Tyr Ile

20 25 30

Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Ala Phe Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asn Asn Pro Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 151

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 151

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ile Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Phe Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asn Asn Pro Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 152

<211> 124

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 152

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Leu Pro Ser Gly Thr Ile Leu Val Gly Gly Trp Phe Asp

100 105 110

Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 153

<211> 124

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 153

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Val Phe Pro Glu Thr Phe Ser Met Asn Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 154

<211> 128

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 154

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Leu Leu Pro Cys Ser Ser Thr Ser Cys Tyr Gly Ser Val

100 105 110

Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 155

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 155

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Ile Phe Asp Asn Tyr

20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Arg Val Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Asp Ala Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Arg Glu Phe Val Gly Ala Tyr Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 156

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 156

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Thr Val Lys Val Ser Cys Lys Val Phe Gly Asp Thr Phe Arg Gly Leu

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Gly Leu Arg Trp Gly Ile Trp Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 157

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 157

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Phe Gly Gly Thr Phe Ser Asp Asn

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Val Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Thr Met Val Arg Gly Phe Leu Gly Val Met Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 158

<211> 125

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 158

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Gln Phe Val Thr Ile Phe Gly Val Pro Arg Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 159

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 159

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Pro

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 160

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 160

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Gly Thr Phe Gly Thr Tyr

20 25 30

Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Val Pro Leu Ile Gly Leu Val Asn Tyr Ala His Asn Phe

50 55 60

Glu Gly Arg Ile Ser Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Val Tyr Gly Gly Asn Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 161

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 161

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Ser Ser His

20 25 30

Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala His Asn Gly His Ala Ser Asn Ala Gln Lys Val

50 55 60

Glu Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val His Ala Ala Leu Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 162

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 162

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg His

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser His Asp Gly Ser Val Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Met

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asn Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Leu Ser Tyr Gln Val Ser Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 163

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 163

Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn

20 25 30

Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val

35 40 45

Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Ile Asp Thr Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly

65 70 75 80

Leu Lys Thr Lys Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly

85 90 95

Ile Thr Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 164

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 164

Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Val Thr Leu Pro Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser His

20 25 30

Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val

35 40 45

Ile Tyr Glu Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Ser Ile Ser Gly

65 70 75 80

Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser

85 90 95

Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 165

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 165

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Ala Ser Leu Thr Cys Thr Leu Arg Ser Gly Leu Asn Val Gly Ser

20 25 30

Tyr Arg Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Arg Pro Gln Tyr

35 40 45

Leu Leu Asn Tyr Lys Ser Asp Ser Asn Lys Gln Gln Ala Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Asp Ala Ser Ala Asn Ala Gly Ile

65 70 75 80

Leu Leu Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys

85 90 95

Met Ile Trp Tyr Ser Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

100 105 110

Thr Val Leu

115

<210> 166

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 166

Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Asn Ile Ala Ser Asn

20 25 30

Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val

35 40 45

Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly

65 70 75 80

Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser

85 90 95

Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 167

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 167

Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His

85 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

100 105

<210> 168

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 168

Leu Pro Val Leu Thr Gln Ala Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Ser Asp Ile Gly Arg Lys Ser Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ala Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Ser Asp Arg Asp Arg Pro Ser Gly Ile Ser Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Asn Asn Ser Asp His

85 90 95

Tyr Val Phe Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ile Val Leu

100 105

<210> 169

<211> 109

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 169

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Thr Leu Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 170

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 170

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Asn Ser

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Thr Ile Pro Thr Phe

85 90 95

Ser Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Val Lys

100 105

<210> 171

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 171

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Ile Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Asn Tyr Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 172

<211> 105

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 172

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Asn Ile Pro Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asn Lys Tyr Ala

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Gln Asp Ile Lys Arg Pro Ser Arg Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Ala Asp Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Asp Asn Ser Val Val Phe

85 90 95

Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 173

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 173

Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Asp Ser Asn

20 25 30

Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val

35 40 45

Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly

65 70 75 80

Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser

85 90 95

Asn Asn Arg His Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 174

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 174

Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Asn Ile Gly Thr Asn

20 25 30

Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Val Ala Leu

35 40 45

Ile Tyr Glu Asp Tyr Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Ile Ile Ser Gly

65 70 75 80

Leu Lys Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr His Ser

85 90 95

Ser Gly Trp Glu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 175

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 175

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Gly Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr

35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His

85 90 95

Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 176

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 176

Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn

20 25 30

Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val

35 40 45

Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly

65 70 75 80

Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser

85 90 95

Thr Thr Pro Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 177

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 177

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Thr Ser Pro His Asn Gly Leu Thr Ala Phe Ala Gln Ile Leu

50 55 60

Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Asn Leu Thr Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Lys Val His Pro Val Phe Ser Tyr Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 178

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 178

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Met Asn Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Arg Val Ser Cys Arg Gly Ser Gly Gly Asp Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Tyr Gly Ser Asp Pro Val Leu Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 179

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 179

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Val

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Gly Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asp Phe Arg Lys Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 180

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 180

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Val Asn Pro Phe Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Met Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Ala Trp Gly Tyr Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 181

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 181

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Val Asn Pro Phe Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Met Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Ala Trp Gly Tyr Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 182

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 182

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Val Asn Pro Phe Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Met Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Ala Trp Gly Tyr Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 183

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 183

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Val Asn Pro Phe Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Met Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Ala Trp Gly Tyr Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 184

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 184

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Glu Ser Val Glu Tyr Tyr

20 25 30

Gly Thr Ser Leu Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Val Asp Ser Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn

65 70 75 80

Ser Leu Glu Glu Glu Asp Ala Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg

85 90 95

Arg Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 185

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 185

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Glu Ser Val Glu Tyr Tyr

20 25 30

Gly Thr Ser Leu Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Val Asp Ser Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn

65 70 75 80

Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg

85 90 95

Arg Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 186

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 186

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Glu Ser Val Glu Tyr Tyr

20 25 30

Gly Thr Ser Leu Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Val Asp Ser Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn

65 70 75 80

Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg

85 90 95

Arg Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 187

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 187

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Glu Ser Val Glu Tyr Tyr

20 25 30

Gly Thr Ser Leu Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Val Asp Ser Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn

65 70 75 80

Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg

85 90 95

Arg Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 188

<211> 123

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 188

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Thr Ile Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Ser Phe Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 189

<211> 124

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 189

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Ser Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Leu Phe Pro His Ile Tyr Gly Asn Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 190

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 190

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Ala Val Pro Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 191

<211> 116

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 191

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Ala Val Ile

35 40 45

Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg

50 55 60

Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met

65 70 75 80

Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly

85 90 95

Gln Trp Leu Val Thr Glu Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 192

<211> 122

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 192

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ser Glu Val Glu Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Met Phe Ala Thr Pro Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Arg Gly Arg Gly His Leu Pro Trp Tyr Phe Asp Leu Trp

100 105 110

Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 193

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 193

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 194

<211> 124

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 194

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser Arg Tyr

20 25 30

Ala Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Val

35 40 45

Gly Ala Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Pro His Tyr Ser Lys Lys Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Ile Ile Thr Val Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Phe

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Phe Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Gly His Asp Glu Tyr Asp Ile Ser Gly Tyr His Arg Leu Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 195

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 195

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Gly Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asp Pro Asn Ser Gly Val Thr Asn Tyr Val Arg Arg Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Leu Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Glu Asn Leu Trp Gln Phe Gly Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 196

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 196

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Leu Ile Pro Ile Val Ser Met Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Ser Ile Thr Thr Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Val Gly Gln Gln Leu Pro Trp Val Phe Phe Ala Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 197

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 197

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Trp Leu Asp Arg Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 198

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 198

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Trp Leu Asp Arg Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 199

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 199

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Ile His Ala Asp Ser Val

50 55 60

Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Val Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Thr Asp Arg Lys Trp Leu Ala Trp His Gly Met Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 200

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 200

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Ile Val Ala Asp Phe Gln His Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 201

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 201

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Val Pro Phe Phe Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ser Tyr Thr Ser Tyr

65 70 75 80

Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp His Phe Tyr Gly Ser Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 202

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 202

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr

20 25 30

Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Val Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Glu Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp His Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Asn Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Arg Trp His Tyr Glu Ser Arg Pro Met Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 203

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 203

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Ala Tyr Ile Ser Asp Ser Gly Gln Thr Val His Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Ser Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Val Asn Thr Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Asp Leu Leu Gly Tyr Tyr Leu Gln Ser Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 204

<211> 131

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 204

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala

50 55 60

Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn

65 70 75 80

Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val

85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Glu Pro Arg Ala Val Ala Gly Ser Gln Ala

100 105 110

Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

115 120 125

Val Ser Ser

130

<210> 205

<211> 124

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 205

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Asn Pro Ser Asp Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val His

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Leu Phe Pro His Ile Tyr Gly Asn Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 206

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 206

Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Trp Leu Asp Arg Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 207

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 207

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Trp Leu Asp Arg Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 208

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 208

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Asn Asn Ser Asn Ile Ala Asn Asn

20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Asn Asn Tyr Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Asp Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Val Trp Asp Gly Ser Leu

85 90 95

Thr Thr Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 209

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 209

Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu His Thr Phe Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 210

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 210

Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ala Tyr

20 25 30

Asn Phe Val Ser Trp Tyr Arg Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Thr

85 90 95

Asn Ser Leu Gly Ile Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 211

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 211

Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asp Ile Gly Asn His

20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Asn Ser Leu

85 90 95

Ser Pro His Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 212

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 212

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Met Gly Asn Asn

20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Lys Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Asn Ser Leu

85 90 95

Ser Gly Phe Val Phe Ala Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

100 105 110

<210> 213

<211> 109

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 213

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln

1 5 10 15

Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr

20 25 30

Asn Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Gly Ile Ser

85 90 95

Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 214

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 214

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr

20 25 30

Asn Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Gly Gly Phe

85 90 95

Asn Asn Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 215

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 215

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Ala Tyr

20 25 30

Val Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Ser Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 216

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 216

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr

20 25 30

Asp Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ser Ile Phe Phe Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

100 105 110

<210> 217

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 217

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Thr Ser Asp Ile Gly Gly Tyr

20 25 30

Asp Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ser Thr His Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 218

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 218

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Arg Ser Ser

85 90 95

Thr Leu Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 219

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 219

Gln Ala Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Glu Ala Pro Arg Gln

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

20 25 30

Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 220

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 220

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Thr Thr His Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

100 105 110

<210> 221

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 221

Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu

85 90 95

Ser Val Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 222

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 222

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Arg Ala Pro Arg Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Gly

85 90 95

Gly Thr Leu Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 223

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 223

Gln Ala Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 224

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 224

Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 225

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 225

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Arg Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Tyr Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Asp Ser

85 90 95

Ser Thr Arg Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 226

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 226

Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Val Ala Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Glu Ile Asn

20 25 30

Ser Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Ser Ser Leu

85 90 95

Ser Ala Asp Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 227

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 227

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Lys

1 5 10 15

Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 228

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 228

Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly

20 25 30

Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg His Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Glu Phe Phe Cys Gly Thr Trp Asp Ser Arg

85 90 95

Leu Thr Thr Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 229

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 229

Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu

85 90 95

Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 230

<211> 103

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 230

Val Ile Trp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Trp Tyr

20 25 30

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser

35 40 45

Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

50 55 60

Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

65 70 75 80

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln

85 90 95

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100

<210> 231

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 231

Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Asn Ser Asp Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu

85 90 95

Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 232

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 232

Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu

85 90 95

Ser Ala Gly Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 233

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 233

Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Ala Thr Ile Ala Cys Gly Gly Glu Asn Ile Gly Arg Lys Thr Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His

85 90 95

Arg Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 234

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 234

Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Ala Thr Ile Ala Cys Gly Gly Glu Asn Ile Gly Arg Lys Thr Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His

85 90 95

Arg Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 235

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 235

Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Ala Thr Ile Ala Cys Gly Gly Glu Asn Ile Gly Arg Lys Thr Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His

85 90 95

Arg Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 236

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 236

Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Ala Thr Ile Ala Cys Gly Gly Glu Asn Ile Gly Arg Lys Thr Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His

85 90 95

Arg Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 237

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 237

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 238

<211> 440

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 238

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

100 105 110

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser

115 120 125

Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp

130 135 140

Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr

145 150 155 160

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys

180 185 190

Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

195 200 205

Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala

210 215 220

Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

225 230 235 240

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

245 250 255

Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val

260 265 270

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

275 280 285

Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

290 295 300

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly

305 310 315 320

Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

325 330 335

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr

340 345 350

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

355 360 365

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

370 375 380

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

385 390 395 400

Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe

405 410 415

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

420 425 430

Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 239

<211> 218

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 239

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser

20 25 30

Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

35 40 45

Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg

85 90 95

Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 240

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 240

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 241

<211> 122

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 241

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120

<210> 242

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 242

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 243

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 243

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 244

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 244

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 245

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 245

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 246

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 246

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Thr Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Asn Thr Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly His Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 247

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 247

Gln Glu His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ala Leu Trp Ser Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Arg Gly Ala Pro Gly Ile Pro Ile Phe Gly Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 248

<211> 130

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 248

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

50 55 60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Thr Asp Asp Ile Val Val Val Pro Ala Val Met Arg Glu

100 105 110

Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

115 120 125

Ser Ser

130

<210> 249

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 249

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Gln Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Thr Lys Lys Tyr Ala His Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asp Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Ile Leu Ser Ser Leu Ile Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Glu Asp Trp Asn Phe Gly Ser Trp Phe Asp Ser Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 250

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 250

Gln Val His Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Leu Asn Pro Asn Thr Gly Thr Thr Lys Tyr Ile Gln Asn Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Thr Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Gly Ser Trp Phe Asp Thr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 251

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 251

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile His Trp His Gly Lys Arg Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys

85 90 95

Val Arg Gly Gly Met Ser Thr Gly Asp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser

115 120

<210> 252

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 252

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile His Trp Ser Gly Arg Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Met Ser Thr Gly Asp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 253

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 253

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Gly Ser Asn

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Leu Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Ile Arg Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 254

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 254

Glu Glu Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Val Gly Thr Asn

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Ser Ser Gly Gly Asn Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Ile Met Ser Arg Gln Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Glu Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Ile Arg Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 255

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 255

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Met Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ile Phe Ser Ser Ser

20 25 30

Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Glu Ile Ile Pro Val Phe Gly Thr Val Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Ile Phe Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Lys Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Trp Gly Leu Gly Ser Phe Tyr Ile Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 256

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 256

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val His Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Asp Glu Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Ser Asn Asn Asn Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Ser Gly Ile Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 257

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 257

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Thr Leu Ile Ser Tyr Glu Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Arg Thr Leu Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 258

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 258

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Thr Thr Gln

1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn

20 25 30

Arg Met Cys Val Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Gly Val Lys Tyr Tyr Asn Thr Ser

50 55 60

Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65 70 75 80

Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Phe Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Thr Ser Leu Thr Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 259

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 259

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Thr Val Gly Thr Asn

20 25 30

His Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Asn Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Leu Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 260

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 260

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Arg Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Tyr Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Lys Gly Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Trp Gly Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 261

<211> 130

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 261

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Asp Ile Val Val Val Pro Ala Pro Met Gly Tyr Tyr Tyr

100 105 110

Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

115 120 125

Ser Ser

130

<210> 262

<211> 123

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 262

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Phe

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Thr Gly Gly Asn Met Asp Tyr Ala Asn Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Lys Asp Ile Arg Gly Ile Val Ala Thr Gly Gly Ala Phe Asp Ile

100 105 110

Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 263

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 263

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Gly Thr Asn

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Gln Thr Ser Gln Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Ile Arg Gly Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 264

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 264

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Thr Asn

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ile Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Leu Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Asn Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Ile Arg Gly Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 265

<211> 124

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 265

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Asp Asp Ser

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Lys Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Lys Asp Ile Arg Gly Asn Trp Asn Tyr Gly Gly Asn Trp Phe Asp

100 105 110

Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 266

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 266

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Val Gly Val Asn

20 25 30

His Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Phe Ser Ser Gly Arg Thr Phe Tyr Gly Asp Tyr Val Lys

50 55 60

Gly Arg Leu Thr Ile Phe Arg Gln Thr Ser Gln Asn Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Ile Gly Gly Leu Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 267

<211> 123

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 267

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Thr Gly Gly Thr Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Asp Ile Arg Gly Asn Trp Lys Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Pro

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 268

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 268

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Pro Asn Ser Gly Phe Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Phe Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Ser Thr His His Asn Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 269

<211> 114

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 269

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Gly Thr Asn

20 25 30

Phe Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Tyr Ser Gly Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser

<210> 270

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 270

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Thr Tyr

20 25 30

Val Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Glu Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ala Ala Asn Tyr Ala Gln Asn Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Thr Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Arg Thr Ser Gly Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 271

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 271

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr His Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Arg Gly Arg Gly Pro Tyr Trp Ser Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 272

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 272

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ser Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Glu Ile Lys

100 105

<210> 273

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 273

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp

20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Ala Ile Lys

100 105

<210> 274

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 274

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp

20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Asn Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 275

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 275

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr Leu Val His Gly

20 25 30

Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Ile Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro

35 40 45

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Gln Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Phe Cys Met Gln Ala

85 90 95

Thr His Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 276

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 276

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Pro Ser Leu Val His Ser

20 25 30

Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro

35 40 45

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Thr His Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Arg

100 105 110

<210> 277

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 277

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 278

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 278

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 279

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 279

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Asn Ile Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 280

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 280

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Met Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 281

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 281

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Phe Asn Phe Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Gly Val Phe Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Ala Pro

85 90 95

Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 282

<211> 105

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 282

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala

35 40 45

Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser

50 55 60

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Arg Pro Glu Asp Phe

65 70 75 80

Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Cys Thr Pro Pro Ile Thr Phe

85 90 95

Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 283

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 283

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 284

<211> 91

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 284

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Ser Asn Tyr

1 5 10 15

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Arg Leu Leu Ile

20 25 30

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

35 40 45

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

50 55 60

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Arg

65 70 75 80

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

85 90

<210> 285

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 285

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Phe Gln Asn Ala Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Thr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 286

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 286

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp

20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 287

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 287

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 288

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 288

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Lys Pro Asp Glu Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Ser Asn Gly

20 25 30

Leu Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Thr Ile Asn Lys Asp Ala Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Leu Thr Ile Ser Lys Pro Ser Ser Thr Lys Val Asp Leu Lys Ile

65 70 75 80

Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Gly Arg Ile

85 90 95

Ala Phe Lys Thr Gly Thr Ser Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 289

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 289

Ala Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly

1 5 10 15

Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Tyr Ser Asn

20 25 30

Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu

35 40 45

Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val

65 70 75 80

Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ile Gly Gly Lys Ser Ser

85 90 95

Ser Thr Asp Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Arg

100 105 110

<210> 290

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 290

Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Ile Val Ala Thr Ile Thr Pro Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 291

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 291

Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Ala Asn Asn

20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Phe Ala Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ala Leu Asp Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Asp Leu

85 90 95

Arg Ala Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 292

<211> 123

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 292

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Thr Ile Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Ser Phe Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 293

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 293

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Trp Leu Asp Arg Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 294

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 294

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Trp Leu Asp Arg Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 295

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 295

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Trp Leu Asp Arg Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 296

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 296

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Trp Leu Asp Arg Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 297

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 297

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Trp Leu Asp Arg Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 298

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 298

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Trp Leu Asp Arg Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 299

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 299

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Leu Ile Pro Ile Val Ser Met Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Ser Ile Thr Thr Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Val Gly Gln Gln Leu Pro Trp Val Phe Phe Ala Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 300

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 300

Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Trp Leu Asp Arg Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 301

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 301

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Trp Leu Asp Arg Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 302

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 302

Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Tyr Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ser Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Pro Ile Val Ala Thr Ile Thr Pro Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 303

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 303

Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Tyr Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Pro Ile Val Ala Thr Ile Thr Pro Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 304

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 304

Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Tyr Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ser Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Pro Ile Val Ala Thr Ile Thr Pro Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 305

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 305

Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ala Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Pro Ile Val Ala Thr Ile Thr Pro Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 306

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 306

Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Ala Thr Ile Ala Cys Gly Gly Glu Asn Ile Gly Arg Lys Thr Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His

85 90 95

Arg Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 307

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 307

Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Thr Thr Ser Ser Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Thr Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 308

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 308

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Asn Asn Ser Asn Ile Ala Asn Asn

20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Asn Asn Tyr Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Asp Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Val Trp Asp Gly Ser Leu

85 90 95

Thr Thr Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 309

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 309

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Thr Ser Asp Ile Gly Gly Tyr

20 25 30

Asp Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ser Thr His Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 310

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 310

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Arg Ser Ser

85 90 95

Thr Leu Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 311

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 311

Gln Ala Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Glu Ala Pro Arg Gln

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

20 25 30

Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 312

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 312

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Thr Thr His Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

100 105 110

<210> 313

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 313

Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu

85 90 95

Ser Val Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 314

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 314

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Arg Ala Pro Arg Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Gly

85 90 95

Gly Thr Leu Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 315

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 315

Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu

85 90 95

Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 316

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 316

Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Asn Ser Asp Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu

85 90 95

Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 317

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> химически синтезированная

<400> 317

Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln