НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОМЕТИЛХРОМАНОВ Российский патент 2008 года по МПК C07D405/12 A61K31/4433 A61P25/14 A61P25/16 

Описание патента на изобретение RU2322443C2

Настоящее изобретение относится к новому применению замещенных аминометилхроманов для лечения двигательных расстройств и неблагоприятных эффектов, индуцированных введением лекарственных средств, которые предназначены для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств.

Изобретение предпочтительно относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I

где

R представляет собой водород или защитную группу гидроксила, их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей или сольватов, в частности 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метилхроман-4-ола, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)хроман-7-ола, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ола или их оптических изомеров или физиологически приемлемых солей или их сольватов, для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств и/или для производства лекарственного средства для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств, используемых при экстрапирамидных двигательных расстройствах и/или для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных симптомов (EPS), индуцированных нейролептиками. Соединения формулы I являются особо полезными при лечении дискинезии.

Патент US №5,767,132 описывает простые производные аминометилхромана, которые являются приемлемыми для профилактики и контроля осложнений инфаркта головного мозга (апоплектического удара), таких как нарушение мозгового кровообращения, церебральная ишемия, для профилактики и контроля церебральных расстройств, например мигрени, особенно у пожилых людей, по типу, подобному определенным алкалоидам спорыньи, для лечения беспокойства, напряженности и депрессивных состояний, сексуальных дисфункций, обусловленных центральной нервной системой, для лечения нарушения сна или усвоения пищи или для лечения психоза (шизофрении).

Кроме того, они являются приемлемыми для устранения когнитивной недостаточности, для улучшения способности к запоминанию и улучшения памяти, для лечения болезни Альцгеймера. Они также могут быть использованы для лечения побочных эффектов лечения гипертензии, в эндокринологии и гинекологии, например для лечения акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменорреи, предменструального синдрома или нежелательной родильной лактации.

Подобные соединения описаны в работе "Метаболизм лекарственных средств и их свойства", том 29, №7, 1042-1050, 2001.

В отличие от соединений, раскрытых в патенте US №5,767,132, соединения в соответствии с формулой I являются простыми агонистами рецептора 5-HT1A и антагонистами допаминового рецептора D4. Они не выявляют ингибиторного влияния на допаминовые рецепторы D2 или D3.

Неожиданное преимущество соединений формулы I и, в частности, тех, у которых R=Н и F находится в 4-положении фенильного кольца, заключается в том, что у них действительно отсутствует какое-либо антагонистическое влияние на допаминовые рецепторы D2 (и D3). В отличие от рецептора D4 их антагонистические свойства в отношении допаминового рецептора D2 и равно, хоть и менее отчетливо, в отношении рецептора D3, ассоциируются с индукцией различных экстрапирамидных двигательных нарушений, которые могут подвергаться лечению с помощью соединений формулы I.

Используемый принцип получения аминометилхроманов формулы I в соответствии с изобретением раскрыт в патенте US №5,767,132. Патент US №5,767,132 введен в данную заявку как ссылка.

Аналогично способу, описанному в Патенте US № US 5,767,132, соединения формулы I в соответствии с пунктом 1 и их оптические изомеры и/или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть получены таким образом, что

(а) соединение формулы II

где G представляет собой Cl, Br, l, алкилсульфонилокси, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или арилсульфонилокси, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, и R представляет собой защитную группу гидроксила,

подвергают реакции с амином формулы III

и, необязательно, отщепляют защитную группу гидроксила для получения соединений формулы I, где R=Н; или

(b) соединение формулы IV, полученное, как описано в патенте US №5,767,132

где алкил представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, подвергают дезалкилированию при использовании дезалкилирующего агента для получения соединений формулы I, где R=Н.

Особо предпочтительным является способ (с) для получения соединений формулы IA

имеющих четкую стереохимию, в которых хроманамин формулы V

подвергают реакции с альдегидом формулы VI

и обрабатывают донором гидрида, предпочтительно комплексным гидридом, таким как борогидрид натрия.

Новое соединение формулы IA также является предметом данного изобретения.

Исходное соединение формулы V для способа (с) предпочтительно получают при использовании соединения формулы VII (получаемого с помощью энантиоселективной каталитической гидрогенизации и кристаллизации в соответствии с WO 02/20507),

которое подвергают гидрогенизации для получения после необязательной кристаллизации энантиомерно и диастереомерно чистого соединения формулы VIII.

Соединение формулы VIII гидролизуют до соединения формулы V с помощью традиционных методов, предпочтительно путем обработки раствором гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия.

В предпочтительном способе получения соединения формулы VIII соединение формулы VII

является диастереоселективно гидрогенизированным с помощью комплексного гидрида, предпочтительно борогидрида щелочного металла, такого как борогидрид натрия в спирте, таком как метанол или этанол, что ведет к получению после необязательной кристаллизации энантиомерно и диастереомерно чистого соединения формулы VIII.

Этот способ гидрогенизации соединения формулы VII имеет то преимущество, что обеспечивает получение соединение VIII, не содержащего или содержащего только незначительные количества нежелательного диастереомера Vllla:

Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы IA

имеющих четкую стереохимию, где хроманамин формулы V

подвергают реакции с альдегидом формулы VI

и обрабатывают донором гидрида.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы IB, который включает следующие этапы:

а) гидрогенизацию соединения формулы VII

до соединения VIII

которое необязательно кристаллизуют для очистки,

b) гидролиз соединения VIII, полученного на этапе а), до соединения формулы V

с) реакцию соединения формулы V, полученного на этапе b), с соединением формулы VI и обработку донором гидрида

Предпочтительным является описанный выше способ получения соединения формулы IA, где гидрогенизацию соединения формулы VII до соединения VIII на этапе а) проводят диастереоселективно с помощью комплексного гидрида, предпочтительно борогидрида щелочного металла, такого как борогидрид натрия в спирте, таком как метанол или этанол.

Особенно предпочтительной является описанная выше процедура для получения (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола при использовании соединения формулы VIA вместо VI

Алкильная группа в формуле IV предпочтительно является неразветвленной и имеет 1, 2, 3, или 4 атома углерода, предпочтительно является метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор. бутилом или трет. бутилом. Особо предпочтительным является метил.

В алкилсульфонилоксильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкильный остаток может быть метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, пентилом или гексилом. Особенно предпочтительной группой для алкилсульфонилокси является метансульфонилокси.

В арилсульфонилокси группе, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, арильный остаток может быть фенилом, о-, м- или п-толилом, о-, м-, п-этилфенилом, о-, м- или п-пропилфенилом или нафтилом. Особенно предпочтительными для арилсульфонилокси являются бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, нафталин-1- или нафталин-2-сульфонилокси.

Выражение "защитная группа гидроксила" является общеизвестным и относится к группам, приемлемым для защиты гидроксильной группы от химических реакций, однако эти группы легко удаляются после прохождения желаемых химических реакций по другим положениям в молекуле.

Традиционными группами этого типа являются незамещенные или замещенные арил, аралкил, ароил или ацил, а также алкильные группы, алкил-, арил- или аралкилсилильные группы или О, О- или О, S-ацетали. Природа и размер защитных групп гидроксила не являются критическими, поскольку они удаляются после прохождения желаемых химических реакций или последовательности реакций; при этом группы, содержащие 1-20, в частности 1-10, атомов углерода, являются предпочтительными. Примерами защитных групп гидроксила являются, среди прочих, бензил, 4-метоксибензил или 2,4-диметоксибензил или ароильные группы, такие как бензоил или п-нитробензоил, ацильные группы, такие как ацетил или пивалоил, п-толуолсульфонил, алкильные группы, такие как метил или трет. бутил, а также аллильные, алкилсилильные группы, такие как триметилсилил (TMS), триизопропилсилил (TIPS), трет. бутилдиметилсилил (TBS) или триэтилсилил, триметилсилилэтил, аралалкилсилильные группы, такие как трет. бутилдифенилсилил (TBDPS), циклические ацетали, такие как изопропилиден-, циклопентилиден-, циклогексилиден, бензилиден-, п-метоксибензилиден- или о-, п-диметоксибензилиденацеталь, ациклические ацетали, такие как тетрагидропиранил (Thp), метоксиметил (MOM), метоксиэтоксиметил (MEM), бензилоксиметил (ВОМ) или метилтиометил (МТМ). Ацильные группы, содержащие от 2 до 5 С атомов углерода, такие как ацетил, пропионил, бутирил и пивалоил, являются наиболее предпочтительными в качестве защитной группы гидрокисла в соединениях формулы I в соответствии с изобретением.

Соединения формулы I могут быть иным образом получены с помощью способов, которые известны сами по себе, такими как те, что описаны в литературе (например, в общеизвестных работах, таких как Хубен-Вэйль, "Методы органической химии", Жорж-Тим-Ферлаг, Штуттгарт), в частности при таких условиях реакции, как те, что не упомянуты подробно в данной заявке.

Соединения формул II и III являются известными; соединения формулы II или III могут быть легко получены аналогично известным соединениям, например аналогично тем, что описаны в патенте US №5,767,132.

Реакцию соединений формул II и III проводят в соответствии со способами, известными в литературе для алкилирования аминов. Компоненты могут быть расплавлены вместе при отсутствии растворителя в закрытой емкости или автоклаве, в случае необходимости. Также возможно, однако, проводить реакцию соединений в присутствии инертного растворителя. Примерами приемлемых растворителей являются углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилен; кетоны, такие как ацетон или бутанон; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид или н-метилпирролидон; или нитрилы, такие как ацетонитрил, или, если это является желательным, смеси этих указанных растворителей или их смеси с водой. Желательно добавлять агент для связывания кислоты, например гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочно-земельного металла, карбонат или бикарбонат или другую соль щелочного металла или щелочно-земельного металла со слабой кислотой, предпочтительно соль калия, натрия или кальция, или добавлять органическую основу, такую как триэтиламин, диметиламин, пиридин или хинолин, или избыток аминного соединения. Время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, в зависимости от используемых условий, а температура реакции составляет приблизительно от 0 до 150°C, в норме от 20 до 130°С.

Предпочтительными соединениями в контексте данного изобретения являются те, которые характеризуются общей формулой I

где

OR находится в 4-, 7- или 8-положении в системе хромана, и F находится в 4-положении фенильного кольца.

Таким образом, предпочтительными соединениями являются 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-7-ол, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ол, или их оптические изомеры или их физиологически приемлемые соли или сольваты, такие как

a) (2R/S,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,

b) (2S,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,

c) (2S,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,

d) (2S,4S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,

e) (2R,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,

f) (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,

g) (2R,4S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,

h) (2R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-7-ол,

i) (2S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман 7-ол,

j) (2S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-7-ол,

k) (2R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ол,

I) (2R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ол,

m) (2S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ол,

или их физиологически приемлемая соль, или их сольват.

Особо предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, выбранные из группы, состоящей из

a) (2R/S,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола,

b) (2S,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола,

c) (2S,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)хроман-4-ола,

d) (2S,4S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,

e) (2R,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола,

f) (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола,

g) (2R,4S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола,

или их физиологически приемлемых солей или сольватов.

Наиболее предпочтительным соединением формулы I является (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол, или его физиологически приемлемая соль, или его сольват.

В контексте данного изобретения соединение аминометилхромана формулы I может быть представлено в различных стереоизомерных формах, т.е. в форме или их (+) или (-) энантиомеров или как смесь этих энантиомеров (рацемат). В отношении разделения рацематов на энантиомерные формы следует сделать ссылку на релевантные, известные специалисту источники информации.

В контексте данного изобретения могут также использоваться физиологически приемлемые соли. Физиологически приемлемые соли замещенных 2-аминометилхроманов формулы I могут быть солями в соответствии с изобретением с приемлемыми органическими или неорганическими кислотами, в частности минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфоновыми кислотами. Особо предпочтительными солями являются, например, таковые с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, толуолсульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновой кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, бензойной кислотой.

Предпочтительная соль 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его оптических изомеров представляет собой моногидрохлорид или гемигидрат моногидрохлорида.

Предпочтительная соль 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-7-ола или его оптических изомеров представляет собой гидробромид или малеат.

Предпочтительная соль 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ола или его оптических изомеров представляет собой гидробромид или малеат.

Объектом изобретения является также новое применение замещенных аминометилхроманов формулы I, их оптических изомеров и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов.

Было обнаружено, что замещенные аминометилхроманы формулы I

где

R представляет собой водород или защитную группу гидроксила,

и их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли и сольваты, в частности 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метилхроман-4-ол, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метилхроман-7-ол, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ол, или их оптический изомер, или их физиологически приемлемая соль, или их сольват имеют терапевтическую активность в отношении эстрапирамидных двигательных расстройств, таких как идиопатическая болезнь Паркинсона, синдромы Паркинсона, дискинетические, хореатические или дистонические синдромы, тремор, синдром Жилля де ля Туретте, баллизм, миоклонус, синдром неугомонных ног или болезнь Вилсона, а также экстрапирамидных двигательных нарушений [синоним экстрапирамидных симптомов (EPS)], индуцированных нейролептиками.

Кроме того, было обнаружено, что замещенные аминометилхроманы формулы I

где

R представляет собой водород или защитную группу гидроксила,

и их оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, в частности 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино)-метил)-хроман-4-ол, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-7-ол, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ол, или их оптический изомер, или их физиологически приемлемая соль, или их сольват имеют терапевтическую активность в отношении неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при экстрапирамидных двигательных расстройствах, в частности в отношении допаминомиметических неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при идиопатической болезни Паркинсона или синдромах Паркинсона.

Было обнаружено, что замещенные аминометилхроманы формулы I

где

R представляет собой водород или защитную группу гидроксила,

и их оптические изомеры, их фармацевтически приемлемые соли, в частности 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино)-метил)-хроман-4-ол, или его оптический изомер, или его физиологически приемлемая соль или сольват, обладают исключительной эффективностью в устранении каталепсии.

Экстрапирамидные двигательные побочные эффекты, например, у грызунов определяются способностью лекарственного средства индуцировать каталепсию. Каталепсия определяется как состояние, при котором животное продолжает оставаться в ненормальной (нефизиологической "некомфортной") позе в течение длительного периода времени (например, М.Е.Stanley и S.D.Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; С.J.E.Niemegeers и Р.Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216). Например, если задняя лапа крысы находится в поднятом состоянии, в частности на площадке, размещенной на 3 см выше поверхности земли, при этом нормальная крыса немедленно опускает лапу до уровня земли. Каталептическая крыса остается в такой неестественной позе даже в течение нескольких минут.

Благоприятное воздействие на экстрапирамидную двигательную систему ранее было описано для других лекарственных средств, имеющих 5-HT1A агонистическую активность. Буспирон, например, который является анксиолитическим лекарственным средством, демонстрирует умеренные антидискинетические свойства у пациентов с прогрессивной болезнью Паркинсона (В.Kleedorfer и др., J.Neurol Neurosurg. Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V.Bonifati и др., Clin. Neuropharmacol., 1994, 17: 73-82). Основной механизм действия становится очевидным при стимуляции рецепторов 5-HT1A черных и полосатых проводящих путей.

Кроме того, антипсихотическое лекарственное средство клозапин, которое имеет чрезвычайно высокое сродство к допаминовому рецептору D4, а также к разнообразным другим рецепторам демонстрирует благотворное антидискинетическое влияние у пациентов с болезнью Паркинсона (например, Durif F. и др.. Neurology 1997; 48: 658-662). Недавно для экспериментального соединения 8-метил-6-(4-метил-1-пиперазинеил)-11Н-пиридо-[2,3-b][1,4]-бензодиазепина, структурного аналога клозапина со значительно повышенной по сравнению с самим клозапином селективностью для допаминового рецептора D4 (Liegeois JF и др., Eur. J. Pharmacol. 1995; 273: R1-R3), было показано благоприятное влияние на обезьян с признаками болезни Паркинсона (Tahar АН и др., Eur. J. Pharmacol. 2000; 399: 183-186).

У крыс при подкожном введении значение ED50 (т.е. подсчитанная доза для устранения каталепсии на 50%) для (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола составляет приблизительно 2 мг/кг, что является сравнимым или даже более эффективным по сравнению с другими агонистами 5-HT1A, такими как ипсапирон (ED50 10 мг/кг) или буспирон (ED50 6 мг/кг) и D4 антагонистом 8-метил-6(4-метил-1-пиперазинеил)-11Н-пиридо[2,3-b] [1,4,] бензодиазепином (ED50 3 мг/кг).

Таким образом, настоящее изобретение относится к использованию замещенных аминометилхроманов формулы I и их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей и сольватов для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств.

Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола его или фармакологически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства лечения экстрапирамидных двигательных расстройств.

Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Таким образом, изобретение, в частности, относится к использованию для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств, при этом фармакологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или одну из его биосовместимых солей или сольватов для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств.

Соединение формулы I в соответствии с пунктом 1, или его физиологически приемлемая соль, или его сольват, полезное для экстрапирамидных двигательных расстройств, в частности лечения идиопатической болезни Паркинсона, синдромов Паркинсона, дискинетических, хореатических или дистонических синдромов, экстрапирамидных неблагоприятных побочных эффектов на моторику, вызванных нейролептиками, тремора, синдрома Жилля де ля Туретте, баллизма, миоклонуса, синдрома неугомонных ног или болезни Вилсона, и/или полезное для лечения неблагоприятных эффектов при идиопатической болезни Паркинсона или синдромах Паркинсона, при этом лекарственные композиции, как определено выше, предпочтительно вводятся в дозах от 0,1 до 100 мг, предпочтительно приблизительно от 1 до 20 мг. Композиция может вводится один или более раз в день, например 2, 3 или 4 раза в день. Специфическая доза для каждого пациента зависит от всякого рода факторов, например от активности специфического используемого соединения, от возраста, от веса тела, от общего состояния здоровья, от пола, от времени и способа введения, от скорости выведения, от комбинации фармацевтических веществ и от степени тяжести частного расстройства, к которому применяют указанную терапию. Пероральный способ введения является предпочтительным, но также могут использоваться парентеральные способы введения (например, внутривенный или чрескожный).

Антипаркинсонические лекарственные средства представляют собой традиционные лекарственные средства, такие как 1-допа (леводопа) или 1-допа в комбинации с ингибитором декарбоксилазы, таким как бензеразид или карбидопа, допаминовыми агонистами, такими как бромокриптин, апоморфин, каберголин, прамипексол, ропинирол, перголид, дигидро-α-эргокриптин или лизурид плюс все лекарственные средства, действующие посредством стимуляции допаминовых рецепторов, ингибиторов катехол-O-метил трансферазы (СОМТ), таких как энтакапон или толкапон, ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), таких как селегилин, и антагонистов N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов, таких как амантадин или будипин.

Неблагоприятными эффектами антипаркинсонических лекарственных средств являются все типы дискинезии, такие как хореатические, дистонические, баллистические и миоклониальные дискинезии, а также двигательные (ответные) колебания или психотические состояния, такие как оптические или акустические галлюцинации.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I и их оптических изомеров, их фармацевтически приемлемых солей и сольватов для производства лекарственного средства для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при идиопатической болезни Паркинсона.

Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармакологически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при идиопатической болезни Паркинсона.

Лечение неблагоприятных эффектов традиционных антипаркинсонических лекарственных средств, как указано выше, определяется при использовании модификации животной модели обезьян циномолгус с дрожательным параличом в соответствии с Р.J.Blanchet и др., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Обезьян приводили в состояние дрожательного паралича путем инъекции 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР). Обезьян с дрожательным параличом постоянно подвергали лечению с помощью традиционной 1-допа терапии в соответствии с Р.J.Blanchet и др., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802. Долгосрочное лечение с помощью 1-допа индуцирует экстрапирамидные двигательные побочные эффекты и психотические состояния, которые как качественно, так и количественно оценивали с помощью оценочной шкалы для ненормальных непроизвольных движений (Р.J.Blanchet и др., Mov. Disord. 1998; 13: 798-802) для различных частей тела (лица, шеи, туловища, каждой конечности) и путем оценки психотических состояний при наблюдении за вниманием обезьян, их реактивностью и подвижностью. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол уменьшает как общую хорееформную дискинезию и дистоническую дискинезию, так и психотические состояния.

Типичное изучение эффективности соединений в соответствии с изобретением в отношении неблагоприятных эффектов болезни Паркинсона описано далее. 40 пациентов обоих полов с развитой идиопатической болезнью Паркинсона, осложненной дискинезией «пиковой дозы», принимали участие в двойном слепом исследовании. Основным критерием включения была степень Hoehn и Yahr >2.5 (литературный источник: Hoehn Н.М. и др., Neurology 1967; 17: 427-442), возраст 40-75 лет, продолжительность симптомов, по крайней мере, 5 лет и лечение 1-допа в течение периода, по крайней мере, 3 лет. Гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или плацебо вводили путем дополнения к традиционному лечению болезни Паркинсона, которое поддерживали без изменений в течение всего периода исследования. Дозу лекарственного средства при слепом исследовании определяли в течение периода 3 недель в интервале от 2,5 до 10 мг два раза в день. Потом лечение поддерживали без изменения в течение 3 недель. Перед началом определения и в конце периода лечения пациенты заполняли учетную карточку через 30-минутные интервалы в течение 48 часов. Учетная карточка разграничивала 5 различных состояний: (1) фаза подвижности без дискинезии, (2) фаза подвижности с дискинезией, причиняющей беспокойство, (3) фаза подвижности с дискинезией, не причиняющей беспокойства, (4) фаза, когда отсутствует подвижность, и (5) время сна (Hauser RA и др., Clin. Neuropharmacol., 2000, 23, 75-81). Первичный изменяющийся результат протокола состоял в определении изменений в отношении дискинезии, причиняющей беспокойства, в фазе подвижности. Статистический анализ данных карточек учета продемонстрировал значительное уменьшение дискинезии во время фазы подвижности, причиняющей беспокойство при лечении гемигидратом монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола, в то время как существенно увеличивался показатель отсутствия дискенезии в период исследования. Остальные параметры не изменялись.

Предпочтительная соль (2R,4R)-2-(([5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляла собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Таким образом, изобретение, в частности, относится к использованию для производства лекарственного средства для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при идиопатической болезни Паркинсона, при этом фармакологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одну из его биосовместимых солей или сольватов для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при идиопатической болезни Паркинсона.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I, их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства для лечения идиопатической болезни Паркинсона.

Таким образом изобретение, в частности, относится к применению (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармакологически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения идиопатической болезни Паркинсона.

Типичная животная модель для идиопатической болезни Паркинсона представляет собой обезьян циномолгус в соответствии с Р.J.Blanchel и др., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Обезьян приводили в состояние дрожательного паралича путем повторяемой инъекции 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР). Паркинсонические симптомы качественно оценивали при использовании шкалы дееспособности Лавальского университета (В.Gomez-Mancilla и др., 1993; Mov. Disord. 8: 144-150), определяя следующие симптомы: осанку, подвижность, лазание, походку, манеру держать пищу, издание звуков, почесывание, взаимодействие со стадом. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол уменьшает все паркинсонические симптомы и повышает общую активность.

Типичное исследование эффективности соединений в соответствии с изобретением при лечении идиопатической болезни Паркинсона описано ниже. 180 пациентов обоих полов с идиопатической болезнью Паркинсона подвергали двойному слепому исследованию. Основным критерием включения была стадия Hoehn и Yahr >2.0 (Hoehn Н.М. и др., Neurology 1967; 17: 427-442), возраст 50-80 лет, длительность симптомов, по крайней мере, 5 лет. Гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или плацебо вводили путем добавления к традиционному лечению болезни Паркинсона, которое поддерживали без изменений в течение всего периода исследования. Дозу лекарственного средства определяли в течение периода времени 4 недели в интервале от 2,5 до 10 мг два раза в день. Потом лечение поддерживали без изменения в течение 1 недели. Перед началом определения и в конце периода лечения пациенты заполняли учетную карточку через 30-минутные интервалы в течение 48 часов. Учетная карточка разграничивала 5 различных состояний: (1) фаза подвижности без дискинезии, (2) фаза подвижности с дискинезией, причиняющей беспокойство, (3) фаза подвижности с дискинезией, не причиняющей беспокойства, (4) фаза, когда отсутствует подвижность, и (5) время сна (Hauser RA и др., Clin. NeuropharmacoL, 2000, 23, 75-81). Это позволяло определять одновременно благоприятный эффект (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата, в частности гемигидрата монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола, на общую двигательную функцию, дистонию, двигательные флуктуации и на психоз. Кроме того, была показана эффективность для лечения тремора. Анализ показал значительное клиническое улучшение при лечении с помощью гемигидрата монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляла собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению для производства лекарственного средства для лечения идиопатической болезни Паркинсона, при этом физиологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Кроме того, изобретение относится к использованию фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одну из его биосовместимых солей или сольватов в сочетании с, по крайней мере, одним твердым, жидким или полужидким наполнителем или добавкой для лечения идиопатической болезни Паркинсона.

Лимитирующий фактор при лечении болезни Паркинсона с помощью 1-допа и/или допаминовых агонистов представляет собой возникновение психоза или дискинезии или других двигательных флуктуации.

Было обнаружено, что соединения формулы I в соответствии с пунктом 1, или их физиологически приемлемые соли, или их сольваты улучшают антипаркинсонический эффект антипаркинсонических лекарственных средств, как определено выше, без индукции экстрапирамидных побочных эффектов.

Таким образом, дополнительная терапия, в частности, с помощью (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности гемигидрата монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола, в настоящее время открывает возможность увеличения доз 1-допа, и/или допаминовых агонистов, и/или всех других антипаркинсонических лекарственных средств, как определено выше, для того, чтобы противодействовать периодам недостаточной подвижности («off» фазы) без провокации указанных выше побочных эффектов. Это представляет собой совершенно новый поход к лечению болезни Паркинсона, что ведет к существенным преимуществам для пациентов

Таким образом, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов, (i) соединение в соответствии с пунктом 11 или 12, и (ii) по крайней мере, одно антипаркинсоническое лекарственное средство в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

В частности, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов, (i) (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (ii) 1-допа.

Таким образом, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов (i) соединение в соответствии с пунктом 11 или 12, (ii) по крайней мере, одно антипаркинсоническое лекарственное средство и, по крайней мере, (iii) один ингибитор декарбоксилазы, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

В частности, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов (i) (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, (ii) 1-допа и (iii) бензеразид или карбидопа, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

Соотношения соответствующих количеств соединения в соответствии с пунктом 11 или 12 и традиционного антипаркисонического лекарственного средства, необязательно вместе ингибитором декарбоксилазы, таким образом, можно варьировать. Предпочтительно, когда массовые соотношения (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одной из его физиологически приемлемых солей или сольватов к традиционным антипаркинсоническим лекарственным средствам лежит в пределах от 1:1 до 1:100, предпочтительно от 1:10 до 1:90 и даже лучше от 1:40 до 1:60.

Другим объектом настоящего изобретения дополнительно является применение соединения формулы I в соответствии с пунктом 1, в частности (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одной из его физиологически приемлемых солей или его сольватов в комбинации с, по крайней мере, одним антипаркинсоническим лекарственным средством для приготовления лекарственной композиции, предназначенной для усиления антипаркинсонического эффекта указанных антипаркинсонических лекарственных средств.

В соответствии с изобретение термин «лекарственная композиция» предназначен для обозначения или фармацевтической композиции, как определено выше, в которой два активных начала или соединения являются существенными компонентами одной композиции, или набора, содержащего две отдельные композиции, первая из которых содержит, например, (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или одну из его физиологически приемлемых солей или сольватов в качестве единственного активного начала, а вторая содержит, по крайней мере, одно антипаркинсоническое лекарственное средство в качестве активного соединения.

Когда лекарственная композиция находится в форме набора, введение двух композиций, составляющих этот набор, несмотря на то, что они выполнены отдельно, является одновременным для сочетанной терапии. Предпочтительно использовать (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол в форме гемигидрата монохлорида.

Неблагоприятные эффекты антипаркинсонических лекарственных средств, как определено выше, являются известными, в частности, для синдромов Паркинсона.

Синдромы Паркинсона представляют собой множественную системную атрофию (MSA), синдром Стила-Ричардсона-Ольжевски (=прогрессивный супрануклеарный паралич), кортико-базальную дегенерацию, оливопонто-церебральную атрофию или синдром Ши Драгера.

Таким образом, изобретение относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I и их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства лечения синдромов Паркинсона и/или лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при синдромах Паркинсона.

Таким образом, изобретение, в частности, относится к использованию (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения синдромов Паркинсона и/или лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств, используемых для лечения синдромов Паркинсона.

Типичная животная модель представляет собой крысу или мышь, которых подвергают действию резерпина (например, М.S.Starr и В.S.Starr, J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect, 1994; 7: 133-142; M.Gossel и др., J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1995; 10: 27-39; N.R.Hughes и др.., Mov. Disord., 1998; 13: 228-233). Резерпин является мощным агентом для истощения моноаминов и вызывает почти полную акинезию у обоих видов.

В первые 24 часа после применения пройденное расстояние и время активности были приблизительно равны нулю, что было измерено с помощью счетчиков активности. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-и-метил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемая соль или сольват в зависимости от дозы уменьшали акинезию, то есть восстанавливали пройденное расстояние и время активности до приблизительного такого же уровня, который имели нормальные животные.

Другая более поздняя животная модель представляет собой подход при использовании процесса дегенерации полосатых тел у крысы в соответствии с G.К.Wenning и др., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55: 103-113. Крысы получали одностороннюю инъекцию 6-гидроксидопамина в левое среднее переднее скопление, с последующей инъекцией гвиноленовой кислоты в стриатум, который находится с той же стороны, что индуцировало дегенерацию полосатых тел. Дегенерация приводила к изменению поведения в ответ на введение допаминовых миметиков, таких как апоморфин или амфетамин. Изменение поведения измеряли с помощью автоматического самопишущего прибора. Изменение поведения, индуцированное апоморфином или амфетамином, в зависимости от дозы антагонизируется (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-олом или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.

Множественная системная атрофия (MSA) достигается благодаря обширной нейродегенерации в экстрапирамидной и автономной нервной системе, что ведет к акинетическому синдрому Паркинсона с вегетативными нарушениями. В отличие от идиопатической болезни Паркинсона распределение допаминовых рецепторов центральной нервной системы значительно уменьшается, и, таким образом, пациенты с MSA слабо отвечают на допаминергические лекарственные средства. Поскольку (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемая соль или сольват действуют прежде всего через серотониновые рецепторы экстрапирамидной системы, при этом они способны к улучшению двигательного поведения у пациентов, которых подвергали лечению другими средствами, главным образом, у не подвергавшихся лечению пациентов.

Типичное изучение эффективности соединений в соответствии с изобретением у пациентов с MSA охватывает 30 пациентов обоих полов с симптомом, который имеет длительность, по крайней мере, 5 лет, и со значительным уменьшением количества допаминовых рецепторов центральной нервной системы при позитронном эмиссионном томографическом (PET) сканировании. Модель исследования подобна той, которая была описана для болезни Паркинсона.

Гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или плацебо титровали в качестве дополнения к традиционному лечению (интервал дозы от 2,5 до 20 мг два раза в день). После двойной слепой фазы определения доз длительностью 3 недели, во время которой идентифицировали индивидуальные дозы для каждого пациента на основе переносимости и эффективности, дозы поддерживали без изменения на протяжении 3 дополнительных недель. Перед началом определения и в конце периода лечения для каждого пациента проводили полную оценку UPDRS (первичное измерение результатов). Статистический анализ UPDRS продемонстрировал значительное клиническое улучшение симптомов болезни Паркинсона при лечении с помощью гемигидрата монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению для производства лекарственного средства для лечения синдромов Паркинсона и/или лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при синдромах, при этом фармакологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-и-метил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола, или одной из его биосовместимых солей или сольватов для лечения синдромов и/или лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при синдромах Паркинсона.

Настоящее изобретение относится также к применению замещенных аминометилхроманов формулы I, а также их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей и сольватов для производства лекарственного средства для лечения дискинетических и/или хореатических синдромов.

Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармакологически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения дискинетических и/или хореатических синдромов.

Дискинетические и/или хореатические синдромы представляют собой, например, болезнь Хантингтона, легкую хорею или хорею беременных. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его физиологически приемлемая соль или сольват являются, в частности, полезными для лечения болезни Хантингтона.

Типична животная модель представляет собой системную модель 3-нитропропионовой кислоты (3-NP) у крыс в соответствии с С.V.Borlongan и др., Brain Res., 1995; 697: 254-257. Крыс подвергали лечению с помощью инъекций селективного нейротоксина для стриатума 3-NP, который вводили интраперитонеально каждый четвертый день (С.V.Borlongan и др. Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257). После двух инъекций 3-NP крысы демонстрировали ночную гиперактивность, что отражает симптомы ранней болезни Хантингтона, в то время как крысы, которые получали четыре инъекции 3-NP, демонстрировали ночную акинезию (гипоактивность), что отражает симптомы поздней болезни Хантингтона. Ночную активность автоматически измеряли в обычных клетках для исследования активности с помощью инфракрасного коромысла. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при этом уменьшал как ночную гиперактивность, так и акинезию.

Типичный опыт для установления влияния соединения в соответствии с изобретением на хорею, произвольное двигательное поведение, функциональную недееспособность у пациентов с болезнью Хантингтона охватывал 32 генетически диагностированных пациента. Гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или плацебо вводили как дополнение к традиционному лечению, которое поддерживалось без изменений в течение всего периода изучения. Дозу при слепом способе обработки лекарственным средством определяли в течение периода 3 недель в пределах от 2,5 до 20 мг два раза в день. Потом обработку лекарственным средством поддерживали без изменений в течение периода одной недели. Оценку проводили за неделю и в последний день проведения исследования. Хорею оценивали при использовании шкалы ненормальных непроизвольных движений (AIMS, W. Guy, в: ECDEU assessment manual. Rockville MD: US dept. of health, education и welfare, 1976: 534-537), унифицированной оценочной шкалы для заболевания Хантингтона (UHDRS, Huntington study group, 1996, Movement Disord, 11: 136-42) и заключения на основании видеозаписи.

Непроизвольные двигательные проявления оценивали при использовании двигательной шкалы UHDRS. Пациенты и их партнеры заполняли вопросник, касающийся функциональной недееспособности. Статистический анализ продемонстрировал значительное улучшение произвольных и непроизвольных двигательных проявлений у пациентов с болезнью Хантингтона при лечении с помощью (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли.

Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению для производства лекарственного средства для лечения дискинетических и/или хореатических синдромов, в частности для лечения болезни Хантингтона, при этом фармакологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или одну из его биосовместимых солей или сольватов для лечения дискинитеческих и хореатических синдромов.

Настоящее изобретение относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I и их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей и сольватов для производства лекарственного средства для лечения дистонических синдромов.

Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармакологически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения дистонических синдромов.

Дистонические синдромы представляют собой, например, спазматическую кривошею, судороги при письме, блефароспазм, синдром Мейге или допасенситивную дистонию. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его физиологически приемлемая соль или сольват, в частности, являются полезным для лечения спазматической кривошеи и/или блефароспазма.

Типичная животная модель представляет собой мутантных дистонических хомяков в соответствии с A.Richter и W.Loscher, Prog. Neurobiol. 1998; 54: 633-677. У этих генетически дистонических хомяков приступы дистонии провоцируются с помощью изъятия животного из клетки для обитания и помещения его на балансирующие весы. Дистонический синдром состоит в последовательности анормальных движений, при этом тяжесть одного симптома оценивают с помощью оценочной шкалы. (2R,4R)-2({[5(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемая соль или сольват в зависимости от дозы уменьшают тяжесть дистонических симптомов.

Для демонстрации эффективности соединений в соответствии с изобретением в отношении дистонических синдромов проводили двойное слепое, контролируемое с помощью плацебо, изучение у пациентов с шейной дистонией (спазматическая кривошея), которые не переносили инъекции ботулинического токсина. Гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола титровали так, как описано выше в пределах интервала доз от 2,5 до 20 мг. Для первичной оценки результатов использовали шкалу для определения значения спазматической кривошеи Toronto western (TWSTRS, С.L. Cornelia и др., 1997, Movement Disord, 12: 570-575). Значительное улучшение в значениях TWSTRS отмечали для пациентов, которых подвергали лечению с помощью (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одной из его фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляет собой гемигидрат монохлорила (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола. Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению для производства лекарственного средства для лечения дистонических синдромов, в частности спазматической кривошеи и/или блефароспазма, при этом фармакологически приемлемая соль указанного соединения представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одну из его биосовместимых солей или сольватов для лечения дистонических синдромов.

Настоящее изобретение относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I и их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных симптомов, индуцированных нейролептиками.

Экстрапирамидные двигательные нарушения, индуцированные нейролептиками, представляют собой, например, раннюю дискинезию, дистонию, акатизию, паркинсоноид, в частности брадикинезию или позднюю дискинезию.

(2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино)-метил)-хроман-4-ол или его физиологически приемлемая соль или сольват являются полезными для лечения акатизии, и/или поздней дискинезии, и/или паркинсоноида.

Типичная животная модель представляет собой мышечную ригидность у крыс, индуцированную нейролептиками, в соответствии с S.Wolfarth и др., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212. Крысам вводили традиционное нейролептическое лекарственное средство - галоперидол, который усиливает мышечный тонус. Мышечный тонус электромеханически измеряется как сопротивление к пассивному сгибанию и разгибанию задней лапы. (2R,4R)-2({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемая соль или сольват уменьшают мышечный тонус, повышенный с помощью галоперидола.

Другая типичная модель животных представляет собой сенсибилизированных нейролептиками обезьян в соответствии с D.Е.Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140. Обезьяны, подвергшиеся повторяющейся обработке традиционными нейролептиками, являются высоко чувствительными к последующему введению провокационной дозы нейролептического лекарственного средства. После введения обезьяны сразу же демонстрируют экстрапирамидные двигательные побочные эффекты, такие как дистония, дискинезия, акатизия и брадикинезия, которые оценивают в соответствии с оценочной системой. Традиционное нейролептическое лекарственное средство галоперидол вводится как провокационное средство. После того как возникают указанные выше побочные эффекты, вводят (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; при этом (2R, 4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол в зависимости от дозы уменьшает экстрапирамидные двигательные побочные эффекты.

Поздняя дискинезия представляет собой неблагоприятный эффект долгосрочного лечения с помощью нейролептиков. Типичное изучение эффективности соединений в соответствии с изобретением в отношении влияния на позднюю дискинезию описано далее. Проводили исследование на 32 стационарных больных, страдающих шизофренией (DSM-III-R), в возрасте 25-60 лет, которые подвергались постоянному долгосрочному антипсихотическому лечению. Гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или плацебо вводили как дополнение к антипсихотическому лечению, которое оставалось без изменений в течение всего периода изучения. Дозу для слепой обработки лекарственным средством определяли в течение периода 3 недель в интервале от 2,5 до 20 мг два раза в день. После этого лечение с помощью лекарственного средства поддерживали в условиях двойного слепого метода в течение 2 недель. После двухнедельного периода вымывания меняли лекарственное средство. Оценку поздней дискинезии с помощью шкалы ненормальных непроизвольных движений (AIMS, см. выше) и паркинсонических экстрапирамидных побочных эффектов (UPDRS, см.выше) проводили перед лечением и после периода лечения. Значения AIMS во время лечения с помощью гемигидрата монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола были существенно ниже, чем таковые для плацебо.

Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола. Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных симптомов, индуцированных нейролептиками, в частности акатизии и/или поздней дискинезии, при этом фармакологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одну из его биосовместимых солей или сольватов для лечения экстрапирамидных симптомов, индуцированных нейролептиками.

Настоящее изобретение относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I и их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства для лечения тремора.

Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармакологически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения тремора.

Тремор включает все типы дрожания, такие как эссенциальный тремор, активированный физиологический тремор, мозжечковый тремор, ортостатический тремор или тремор, индуцированный лекарственными средствами.

(2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его физиологически приемлемая соль или сольват являются полезными для лечения эссенциального тремора и/или индуцированного лекарственными средствами тремора.

Типичные животные модели используют либо генетических мутантных животных или модели, в которых дрожание индуцируется с помощью фармакологического агента (для обзора смотри: Н.Wilms и др., Mov. Disord., 1999; 14: 557-571).

Типичные генетические модели у мутантных животных представляют собой синдром Кампуса у пиетраенских свиней в соответствии A. Richter и др. (Ехр. Neurology, 1995; 134: 205213) или виаверских мутантных мышей в соответствии с J.R.Simon и В.Ghetti (Mol. NeurobioL, 1994; 9: 183-189). В модели синдрома Кампуса такие мутантные свиньи демонстрируют дрожание высокой частоты, при стоянии и во время передвижения, но не во время отдыха. Оценку тремора проводили путем акселерометрической регистрации. У виаверских мутантных мышей дегенеративная атрофия мозжечка сочетается с дрожанием, нестабильностью походки и опрокидыванием на сторону после нескольких шагов. Нестабильность походки и опрокидывание приводят к значительно сниженной двигательной активности, которая измеряется пройденным расстоянием и временем, затраченным на вставание в обычных клетках для измерения активности.

(2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или одна из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов облегчает синдром Кампуса у пиетраенских свиней, то есть уменьшает дрожание, которое делает животных недееспособными и улучшает двигательную активность у мутантных виаверских мышей при стоянии и передвижении, улучшая двигательную активность у мутантных мышей.

Типичная животная модель для тремора, индуцированного лекарственными средствами, представляет собой тремор, индуцированный оксотреморином (например, Н.Hallberg и О.Almgren, Acta Physio. Scand., 1987; 129: 407-13; J.G.Clement и W.R.Dyck, J. Pharmacol. Meth., 1989; 22: 25-36). Оксотреморин индуцирует дрожание, которое оценивают с помощью шкалы значений. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или одна из его фармацевтически приемлемых солей и сольватов ингибирует тремор, индуцированный окситреморином.

Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола. Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению для производства лекарственного средства для лечения тремора, в частности эссенциальных треморов и/или треморов, индуцированных лекарственными средствами, при этом фармакологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат моногидрохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола, или одну из его биосовместимых солей, или сольват, для лечения тремора.

Настоящее изобретение относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I и их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств, выбранных из группы, состоящей из синдрома Жилля де ля Туретте, баллизма, миоклонуса, синдрома неугомонных ног и болезни Вилсона.

Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармакологически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств, выбранных из группы, состоящей синдрома Жилля де ля Туретте, баллизма, миоклонуса, синдрома неугомонных ног и болезни Вилсона.

Типичная животная модель для миоклонуса представляет собой миоклонус, индуцированный острой гипоксией в соответствии с D.D.Truong и др., Mov. Dsiord., 1994; 9: 201-206). В этой постгипоксической модели миоклонуса крыс подвергают кардиальной задержке в течение 8 минут, после чего приводят в сознание. Миоклониальные судорожные подергивания возникают спонтанно, но могут быть спровоцированы также слуховой стимуляцией, с ухудшением через несколько дней после кардиальной задержки. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или одна из его фармакологически приемлемых солей или сольватов в зависимости от дозы уменьшают количество спонтанных и спровоцированных исследователем миоклониальных судорожных подергиваний.

Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств, выбранных из группы, состоящей из синдрома Жиля де ля Туретте, баллизма, миоклонуса, синдрома неугомонных ног, болезни Вилсона, при этом фармакологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одну из его биосовместимых солей или сольватов для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств, выбранных из группы, состоящей из синдрома Жилля де ля Туретте, баллизма, миоклонуса, синдрома неугомонных ног, болезни Вилсона.

Экстрапирамидные двигательные расстройства, такие как синдром Стила-Ричардсона-Ольжевски (=прогрессивный супрануклеарный паралич), кортико-базальная дегенерация, оливопонто-мозжечковая атрофия, синдром Ши Драгера, легкая хорея, хорея беременных, судороги при письме, блефароспазм, синдром Мейге, допа-сенситивная дистония, синдром Жилля де ля Туретте, баллизм, миоклонус, синдром неугомонных ног и болезнь Вилсона, являются не настолько распространенными, чтобы проводить регулярные исследования двойным слепым методом. Однако необходимость разработки медицинского воздействия в этой области является настоятельной, поскольку до сих пор не существует обоснованных доступных методов терапии. Таким образом, открытые категоризированные наблюдения на нескольких выбранных пациентах представляют собой адекватный способ для демонстрации эффективности (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата.

Все фармацевтические препараты, которые используются для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств и/или лечения неблагоприятных побочных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при экстрапирамидных двигательных расстройствах, включая лекарственные комбинации, могут использоваться в качестве фармацевтических препаратов при лечении человека или в ветеринарной медицине.

Композиции по изобретению предпочтительно вводятся парентерально или еще лучше перорально, несмотря на то, что другие способы введения, например, такие как ректальное введение, не исключаются.

Приемлемые наполнители представляют собой органические или неорганические вещества, которые являются приемлемыми для энтерального (например, перорального), парентерального или местного введения и которые не реагируют с соединением формулы I в соответствии с пунктом 1, таким как (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино)-метил)-хроман-4-ол и/или одна из его биосовместимых солей или сольватов, и включают, например, воду, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатин, углеводороды, такие как лактоза или крахмал, стерат магния, тальк, вазелин. Формы, которые используются для перорального введения, в частности представляют собой таблетки, пилюли, таблетки, покрытые сахаром, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, микстуры или капли, формы для ректального введения представляют собой, в частности, суппозитории, формы для парентерального введения являются, в частности, растворителями, предпочтительно жировыми или водными растворами, а также суспензиями, эмульсиями или имплантатами, а формы для местного введения представляют собой трансдермальные пластыри, мази, кремы или порошки. Соединения формулы I в соответствии с пунктом 1 и/или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть лиофилизированы, что приводит к получению лиофилизатов, используемых, например, для получения инъецируемых продуктов. Упомянутые выше препараты могут быть в стерилизованной форме и/или могут включать вспомогательные вещества, такие как агенты, способствующие проскальзыванию таблеток, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, агенты, придающие окраску, вкусовые добавки и/или другие активно ингредиенты, например один или более витаминов.

Препараты могут, если это является желательным, быть предназначены для обеспечения медленного высвобождения (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино)-метил)-хроман-4-ола или его биосовместимой соли или сольвата.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: (2R,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол

Подогретую суспензию 3,5 г (2R,4R/S)-2-хлорметил-4-гидроксихромана в 200 мл ацетонитрила обрабатывали с помощью 4,5 г триэтиламина для получения желтого раствора. К этому раствору прибавляли 4 г бикарбоната натрия и 4 г гидрохлорида 3-(4-фторфенил)-пиридил-5-метиламмония в 100 мл ацетонитрила. Реакционную смесь подвергали нагреванию с обратным холодильником в течение ночи для получения красного раствора. Смесь подвергали выпариванию, полученный остаток переносили в этилацетат, промывали водой и высушивали с помощью сульфата натрия. Органический раствор выпаривали до сухого остатка. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии. Очищенное соединение превращали в гидрохлорид (2R,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола в этаноле. Точка замерзания - 165°С. Выход составлял 800 мг. Кроме N-моноалкилированного соединения получали N-диалкилированное соединение и исходный материал.

Пример 2:(2R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-7-ол

1. 300 мг (2R/S)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-7-метоксихромана обрабатывали с помощью 25 мл бромистоводородной кислоты (48% в воде) при температуре 130°С. Полученный красный раствор нейтрализовали и подвергали обработке так, как описано в Примере 1. Получали 130 мг гидробромида (2R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-7-ол;

Rf=0,27 в смеси этилацетат/метанол 8/2.

Подобно этому, соединение получали как малеат 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил) хроман-7-ол.

2. Аналогично Примеру 2.1, (2R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-8-метоксихроман подвергали обработке гидробромидом для получения гидробромида (2R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ола.

Пример 3:

В течение 2 часов небольшими порциями прибавляли борогидрид натрия в количестве 26,0 г к перемешанной смеси 20,0 г соединения формулы VII в 250 мл метанола. После перемешивания смеси в течение 1 часа при комнатной температуре прибавляли 500 мл воды и 800 мл этилацетата. Органический слой отделяли и удаляли растворитель, а остаток подвергали традиционной обработке. После кристаллизации из толуола получали энантиомерно и диастереоизомерно чистое соединение формулы VIII.

Пример 4:

Раствор 3,7 г альдегида VIA и 3,3 г амина V (получаемого в соответствии с WO 02/20507, Пример 3 (2), из соединения формулы VIII) и каталитического количества п-толуолсульфоновой кислоты в 280 мл толуола подвергали кипячению с обратным холодильником в течение трех часов при использовании водного сепаратора. Смесь оставляли для остывания при комнатной температуре перед добавлением 100 мл метанола. В течение 30 минут к перемешанной смеси прибавляли 4,0 г борогидрида натрия маленькими порциями. После перемешивания смесь в течение одного часа при комнатной температуре прибавляли 100 мл воды и 200 мл этилацетата. Отделяли органический слой, удаляли растворитель и остаток подвергали традиционным способам обработки. Таким образом, получали свободную основу (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.

Для того чтобы приготовить соответствующий гидрохлорид, растворяли продукт в 100 мл этанола и обрабатывали с помощью 14,27 мл IN раствора соляной кислоты в воде. Удаляли растворители и остаток перекристаллизовывали из 50 мл этанола. Таким образом, получали соединение (2R,4R)-2({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол как гемигидрат монохлорида в энантиомерно чистой форме.

Пример 5:

Аффинность рецептора 5-HT1A может быть определена in vitro с помощью экспериментов по радиолигандному связыванию в соответствии с Cossery JM и др. (Eur. J. Pharmacol. 1987; 140: 143-155). Функциональные агонистические свойства на рецепторе 5HT1A могут быть определены in vitro в GTP-гамма-S-анализе (Newman-Tancredi А и др., Eur. J. Pharmacol. 1996; 307: 107-111). Стандартная животная модель для определения 5-HT1A агонистических свойств представляет собой тест ультразвуковой обработки на крысах (например, de Fry J и др., Eur. J. Pharmacol. 1993; 249: 331-339; Sanchez C, Behav. Pharmacol. 1993; 4: 269-277). Аффинность для допаминовых рецепторов D4 может быть определена in vitro с помощью экспериментов по радиолигандному связыванию в соответствии с Klokow M и др. (Drug Res. 1986; 36: 197-200). Соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}метил)-хроман-4-ол связывается с 5-HT рецепторами со значением IC50, которое составляет 10 нМ, и с D4 рецепторами со значением IC50 12 нМ. Кроме того, не существует вообще или существует очень слабое связывание с рецепторами D2. Его агонистические свойства по отношению к 5-HT1A подтверждаются in vitro в GTP-гамма-S-тесте, который дает значение ED50 33 нМ и в экспериментах in vivo при использовании ультразвука со значением ED50 2 мг/кг.

Следующие примеры относятся к фармацевтическим продуктам.

Пример А: Флаконы

Раствор 100 г (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистиллированной воды доводили до значения рН 6,5 с помощью 2N соляной кислоты, стерилизовали через фильтр, наполняли флаконы, подвергали лиофилизации в стерильных условиях и запечатывали в стерильной форме. Каждый флакон содержал 5 мг активного ингредиента.

Пример В: Суппозитории

Смесь 20 г (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата расплавляли вместе с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, смесь разливали в формы и оставляли для охлаждения. Каждый суппозиторий содержал 20 мг активного ингредиента.

Пример С: Раствор

Раствор готовили из 1 г (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата, 9,38 г NaH2PO4•2H2O, 28,48 г of Na2HPO4•12H2O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. Значение рН устанавливали на уровне 6,8, раствор доводили до 1 л и стерилизовали с помощью излучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.

Пример D: Мазь

500 мг (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата перемешивали с 99,5 г вазелина в стерильных условиях.

Пример Е-1: Таблетки

Смесь 1 кг (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния подвергали таблетированию обычным способом так, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного ингредиента.

Пример Е-2: Таблетки

Смесь 20 г гемигидрата монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола, 1 кг 1-допа, 250 г бензеразида, 4 кг лактозы, 1,6 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния подвергали таблетированию обычным способом так, чтобы каждая таблетка содержала 0,2 мг гемигидрата монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола, 10 мг 1-допа и 2,5 мг бензеразида.

Пример F: Таблетки, покрытые сахаром

Смесь подвергали таблетированию аналогично Примеру Е, таблетки последовательно покрывали обычным способом с помощью покрытия из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красящего вещества.

Пример G: капсулы

2 кг (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата наполняли твердые желатиновые капсулы обычным способом так, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.

Пример Н: Ампулы

Раствором 1 кг (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой солью или сольватом в 60 л бидистиллированной воды, которая была простерилизована с помощью фильтра, наполняли ампулы, подвергали лиофилизации в стерильных условиях и запечатывали в стерильной форме. Каждая ампула содержала 10 мг активного ингредиента.

Пример I: Аэрозоль для ингаляции

14 г (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино)-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата растворяли в 10 л изотонического раствора NaCl, раствором наполняли имеющиеся в распоряжении коммерческие аэрозольные контейнеры с системой накачивания. Раствор распыляется в рот или в нос. Одно накачивание (приблизительно 0,1 мл) соответствует дозе приблизительно 0,14 мг.

Похожие патенты RU2322443C2

название год авторы номер документа
НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2-[5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-3-ПИРИДИЛМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ]-ХРОМАНА И ЕГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ 2002
  • Бартошик Герд
  • Русс Германн
  • Зейфрид Кристоф
  • Вебер Франк
RU2297833C2
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЙ ПОВЕДЕНИЯ 2018
  • Маес, Тамара
  • Ротллант Посо, Давид
  • Гриньян Ферре, Кристиан
  • Пальяс Льиберия, Мерсе
  • Надаль Алемани, Росер
  • Альмарио Гарсия, Антонио
RU2799049C2
НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ОКСИМА ХРОМОНА И ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКОГО МОДУЛЯТОРА МЕТАБОТРОПНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ГЛУТАМАТА 2015
  • Шарвен Дельфин
  • Манто Батист
  • Помель Венсан
  • Конке Франсуа
RU2672569C2
3R, 4S -3-[4-(4-ФТОРФЕНИЛ-4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН-1-ИЛ] ХРОМАН- 4,7-ДИОЛ, ЕГО ОПТИЧЕСКИЕ ИЗОМЕРЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ 1994
  • Тодд В.Батлер
  • Бертранд Л.Ченард
RU2126404C1
РАЗДЕЛЕНИЕ ЭНАНТИОМЕРОВ 3-ЭТИЛБИЦИКЛО [3.2.0] ГЕПТ-3-ЕН-6-ОНА 2016
  • Форд Ронан Ли
  • Мегани Премджи
RU2734475C2
СИНЕРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАРКИНСОНИЗМА 1995
  • Бертран Л. Ченард
  • Франк С. Меннити
RU2176145C2
НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОМЕТИЛХРОМАНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ДВИЖЕНИЙ ИЛИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ДЕЙСТВИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ СРЕДСТВАМИ, КОТОРЫЕ ВВОДЯТСЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭКСТРАПИРАМИДНЫХ НАРУШЕНИЙ ДВИЖЕНИЙ 2002
  • Бартошик Герд
  • Русс Германн
  • Зейфрид Кристоф
  • Бёттхер Хеннинг
  • Бокель Хайнц-Германн
  • Шмид-Гроссманн Уши
RU2320336C2
НОВАЯ СОЛЕВАЯ ФОРМА АГОНИСТА ДОФАМИНА 2006
  • Грин Стюарт Питер
  • Ладзари Оливье Ален
  • Миллер Дункан Чарльз
  • Салинг Фабрис Генри
RU2393153C2
7-[2-[4-(6-ФТОР-3-МЕТИЛ-1,2-БЕНЗИЗОКСАЗОЛ-5-ИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]ЭТИЛ]-2-(ПРОПИНИЛ)-7H-ПИРАЗОЛО-[4,3-e]-[1,2,4]-ТРИАЗОЛО-[1,5-c]ПИРИМИДИН-5-АМИН 2006
  • Бойл Крейг Д.
  • Чаккаламаннил Самюэль
  • Шах Унмеш Г.
  • Лахович Жан Э.
RU2417997C2
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ НА ОСНОВЕ АНТИТЕЛА К CD20 В СОЧЕТАНИИ С ИНГИБИТОРОМ BCL-2 И ИНГИБИТОРОМ MDM2 2016
  • Кляйн Кристиан
  • Хертинг Франк
  • Дангль Маркус
RU2727196C2

Реферат патента 2008 года НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОМЕТИЛХРОМАНОВ

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства для лечения каталепсии. Также предложена фармацевтическая композиция для лечения каталепсии, включающая в качестве активного ингредиента фармацевтически эффективное количество (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. 3 н.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 322 443 C2

1. Применение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства для лечения каталепсии.2. Фармацевтическая композиция для лечения каталепсии, включающая в качестве активного ингредиента фармацевтически эффективное количество (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.3. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2322443C2

US 5767132 A, 16.06.1998
SHEFRIN S.L
"Therapeutic advances in idiopathic Parcinsonism", Expert opinion on investigational drugs (1999
Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами 1921
  • Богач В.И.
SU10A1
0
SU168063A1
2,7-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ОКТАГИДРОПИРРОЛО[1,2-А]ПИРАЗИНА, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 1996
  • Марк А. Сэннер
RU2162470C2
US 5756521 A, 26.05.1998
ТЮКАВКИНА Н.А
и др
-

RU 2 322 443 C2

Авторы

Хеннинг Беттхер

Ральф Дефант

Герд Бартошик

Германн Русс

Франк Вебер

Кристоф Зейфрид

Даты

2008-04-20Публикация

2002-08-12Подача