Способ получения замещенных (4R*,5S*,6R*)-2-тиогексагидропиримидин-5-карбогидразидов Российский патент 2022 года по МПК C07D239/10 

Изобретение относится к способу получения новых азотсодержащих гетероциклических соединений, а именно замещенных (4R*,5S*,6R*)-2-тио-гексагидропиримидин-5-карбогидразидов, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов.

Данные соединения являются новыми, и из уровня техники нам не известны способы получения таких соединений.

Задачей изобретения является разработка способа получения замещенных (4R*,5S*,6R*)-2-тио-гексагидропиримидин-5-карбогидразидов структурной формулы:

где R₁=H, или СН₃, или ОН, R₂=С₆Н₅, или 4-ClC₆H₄, или 4-ОНС₆Н₄, или 4-МеС₆Н₄, или 4-МеОС₆Н₄, или 3-NO₂C₆H₄,

из (4R*,4aS*,10bR*)-2-тио-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-онов формулы

,

где R₁=Н, или СН₃, или ОН, R₂=С₆Н₅, или 4-ClC₆H₄, или 4-ОНС₆Н₄, или 4-МеС₆Н₄, или 4-МеОС₆Н₄,или 3-NO₂C₆H₄.

Поставленная задача достигается тем, что в качестве исходных реагентов для синтеза замещенных (4R*,5S*,6R*)-2-тио-гексагидропиримидин-5-карбогидразидов используют диастереомерно чистые (4R*,4aS*,10bR*)-2-тио-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-оны, подвергаемые аминолизу гидразингидратом.

Вышеуказанные соединения получают следующей реакцией:

при следующих условиях: температуре 70-80°С и мольном соотношении 1:2, соответственно, в течение 0.5-1.5 часа в растворе изопропилового спирта. Выпавший кристаллический осадок замещенных (4R*,5S*,6R*)-2-тио-гексагидропиримидин-5-карбогидразидов отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Сушат при комнатной температуре.

Все приведенные отличительные признаки являются существенными, и только заявляемая совокупность признаков позволяет достичь технического результата.

Строение полученных соединений подтверждено методами ИК, ЯМР ¹Н, ЯМР ¹³С, NOESY, НМВС-спектроскопией и масс-спектрометрией.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидроксифенил)-4-метил-2-тио-6-фенил-гексагидропиримидин-5-карбогидразид:

К суспензии 0.5 ммоль (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-2-тио-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-она в 3 мл изопропилового спирта прибавляют 0.02 мл гидразингидрата, перемешивают при температуре 70…80°С в течение 0.5-1.5 часа. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Сушат при комнатной температуре. Получают 0.153 г (82% от теории) (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидроксифенил)-4-метил-2-тио-6-фенил-гексагидропиримидин-5-карбогидразида - кристаллический осадок белого цвета, Т_пл=328-329°С. ИК спектр, v/см^-1: 3387, 3305 (ОН), 3249 (NH), 3113 (NH), 1672 (С=O), 1625, 1599 (Ar), 1269 (C=S), 1233 (Ar-О), 1143, 1040 (С-О). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 340 [M-NH₂NH₂]⁺(11), 237 (29), 205 (22), 203 (87), 177 (100), 164 (42), 148 (95), 131 (46), 104 (79), 77 (33), 32 (30). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 1.81 (с, 3 Н, С(4)СН₃), 2.61 (д, J=11.0 Гц, 1 Н, С(5)Н), 3.80 (уш. с, 2 Н, NH₂), 4.20 (д, J=11.0 Гц, 1 Н, С(6)Н), 6.17 (д.д, J=8.6/1.2 Гц, 1 Н, С(5')Н), 6.18 (д, J=1.2 Гц, 1 Н, С(3')Н), 6.77 (д, J=8.6 Гц, 1 Н, С(6')Н), 7.16 (д, J=7.4 Гц, 2 Н, С(2''6'')Н), 7.20-7.41 (м, 3 Н, Ar), 8.05 (с, 1 Н, N(1)H), 8.34 (уш. с, 1 Н, N(3)H), 8.85 (уш. с, 1 Н, CONH), (2 ОН в обмене). ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 26.50, 53.18, 54.67, 59.29, 103.76, 105.25, 118.86, 127.47, 127.89 (2 С), 127.94 (2 С), 129.20, 140.00, 156.09, 157.35, 167.22, 174.65. HRMS, m/z: 373.1329 (вычислено для [М+Н]⁺ 373.1334).

Пример 2. (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидроксифенил)-6-(4-хлорфенил)-4-метил-2-тио-гексагидропиримидин-5-карбогидразид:

К суспензии 0.5 ммоль (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-2-тио-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-она в 3 мл изопропилового спирта прибавляют 0.02 мл гидразингидрата, перемешивают при температуре 70…80°С в течение 0.5-1.5 часа. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Сушат при комнатной температуре. Получают 0.171 г (84% от теории) (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидроксифенил)-6-(4-хлорфенил)-4-метил-2-тио-гексагидропиримидин-5-карбогидразида - кристаллический осадок белого цвета, Т_пл=292-293°С.ИК спектр, v/см^-1: 3434, 3315 (ОН), 3229 (NH), 1672 (С=O), 1623, 1601 (Ar), 1274 (C=S), 1219 (Ar-О), 1133, 1090 (С-О). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 374 [M-NH₂NH₂]⁺(24), 177 (54), 148 (43), 102 (26), 91 (30). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 1.81 (с, 3 Н, С(4)СН₃), 2.55 (д, J=11.0 Гц, 1 Н, С(5)Н), 3.84 (уш. с, 2 Н, NH₂), 4.17 (д, J=11.00 Гц, 1 Н, С(6)Н), 6.10 (д.д, J=8.6/1.2 Гц, 1 Н, С(5')Н), 6.19 (д, J=1.2 Гц, 1 Н, С(3')Н), 6.74 (д, J=8.6 Гц, 1 Н, С(6')Н), 7.16 (д, J=8.0 Гц, 2 Н, С(2''6'')Н), 7.32 (д, J=8.0 Гц, 2 Н, С(3''5'')Н), 8.18 (уш. с, 1 Н, N(1)H), 8.40 (уш. с, 1 Н, N(3)H), 8.87 (уш. с, 1 Н, CONH), (2 ОН в обмене). ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 26.44, 53.25, 54.05, 59.34, 103.79, 105.27, 118.75, 127.86 (2 С), 129.20, 129.88 (2 С), 132.00, 138.96, 156.13, 157.42, 167.05, 174.70. Найдено (%): С, 52.96; Н, 4.68; N, 13.72. C₁₈H₁₉ClN₄O₃S. Вычислено (%): С, 53.13; Н, 4.71; N, 13.77.

Пример 3. (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидроксифенил)-6-(4-гидроксифенил)-4-метил-2-тио-гексагидропиримидин-5-карбогидразид:

К суспензии 0.5 ммоль (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-4-(4-гидроксифенил)-10b-метил-2-тио-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-она в 3 мл изопропилового спирта прибавляют 0.02 мл гидразингидрата, перемешивают при температуре 70…80°С в течение 0.5-1.5 часа. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Сушат при комнатной температуре. Получают 0.156 г (80% от теории) (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидроксифенил)-6-(4-гидроксифенил)-4-метил-2-тио-гексагидропиримидин-5-карбогидразида - кристаллический осадок белого цвета, Т_пл=332°С (с разложением). ИК спектр, v/см^-1: 3380, 3332 (ОН), 3229 (NH), 1671 (С=O), 1615, 1601 (Ar), 1313(C=S), 1215 (Ar-О), 1174, 1140 (С-О). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 356 [M-NH₂NH₂]⁺(19), 219 (11), 193 (11), 177 (43), 148 (64), 138 (41), 120 (81), 102 (22), 91 (46), 39 (100), 32 (64). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 1.80 (с, 3 Н, С(4)СН₃), 2.54 (д, J=11.0 Гц, 1 Н, С(5)Н), 3.81 (уш. с.2 Н, NH₂), 4.10 (д, J=11.0 Гц, 1 Н, С(6)Н), 6.16 (д.д, J=8.6/1.2 Гц, 1 Н, С(5')Н), 6.17 (д, J=1.2 Гц, 1 Н, С(3')Н), 6.62 (д, J=8.6 Гц, 1 Н, С(6')Н), 6.89 (д, J=8.6 Гц, 1 Н, С(3''5'')Н), 6.95 (д, J=8.6 Гц, 1 Н, С(2''6'')Н), 7.82 (с, 1 Н, N(1)H), 8.24 (уш. с, 1Н, N(3)H), 8.81 (уш. с, 1Н, CONH), (2 ОН в обмене). ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 26.53, 53.24, 54.09, 57.22, 59.31, 103.74, 105.19, 114.67 (2 С), 118.94, 119.53, 127.88, 128.92 (2 С), 129.20, 130.02, 156.10, 156.69, 157.31, 167.37, 174.40. Найдено (%): С, 55.49; Н, 5.16; N, 14.34. C₁₈H₂₀NO₄S. Вычислено (%): С, 55.66; Н, 5.19; N, 14.42.

Пример 4. (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидроксифенил)-4-метил-2-тио-6-(п-толил)-гексагидропиримидин-5-карбогидразид:

К суспензии 0.5 ммоль (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-2-тио-4-(п-толил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-она в 3 мл изопропилового спирта прибавляют 0.02 мл гидразингидрата, перемешивают при температуре 70…80°С в течение 0.5-1.5 часа. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Сушат при комнатной температуре. Получают 0.170 г (88% от теории) (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидроксифенил)-4-метил-2-тио-6-(п-толил)-гексагидропиримидин-5-карбогидразида - кристаллический осадок белого цвета, Т_пл=335°С (с разложением). ИК спектр, v/см^-1: 3348, 3303 (ОН), 3227 (NH), 3113 (NH), 1669 (С=O), 1628, 1598 (Ar), 1299 (C=S), 1226 (Ar-O), 1112, 1061 (С-О). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 354 [M-NH₂NH₂]⁺(23), 251 (20), 217 (41), 177 (100), 148 (47), 118 (81), 91 (32). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 1.80 (с, 3 Н, С(4)СН₃), 2.25 (с, 3 Н, С(4'')СН₃), 2.58 (д, J=11.0 Гц, 1 Н, С(5)Н), 3.80 (уш. с, 2Н, NH₂), 4.16 (д, J=11.0 Гц, 1 Н, С(6)Н), 6.16 (д.д, J=8.6/1.2 Гц, 1 Н, С(5')Н), 6.17 (д, J=1.2 Гц, 1 Н, С(3')Н), 6.77 (д, J=8.6 Гц, 1 Н, С(6')Н), 7.04 (д, J=8.0 Гц, 2 Н, С(3''5'')Н), 7.07 (д, J=8.0 Гц, 2 Н, С(2''6'')Н), 7.94 (с, 1 Н, N(1)H), 8.31 (уш. с, 1 Н, N(3)H), 8.82 (уш. с, 1 Н, CONH), (2 ОН в обмене). ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 20.66, 26.52, 53.12, 54.36, 59.33, 103.79, 105.25, 118.91, 127.85 (2 С), 128.49 (2 С), 129.23, 136.57, 136.96, 156.15, 157.38, 167.30, 174.52. Найдено (%): С, 58.91; Н, 5.69; N, 14.44. C₁₉H₂₂N₄O₃S. Вычислено (%): С, 59.05; Н, 5.74; N, 14.50.

Пример 5. (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидроксифенил)-6-(4-метоксифенил)-4-метил-2-тио-гексагидропиримидин-5-карбогидразид:

К суспензии 0.5 ммоль (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(4-метоксифенил)-2-тио-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-она в 3 мл изопропилового спирта прибавляют 0.02 мл гидразингидрата, перемешивают при температуре 70…80°С в течение 0.5-1.5 часа. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Сушат при комнатной температуре. Получают 0.179 г (89% от теории) (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидроксифенил)-6-(4-метоксифенил)-4-метил-2-тио-гексагидропиримидин-5-карбогидразида - кристаллический осадок белого цвета, Т_пл=290-292°С. ИК спектр, v/cm^-1: 3346, 3309 (ОН), 3261 (NH), 3204 (NH), 1697, 1668 (С=0), 1609 (Ar), 1289 (C=S), 1233 (Ar-О), 1206, 1136 (С-О). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 370 [M-NH₂NH₂]⁺(6), 233 (12), 194 (17), 177 (36), 148 (41), 135 (100), 91 (18), 77(19), 32(17). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 1.81 (с, 3 Н, С(4)СН₃), 2.56 (д, J=11.0 Гц, 1 Н, С(5)Н), 3.55 (уш. с, 2Н, NH₂), 3.71 (с, 3Н, ОСН₃), 4.15 (д, J=11.0 Гц, 1 Н, С(6)Н), 6.16 (д.д, J=8.6/1.2 Гц, 1 Н, С(5')Н), 6.17 (д, J=1.2 Гц, 1 Н, С(3')Н), 6.76 (д, J=8.6 Гц, 1 Н, С(6')Н), 6.81 (д., J=8.8 Гц, 2 Н, С(3''5'')Н), 7.07 (д., J=8.8 Гц, 2 Н, С(2''6'')Н), 7.92 (с, 1 Н, N(1)H), 8.29 (уш. с, 1 Н, N(3)H), 8.83 (уш. с, 1 Н, CONH), (2 ОН в обмене).¹³С ЯМР (ДМСО-4, 5, м.д.): 26.52, 53.26, 54.05, 54.98, 59.35, 103.77, 105.26, 113.29 (2 С), 118.94, 129.06 (2 С), 129.25, 131.82, 156.10, 157.35, 158.57, 167.31, 174.50. Найдено (%): С, 56.57; Н, 5.47; N, 13.86. C₉H₂₂N₄O₄S. Вычислено (%): С, 56.70; Н, 5.51; N, 13.92.

Пример 6. (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидроксифенил)-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-тио-гексагидропиримидин-5-карбогидразид:

К суспензии 0.5 ммоль (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(3-нитрофенил)-2-тио-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-она в 3 мл изопропилового спирта прибавляют 0.02 мл гидразингидрата, перемешивают при температуре 70…80°С в течение 0.5-1.5 часа. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Сушат при комнатной температуре. Получают 0.205 г (98% от теории) (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидроксифенил)-4-метил-6-(3-нитрофенил)-2-тио-гексагидропиримидин-5-карбогидразида - кристаллический осадок белого цвета, Т_пл=268-269°С. ИК спектр, v/см^-1: 3393, 3358, 3321 (ОН), 3244 (NH), 1664 (СО), 1638, 1584 (Ar), 1527 (N0₂), 1276 (C=S), 1235 (Ar-O), 1133, 1077 (С-О). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 385 [M-NH₂NH₂]⁺(6), 177 (30), 151 (11), 148 (20), 104 (17), 77(11), 32 (100). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 1.82 (с, 3 Н, С(4)Ме), 2.63 (д, J=11.2 Гц, 1 Н,С(5)Н), 3.83 (уш. с, 2 Н, NH₂), 4.31 (д, J=11.2 Гц, 1 Н, С(6)Н), 6.17 (д.д, J=8.6/1.2 Гц, 1 Н, С(5')Н), 6.18 (д, J=1.2 Гц, 1 Н, С(3')Н), 6.74 (д, J=8.6 Гц, 1 Н, С(6')Н), 7.56 (тр, J=7.8 Гц, 1 Н, С(5'')Н), 7.61 (д, J=7.8 Гц, 1 Н, С(6'')Н), 7.98 (уш. с, 1 Н, С(2'')Н), 8.11 (уш.д, J=7.8 Гц, 1 Н, С(4'')Н), 8.38 (уш. с, 1 Н, N(1)H), 8.51 (уш. с, 1 Н, N(3)H), 8.85 (уш. с, 1 Н, CONH), (2 ОН в обмене). ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 26.36, 53.29, 54.14, 59.45, 103.79, 105.37, 118.60, 122.64, 122.75, 129.27, 129.53, 135.21, 142.17, 147.34, 156.16, 157.54, 166.82, 174.91. Найдено (%): С, 51.61; Н, 4.53; N, 16.70. C₁₈H₁₉N₅O₅S. Вычислено (%): С, 51.79; Н, 4.59; N, 16.78.

Пример 7. (4R*,5S*,6R*)-4-метил-2-тио-4-(2,3,4-тригидроксифенил)-6-фенил-гексагидропиримидин-5-карбогидразид:

К суспензии 0.5 ммоль (4R*,4aS*,10bR*)-7,8-дигидрокси-10b-метил-2-тио-4-фенил-1,2,3,4,4а, 10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-она в 3 мл изопропилового спирта прибавляют 0.02 мл гидразингидрата, перемешивают при температуре 70…80°С в течение 0.5-1.5 часа. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Сушат при комнатной температуре. Получают 0.180 г (93% от теории) (4R*,5S*,6R*)-4-метил-2-тио-4-(2,3,4-тригидроксифенил)-6-фенил-гексагидропиримидин-5-карбогидразида - кристаллический осадок белого цвета, Т_пл=299-301°С. ИК спектр, v/см^-1: 3441, 3349, 3300 (ОН), 3243 (NH), 1659 (С=0), 1621, 1568 (Ar), 1311, 1289 (C=S), 1228 (Ar-О), 1019. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 356 [M-NH₂NH₂f (13), 205 (15), 203 (51), 193 (89), 164 (92), 148 (26), 131 (58), 104 (100), 77 (63), 51 (22). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 1.84 (с, 3 Н, С(4)СН₃), 2.59 (д, J=11.0 Гц, 1 Н, С(5)Н), 3.93 (уш. с, 2 Н, NH₂), 4.16 (д, J=11.0 Гц, 1 Н, С(6)Н), 6.24 (д, J=8.6 Гц, 1 Н, С(5')Н), 6.30 (д, J=8.6 Гц, 1 Н, С(6')Н), 7.14 (д, J=6.7 Гц, 2 Н, С(2''6'')Н), 7.17-7.30 (м, 3 Н, Ar), 8.02 (с, 1 Н, N(1)H), 8.32 (с, 1 Н, N(1)H), 8.74 (уш. с, 1 Н, CONH), (3 ОН в обмене). ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 26.24, 52.90, 54.61, 59.59, 105.18, 118.12, 119.58, 127.44, 127.86 (2 С), 128.03 (2 С), 132.94, 140.07, 144.88, 145.22, 167.70, 174.50. Найдено (%): С, 55.72; Н, 5.23; N, 14.46. C₁₈H₂oN₄O₄S. Вычислено (%): С, 55.66; Н, 5.19; N, 14.42.

Пример 8. (4R*,5S*,6R*)-4-метил-2-тио-4-(2,3,4-тригидроксифенил)-6-(4-хлорфенил)-гексагидропиримидин-5-карбогидразид:

К суспензии 0.5 ммоль (4R*,4aS*,10bR*)-7,8-дигидрокси-10b-метил-2-тио-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-она в 3 мл изопропилового спирта прибавляют 0.02 мл гидразингидрата, перемешивают при температуре 70…80°С в течение 0.5-1.5 часа. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Сушат при комнатной температуре. Получают 0.192 г (91% от теории) (4R*,5S*,6R*)-4-метил-2-тио-4-(2,3,4-тригидроксифенил)-6-(4-хлорфенил)-гексагидропиримидин-5-карбогидразида - кристаллический осадок белого цвета, Т_пл=309-310°С.ИК спектр, v/см^-1: 3524, 3386, 3316 (ОН), 3226 (NH), 1679 (СО), 1622, 1555 (Ar), 1300, 1280 (C=S), 1229 (Ar-О), 1025. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 424 [М]⁺(1), 422 [М]⁺(1.8), 390 [M-NH₂NH₂]⁺(5), 239 (18), 199 (17), 193 (55), 140 (100), 139 (82) 138 (95), 111 (20), 102 (30). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 1.84 (с, 3 Н, С(4)СН₃), 2.54 (д, J=11.2 Гц, 1 Н, С(5)Н), 3.89 (уш. с, 2 Н, NH₂), 4.14 (д, J=11.2 Гц, 1 Н, С(6)Н), 6.25 (д, J=8.6 Гц, 1 Н, С(5')Н), 6.29 (д, J=8.6 Гц, 1 Н, С(6')Н), 7.15 (д, J=8.0 Гц, 2 Н, С(2''6'')Н), 7.32 (д, J=8.0 Гц, 2 Н, С(3''5'')Н), 8.12 (с, 1 Н, N(1)H), 8.35 (с, 1 Н, N(3)H), 8.74 (уш. с, 1 Н, CONH), (3 ОН в обмене). ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 26.19 (С(4)СН₃), 52.95 (С(5)), 54.01 (С(6)), 59.67 (С(4)), 105.22 (С(5')), 118.22 (С(6')), 119.57 (С(1')), 127.88 (2 С, С(3''5'')), 130.02 (2 С, С(2''6'')), 132.00 (С(4'')), 132.91 (С(1'')), 139.04 (С(2')), 144.87 (С(3')), 145.27 (С(4')), 167.61 (СО), 174.58 (C=S). HRMS, m/z: 423.0888 (вычислено для [М+Н]⁺423.0894).

Пример 9. (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидрокси-3-метилфенил)-4-метил-2-тио-6-(4-хлорфенил)-гексагидропиримидин-5-карбогидразид:

К суспензии 0.5 ммоль (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-диметил-2-тио-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-она в 3 мл изопропилового спирта прибавляют 0.02 мл гидразингидрата, перемешивают при температуре 70…80°С в течение 0.5-1.5 часа. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Сушат при комнатной температуре. Получают 0.189 г (92% от теории) (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидрокси-3-метилфенил)-4-метил-2-тио-6-(4-хлорфенил)-гексагидропиримидин-5-карбогидразида - кристаллический осадок белого цвета, Т_пл=257-260°С. ИК спектр, v/см^-1: 3394 (ОН), 3204 (NH), 1666 (С=О), 1604 (Ar), 1297 (C=S), 1206 (Ar-О), 1199, 1077 (С-О). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 390 (20), 388 [M-NH₂NH₂] (51), 234 (22), 191 (42), 182 (54), 162 (57), 140 (100), 102 (27), 77 (50), 18 (45). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 1.56 (с, 3Н, С(4)СН₃), 1.81 (с, 3Н, С(3')СН₃), 2.57 (д, J=11.0 Гц, 1 Н, С(5)Н), 4.04 (уш. с, 2 Н, NH₂), 4.13 (д, J=11.0 Гц, 1Н, С(6)Н), 6.19 (д, J=8.7 Гц, 1 Н, С(5')Н), 6.67 (д, J=8.7 Гц, 1 Н, С(6')Н), 7.04 (д, J=8.3 Гц, 2Н, С(2''6'')Н), 7.15 (д, J=8.3 Гц, 2 Н, С(3''5'')Н), 8.16 (уш. с, 1 Н, N(1)H), 8.24 (уш. с, 1 Н, N(3)H), 8.55 (уш. с, 1 Н, CONH), (2 ОН в обмене). Найдено (%): С, 54.25; Н, 5.04; N, 13.28. C₁₉H₂₁ClN₄O₃S. Вычислено (%): С, 54.22; Н, 5.03; N, 13.31.

Пример 10. (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидрокси-3-метилфенил)-4-метил-2-тио-6-(4-метоксифенил)-гексагидропиримидин-5-карбогидразид:

К суспензии 0.5 ммоль (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-диметил-2-тио-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-она в 3 мл изопропилового спирта прибавляют 0.02 мл гидразингидрата, перемешивают при температуре 70…80°С в течение 0.5-1.5 часа. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Сушат при комнатной температуре. Получают 0.184 г (85% от теории) (4R*,5S*,6R*)-4-(2,4-дигидрокси-3-метилфенил)-4-метил-2-тио-6-(4-метоксифенил)-гексагидропиримидин-5-карбогидразида - кристаллический осадок белого цвета, Т_пл>300°С. ИК спектр, v/см^-1: 3383 (ОН), 3206 (NH), 1664 (С=O), 1606 (Ar), 1296 (OS), 1211 (Ar-О), 1194, 1078 (С-О). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 1.82 (с, 3Н, С(4)СН₃), 1.94 (с, 3Н, С(3')СН₃), 2.57 (д, J=11.2 Гц, 1 Н, С(5)Н), 3.71 (с, 3Н, ОСН₃), 3.93 (уш. с, 2 Н, NH₂), 4.09 (д, J=11.2 Гц, 1Н, С(6)Н), 6.31 (д, J=8.6 Гц, 1 Н, С(5')Н), 6.64 (д, J=8.6 Гц, 1 Н, С(6')Н), 6.81 (д, J=8.8 Гц, 2Н, С(3''5'')Н), 7.05 (д, J=8.8 Гц, 2 Н, С(2''6'')Н), 7.93 (с, 1 Н, N(1)H), 8.31 (уш. с, 1 Н, N(3)H), 8.85 (уш. с, 1 Н, CONH), 9.13 (уш. с, 1 Н, ОН), (1 ОН в обмене). Найдено (%):С, 57.51; Н, 5.79; N, 13.41. C₂₀H₂₄N₄O₄S. Вычислено (%): С, 57.68; Н, 5.81; N, 13.45.

Техническим результатом изобретения является получение новых химических соединений достаточной степени чистоты, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов.

Изобретение относится к способу получения замещенных (4R*,5S*,6R*)-2-тиогексагидропиримидин-5-карбогидразидов указанной ниже общей формулы, которые могут найти применение в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов. Предлагаемые соединения получают из (4R*,4aS*,10bR*)-2-тио-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-онов указанной ниже формулы. В формулах R₁=Н, или СН₃, или ОН, R₂=С₆Н₅, или 4-ClC₆H₄, или 4-ОНС₆Н₄, или 4-МеС₆Н₄, или 4-МеОС₆Н₄, или 3-NO₂C₆H₄. Способ заключается в том, что в качестве исходных реагентов используют диастереомерно чистые (4R*,4aS*,10bR*)-2-тио-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-оны, которые подвергают аминолизу гидразингидратом при температуре 70-80°С и мольном соотношении 1:2 соответственно в течение 0.5-1.5 ч в растворе изопропилового спирта. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают хлористым метиленом и сушат при комнатной температуре. Предлагаемый способ позволяет получать новые ранее неизвестные замещенные (4R*,5S*,6R*)-2-тиогексагидропиримидин-5-карбогидразиды. 10 пр.

Способ получения замещенных (4R*,5S*,6R*)-2-тиогексагидропиримидин-5-карбогидразидов общей формулы

,

где R₁=Н, или СН₃, или ОН, R₂=С₆Н₅, или 4-ClC₆H₄, или 4-ОНС₆Н₄, или 4-МеС₆Н₄, или 4-МеОС₆Н₄, или 3-NO₂C₆H₄,

из (4R*,4aS*,10bR*)-2-тио-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-онов формулы

,

где R₁=Н, или СН₃, или ОН, R₂=С₆Н₅, или 4-ClC₆H₄, или 4-ОНС₆Н₄, или 4-МеС₆Н₄, или 4-МеОС₆Н₄, или 3-NO₂C₆H₄,

заключающийся в том, что в качестве исходных реагентов используют диастереомерно чистые (4R*,4aS*,10bR*)-2-тио-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-оны, которые подвергают аминолизу гидразингидратом при температуре 70-80°С и мольном соотношении 1:2 соответственно в течение 0.5-1.5 ч в растворе изопропилового спирта, выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают хлористым метиленом и сушат при комнатной температуре.