ИНЪЕКЦИЯ ОКТРЕОТИДА Российский патент 2022 года по МПК A61K9/08 A61K38/31 A61K47/10 

Область техники

Настоящее изобретение относится к стерильному раствору октреотида в форме фармацевтически приемлемой соли, загруженной в инъекционное устройство, где соль октреотида присутствует в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида.

Предшествующий уровень техники

Октреотид коммерчески доступен под торговой маркой Sandostatin™ в виде заполненных консервированным раствором стерильных многодозовых флаконов по 5 мл в двух концентрациях 200 мкг/мл и 1000 мкг/мл. Авторы настоящего изобретения ранее разработали шприц-ручку с многократными дозами, содержащую раствор ацетата октреотида, которая позволяла пациентам самостоятельно вводить дозу октреотида, как описано в заявке на патент США Публ. №20140213984 А1. В течение этого времени авторы настоящего изобретения работали над созданием устройства для инъекции, такого как шприц-ручка, с многократными дозами, обеспечивающими ежедневные дозы октреотида в течение примерно одного месяца или около того. В частности, были предприняты попытки разработать раствор октреотида, который имел в 5 раз более высокую концентрацию, то есть 5 мг/мл по сравнению с флаконом продукта Sandostatin™, так чтобы объем инъекции уменьшился в пять раз. Преимущественно, поскольку концентрация октреотида была увеличена в пять раз, объем, необходимый для доставки эквивалентной дозы, был снижен в пять раз, и, соответственно, количество введенного консерванта было уменьшено в пять раз.

Общеизвестно, что пептидные лекарственные средства после перорального или парентерального введения проявляют плохую биодоступность в крови, например, из-за их коротких биологических периодов полураспада, вызванных, в свою очередь, их метаболической нестабильностью (см. раскрытие в патенте США №5,538,739). Авторы настоящего изобретения столкнулись с той же проблемой плохой биодоступности для октреотида, которая раскрыта в предшествующем уровне техники.

Водный раствор ацетата октреотида в концентрации, эквивалентной 5 мг/мл основания октреотида (как описано в Примере 1 документа US 20140213984 А1), которым наполняли шприц-ручку, вводили подкожно в объеме 20 микролитров людям-добровольцам. Относительную биодоступность ацетата октреотида определяли и сравнивали с раствором Sandostatin™, который имеет концентрацию ацетата октреотида 1 мг/мл, приготовленным в объеме 100 микролитров и введенным через обычный шприц. Неожиданно, тестовый образец ацетата октреотида обеспечивал только 5% относительную биодоступность по сравнению с раствором Sandostatin™.

Таким образом, целью настоящего изобретения является решение технической проблемы плохой биодоступности октреотида в форме соли.

Авторы настоящего изобретения обнаружили конкретный диапазон концентраций от 2,0 до 2,5 мг основания октреотида на мл раствора, который неожиданно обеспечил удовлетворительную биодоступность, эквивалентную 1 мг/мл раствору Sandostatin™ при той же дозе.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение предоставляет стерильный раствор, содержащий октреотид в форме его соли, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где раствор присутствует в устройстве для инъекции.

Краткое описание графических материалов

На Рисунке 1 представлен график зависимости средней концентрации октреотида в плазме (пг/мл) от времени (час) для тестируемого продукта (А) и контроля (С) в соответствии с Примером 2.

На Рисунке 2 представлен график зависимости средней концентрации октреотида в плазме (пг/мл) от времени (час) для тестируемого продукта (В) и контроля (С) в соответствии со Сравнительным примером 1.

Подробное описание изобретения

Используемый здесь термин «биодоступность» обычно означает скорость и степень, с которой активный ингредиент, то есть октреотид, абсорбируется из места инъекции и становится доступным для парентерального кровообращения.

Данное изобретение раскрывает следующие неожиданные результаты: (1) подкожное введение раствора основания октреотида в форме его соли, имеющего концентрацию 5,0 мг/мл, при подкожном введении в дозе 100 микрограмм при объеме инъекции 20 микролитров через шприц-ручку, обеспечивало биодоступность, которая была значительно ниже, чем биодоступность, обеспечиваемая подкожным введением той же дозы контрольного раствора (1 мг/мл раствора октреотида Sandostatin™), вводимого с помощью обычного шприца, и (2) в аналогичном исследовании, когда раствор основания октреотида в форме его соли, имеющий концентрацию 2,5 мг/мл, вводили подкожно в дозе 100 микрограмм при объеме инъекции 40 микролитров через шприц-ручку, наблюдаемая биодоступность была неожиданно эквивалентна биодоступности, обеспечиваемой введением той же дозы контрольного раствора (1 мг/мл раствора октреотида Sandostatin™), вводимой при объеме инъекции 100 микролитров через обычный шприц.

Таким образом, настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему: октреотид в форме фармацевтически приемлемой соли, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где стерильный раствор присутствует в устройстве для инъекции. Этот стерильный раствор, содержащий октреотид в форме соли, при подкожном введении человеку через устройство для инъекции обеспечивает биодоступность, эквивалентную биодоступности, полученной при введении такой же дозы октреотида путем инъекции доступного на рынке раствора 1 мг/мл Sandostatin™ через обычную систему для инъекции в виде шприца с иглой.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соли октреотида включают фармацевтически приемлемые соли, такие как кислотно-аддитивные соли. Кислотно-аддитивные соли могут быть образованы неорганической кислотой, органической кислотой или полимерной кислотой, например, соляной кислотой, уксусной кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малоновой кислотой, малеиновой кислотой, винной кислотой, аспарагиновой кислотой, бензойной кислотой, янтарной кислотой или памовой кислотой. Это включает простые солевые формы октреотида, например, ацетат октреотида, лактат октреотида и малеат октреотида; менее растворимые в воде формы соли октреотида, например, формы соли памоата октреотида и октреотидные соли жирной кислоты, например, пальмитат октреотида и стеарат октаотида. В соответствии с вариантами осуществления кислотно-аддитивные соли могут существовать в виде одновалентных или двухвалентных солей, в зависимости от того, добавлены 1 или 2 эквивалента кислоты. В одном предпочтительном варианте осуществления соль октреотида представляет собой ацетат октреотида.

Согласно настоящему изобретению стерильный раствор содержит октреотид в форме фармацевтически приемлемой соли, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, например 2,005, 2,006, 2,007, 2,008, 2,009, 2,01, 2,02, 2,03, 2,04, 2,05, 2,06, 2,07, 2,08, 2,09, 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45 или 2,50 мг/мл основания октреотида. В одном варианте осуществления стерильный раствор содержит октреотид в форме соли в концентрации в диапазоне от 2,01 до 2,50 мг на мл основания октреотида. В другом варианте осуществления стерильный раствор содержит октреотид в форме его соли в концентрации в диапазоне от 2,1 до 2,5 мг на мл основания октреотида. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления стерильный раствор содержит октреотид в форме соли в концентрации, эквивалентной 2,5 мг на мл основания октреотида.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где раствор присутствует в устройстве для инъекции, таком как шприц-ручка.

Предпочтительно устройство для инъекции представляет собой шприц-ручку с многократными дозами, содержащую: картридж со стерильным раствором октреотида в виде резервуара, в объемных диапазонах, выбранных из: от 1,0 до 10,0 мл, предпочтительно от 2,0 до 5,0 мл, более предпочтительно 2,5 до 3,5 мл и 2,8 до 3,2 мл; конкретные объемы, выбранные из, например, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4 или 3,5 мл. В одном предпочтительном варианте осуществления объем раствора, содержащегося в устройстве для инъекции, находится в диапазоне от 2,8 до 3,2 мл.

Часть стерильного раствора из устройства для инъекции вводят для доставки определенной дозы пациенту, и общий раствор, содержащийся в устройстве для инъекции, подходит для доставки нескольких ежедневных доз в течение последовательных дней в ходе всего периода терапии.

В предпочтительных вариантах осуществления устройство для инъекции выполнено с возможностью введения от 20 до 250 микролитров раствора для того, чтобы обеспечить октреотид в количестве в диапазоне от 40 до 625 мкг за инъекцию. В одном или более вариантах осуществления устройство для инъекции выполнено с возможностью вводить за одно введение объем в диапазоне от около 20 до 250 мкл, например, 20 мкл, 25 мкл, 30 мкл, 35 мкл, 40 мкл, 45 мкл, 50 мкл, 55 мкл, 60 мкл, 65 мкл, 70 мкл, 75 мкл, 80 мкл, 85 мкл, 90 мкл, 95 мкл, 100 мкл, 125 мкл, 150 мкл, 175 мкл, 200 мкл или 225 мкл, предпочтительно от около 20 до около 80 мкл. В предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает от 20 до 80 микролитров стерильного раствора за инъекцию, как, например, 20, 40, 60 или 80 микролитров для доставки дозы октреотида в диапазоне от 50 до 200 мкг за инъекцию, как например, 50, 100, 150 или 200 мкг за инъекцию.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где раствор присутствует в устройстве для инъекции в объемах в диапазоне от 2,0 до 5,0 мл и, дополнительно, где устройство для инъекции выполнено с возможностью введения пациенту от 20 до 250 мкл раствора за инъекцию для обеспечения октреотида в количестве в диапазоне от 40 до 625 мкг за инъекцию

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где раствор присутствует в устройстве для инъекции в объемах в диапазоне от 2,0 до 3,0 мл и, дополнительно, где устройство для инъекции выполнено с возможностью введения пациенту от 20 до 80 микролитров раствора за инъекцию, чтобы обеспечить октреотид в количестве в диапазоне от 50 до 200 мкг за инъекцию.

В одном особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где раствор присутствует в шприц-ручке и, дополнительно, где при введении 40 мкл раствора через шприц-ручку вводится доза, эквивалентная 100 мкг основания октреотида за инъекцию.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где раствор присутствует в шприц-ручке и, дополнительно, где при введении 80 мкл раствора через шприц-ручку вводится доза, эквивалентная 200 мкг основания октреотида за инъекцию.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где раствор присутствует в шприц-ручке и, дополнительно, где при введении 60 мкл раствора через шприц-ручку вводится доза, эквивалентная 150 мкг основания октреотида за инъекцию.

В предпочтительных вариантах осуществления желаемый объем стерильного раствора, основанный на желаемой дозе, может быть точно введен с использованием устройства для набора конкретной дозы, присутствующего в устройстве для инъекции. Устройство для инъекции может иметь соответствующие метки единичных мкг в окне набора дозы, варьирующиеся от 40 до 625, такие как, например, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650 или 675, предпочтительно от 50 до 200, указывающие на единичную дозу в мкг, вводимую при наборе до этой конкретной маркировки.

В одном или более вариантах осуществления другую дозу октреотида можно вводить с использованием различного объема водного раствора ацетата октреотида, так, например, дозу 100 мкг можно вводить путем инъекции 50 мкл стерильного раствора, содержащего 2,0 мг/мл основания октреотида, или альтернативно путем введения 40 мкл раствора, содержащего 2,5 мг/мл основания октреотида, или альтернативно путем введения 45,5 мкл раствора, содержащего 2,2 мг/мл основания октреотида. Аналогично, дозу 200 мкг можно вводить путем инъекции стерильного раствора на 100 мкл, содержащего 2,0 мг/мл основания октреотида, или альтернативно путем инъекции 80 мкл раствора, содержащего 2,5 мг/мл основания октреотида, или альтернативно путем инъекции 91 мкл раствора, содержащего 2,2 мг/мл основания октреотида.

В одном особенно предпочтительном варианте осуществления стерильный раствор октреотида или его фармацевтически приемлемой соли включает:

где раствор дополнительно содержит консервант, и рН раствора находится в диапазоне от 3,9 до 4,5. Дополнительно, стерильный раствор содержится в устройстве для инъекции, таком как шприц-ручка. В одном предпочтительном аспекте консервант представляет собой фенол, и он присутствует в концентрации около 5 мг/мл.

В другом предпочтительном варианте осуществления стерильный раствор октреотида или его фармацевтически приемлемой соли включает:

где раствор дополнительно содержит консервант, и рН раствора находится в диапазоне от 3,9 до 4,5. Дополнительно, стерильный раствор содержится в устройстве для инъекции, таком как шприц-ручка. В одном предпочтительном аспекте консервант представляет собой фенол, и он присутствует в концентрации около 5 мг/мл.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему: ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где стерильный раствор присутствует в устройстве для инъекции в объеме от 2,8 до 3,0 мл и, дополнительно, где устройство для инъекции выполнено с возможностью введения 20, 40, 60 и 80 микролитров раствора за инъекцию пациенту для доставки октреотида в количестве 50 мкг, 100 мкг, 150 мкг и 200 мкг за инъекцию, соответственно. Этот стерильный раствор при подкожном введении через устройство для инъекции человеку/пациенту обеспечивает биодоступность (то есть C_max, AUC_0-t, AUC_0-∞), эквивалентную той, которая получена при введении той же дозы октреотида посредством подкожной инъекции доступного на рынке раствора октреотида 1 мг/мл (Sandostatin™), вводимого через обычную систему для инъекции в виде шприца с иглой. Стерильный раствор этих предпочтительных вариантов осуществления дополнительно содержит фенол в качестве консерванта, присутствующий в концентрации в диапазоне от 4 до 5 мг/мл, и маннит в качестве агента, регулирующего изотоничность, присутствующий в концентрации в диапазоне от 20,0 до 25,0 мг/мл, предпочтительно в концентрации 22,5 мг/мл. Установлено, что C_max, AUC_0-t и AUC_0-∞, наблюдаемые при подкожном введении стерильного раствора по настоящему изобретению через шприц-ручку, находятся в пределах от 85 до 115% от значения, наблюдаемого после подкожного введения той же дозы октреотида путем инъекции доступного на рынке раствора октреотида 1 мг/мл (Sandostatin™) через обычную систему для инъекции в виде шприца с иглой.

Альтернативно, в другом аспекте настоящее изобретение может относиться к устройству для инъекции, содержащему стерильный раствор октреотида, включающий октреотид в форме соли и присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к устройству для инъекции, содержащему многократные дозы октреотида в форме стерильного раствора октреотида, причем стерильный раствор содержит соль октреотида, присутствующую в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант в фармацевтически приемлемом носителе, где устройство для инъекции выполнено с возможностью введения от 20 до 250 микролитров раствора за инъекцию, чтобы обеспечить многократные дозы октреотида в количестве в диапазоне от 40 мкг до 625 мкг за инъекцию.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает устройство для инъекции, содержащее многократные дозы октреотида в форме стерильного раствора ацетата октреотида, причем стерильный раствор, содержащий ацетат октреотида, который присутствует в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где устройство для инъекции выполнено с возможностью введения от 20 до 80 микролитров раствора за инъекцию, чтобы обеспечить многократные дозы октреотида в количестве в диапазоне от 40 мкг до 200 мкг за инъекцию.

В одном особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает устройство для инъекции, содержащее многократные дозы октреотида в форме стерильного раствора ацетата октреотида, причем стерильный раствор содержит ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант в фармацевтически приемлемом носителе, где устройство для инъекции выполнено с возможностью введения 20, 40, 60 или 80 микролитров раствора за инъекцию, чтобы обеспечить многократные дозы октреотида в количестве 50 мкг, 100 мкг, 150 мкг или 200 мкг за инъекцию, соответственно.

Устройство для инъекции в соответствии с настоящим изобретением может представлять собой устройство для инъекции с однократной или многократными дозами. Это означает, что резервуар или картридж устройства для инъекции содержит раствор ацетата октреотида в объеме, эквивалентном однократной дозе, или в объеме, эквивалентном многократным дозам. Устройство для инъекции может иметь многоразовый или одноразовый вариант исполнения. Предпочтительно устройство для инъекции представляет собой устройство, которое подходит для самостоятельного введения пациентом стерильного раствора лекарственного средства. Устройство для инъекции в соответствии с настоящим изобретением может быть выбрано, но не ограничено этим, из шприц-ручки, автоинжектора или предварительно заполненного шприца.

В предпочтительных вариантах осуществления устройство для инъекции представляет собой шприц-ручку. Шприц-ручка содержит верхний корпус, который соединен с держателем картриджа, удерживающим картридж, и крышкой, закрывающей держатель картриджа. Наконечник держателя картриджа имеет резьбовой элемент с возможностью прикрепления стандартной иглы шприц-ручки. Верхняя часть корпуса представляет собой совокупность компонентов, которая позволяет выбрать конкретную дозу и ввести раствор. Картридж выступает в качестве основного резервуара с лекарственным средством, содержащим раствор ацетата октреотида. Предпочтительно, шприц-ручки представляют собой устройства для инъекции с многократными дозами, в которых картридж содержит многократные дозы раствора лекарственного средства, и шприц-ручка подходит для доставки нескольких инъекций или доз лекарственного препарата до тех пор, пока картридж не опустеет. Шприц-ручка не ограничена функциональностью и дизайном и может иметь различную конструкцию.

Шприц-ручка в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительно выполнено таким образом, чтобы оно подходило для подкожного внесения активного вещества, что может быть достигнуто путем введения гиподермальной иглы подходящей для подкожных инъекций. Шприц-ручка в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительно содержит структурное устройство, например, контрольный набор или устройство для набора дозы в верхней части корпуса, с помощью которого можно выбирать или регулировать определенную дозу октреотида для введения (например, путем выбора определенного объема введения в сочетании с известной концентрацией октреотида, присутствующего в растворе) врачом, медицинским персоналом или, в случае самостоятельного применения, пациентом. Таким образом, в этом варианте осуществления настоящее изобретение также предлагает возможность выбора, при желании, промежуточных доз, для которых никакие другие контейнеры для хранения или устройства для инъекции, в частности никакие другие инъекционные флаконы или готовые шприцы, не являются коммерчески доступными. В предпочтительных вариантах осуществления шприц-ручка имеет устройство для дозирования, имеющее дисплей дозы с указателем, ручку установки дозы, которая позволяет пользователю выбирать конкретную дозу, и кнопку дозы, которая при нажатии доставляет дозу пациенту. В большинстве предпочтительных вариантов осуществления шприц-ручка имеет ручку выбора дозы с начальной настройкой «0» мкг и четырьмя настройками дозы, которые позволяют пользователю выбрать желаемую стандартную дозу в 50, 100, 150 или 200 мкг.

Чтобы доставить дозу октреотида с помощью шприц-ручки с многократной дозой пользователю необходимо прикрепить новую иглу на кончике держателя картриджа, заправить ручку перед первым использованием, выбрать дозу, которая будет вводиться, на циферблате дозы, вставить иглу подкожно в тело пациента в заранее определенном месте инъекции и ввести стерильный раствор, нажимая кнопку высвобождения дозы. Если это первое использование, пользователь должен заправить ручку перед использованием. Устройство для дозирования позволяет выполнить заправку шприц-ручки с многократными дозами перед первым использованием.

В некоторых вариантах осуществления, согласно настоящему изобретению, устройство для инъекции представляет собой автоинжектор. Предпочтительно автоинжектор предназначен для доставки однократной дозы лекарственного средства, то есть ацетата октреотида. Автоинжектор может содержать предварительно заполненный шприц или картридж в качестве резервуара для лекарственного средства и может иметь одноразовый или многоразовый вариант исполнения. В одном варианте осуществления автоинжектор содержит предварительно заполненный шприц в одноразовом варианте исполнения. В другом варианте осуществления автоинжектор имеет сменный картридж в многоразовом варианте исполнения.

Авто инжектор может иметь различную конструкцию. Авто инжектор в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительно сконструирован таким образом, что он содержит следующие компоненты: центральный узел или корпусную часть, которая подходит для размещения предварительно заполненного шприца, предварительно заполненный шприц, содержащий резервуар, такой как баллончик или картридж, в котором хранится водный раствор, резервуар с выступающей иглой на одном конце и ограничителем хода поршня на другом конце.

Центральная часть корпуса может быть изготовлена из пластмассы или полимерного материала и может иметь прозрачное смотровое окно, через которое виден раствор в резервуаре. Автоинжектор может дополнительно содержать передний узел, имеющий колпачковую часть, которая удерживает кожух иглы или колпачок наконечника, и она присоединяется к центральному узлу, покрывающему выступающую иглу и герметизирующему отверстие кончика иглы. Автоинжектор может дополнительно содержать задний узел, который может иметь узел пружины, пластиковый стержень и кнопку активации. Во время самостоятельного введения водного раствора колпачок вместе с защитным кожухом иглы должен быть удален с части корпуса, обнажая иглу, и затем после размещения части корпуса автоинжектора на месте введения должна быть нажата кнопка активации, чтобы толкнуть пластиковый стержень с узлом пружины в направлении ограничителя хода поршня. Это повлияет на доставку водного раствора через иглу к пациенту.

Стерильный раствор по настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, один консервант. Примеры подходящих консервантов, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, фенол, бензиловый спирт, м-крезол, метилпарабены, пропилпарабен, бутилпарабен, хлорбутанол, тимерсал, фенилртутные соли и тому подобное или их смеси.

Фармацевтически приемлемый носитель по настоящему изобретению содержит водный носитель, такой как вода для инъекций. Он может дополнительно содержать один или более агентов, регулирующих рН, буферных агентов, агентов, регулирующих изотоничность, или хелатообразующих агентов.

В одном варианте осуществления рН стерильного раствора находится в диапазоне от 3,9 до 4,5. рН можно регулировать в указанном диапазоне с помощью агентов, регулирующих рН, таких как бикарбонат натрия, молочная кислота, соляная кислота, уксусная кислота, гидроксид натрия и тому подобное. Буферный агент или буферная система могут быть использованы для поддержания рН в желательном диапазоне. Подходящие буферы, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, лактатный буфер, ацетатный буфер, цитратный буфер, глюконатный буфер, тартратный буфер, фосфатный буфер и тому подобное. В предпочтительных вариантах осуществления стерильный раствор содержит молочную кислоту в концентрации от 3 до 4 мг/мл, предпочтительно, 3,4 мг/мл, и бикарбонат натрия используется для регулирования рН в диапазоне 4,2±0,3.

В предпочтительных вариантах осмоляльность стерильного раствора находится в диапазоне от 220 до 290 мОсм/кг, предпочтительно от 230 до 280 мОсм/кг. В указанном диапазоне осмоляльность можно регулировать с помощью агента, регулирующего изотоничность. Типичные агенты, регулирующие изотоничность, которые можно использовать в стерильном растворе, включают, но не ограничиваются ими, маннит, сорбит, хлорид натрия, хлорид калия, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, декстрозу и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления маннит используется в качестве агента, регулирующего изотоничность, и он предпочтительно присутствует в стерильном растворе в количестве от 20,0 до 25,0 мг/мл раствора. В наиболее предпочтительном варианте осуществления стерильный раствор содержит 22,5 мг/мл маннита в качестве агента, регулирующего изотоничность. Стерильный раствор может необязательно содержать хелатирующий агент, такой как динатрия эдетат, эдетиновая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота и тому подобное.

В одном предпочтительном варианте осуществления фенол используют в качестве консерванта в количестве от около 2,0 до 6,0 мг/мл раствора, предпочтительно от около 4,0 до 5,0 мг/мл раствора. В одном конкретном варианте осуществления раствор содержит октреотид в форме его соли в концентрации 2,5 мг октреотида на мл раствора и от около 4,0 до 5,0 мг на мл фенола в качестве консерванта. В другом варианте осуществления консервант, который может быть использован, представляет собой бензиловый спирт и присутствует в количестве от около 7,0 до 12,0 мг/мл раствора. В одном конкретном варианте осуществления раствор содержит октреотид в форме соли в концентрации 2,5 мг октреотида на мл раствора и около 9,0-11,25 мг на миллилитр бензилового спирта. В другом варианте осуществления консервант представляет собой м-крезол и присутствует в количестве от около 1,5 до 9,0 мг/мл раствора, предпочтительно от около 2,0 до 4,0 мг/мл раствора. В другом варианте осуществления консервант представляет собой метилпарабен и присутствует в количестве от около 0,1 до 4,0 мг/мл, предпочтительно в количестве от 0,65 до 2,5 мг/мл раствора. В другом варианте осуществления консервант представляет собой пропилпарабен и присутствует в количестве от около 0,05 до 2,0 мг/мл раствора, предпочтительно в количестве 0,2 мг/мл. В другом варианте осуществления консервант представляет собой бутилпарабен и присутствует в количестве от около 0,06 до 1,0 мг/мл раствора. В другом варианте осуществления консервант представляет собой хлорбутанол и присутствует в количестве от около 0,5 до 10 мг/мл, предпочтительно в количестве от 2,0 до 8,0 мг/мл раствора. В другом варианте осуществления консервант представляет собой тиомерсал и присутствует в количестве от около 0,01 до 1,5 мг/мл раствора, предпочтительно в количестве от 0,05 до 0,5 мг/мл раствора. Стерильный водный раствор октреотида, содержащийся в устройстве для инъекции, таком как шприц-ручка, остается стерильным во время использования и в течение срока годности.

Стерильный раствор октреотида или его фармацевтически приемлемой соли, содержащийся в устройстве для инъекции, и в соответствии с настоящим изобретением, содержит: более высокую концентрацию основания октреотида (от 2,0 до 2,5 мг/мл) по сравнению с концентрацией доступного на рынке продукта, который является прежде известным разбавленным раствором (1,0 мг/мл или 0,2 мг/мл октреотида). Например, для введения конкретной дозировки требуется инъекция меньшего объема стерильного раствора по сравнению с объемом ранее известных разбавленных растворов. Это, в свою очередь, обеспечивает одно преимущество изобретения, заключающееся в значительно уменьшенном количестве консерванта, который вводят в организм на дозу (в день), по сравнению с известными из предшествующего уровня техники продуктами октреотида, такими как Sandostatin™. Например, в известном из предшествующего уровня техники растворе ацетата октреотида Sandostatin™, содержащем 1,0 мг/мл октреотида, содержится X мг/мл консерванта. Раствор, согласно настоящему изобретению, содержит октреотид в диапазоне от 2,0 до 2,5 мг/мл и X мг/мл консерванта для поддержания стерильности. Таким образом, когда конкретная доза октреотида вводится с использованием устройства для инъекции согласно настоящему изобретению, объем раствора, который будут вводить, в 2,0-2,5 раза ниже по сравнению с известными из предшествующего уровня техники разбавленными растворами и, следовательно, количество вводимого консерванта составляет от Х/2,0 до Х/2,5. Это показано в таблице ниже:

В соответствии с одним вариантом осуществления стерильный раствор содержит октреотид в форме его соли, присутствующий в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, в шприц-ручке, причем, когда устройство для инъекции доставляет 100 мкг октреотида в объеме инъекции 40 мкл, количество вводимого консерванта в 2,5 раза меньше, чем количество, доставляемое подкожной инъекцией 100 мкл раствора, содержащего 1 мг/мл основания октреотида.

В соответствии с другим вариантом осуществления стерильный раствор содержит октреотид в форме его соли в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, в шприц-ручке, причем, когда устройство для инъекции доставляет 200 мкг октреотида в объеме инъекции 80 мкл, количество доставленного консерванта в 2,5 раза меньше количества, доставляемого при подкожном введении 200 мкл раствора, содержащего 1 мг/мл октреотидного основания.

В соответствии с другим вариантом осуществления стерильный раствор содержит октреотид в форме его соли в концентрации, эквивалентной 2,0 мг/мл основания октреотида, в устройстве для инъекции, в котором, когда устройство для инъекциидоставляет 100 мкг октреотида в объеме инъекции 50 мкл, количество доставленного консерванта в 2,0 раза меньше, чем количество, доставляемое подкожной инъекцией 100 мкл раствора, содержащего октреотид в форме его соли, в концентрации, эквивалентной 1 мг/мл основания октреотида.

В одном аспекте устройство для инъекции содержит многократные дозы октреотида в форме его стерильного раствора, причем стерильный раствор, содержащий ацетат октреотида в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, и консервант, где для доставки 100 мкг октреотида, 40 мкл раствора вводят подкожно через шприц-ручку, и количество доставляемого консерванта в 2,5 раза меньше, чем количество консерванта, которое доставляется при подкожной инъекции 100 мкл доступного на рынке раствора, содержащего 1 мг/мл октреотидом. В другом аспекте устройство для инъекции содержит многократные дозы октреотида в форме его стерильного раствора, причем стерильный раствор, содержащий ацетат октреотида в концентрации, эквивалентной 2,0 мг/мл основания октреотида, и консервант, причем, когда устройство для инъекции доставляет 100 мкг октреотида в объеме инъекции 50 мкл, количество доставляемого консерванта в 2,0 раза меньше, чем количество, доставляемое подкожной инъекцией раствора, который содержит 1 мг/мл октреотида, и вводится 100 мкл раствора.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, выбранных из акромегалии, карциноидной опухоли, вазоактивной кишечной пептидной опухоли и их комбинаций, у нуждающегося в этом пациента, включающему стадии: подкожного введения указанному пациенту стерильного раствора, содержащего ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе. Стерильный раствор содержится в устройстве для инъекции, таком как шприц-ручка, которое выполнено с возможностью подкожной введения от 20 до 250 микролитров раствора за инъекцию, чтобы обеспечить многократные дозы октреотида в количестве в диапазоне от 40 до 625 мкг за инъекцию. Раствор присутствует в устройстве для инъекции в объемах от 2,0 до 5,0 мл. В предпочтительном варианте осуществления раствор дополнительно содержит маннит в количестве от около 20,0 до около 25,0 мг/мл, и рН раствора находится в диапазоне от 3,9 до 4,5.

В контексте данного описания «содержащий» следует интерпретировать как «включающий». Аспекты изобретения, содержащие определенные элементы, также предназначены для распространения на альтернативные варианты осуществления, «состоящие» или «состоящие по существу» из соответствующих элементов. Там, где это технически целесообразно, варианты осуществления изобретения могут быть объединены.

Варианты осуществления описаны в данном документе как содержащие определенные признаки/элементы. Раскрытие также распространяется на отдельные варианты осуществления, состоящие или состоящие по существу из указанных признаков/элементов.

Далее изобретение более конкретно описано с помощью примеров. Примеры не предназначены для ограничения объема изобретения и используются только в качестве иллюстрации.

Пример 1

Стерильный раствор ацетата октреотида согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения описан ниже.

Процедура: Указанный объем воды для инъекций собирали в подходящий контейнер при температуре от 20 до 25°С. К этому при перемешивании добавляли ацетат октреотида с образованием прозрачного раствора. Указанное количество молочной кислоты растворяли в вышеуказанном растворе при перемешивании до получения прозрачного раствора. Указанное количество маннита растворяли в вышеуказанном растворе при перемешивании до получения прозрачного раствора. Отдельно фенол растворяли в указанном количестве воды и добавляли в указанный выше объемный раствор. Дополнительно, рН раствора доводили до значения около 4,20±0,30 с помощью достаточного количества раствора бикарбоната натрия. Этот нефильтрованный объемный раствор хранили в азотной атмосфере до того, как подвергали мембранной фильтрации.

Объемный раствор ацетата октреотида стерилизовали асептической фильтрацией через набор капсульного фильтра Nylon 66 0,45 микрон и капсульного фильтра Nylon 66 0,2 микрон, и отфильтрованный раствор хранили в азотной атмосфере. Наконец, указанный объем (2,8 мл) раствора, сформированного таким образом, асептически погружали в предварительно стерилизованный картридж шприц-ручки, и картридж затем герметизировали.

Испытание на стабильность при хранении Стерильный раствор из примера 1, содержащийся в стеклянном картридже шприц-ручки с многократной дозой, подвергали исследованиям стабильности при 2-8°С в течение 24 месяцев и при 25°С/относительной влажности 60% (ускоренные условия) в течение 6 месяцев. В этот период хранения устройство не использовали, т.е. раствор не извлекали, и картридж не протыкали. Он был проанализирован на исследуемые и связанные вещества. Анализ фенола также был осуществлен. Результаты приведены в Таблице 2 ниже.

Результаты вышеупомянутых испытаний на стабильность показали, что раствор, который хранился в шприц-ручке с многократными дозами, при хранении при 2-8°С в течение 24 месяцев или при 25°С/60% относительной влажности в течение 6 месяцев остается стабильным, при этом данные анализа ацетата октреотида остаются в пределах от 95 до 110% заявленных на этикетке, и данные анализа консерванта фенола остаются в пределах от 80 до 120% заявленных на этикетке, и связанные вещества/примеси остаются в желаемых пределах. Это указывало на то, что стерильный раствор по настоящему изобретению в шприц-ручке с многократными дозами остается стабильным при хранении в течение всего срока годности продукта.

Пример 2

Водный раствор ацетата октреотида, имеющий концентрацию, эквивалентную 2,5 мг/мл основания октреотида, которым заполнена шприц-ручка согласно примеру 1 настоящего изобретения, называемому в настоящем документе тестируемым продуктом А, подвергали фармакокинетическому исследованию in vivo в плазме крови здоровых людей-добровольцев, в результате которого вводимую дозу раствора ацетата октреотида (эквивалентная 100 мкг основания октреотида) доставляли подкожно через шприц-ручку с многократными дозами человеку-добровольцу и изучали фармакокинетический профиль октреотида в плазме. Определяли биодоступность, то есть AUC_0-∞, AUC_0-t, C_max, T_max и другие фармакокинетические параметры. Исследование представляло собой рандомизированное, с открытой маркировкой с двумя обработками, двумя периодами, двумя последовательностями, с однократной дозой, перекрестное исследование, в условиях приема натощак и с участием двенадцати здоровых взрослых людей-добровольцев с периодом выведения 7 дней между дозировками. В качестве контроля (С) использовали доступный на рынке продукт 1,0 мг/мл Sandostatin™ раствор во флаконе с многократными дозами, где такую же дозу, то есть эквивалентную 100 мкг основания октреотида, вводили здоровым людям-добровольцам с использованием обычного шприца после извлечения из флакона.

До введения дозировки добровольцы воздерживались от приема пищи на ночь в течение 10 часов. Тестируемый продукт А, то есть 2,5 мг/мл раствор ацетата октреотида, вводили подкожно через шприц-ручку после заправки и набора дозы для доставки 40 мкл 2,5 мг/мл стерильного раствора ацетата октреотида, соответствующего дозе 100 мкг.

Контроль (С), т.е. раствор Sandostatin® ацетата октреотида 1,0 мг/мл, вводили, сначала осторожно извлекая 100 мкл раствора из флакона с продуктом (соответствующий дозе 100 мкг), с помощью шприца с последующей подкожной инъекцией раствора врачом-исследователем здоровым взрослым добровольцам.

В каждом из двух периодов исследования собрали 19 образцов крови, включая образец крови до введения дозы. Образец крови перед введением дозы объемом 5 мл собирали в течение 1 часа до плановой дозировки. Образцы крови после введения дозы (5 мл каждый) отбирали через 0,083, 0,167, 0,250, 0,333, 0,500, 0,667, 0,833, 1,000, 1,250, 1,500, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 6,000, 7,000, 8,000 и 10,000 часов. Концентрацию октреотида в плазме определяли количественно с использованием утвержденного метода LC/MS/MS (метод жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии). Профиль средняя концентрация октреотида в плазме (пг/мл) - время после введения тестируемого продукта и контрольного продукта наносили на график и представлены на рисунке 1. Фармакокинетические параметры, а именно C_max, T_max, AUC_0-t, AUC_0-∞, t_1/2 определяли, и геометрические средние значения для тестируемого продукта (А) и контроля (С) представлены ниже в таблице 3.

Средние значения C_max, AUC_0-t, AUC_0-∞ для тестируемого продукта (А) оказались эквивалентными значениям контроля (С) и находились в диапазоне от 85 до 115% от контроля (С).

Из рисунка 1 и таблицы 3 видно, что биодоступность октреотида, полученная при подкожном введении водного раствора примера 1 (тестируемый продукт А), была эквивалентна биодоступности, полученной при подкожном введении 1,0 мг/мл Sandostatin™ (контроль С).

Сравнительный пример 1

Таблица 4 суммирует стерильный раствор ацетата октреотида, имеющий концентрацию, эквивалентную 5,0 мг/мл основания октреотида.

Раствор готовили в соответствии с процедурой из примера 1.

Водный раствор ацетата октреотида, имеющий концентрацию, эквивалентную 5 мг/мл основания октреотида, в шприц-ручке согласно сравнительному примеру 1, называемому здесь тестовым продуктом В, подвергали фармакокинетическому исследованию in vivo в плазме на здоровых людях-добровольцах, где введенную дозу раствора ацетата октреотида (эквивалентная 100 мкг основания октреотида) доставляли подкожно через шприц-ручку с многократной дозой, и наблюдаемые таким образом фармакокинетические параметры сравнивали со значениями для контрольного раствора, то есть доступным на рынке раствором 1,0 мг/мл октреотида Sandostatin™. Рандомизированное с открытой маркировкой с двумя обработками, двумя периодами, двумя последовательностями, с однократной дозой (100 мкг ацетат октреотида) перекрестное исследование в условиях приема натощак проводили у двенадцати здоровых взрослых добровольцев при дозе 100 мкг. Все они завершили двухстороннее перекрестное исследование. Период выведения составлял 6 дней между дозировками.

Раствор ацетата октреотида, имеющий концентрацию, эквивалентную 5 мг/мл основания октреотида, согласно сравнительному примеру 1, вводили здоровым людям-добровольцам с помощью шприц-ручки способом, аналогичным описанному в примере 2, и изучали фармакокинетический профиль в плазме и определяли биодоступность, т.е. AUC_0-∞, C_max и другие фармакокинетические параметры. В качестве контроля (С) применяли доступный на рынке продукт раствор 1,0 мг/мл Sandostatin™ во флаконе с многократными дозами, где дозу доставляли здоровым добровольцам с помощью обычного шприца после извлечения из флакона.

До введения дозировки добровольцы воздерживались от приема пищи на ночь в течение 10 часов. Тестируемый продукт В вводили подкожно через шприц-ручку после заправки и набора дозы. Для доставки дозы 100 мкг в шприц-ручку набирали для доставки 20 мкл стерильного раствора 5,0 мг/мл ацетата октреотида с последующей подкожной инъекцией раствора через шприц-ручку.

Контроль (С), т.е. раствор 1,0 мг/мл ацетата октреотида, вводили, сначала осторожно извлекая из пробирки с продуктом 100 мкл раствора, который соответствовал дозе 100 мкг, с использованием шприца с последующей подкожной инъекцией раствора врачом-исследователем здоровым взрослым добровольцам.

График отбора проб был аналогичен примеру 2. Концентрацию октреотида в плазме определяли количественно с использованием утвержденного метода LC/MS/MS (метод жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии). Профиль средней концентрация октреотида в плазме (пг/мл) и времени после введения тестируемого продукта и референтного продукта наносили на график и сравнивали (Рисунок 2). Фармакокинетические параметры, а именно C_max, T_max, AUC_0-t, AUC_0-∞, t_1/2 определяли, и геометрические средние значения для тестируемого продукта (В) и контроля (С) представлены ниже в таблице 5.

Средние значения C_max, AUC_0-t, AUC_0-∞ для тестируемого продукта (В) были существенно ниже, чем для контроля (С).

Из рисунка 2 и таблицы 5 видно, что биодоступность октреотида, наблюдаемая при подкожном введении водного раствора октреотида, имеющего концентрацию 5,0 мг/мл (согласно сравнительному примеру 1), составляла только около 5% по сравнению с контролем, инъекцией 1 мг/мл Sandostatin™, и, следовательно, не являлась биоэквивалентой.

Неожиданно было обнаружено, что уровни октреотида в крови, то есть C_max, AUC_0-t, AUC_0-∞, при подкожном введении такой же дозы октреотида путем инъекции водного раствора октреотида примера 1 (который имеет более низкую концентрацию 2,5 мг/мл) были выше (рис. 1, табл. 3) и сопоставимы со значениями для контрольной группы - инъекция Sandostatin™ 1,0 мг/мл.

Настоящее изобретение относится к стерильному раствору для лечения заболеваний, выбранных из акромегалии, карциноидной опухоли, вазоактивной кишечной пептидной опухоли и их комбинаций, содержащему: октреотид в форме фармацевтически приемлемой соли, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, маннит в концентрации в диапазоне от 20,0 до 25,0 мг/мл, и фенол, в фармацевтически приемлемом носителе, таком как вода для инъекций, где стерильный раствор присутствует в устройстве для инъекции. Настоящее изобретение обеспечивает удовлетворительную биодоступность окреотида в форме соли. 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 пр., 2 ил.

1. Стерильный раствор для лечения заболеваний, выбранных из акромегалии, карциноидной опухоли, вазоактивной кишечной пептидной опухоли и их комбинаций, содержащий: октреотид в форме фармацевтически приемлемой соли, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, маннит в концентрации в диапазоне от 20,0 до 25,0 мг/мл и фенол, в фармацевтически приемлемом носителе, таком как вода для инъекций, где стерильный раствор присутствует в устройстве для инъекции.

2. Стерильный раствор по п. 1, в котором концентрация основания октреотида составляет 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45 или 2,5 мг/мл.

3. Стерильный раствор по п. 1, в котором концентрация основания октреотида составляет 2,5 мг/мл.

4. Стерильный раствор по п. 1, в котором объем раствора, содержащегося в устройстве для инъекции, находится в диапазоне от 2,8 до 3,2 мл.

5. Стерильный раствор по п. 1, в котором раствор содержит маннит в концентрации 22,5 мг/мл.

6. Стерильный раствор по п. 1, содержащий:

Ингредиенты Концентрация в мг/мл основание октреотида в форме его соли 2,5 маннит 22,5

где pH стерильного раствора находится в диапазоне от 3,9 до 4,5.

7. Стерильный раствор по любому из пп. 1-6, в котором указанный раствор дополнительно содержит молочную кислоту в концентрации 3,4 мг/мл.

8. Стерильный раствор по п. 1, в котором устройство для инъекции выполнено с возможностью введения от 20 до 250 мкл стерильного раствора за инъекцию.

9. Стерильный раствор по п. 8, в котором устройство для инъекции выполнено с возможностью введения от 20 до 80 мкл стерильного раствора за инъекцию.

10. Стерильный раствор по п. 1, в котором устройство для инъекции представляет собой шприц-ручку.