ПРИМЕНЕНИЕ КАРБАМАТНОГО СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ, ОБЛЕГЧЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ТРЕМОРОВ ИЛИ СИНДРОМА ТРЕМОРА Российский патент 2022 года по МПК A61K31/41 A61K31/325 A61P25/14 C07D257/06 

[Область техники]

Настоящее изобретение относится к применению карбаматного соединения следующей формулы 1 с целью профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора путем введения фармацевтической композиции, содержащей указанное карбаматное соединение:

[Формула 1]

где

R₁, R₂, A₁ и A₂ имеют значения, как определено в настоящем описании.

[Уровень техники]

Тремор или дрожание представляет собой симптом, при котором часть тела регулярно трясется, даже если это не было запланировано. С медицинской точки зрения тремор определяется как непроизвольное и ритмичное колебательное движение части или частей тела, возникающее в результате чередующихся или нерегулярных синхронных сокращений мышц-антагонистов. Тремор может возникать из-за нормальных физиологических процессов, патологических механизмов или потребления определенных лекарственных средств и может усугубляться стрессом, тревогой, усталостью, кофе или табаком.

Треморы в основном делятся на два типа; треморы покоя и треморы действия. Тремор покоя возникает, когда мышцы не совершают активных движений, тогда как тремор действия присутствует при произвольном сокращении мышц. Подтипы тремор действия включают постуральный, кинетический и изометрический тремор. Постуральный тремор возникает при добровольном сохранении положения против силы тяжести. Кинетический тремор появляется при любой форме произвольного движения. Изометрический тремор возникает, когда происходит равная степень сокращения мышц в отношении объекта, например, при сильном удерживании руки тестируемого. Кинетический тремор включает (а) простой кинетический тремор, который возникает при выполнении нецеленаправленных самостоятельных движений, (b) интенционный тремор, относящийся к обострению кинетического тремора к концу целенаправленного движения, и (c) специфический по задаче кинетический тремор, возникающий при выполнении определенных задач и действий.

Поскольку практические классификации тремора, основанные на этиологических или патофизиологических факторах, в настоящее время отсутствуют, тремор или синдром тремора обычно классифицируют на основе клинических симптомов (синдрома) тремора.

1) Эссенциальный тремор: Дрожание возникает только при разгибании рук или писчей судороге, в то время как оно не появляется вообще, когда мышцы или конечности находятся в покое. Усиленный физиологический тремор можно легко устранить, если устранить причину, тогда как в случае эссенциального тремора, это последовательно возникает независимо от изменений в ситуации. Эссенциальный тремор включает семейный тремор, эссенциальный тремор, старческий тремор и тому подобное.

2) Физиологический тремор: Нормальное явление, физиологический тремор возникает во всех группах сокращающихся мышц. Во время осуществления действия для сокращения мышц, есть небольшая разница во времени и легкое и незаметное дрожание мышц. Несмотря на то, что физиологический тремор редко виден невооруженным глазом, его частота колеблется от 8 Гц до 13 Гц, и, таким образом, обнаруживаются с помощью электромиографии (ЭМГ).

3) Усиленный физиологический тремор: Амплитуда физиологического тремора по какой-то причине усиливается так, что видна невооруженным глазом. Усиленный физиологический тремор относится к такому дрожанию, которое проявляется как симптом. Это может происходить у всех людей, и физиологический тремор может усиливаться в условиях тревоги и нервозности, страха, стресса, усталости, физической нагрузки, простуды, голода, употребления стимуляторов и алкогольной абстиненции, или нарушений обмена веществ, таких как гипогликемия или гипертиреоз.

4) Синдром паркинсонического тремора: это наиболее характерный тремор, наблюдаемый у пациентов с болезнью Паркинсона, медленный тремор на кончике пальца, когда пациент сидит или ходит. Этот тремор в основном наблюдается, когда пациент отдыхает и уменьшается или пропадает во время любого предполагаемого действия. Это типичный (репрезентативный) тремор покоя и дегенеративное расстройство центральной нервной системы (ЦНС), которое может характеризоваться ригидностью и брадикинезией или медлительностью и бедностью движений.

5) Психогенный тремор: Его также называют истерическим тремором, при котором тремор возникает редко с целью вторичной действия или без какой-либо причины. Одним из наблюдений пациентов с этим тремором является то, что тремор исчезает, когда пациент думает, что вокруг него никого нет, или когда внимание пациента отвлекается от области, где присутствует тремор.

6) Синдром мозжечкового тремора: Он также упоминается как интенционный тремор, где нерегулярный тремор появляется временно, когда поведение продолжается или требуется точное действие, что затрудняет намеченное поведение, приводя к несостоятельности в некоторых действиях, через которые пациент проходил ранее. Этот тип тремора почти всегда вызван аномалиями в мозжечке или соединительном плечике с мозжечком.

7) Синдромы медикаментозного и токсического тремора: Фармакологические средства, применяемые для лечения других заболеваний, могут вызывать тремор. Такие лекарственные средства могут включать теофиллин, вальпроат, литий, трициклические антидепрессанты, нейролептики, симпатомиметики, амфетамины, стероиды и некоторые средства, используемые для лечения эндокринных и метаболических нарушений. Токсический тремор, наблюдаемый при отравлении марганцем, мышьяком или ртутью, возникает в сочетании с другими неврологическими симптомами, такими как нарушения походки, ригидность, дистония, атаксия, дизартрия, спутанность сознания и т.п. Абстинентный алкогольный тремор вследствие алкогольной абстиненции также может быть включен.

8) Первичный ортостатический тремор: Это постуральный тремор мышц нижней конечности, туловища и верхней конечности в положении стоя, но он отсутствует при сидении или наклоне. У большинства пациентов ортостатический тремор подавляется при ходьбе. Как видно на ЭМГ, ортостатический тремор характеризуется высокой частотой, от 13 Гц до 18 Гц, увлечением синхронной двигательной активности контрлатеральных и ипсилатеральных мышц, преимущественно нижних конечностей.

9) Синдром неопределенного тремора: Пациенты с синдромом неопределенного тремора соответствуют критериям классического эссенциального тремора (ET), но имеют дополнительные неврологические признаки.

10) Дистонический тремор: Это относится в первую очередь к постуральному и кинетическому тремору, возникающему в части тела, пораженной дистонией.

11) Треморы, специфические по задаче и положению: Эти треморы возникают при выполнении определенных, узкоспециализированных двигательных действий. Они включают первичный писчий тремор, определяемый как тремор, возникающий исключительно или в основном во время письма, но не с другими ручными действиями; профессиональные толчки, такие как конкретные треморы, влияющие на спортсменов или музыкантов; или изолированный тремор голоса.

12) Тремор Холмса: Он традиционно известен как рубральный или мезенцефальный тремор. Тремор Холмса определяется как симптоматический тремор покоя, интенционный тремор и постуральный тремор вследствие поражений, затрагивающих мозжечко-таламическую систему и дофаминергические системы, такие как поражение ствола мозга, мозжечка и таламуса.

13) Треморы неба: Это относится к ритмичным движениям мягкого неба, возникающим после поражения ствола мозга и мозжечка. Это может быть связано или нет с псевдогипертрофией оливы.

14) Синдром невропатического тремора: Это относится к кинетическому и постуральному тремору в области конечностей, прежде всего, затронутой определенными периферическими нейропатиями, в частности, дисгаммаглобулинемические невропатии.

15) Миоритмия: Замедленный тремор от 2 Гц до 4 Гц, наблюдаемый у пациентов с поражением ствола мозга, похожий на тремор Холмса.

Эссенциальный тремор является неврологическим двигательным расстройством с колебательными движениями неизвестной причины, часто вызывающими функциональные расстройства и потенциально физиологические и эмоциональные расстройства. Эссенциальный тремор обычно возникает в руках, но может редко возникать в голове, ногах или голосе, что влияет на повседневную жизнь (Elan D Louis, Essential tremor, Lancet Neurol., 2005, 4, 100-110). Характерным признаком эссенциального тремора являются регулярные колебательные движения, возникающие во время физической нагрузки произвольной мышцы или при сохранении силы против силы тяжести. Эссенциальный тремор часто ошибочно диагностируется как болезнь Паркинсона, потому что в случае болезни Паркинсона тело напрягается и замедляется, и могут появиться симптомы дрожания рук.

Эссенциальный тремор является наиболее распространенным типом тремора среди более чем 20 типов. Эссенциальный тремор встречается в 10-20 раз чаще, чем болезнь Паркинсона (БП), поражая от 5 до 10 миллионов человек только в Соединенных Штатах. Хотя средний возраст возникновения тремора обычно составляет 40 лет, он может возникнуть прежде всего в других возрастных группах, таких как дети и пожилые люди (JN Panicker, PK Pal, Clinical Features, Assessment and Treatment of Essential Tremor, JAPI, 2003, 51, 276-279).

Хотя причина эссенциального тремора не известна, генетическая релевантность часто указывается в качестве причины с учетом результатов исследования большинства пациентов. Однако даже при отсутствии семейного анамнеза может развиться эссенциальный тремор. Известно, что эпидемиологическая значимость эссенциального тремора обусловлена возникновением аномальной передачи сигнала между определенными частями мозга, включая мозжечок, таламус и ствол мозга (Hao Deng, Weidong Le, Joseph Jankovic, Genetics of essential tremor, Brain, 2007, 13, 1456-1464; Elan D Louis, Jean Paul G Vonsattel, The Emerging Neuropathology of Essential Tremor, Mov. Disord., 2008, 23, 174-182).

Поскольку треморы бывают разных типов, существуют различия в методах их лечения, и реакция на такое лечение варьируется. Не существует одобренного FDA лекарственного средства для лечения эссенциального тремора, и лекарственные средства, одобренные для лечения других заболеваний, используются для лечения тремора, и их применение ограничено из-за их эффективности и побочных эффектов. Известно, что антагонисты бета-адренорецепторов, такие как пропранолол, ослабляют эссенциальный тремор и физиологический тремор, но также могут влиять на центральную нервную систему (T.J. Murray, Essential tremor, 1981, CMA JOURNAL, 1981, 124, 1559-1570).

Большинство пациентов с тремором получают пользу от фармакологической терапии, и многие испытывают значительное уменьшение тремора. Однако очень редко тремор полностью уменьшается, и ни один из препаратов не действует эффективно для всех пациентов. Кроме того, у некоторых пациентов, проходящих длительную терапию, может наблюдаться толерантность, при которой у пациентов может наблюдаться довольно сильное ухудшение симптомов тремора.

Кроме того, все еще существуют ограничения в использовании лекарственных средств из-за сопутствующих заболеваний, связанных с ними, которые приводят к неудовлетворительному уровню терапевтического эффекта или из-за побочных эффектов. Таким образом, существует потребность в новых лекарственных средствах с улучшенной эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов (Mark Lees, Loren Regier, Brent Jensen, Pharmacologic management of essential tremor, Canadian Family Physician, 2010, 56, 250-252).

[Описание изобретения]

[Задача, требующая решения]

Настоящее изобретение предназначено для предоставления способа профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора.

Настоящее изобретение также предназначено для предоставления применения карбаматного соединения следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора:

[Формула 1]

где

R₁, R₂, A₁ и A₂ имеют значения, как определено в настоящем описании.

[Техническое решение задачи]

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, содержащему терапевтически эффективное количество карбаматного соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата:

[Формула 1]

где

R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C₁-C₈ алкила, галоген-C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ тиоалкокси и C₁-C₈ алкокси; и

один из A₁ и A₂ представляет собой СН, а другой представляет собой N.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, содержащую терапевтически эффективное количество карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, и дополнительно одно или более фармацевтически приемлемых носителей.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет применению карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, или для улучшения симптомов, связанных с этим.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в приведенной выше формуле 1, R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-C₈ алкила.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения галоген-C₁-C₈ алкил представляет собой перфторалкил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения карбаматное соединение приведенной выше формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:

[Формула 2]

.

Специалист в области синтеза соединений может легко получить карбаматные соединения вышеуказанных формул 1 и 2, используя известные соединения или соединения, которые могут быть легко получены из них. В частности, способы получения соединений вышеуказанной формулы 1 подробно описаны в публикациях PCT No WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 and WO 2011/046380 A2, раскрытия которых включены в настоящий документ посредством ссылки. Соединения вышеуказанной формулы 1 могут быть получены путем химического синтеза любым из способов, описанных в вышеприведенных документах, но способы являются только примерными, и порядок отдельной операции и тому подобное можно выборочно изменять при необходимости. Следовательно, вышеупомянутые способы не предназначены для ограничения объема изобретения.

Карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 можно применять для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора.

В частности, карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 можно применять для профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения тремор или синдром тремора включают тремор покоя, тремор действия и их комбинированный (комплексный) тремор.

Тремор покоя включает синдром паркинсонического тремора, миоритмию, синдром мозжечкового тремора, синдром невропатического тремора, психогенный тремор и тому подобное.

Тремор действия можно классифицировать как постуральный тремор, кинетический тремор и изометрический тремор. Постуральный тремор включает эссенциальный тремор, физиологический тремор, усиленный физиологический тремор, дистонический тремор и тому подобное. Кинетический тремор включает простой кинетический тремор, интенционный тремор, специфический по задаче кинетический тремор и тому подобное, а также включает синдром мозжечкового тремора, тремор неба, частичный синдром невропатического тремора, синдром медикаментозного и токсического тремора, миоритмию, психогенный тремор и тому подобное. Изометрический тремор включает первичный ортостатический тремор и тому подобное. Другие комплексные треморы, которые не относятся к вышеупомянутым треморам, включают тремор Холмса, велопалатинную миоклонию и тому подобное.

В качестве примера модели для оценки потенциальной эффективности терапевтических средств, которые могут эффективно лечить тремор и другие синдромы тремора, включая эссенциальный тремор, может быть использован оксотреморин-индуцированный тремор у животных (B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180).

Дозировка карбаматных соединений формулы 1 для профилактики, облегчения или лечения вышеуказанных заболеваний обычно может варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, массы тела и метаболического статуса субъекта. «Терапевтически эффективное количество» для отдельного пациента относится к количеству активного соединения, достаточному для достижения вышеуказанного фармакологического эффекта, то есть терапевтического эффекта, как описано выше. Терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению составляет от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг или от 100 до 200 мг, в расчете на свободную форму и один раз в день для людей. Терапевтически эффективное количество предпочтительно составляет от 50 до 300 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым обычным способом, используемым для введения терапевтического средства, таким как пероральное, парентеральное, внутривенное, внутримышечное, подкожное или ректальное введение.

Лекарственное средство или фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может содержать терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из карбаматных соединений по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их комбинаций.

Примеры фармацевтически приемлемых солей карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 включают независимо ацетат, бензолсульфонат, бензоат, битартрат, ацетат кальция, камсилат, карбонат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолоиларсанилат, гексилрезорцинат, гидравамин, гидробромид, гидрохлорид, гидрокарбонат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат или полусукцинат, сульфат или полусульфат, таннат, тартрат, оксалат или полутартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин, прокаин, алюминия, аммония, тетраметиламмония, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.

Лекарственное средство или фармацевтическую композицию в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально. Парентеральное введение может включать внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, эндотелиальное введение, местное введение, интраназальное введение, интравагинальное введение, внутрилегочное введение, ректальное введение и тому подобное. В случае перорального введения фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может быть составлена в виде простой таблетки (таблетка без оболочки) или такой, что активное вещество покрыто оболочкой или защищено от разрушения в желудке. Кроме того, композицию можно вводить с помощью любого устройства, способного переносить активное вещество в клетку-мишень. Путь введения может изменяться в зависимости от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, характера состояния лечения и выбранного активного ингредиента.

Подходящая дозировка лекарственного средства или фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может изменяться в зависимости от таких факторов, как способ получения, способ введения, возраст, масса тела и пол пациентов, патологическое состояние, диета, время введения, способ введения, скорость экскреции и аллергическая реакция, и врачи обычной квалификации могут легко определить и назначить дозировки, эффективные для желаемого лечения или профилактики. Фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления может вводиться в одной или более дозах, например, от одного до четырех раз в день. Фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления может содержать соединения формулы 1 в количестве от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг или от 100 до 200 мг, предпочтительно от 50 до 300 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг в расчете на свободную форму.

Лекарственное средство или фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения могут быть получены с использованием фармацевтически приемлемого носителя и/или эксципиента в соответствии со способом, который может легко осуществить специалист в данной области техники, и таким образом его можно получить в виде стандартной лекарственной формы или оно может содержаться в многодозном контейнере. Вышеуказанная лекарственная форма может представлять собой раствор в масле или водной среде, суспензию или эмульсию (эмульсионный раствор), экстракт, порошок, гранулы, таблетку или капсулу и может дополнительно содержать диспергирующий или стабилизирующий агент. Кроме того, фармацевтическую композицию можно вводить в форме суппозиториев, спреев, мазей, кремов, гелей, летучих препаратов или кожных пластырей. Фармацевтическая композиция также может быть получена для введения млекопитающим, более предпочтительно для введения человеку.

Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими и могут быть одним или более, выбранными из наполнителей, антиоксидантов, буферов, бактериостатов, диспергаторов, адсорбентов, поверхностно-активных веществ, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей, подсластителей, ароматизаторов, глидантов, регуляторов скорости высвобождения, смачивающих агентов, стабилизаторов, суспендирующих агентов и смазывающих веществ. Кроме того, фармацевтически приемлемые носители могут быть выбраны из солевого раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного солевого раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и их смесей.

В одном варианте осуществления подходящие наполнители включают, но не ограничиваются ими, сахар (например, декстрозу, сахарозу, мальтозу и лактозу), крахмал (например, кукурузный крахмал), сахарный спирт (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит и ксилит), гидролизат крахмала (например, декстрин и мальтодекстрин), целлюлозу или производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза) или их смеси.

В одном варианте осуществления подходящие связующие вещества включают, но не ограничиваются ими, повидон, коповидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, камедь, сахарозу, крахмал или их смеси.

В одном варианте осуществления подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлорбутол, галлат, гидроксибензоат, EDTA или их смеси.

В одном варианте осуществления подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются ими, натрия крахмала гликолят, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси.

В одном варианте осуществления подходящие подсластители включают, но не ограничиваются ими, сукралозу, сахарин, сахарин натрия, сахарин калия, сахарин кальция, ацесульфам калия или цикламат натрия, маннит, фруктозу, сахарозу, мальтозу или их смеси.

В одном варианте осуществления подходящие глиданты включают, но не ограничиваются ими, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и тому подобное.

В одном варианте осуществления подходящие смазывающие вещества включают, но не ограничиваются ими, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридный воск или их смеси.

Как используется в настоящем описании, термины «предотвращать», «предупреждение» и «профилактика» относятся к уменьшению или устранению вероятности заболевания.

Как используется в настоящем описании, термины «облегчать», «облегчение» и «смягчение» относятся к облегчению заболевания и/или сопровождающих его симптомов в целом или частично.

Как используется в настоящем описании, термины «лечить», «лечение» и «терапия» относятся к устранению заболевания и/или сопровождающих его симптомов полностью или частично.

Как используется в настоящем описании, термин «субъект» относится к животному, которое является объектом терапии, наблюдения или эксперимента, предпочтительно млекопитающему (такому как приматы (например, человек), крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и тому подобное), наиболее предпочтительно человеку.

Как используется в настоящем описании, термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного соединения или фармацевтической композиции, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе, у животного или человека, включая ослабление симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению, причем указанное количество определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.

Как используется в настоящем описании, термин «композиция» охватывает продукт, содержащий определенное количество определенного ингредиента, и любой продукт, который прямо или косвенно получен из комбинации определенных количеств определенных ингредиентов.

[Эффект изобретения]

Лекарственное средство и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут эффективно лечить и предотвращать тремор или синдром тремора, в частности, множественный эссенциальный тремор.

[Краткое описание фигур]

Фиг.1 представляет собой график, показывающий результаты экспериментов с оксотреморин-индуцированным тремором, проведенных в примере 1.

[Конкретные варианты осуществления для осуществления изобретения]

Далее настоящее изобретение будет объяснено более подробно с помощью демонстрационных примеров. Однако следующие демонстрационные примеры предназначены только для иллюстрации одного или более вариантов осуществления и не предназначены для ограничения объема изобретения.

Пример получения: Синтез (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты

(R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (соединение формулы 2, далее называемое «тестируемое соединение») получали в соответствии со способом, описанным в примере получения 50 публикации РСТ No. WO 2010/150946.

Пример 1: Эффект на оксотреморин-индуцированный тремор у крыс

Оксотреморин-индуцированный тремор

В качестве модели для оценки потенциальной эффективности терапевтических средств, которые могут эффективно лечить эссенциальный тремор и другие синдромы тремора, использовали оксотреморин-индуцированный тремор у крыс [B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180].

Самцов крыс SD (CrjBgi:CD(SD)IGS) покупали у Orient Bio, Inc. of Korea, и помещали в клетку из проволочной сетки в условиях температуры окружающей среды от 20 до 24°C, относительной влажности 55-75%, автоматически контролируемого цикла света и темноты в течение 12 часов и свободного доступа к корму (приобретенного у Agri Brands Purina Korea, Inc.) и воде. Крысы размещали и содержали в соответствии с Laboratory Animal Care Standards of the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). После примерно одной недели стабилизации в эксперименте использовали крыс весом от 200 до 240 г. Крыс, которых использовали в эксперименте, не кормили, удаляя корм за 16 часов до эксперимента, и помещали в прибор для измерения тремора (Tremor Monitor^TM, San Diego Instruments, CA) за 3 часа до эксперимента и адаптировали в течение 10 минут.

Тестируемое соединение получали растворением его в 30% полиэтиленгликоле 400 (приобретенном у Sigma), используемом в качестве носителя, за 30-45 минут до каждого эксперимента. Носитель и тестируемое соединение (3, 10 и 30 мг/кг дозы) вводили в полость рта, соответственно, в объеме 4 мл на 1 кг массы тела крысы. Через 60 минут оксотреморин (оксотреморин секвифумаратная соль, 1-(4-[1-пирролидинил]-2-бутинил)-2-пирролидинон сесквифумарат; приобретенный у Sigma), растворенный в физиологическом растворе и полученный в объеме 1 мг/кг или физиологический раствор вводили подкожно в заднюю часть шеи крысы в объеме 2 мл на 1 кг массы тела крысы. Крыс, которым вводили оксотреморин, немедленно помещали в устройство для измерения тремора (частота фильтра 12 Гц, ширина полосы 6 Гц, фильтр номер 2), и автоматически определяли и регистрировали количество поведений тремора, которые прогрессировали в течение по меньшей мере 0,5 секунд в течение 2048 секунд. Количество крыс в группе составляло 16.

Статистический анализ результатов эксперимента

Все данные выражали как среднее ± SEM. Количество оксотреморин-индуцированных поведений тремора в группе, получавшей тестируемое соединение, выражали в виде % ингибирования по сравнению с группой-носителем. Статистический анализ количества поведений тремора между группами выполняли с использованием однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) и критерия множественного сравнения дуннетта с использованием GraphPad Prism ver. 4.0 программа. Среднее количество поведений тремора в группе носитель/оксотреморин наблюдалось как 29,8±8,1, а среднее количество поведений тремора в группе носитель/физиологический раствор составляло 9,2±2,5. В группе, которой вводили тестируемое соединение, поведение тремора ингибировалось дозозависимым образом, показывая степени ингибирования 50,3% при 3 мг/кг, 78,7% при 10 мг/кг и 130,4% при 30 мг/кг. Значение средней эффективной дозы (ED₅₀) было рассчитано как 1,67 мг/кг. Тестируемое соединение показало значительную фармакологическую активность в модели поведения с оксотреморин-индуцированным тремором, которая является репрезентативной животной моделью синдрома эссенциального тремора. В таблице 1 обобщены экспериментальные данные (коэффициент ингибирования), а экспериментальные результаты показаны на фиг. 1.

[Таблица 1]

Средства лечения Доза
(мг/кг, п.о.) Количество животных Количество поведений тремора Коэффициент ингибирования по сравнению с отрицательной группой ³⁾ Рассчитанная средняя эффективная доза (ED₅₀) носитель/ физиологический раствор 0 16 9,2 ± 2,5¹⁾ - - носитель/оксотреморин 0 16 29,8 ± 8,1 0,0% - тестируемое соединение/
оксотреморин 3 16 19,4 ± 3,7 50,3% 1,67 мг/кг, п.о. 10 16 13,6 ± 0,1²⁾ 78,7% 30 16 2,9 ± 0,5¹⁾ 130,4% ¹⁾ Статистическая значимость количества поведений тремора по сравнению с группой отрицательного контроля: p < 0.01
²⁾ Статистическая значимость количества поведений тремора по сравнению с группой отрицательного контроля: p < 0.05
³⁾ Расчет коэффициента ингибирования по сравнению с группой отрицательного контроля=- [(Среднее количество поведений тремора группы соединение формулы 2/оксотреморин - Среднее количество поведений тремора группы носитель/физиологический раствор)/(Среднее количество поведений тремора группы носитель/оксотреморин - среднее количество поведений тремора группы носитель/физиологический раствор)-1]×100

Изобретение относится к способу профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора, тремора покоя, тремора действия или их комбинированного (комплексного) тремора у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества карбаматного соединения формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, а также к применению карбаматного соединения формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора, тремора покоя, тремора действия или их комбинированного (комплексного) тремора. Технический результат: эффективное лечение эссенциального тремора, тремора покоя, тремора действия или их комбинированного (комплексного) тремора. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 1 пр.

[Формула 2]

1. Способ профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора, тремора покоя, тремора действия или их комбинированного (комплексного) тремора у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества карбаматного соединения, которое представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата:

[Формула 2]

.

2. Способ по п. 1, где тремор покоя представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из синдрома паркинсонического тремора, миоритмии, синдрома мозжечкового тремора, синдрома невропатического тремора и психогенного тремора; и тремор действия представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из постурального тремора, кинетического тремора и изометрического тремора.

3. Способ по п. 1, который предназначен для профилактики, облегчения или лечения одного или более, выбранных из группы, состоящей из синдрома паркинсонического тремора, миоритмии, синдрома мозжечкового тремора, синдрома невропатического тремора, психогенного тремора, эссенциального тремора, физиологического тремора, усиленного физиологического тремора, дистонического тремора, простого кинетического тремора, интенционного тремора, специфического по задаче кинетического тремора, тремора неба, синдрома медикаментозного и токсического тремора, первичного ортостатического тремора, тремора Холмса и велопалатинной миоклонии.

4. Способ по п. 1, который предназначен для профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора.

5. Способ по п. 1, где тремор покоя представляет собой синдром паркинсонического тремора.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где субъект представляет собой млекопитающее.

7. Способ по п. 6, где млекопитающее представляет собой человека.

8. Способ по любому из пп. 1-5, где терапевтически эффективное количество (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этилового эфира карбаминовой кислоты формулы 2 составляет от 50 мг до 500 мг в расчете на свободную форму.

9. Применение карбаматного соединения, которое представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора, тремора покоя, тремора действия или их комбинированного (комплексного) тремора:

[Формула 2]

.

10. Применение по п. 9, где тремор покоя представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из синдрома паркинсонического тремора, миоритмии, синдрома мозжечкового тремора, синдрома невропатического тремора и психогенного тремора; и тремор действия представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из постурального тремора, кинетического тремора и изометрического тремора.

11. Применение по п. 9, которое предназначено для профилактики, облегчения или лечения одного или более, выбранных из группы, состоящей из синдрома паркинсонического тремора, миоритмии, синдрома мозжечкового тремора, синдрома невропатического тремора, психогенного тремора, эссенциального тремора, физиологического тремора, усиленного физиологического тремора, дистонического тремора, простого кинетического тремора, интенционного тремора, специфического по задаче кинетического тремора, тремора неба, синдрома медикаментозного и токсического тремора, первичного ортостатического тремора, тремора Холмса и велопалатинной миоклонии.

12. Применение по п. 9, которое предназначено для профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора.

13. Применение по п. 9, где тремор покоя представляет собой синдром паркинсонического тремора.

14. Применение по любому из пп.9-13, где (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты формулы 2 используют в количестве от 50 мг до 500 мг в расчете на свободную форму.