ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2022 года по МПК A61K9/08 A61K31/14 A61K31/164 A61P31/00 

Настоящее изобретение относится к области медицины и может быть использовано в качестве антисептического лекарственного препарата для лечения и профилактики инфекционных и воспалительных заболеваний.

Синтез и использование четвертичных аммониевых солей, содержащих одновременно амидную группу, впервые описаны в патенте США 2459062. В частности, в примере 1 описан синтез миристамидопропилдиметилбензиламмония хлорида реакцией миристамидопропилдиметиламина с бензилхлоридом в бензоле.

В этом патенте показана активность полученного продукта в отношении одного стандартного штамма стафилококка. Описанный изобретателями продукт представляет собой при комнатной температуре полутвердое вещество с температурой плавления 54°С (колонка 3, строки 69-70). При этом в примере 1 не приводятся никакие иные исследования, подтверждающие структуру выделенного продукта. Однако проведенные при работе над изобретением исследования по выделению чистого пригодного препарата для медицинского применения показывают, что миристамидопропилдиметилбензиламмония хлорид при комнатной температуре представляет собой кристаллический продукт с температурой плавления выше 90°С.

Таким образом, можно предположить, что изобретатели выделили смесь основного продукта с остаточными количествами из бензилхлорида и растворителя (бензола) и исследовали их активность. Но использование такого продукта в медицинских целях невозможно из-за высокой токсичности бензилхлорида и бензола. Согласно строке 62, колонка 3 (пример 1) исходный миристамидопропилдиметиламин также является твердым веществом, что подтверждается и нашими исследованиями. А потому полученный в примере 1 продукт не может быть смесью исходного амидоамина и конечного соединения.

Кроме того, присутствие остаточных количеств исходного амидоамина невозможно, т.к. в примере 1 бензилхлорид используется в реакции в достаточном количестве.

Еще следует отметить, что чистый миристамидопропилдиметилбензиламмония хлорид не дает в воде раствор с концентрацией выше 20%, а исходный миристамидопропилдиметиламин в воде вообще не растворяется и высаждается водой из растворов в других растворителях. Это также подтверждает, что конечный продукт по примеру 1 не может содержать примесь миристамидопропилдиметиламина, так как в стр. 73-74, колонка 3, указывается на получение прозрачных 25% водных растворов.

Известен целый ряд лекарственных препаратов на основе бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорида в виде моногидрата или в негидратной форме. Эти лекарственные препараты предназначены для лечения и профилактики определенных видов заболеваний (SU 1796185, ЕР 1634590, WO 93/00892, RU 2157214, UA 67795, UA 64800, RU 2161961, RU 2188005, RU 2184534, RU 2164135, RU 2177314, RU 2185157, RU 2185156, RU 2173142, UA 30143).

К недостаткам этих лекарственных препаратов относится их высокая раздражающая способность и высокая степень абсорбции в системный кровоток действующего вещества (высокое системное действие).

В основу настоящего изобретение положена задача разработки активного вещества на основе бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония, обладающего антисептическим действием, низкой раздражающей способностью и низкой степенью абсорбции в системный кровоток действующего вещества, что позволяет увеличить частоту его использования в качестве местного противомикробного средства.

Поставленная задача решается с помощью лекарственного препарата для лечения и профилактики инфекционных и воспалительных заболеваний, состоящего из активного компонента и фармацевтического разбавителя, при этом активный компонент представляет собой соль органической кислоты бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония в безводной или гидратированной форме.

Под органической кислотой подразумеваются органические вещества, проявляющие кислотные свойства. Применение органических солей бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония обеспечивает достижение технического результата, заключающегося в снижении системного действия препарата (меньшую всасываемость в системный кровоток) и снижении его раздражающего эффекта. Кроме того, данное изобретение расширяет спектр доступных лекарственных препаратов.

Предпочтительно в качестве фармацевтического разбавителя использовать воду, или этиловый спирт, или изотонический раствор, или их смесь.

Содержание соли органической кислоты бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония предпочтительно составляет 0,01-1,0% масс.

Согласно одному из наилучших вариантов осуществления изобретения, активный компонент представляет собой соль органической кислоты, выбранной из группы: янтарная, малеиновая, уксусная, муравьиная, фумаровая, лимонная, винная, яблочная, малоновая, бензойная, молочная, и аскорбиновая кислоты, или представляет собой любую смесь активных компонентов, представляющих собой соли органической кислоты, выбранной из группы: янтарная, малеиновая, уксусная, муравьиная, фумаровая, лимонная, винная, яблочная, малоновая, бензойная, молочная, и аскорбиновая кислоты.

То есть, бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония сукцинат (соль янтарной кислоты), бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония малеат (соль малеиновой кислоты), бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония ацетат (соль уксусной кислоты), бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония формиат (соль муравьиной кислоты), бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония фумарат (соль фумаровой кислоты), бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония цитрат (соль лимонной кислоты), бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония тартрат (соль винной кислоты), бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония малат (соль яблочной кислоты), бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония малонат (соль малоновой кислоты), бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония бензоат (соль бензойной кислоты), бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония лактат (соль молочной кислоты), бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония аскорбат (соль аскорбиновой кислоты) или их смесь.

Каждая из солей может быть использована как в безводной, так и в гидратированной форме.

В рамках исследований по настоящему изобретению были получены следующие органические соли активного компонента бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония:

1. бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония сукцинат (соль янтарной кислоты);

2. бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония малеат (соль малеиновой кислоты);

3. бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония ацетат (соль уксусной кислоты);

4. бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония формиат (соль муравьиной кислоты);

5. бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония фумарат (соль фумаровой кислоты)

6. бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония цитрат (соль лимонной кислоты);

7. бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония тартрат (соль винной кислоты);

8. бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония малат (соль яблочной кислоты);

9. бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония малонат (соль малоновой кислоты);

10. бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония бензоат (соль бензойной кислоты);

11. бензилдиметил [3-миристоиламино)пропил] аммония лактат (соль молочной кислоты);

12. бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония аскорбат (соль аскорбиновой кислоты);

13. бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония хлорид (соль соляной кислоты).

Образец №13 бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония хлорид соответствует прототипу, не входит в объем настоящего изобретения, и в рамках настоящего изобретения используется как контрольный образец.

На основе указанных образцов были приготовлены водные растворы препарата с содержанием активного компонента в 0,01% масс, 0,5% масс, и 1% масс.

Оценку системного действия препаратов проводили на экспериментальных животных двух видов: 30 самцах и самках мышей массой 23-26 г и 60 самцах и самках крыс массой 140-160 г. Препараты вводили внутрибрюшинно в объеме 0,3 мл на 10 г массы тела для мышей (30 г/кг); 0,5 мл на 100 г массы тела для крыс (5 г/кг).

За единицу принята {скорость всасывания?} образца 1 (препараты 13, 26, 39).

Оценка раздражающего действия проводилась по методике ХЕТ-КАМ тест на хорион-аллантоисной оболочке куриного эмбриона.

Оценка выполнялась на 20 куриных эмбрионах, для каждого образца, белых кур породы Leggron возрастом 9-10 суток, содержащихся в течение 7 дней в термостате t 37.8°С, при постоянной относительной влажности воздуха 62,5%.

Препараты тестировали в 20 повторах для каждого препарата. Работа выполнялась на 20 куриных эмбрионах белых кур породы Leggron возрастом 9-10 суток, содержащихся в течение 7 дней в термостате при температуре 37,8°С, при постоянной относительной влажности воздуха 62,5%. Перед началом работы яйцо укрепляли на фиксирующей подставке тупым концом вверх; скорлупу вскрывали в центре тупого конца, освобождали от скорлупы всю воздушную камеру, после чего поверхность открытой воздушной камеры смачивали изотоническим раствором натрия хлорида (0,89%) с температурой 37°С. После этого яйцо помещали в термостат на 30 минут, затем раствор отсасывали микропипеткой, удаляли увлажненную жесткую оболочку из-под скорлупы, без повреждения хорион-аллантоисной оболочки. Наносили подогретый до 37°С препарат в дозе 0,3 г и наблюдали за действием вещества 240 секунд.

Результаты данных исследований приведены в таблице 1.

Таблица 1

С помощью методик, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), исследовали антимикробное действие препаратов в сравнении с прототипом, в отношении Escherichia coli, Staphylococcus aureus, и Candida albicans. Эксперименты показали идентичную эффективность препаратов 1-12 и препаратов на основе контрольного образца №13 (препараты 13, 26 и 39). Увеличение антимикробного действия препаратов с концентрации от 0,1% масс. до 1% масс. показало закономерное увеличение антимикробной активности.

Так же было исследована антимикробная активность препаратов в изотоническом растворе и спиртоводном растворе различных концентраций. В рамках этих исследований были получены результаты идентичные водным. А именно, было установлено, что применение указанных органических солей активного вещества показывает антимикробную активность и всегда обеспечивает меньший раздражающий эффект и меньшее системное действие препарата (меньшую всасываемость в системный кровоток).

Изобретение относится к области медицины, а именно к антисептическому препарату, состоящему из активного компонента и фармацевтического разбавителя. Активный компонент представляет собой соль органической кислоты бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония в безводной или гидратированной форме, при этом органическая кислота выбрана из группы: янтарная, малеиновая, уксусная, муравьиная, фумаровая, лимонная, винная, яблочная, малоновая, бензойная, молочная и аскорбиновая кислоты. Предложенный препарат обладает антисептическим действием, низкой раздражающей способностью и низкой степенью абсорбции в системный кровоток действующего вещества, что позволяет увеличить частоту его использования в качестве местного противомикробного средства. 14 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Антисептический препарат, состоящий из активного компонента и фармацевтического разбавителя, отличающийся тем, что активный компонент представляет собой соль органической кислоты бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония в безводной или гидратированной форме, при этом органическая кислота выбрана из группы: янтарная, малеиновая, уксусная, муравьиная, фумаровая, лимонная, винная, яблочная, малоновая, бензойная, молочная и аскорбиновая кислоты.

2. Антисептический препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве фармацевтического разбавителя содержит воду, или этиловый спирт, или изотонический раствор, или их смесь и соль органической кислоты бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония в количестве 0,01-1,0% масс.

3. Антисептический препарат по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что активный компонент представляет собой любую смесь активных компонентов, представляющих собой соли органической кислоты, выбранной из группы: янтарная, малеиновая, уксусная, муравьиная, фумаровая, лимонная, винная, яблочная, малоновая, бензойная, молочная и аскорбиновая кислоты.

4. Антисептический препарат по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что активный компонент представляет собой соль янтарной кислоты бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония в безводной или гидратированной форме.

5. Антисептический препарат по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что активный компонент представляет собой соль малеиновой кислоты бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония в безводной или гидратированной форме.

6. Антисептический препарат по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что активный компонент представляет собой соль уксусной кислоты бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония в безводной или гидратированной форме.

7. Антисептический препарат по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что активный компонент представляет собой соль муравьиной кислоты бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония в безводной или гидратированной форме.

8. Антисептический препарат по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что активный компонент представляет собой соль фумаровой кислоты бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония в безводной или гидратированной форме.

9. Антисептический препарат по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что активный компонент представляет собой соль лимонной кислоты бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония в безводной или гидратированной форме.

10. Антисептический препарат по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что активный компонент представляет собой соль винной кислоты бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония в безводной или гидратированной форме.

11. Антисептический препарат по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что активный компонент представляет собой соль яблочной кислоты бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония в безводной или гидратированной форме.

12. Антисептический препарат по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что активный компонент представляет собой соль малоновой кислоты бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония в безводной или гидратированной форме.

13. Антисептический препарат по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что активный компонент представляет собой соль бензойной кислоты бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония в безводной или гидратированной форме.

14. Антисептический препарат по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что активный компонент представляет собой соль молочной кислоты бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония в безводной или гидратированной форме.

15. Антисептический препарат по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что активный компонент представляет собой соль аскорбиновой кислоты бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония в безводной или гидратированной форме.