КОНЦЕНТРИРОВАННЫЕ РАСТВОРЫ МЕТОТРЕКСАТА Российский патент 2010 года по МПК A61K31/519 A61M5/20 A61M5/24 A61M37/00 A61P19/02 

Настоящее изобретение относится к концентрированным растворам метотрексата. В частности, настоящее изобретение относится к применению метотрексата для изготовления лекарственных средств для парентерального введения для лечения связанных с воспалением аутоиммунных заболеваний, причем концентрация метотрексата в фармацевтически приемлемом растворителе составляет более 25 мг/мл. Кроме того, настоящее изобретение относится к готовому к применению шприцу и карпуле, которые содержат такую фармацевтическую композицию в виде раствора, а также к ручке-инжектору, содержащей карпулу и/или готовый к употреблению шприц.

Фармацевтически активное вещество N-{4-[(2,4-диамино-6-птеридинилметил)метиламино]бензоил}-L-глутаминовая кислота (известное как метотрексат, аббревиатура: MTX) хорошо известно с начала 50 годов. Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты. Он, в качестве антиметаболита синтеза нуклеиновых кислот, приводит к замедлению внутриклеточной активности дигидрофолатредуктазы (необратимое связывание) с последующим ингибированием синтеза пуринов, ингибирует синтез LTB₄ в нейтрофилах, ингибирует синтез IL-1, подавляет клеточно-опосредованный иммунитет и ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток.

Долгое время метотрексат использовали в онкологии благодаря его действию в качестве цитостатического средства. Здесь он использовался, в частности, для лечения рака молочной железы, а также для лечения лейкемии у детей. При показаниях на последнюю метотрексат и сегодня по-прежнему имеет важное значение. Ранее также было отмечено, что метотрексат эффективен при псориазе. Поскольку псориаз может сопровождаться ревматоидным артритом, в конце 50-х годов в отдельных случаях впервые было отмечено применение метотрексата в качестве терапевтического средства.

В настоящее время при ревматоидном артрите, как правило, применяется терапевтическое лечение с использованием быстродействующих болеутоляющих и противовоспалительных средств с краткосрочным эффектом. К ним можно отнести нестероидные антиревматические средства (НПВС, например, активное вещество диклофенак) и кортикоиды. Однако на само заболевание они не оказывают никакого воздействия. Большинство пациентов принимает НПВС и кортикоиды до тех пор, пока не достигается заметное уменьшение воспаления и боли. Затем зачастую дозы уменьшают или постепенно полностью исключают применение препарата.

Только болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП) имеют модифицирующий течение болезни эффект. В качестве примера таких препаратов, а также в качестве "базовых терапевтических средств", называемых активными веществами, наряду с метотрексатом также могут быть упомянуты азатиоприн, сульфасалазин и противомалярийные средства. Базовые терапевтические средства оказывают воздействие непосредственно на само заболевание и могут затормозить развитие болезни, на что собственно и направлено применение на ранних стадиях. Поскольку ревматоидный артрит относится к хроническим заболеваниям, базовые терапевтические средства в большинстве случаев принимают в течение соответствующего длительного периода, при этом терапия часто продолжается (непрерывное длительное лечение) до тех пор, пока сохраняется хорошая эффективность и переносимость, причем в течение болезни доза активного вещества может адаптивно изменяться.

В отличие от химиотерапии опухолевых заболеваний для лечения ревматоидного артрита метотрексат, в качестве базового активного вещества, применяется во много раз, иногда до 1000 раз, меньших дозах, отчего противоревматоидную терапию называют даже "низкодозированной терапией метотрексатом". В Германии при противоревматоидной терапии доза обычно находится в пределах от 5,0 до 30,0 мг в неделю, в странах Европы доза может доходить до 40,0 мг в неделю. Важно, чтобы метотрексат вводили хотя бы один раз в неделю.

В принципе, метотрексат можно вводить перорально, а также парентерально. Однако применявшаяся ранее в течение длительного времени пероральная терапия посредством таблеток затем была заменена парентеральными лекарственными составами, поскольку было установлено, что из таблеток метотрексат абсорбируется менее надежно и, таким образом, не обеспечивается достаточная точность при дозозависимой терапии. Для парентерального введения обычно производят подходящие цитостатические средства путем растворения активного вещества в подходящем растворителе, используя для каждого пациента индивидуально определенное количество активного вещества. Однако работа с цитостатическими средствами и приготовление лекарственных средств, содержащих цитостатические средства, не лишены некоторых проблем и связаны с жесткими нормативными предписаниями. Например, цитостатические средства нельзя получать вне специально оборудованных, соответствующих средств для вытяжки. Поскольку врач ревматолог и семейный доктор, как правило, не имеют в своем распоряжении соответствующих средств, они не могут самостоятельно приготовить метотрексат, при этом в качестве результата приготовления появляется шприц, уже заполненный из бутыли (например, флакона с прокалываемый иглой крышечкой, который содержит раствор биологического вещества).

По этой причине для устранения этапов заполнения были разработаны готовые к употреблению шприцы. Сначала заявители зарегистрировали в странах Европы соответствующие готовые к использованию шприцы для подкожного применения. Готовыми к употреблению шприцами могут пользоваться врачи, медицинский персонал или, при самостоятельном применении, сами пациенты, при этом не требуется участие фармацевтов, имеющих в своем распоряжении подходящую систему вытяжки.

В данной области техники, в отношении терапии ревматоидного артрита, известны готовые к применению шприцы для парентерального введения, содержащие раствор метотрексата, в котором концентрация активного вещества в фармацевтически приемлемом растворителе составляет до 25 мг/мл (торговая марка: Лантарел® (Lantarel®) фирмы Wyeth, метекс® (Metex®) от Anmelderin), причем раствор для инъекции Лантарел® с концентрацией 25 мг/мл (торговая марка: Lantarel® FS 25 мг) не разрешен для подкожного введения. Между тем при лечении ревматоидного артрита метотрексат доведен до "Золотого стандарта".

Как уже указывалось, для успешной базисной терапии метотрексатом пациентам с ревматоидным заболеванием необходимо еженедельное введение соответствующей дозы метотрексата в течение достаточно длительного периода, а иногда и в течение всей жизни. Для парентерального введения, по сравнению с пероральным способом применения, отмечается описанная более предпочтительная биологическая доступность. К тому же дети в особенности не любят принимать таблетки. Однако оказывается, что именно подкожное введение связано с некоторыми трудностями. Терапия известными в данном уровне техники препаратами вызывает у некоторых пациентов негативное отношение. Это связано с необходимостью еженедельного подкожного введения относительно большого количества раствора активного вещества (например, при соответствующей дозе активного вещества до 3 мл), что связанно, особенно в отношении детей, с некоторыми трудностями, включая еженедельное посещение врача.

Таким образом, существует потребность в фармацевтических композициях метотрексата, которые можно вводить пациентам, в том числе и детям, регулярно в течение длительного периода, в частности еженедельно, по возможности простым способом и безболезненно с хорошей биологической доступностью, и достигая таким образом большего доверия у пациентов (согласия пациентов соблюдать назначенный режим лечения). Предпочтительным является обеспечение возможности самостоятельного введения пациентом фармацевтической композиции.

Таким образом, целью настоящего изобретения является заранее приготовленная фармацевтическая композиция для лечения связанных с воспалением аутоиммунных заболеваний, в частности ревматоидного артрита, который преодолевает вышеописанные недостатки известных в данном уровне технике препаратов.

Задача, лежащая в основе настоящего изобретения, решается при помощи объекта изобретения, охарактеризованного прилагаемой формулой изобретения.

В одном из вариантов осуществления изобретение предоставляет применение метотрексата для получения лекарственного средства для парентерального введения для лечения связанных с воспалением аутоиммунных заболеваний, причем готовый метотрексат находится в фармацевтически приемлемом растворителе в концентрации, превышающей 25 мг/мл.

В другом варианте осуществления изобретение предоставляет готовый к применению шприц, который содержит фармацевтическую композицию в виде раствора метотрексата в фармацевтически приемлемом растворителе в концентрации, превышающей 25 мг/мл.

В дополнительном варианте осуществления изобретение предоставляет карпулу, которая содержит фармацевтическую композицию в виде раствора метотрексата в фармацевтически приемлемом растворителе в концентрации, превышающей 25 мг/мл, а также ручку-инжектор, в которую вставляется такая карпула.

Согласно настоящему изобретению предоставляют лекарственное средство и/или фармацевтическую композицию в виде раствора, который содержит метотрексат в фармацевтически приемлемом растворителе в концентрации, превышающей 25 мг/мл. В одном из предпочтительных вариантов осуществления метотрексат находится в лекарственном средстве в концентрации от более чем 25 мг/мл до примерно 150 мг/мл. Концентрация находится в пределах от 30 мг/мл до 100 мг/мл, в частности от 40 мг/мл до 80 мг/мл, и предпочтительно от 50 мг/мл до 75 мг/мл. В особо предпочтительном варианте осуществления метотрексат находится в лекарственном средстве в фармацевтически приемлемом растворителе в концентрации, равной примерно 50 мг/мл.

В качестве фармацевтически приемлемого растворителя согласно изобретению можно использовать все известные растворители, которые являются фармацевтически совместимыми с активным веществом, а также возможными дополнительными ингредиентами лекарственного средства и/или фармацевтической композиции в виде раствора и не являются несовместимыми с ними. Согласно изобретению особенно предпочтительным совместимым фармацевтическим растворителем является вода, в частности вода для инъекции, а также вода, содержащая изотонические агенты, и физиологический раствор, в частности изотонический физиологический раствор. Наиболее предпочтительна вода для инъекции. В качестве иллюстративных изотонических агентов согласно изобретению можно использовать растворимые соли (хлорид натрия, хлорид калия), сахара (глюкозу, лактозу), спирты (маннит, сорбит), а также комбинации этих вспомогательных веществ.

Кроме изотонических агентов лекарственное средство по настоящему изобретению может дополнительно содержать добавки, обычные для области техники, относящейся к фармацевтическим композициям в виде раствора. В частности, лекарственное средство по настоящему изобретению может содержать обычные добавки, имеющие следующие функциональные возможности: эу-/изогидрирующие агенты (ацетат-, фосфат-, цитратный буфер), антиоксиданты (аскорбиновая кислота, обычные для данной области техники сернистые соединения), растворяющие агенты (комплексообразователи, солюбилизаторы, сорастворители: например, циклодекстрины, поливидон, полисорбат, лецитин, гликохолат), увеличивающие вязкость вещества, рН-регуляторы (кислоты, основания или кислые, или основные соли). В особо предпочтительном варианте осуществления значение рН лекарственного средства согласно изобретению находится в пределах от 7,5 до 9.

Лекарственные средства согласно изобретению направлены на лечение связанных с воспалением аутоиммунных заболеваний. Термин "связанное с воспалением аутоиммунное заболевание" охватывает все связанные с воспалением аутоиммунные заболевания, которые можно лечить метотрексатом. В качестве неограничивающего примера воспалительных аутоиммунных заболеваний, которые можно лечить лекарственными средствами согласно изобретению, можно привести ревматоидный артрит, ювенильные артриты, васкулиты, коллагенозы, болезнь Крона, язвенный колит, бронхиальную астму, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, болезнь Бехтерева, артрозы суставов или псориаз, а также псориатический артрит и, в частности, обыкновенный бляшечный псориаз. В частности, предпочтительным является лекарственное средство согласно изобретению для лечения ревматоидного артрита, включая ювенильные артриты, например олигоартритную и полиартритную формы ювенильного артрита.

Лекарственные средства согласно изобретению вводят парентерально. В частности, лекарственные средства вводят внутривенно, внутримышечно или подкожно путем инъекции. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения лекарственное средство находится в такой форме, которая пригодна для подкожного введения. Предпочтительно, чтобы лекарственное средство находилось в форме, способствующей тому, чтобы пациенты самостоятельно выполняли подкожное введение лекарственного средства (самостоятельное применение). Такая терапия путем самостоятельного подкожного введения успешно применяется, например, больными диабетом, которые самостоятельно вводят инсулин, причем эта терапия получила широкое одобрение со стороны пациентов (доверие пациентов). В случаях терапии ревматоидных заболеваний самостоятельное применение к тому же позволяет отказаться от регулярного еженедельного посещения врача.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство согласно изобретению находится в инъекционном устройстве однократного применения, в частности в готовом к применению шприце. Под инъекционным устройством однократного применения согласно изобретению подразумевается устройство, которое наряду с емкостью, в которой находится фармацевтическая композиция в виде раствора согласно изобретению, содержит инъекционную иглу (канюлю), причем при помощи этого устройства пациент может вводить лекарственное средство. Кроме того, такое инъекционное устройство содержит механическое устройство (например, плунжер или эластичный баллон), при помощи которого лекарственное средство можно выдавливать через инъекционную иглу из емкости. Такое инъекционное устройство однократного применения дополнительно отличается тем, что оно содержит одну необходимую дозу активного вещества и, таким образом, используя указанную емкость, в которой находится фармацевтическая композиция в виде раствора согласно изобретению, оно полностью опорожняется, выдавая заданную дозу. С учетом этого факта согласно вышеупомянутому варианту осуществления можно отказаться от обычно практикуемого добавления консервантов в фармацевтической композиции в виде раствора метотрексата.

Доза активного вещества - метотрексата в инъекционном устройстве однократного применения согласно изобретению предпочтительно составляет от 5 мг до 40 мг. В частности, в инъекционном устройстве однократного применения согласно изобретению доза предпочтительно составляет 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 или 40,0 мг. Требуемый объем жидкости для получения соответствующей требуемой дозы, которая должна находиться в инъекционном устройстве, зависит от соответствующим образом выбранной концентрации раствора активного вещества и подбирается специалистом в данной области техники. Таким образом, для получения дозы активного вещества, равной 30,0 мг, с концентрацией метотрексата в фармацевтически приемлемом растворителе, равной, например, 50 мг/мл, инъекционное устройство однократного применения должно содержать объем жидкости, равный 0,6 мл.

Особенно предпочтительный пример инъекционного устройства однократного применения согласно изобретению представляет собой готовый к применению шприц. Готовые к применению шприцы хорошо известны в области фармацевтики, в частности в области терапии ревматоидного артрита метотрексатом. В Германии уже продаются готовые к применению шприцы, содержащие раствор метотрексата с концентрацией 7,5 мг/мл, 10,0 мг/мл и 25 мг/мл (торговая марка: лантарел® фирмы Wyeth, метекс® от Anmelderin, причем лантарел® FS 25 мг не разрешен для подкожного введения). Хотя предоставление раствора метотрексата в готовых к применению шприцах, подчас и для самостоятельного введения, оказывает положительное влияние на доверие пациентов, препараты, разрешенные для подкожного применения в данной области техники, имеют недостаток, заключающийся в том, что, в зависимости от еженедельно вводимого количества активного вещества, под кожу пациентов вводятся относительно большие количества раствора. Для обычной еженедельной дозы активного вещества в 30 мг это означает, что при высококонцентрированном растворе активного вещества для подкожного применения имеющегося сегодня в данной области техники, а именно 10 мг/мл (Mетекс® 10 мг/мл, принадлежит заявителю), подкожно необходимо ввести объем, равный 3 мл. Такое большое количество жидкости иногда с трудом переносится пациентами, в частности детьми, что ведет к снижению доверия пациентов.

Напротив, заранее приготовленные лекарственные средства согласно изобретению содержат высококонцентрированные растворы активного вещества - метотрексата, благодаря чему уменьшается вводимое количество жидкости для назначенной еженедельной дозы активного вещества. Например, согласно этому, для соблюдения еженедельной дозы активного вещества, равной 30 мг, при особо предпочтительной концентрации согласно изобретению, равной 50 мг/мл, достаточным является введение подкожно объема жидкости, равного всего 0,6 мл. Предполагается, что это имеет положительное влияние на доверие пациентов.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет готовый к применению шприц, содержащий фармацевтическую композицию в виде раствора метотрексата в фармацевтически приемлемом растворителе с концентрацией, превышающей 25 мг/мл. Готовые к применению шприцы хорошо известны в области фармацевтики и согласно изобретению не ограничены каким-либо образом. Готовые к применению шприцы согласно изобретению содержат, например, систему для одноразовой инъекции, например систему для инъекции Униджект® (Uniject®). В одном из вариантов осуществления уже готовый к применению шприц может быть снабжен подходящей канюлей для внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции, в альтернативном варианте осуществления готовый к применению шприц в передней части снабжен резиновым колпачком или т.п., который перед применением заменяется врачом, медицинским персоналом или, при самостоятельном подкожном введении, самими пациентами на отдельные стерильно упакованные канюли.

Предпочтительным является готовый к применению шприц согласно изобретению, выполненный с возможностью подкожного введения раствора активного вещества, что, в частности, может быть реализовано путем предоставления канюли, пригодной для подкожной инъекции. В предпочтительном варианте осуществления готовый к применению шприц выполнен таким образом, чтобы и пациенты с ревматоидными заболеваниями, тонкая ручная моторика которых ограничена, и поэтому они не в состоянии самостоятельно вводить лекарственное средство при помощи изготовленных обычным способом готовых к применению шприцов для инъекции, могли осуществить самостоятельное введение. Для этого особо предпочтительным является плунжер и задний упор, выполненный и установленный таким образом, чтобы облегчить его применение пациентами с ревматоидными заболеваниями. Выполненные таким образом готовые к применению шприцы известны в данной области техники.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство согласно изобретению находится в сосуде для хранения. Сосуд для хранения согласно изобретению в данной области техники означает обычный сосуд, в который наливают / в котором хранят лекарственное средство или фармацевтическую композицию в соответствии с техническим регламентом, т.е. в особо стерильных условиях. В качестве неограничивающего примера сосуда для хранения в контексте настоящего изобретения можно назвать флакон с прокалываемой иглой крышечкой, пузырек, контейнер, стеклянную ампулу или карпулу. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения для введения лекарственного средства пациентам сначала необходимо извлечь желаемое количество фармацевтической композиции в виде раствора из сосуда для хранения (например, флакона с прокалываемой иглой крышечкой) при помощи инъекционного средства (например, обычным одноразовым шприцом), тогда как согласно альтернативному варианту осуществления изобретения фармацевтический препарат в виде раствора можно вводить непосредственно из сосуда (например, карпулы) при помощи инъекционного средства (например, ручки-инжектора).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения сосуд для хранения наряду с активным веществом - метотрексатом, который растворен в фармацевтически приемлемом растворителе, содержит по меньшей мере один консервант. Годный к применению консервант согласно изобретению не ограничен каким-либо специальным образом, и специалист может без труда подобрать из известных консервантов пригодный для фармацевтических целей консервант. В качестве предпочтительного консерванта можно назвать крезол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт. Консервант, в частности, служит для консервации оставшейся фармацевтической композиции в виде раствора в сосуде с жидкостью согласно изобретению (например, флаконе с прокалываемой иглой крышечкой или карпуле) в случае забора части лекарственного вещества (например, при помощи обычного одноразового шприца или ручки-инжектора).

Общее количество дозы активного вещества - метотрексата в сосуде для хранения согласно изобретению не ограничено каким-либо специальным образом и определяется используемой концентрацией метотрексата в фармацевтически приемлемом растворителе, в частности размером сосуда для хранения и, следовательно, объемом жидкости, который может вместить этот сосуд для хранения. Предпочтительно, сосуд для хранения согласно изобретению содержит общее количество дозы метотрексата от 5 до 5000 мг.

В качестве предпочтительного примера сосуда для хранения, в котором содержится лекарственное средство согласно изобретению, можно назвать карпулу. Карпулы, также называемые цилиндрическими ампулами, хорошо известны в данной области техники. Под карпулой специалист понимает стерильную емкость для лекарственного средства предпочтительно цилиндрической формы, которая изготовлена предпочтительно из стекла или по возможности прозрачного, инертного полимера (например, топас® (Topas®)). На одной стороне цилиндрической карпулы обычно находится подвижный стопор, на противоположном конце находится мембрана из латекса или заглушка из прокалываемого эластичного материала. При использовании содержащийся в карпуле фармацевтический препарат выдавливается из карпулы под воздействием, например, внешнего плунжера или поршня, находящегося на подвижном конце со стопором, через канюлю, которая прокалывает указанную латексную мембрану.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет изготовленную соответствующим образом карпулу, содержащую фармацевтическую композицию в виде раствора метотрексата в фармацевтически приемлемом растворителе с концентрацией, превышающей 25 мг/мл. В предпочтительном варианте осуществления карпула согласно изобретению содержит общее количество дозы метотрексата от 5 до 500 мг, особо предпочтительно, от 7,5 до 300 мг.

Предпочтительно, введение лекарственного средства осуществляют из карпулы при помощи инъекционного средства. Соответственно в особо предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет карпулу для введения лекарственного средства при помощи инъекционного средства. Такие инъекционные средства известны в данной области техники. В качестве такого инъекционного средства предпочтительно использовать так называемую ручку-инжектор ("ручку"), в которую может быть вставлена карпула. Ручка-инжектор обычно выглядит как большая автоматическая ручка (от английского "pen") и используется, в частности, больными диабетом, которые с ее помощью могут без затруднений вводить необходимую дозу инсулина. После опорожнения вставленной в ручку-инжектор карпулы можно без затруднений вставить новую карпулу (что можно сравнить с заменой чернильного картриджа в известной чернильной авторучке).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет выполненную соответствующим образом ручку-инжектор, содержащую вышеуказанную карпулу согласно изобретению, которая содержит лекарственное средство согласно изобретению.

Предпочтительной является ручка-инжектор, выполненная таким образом, чтобы она была пригодной для подкожного введения активного вещества, в частности она может быть реализована путем предоставления пригодной для подкожной инъекции канюли. Кроме того, ручка-инжектор согласно изобретению, а также содержащаяся внутри карпула, предпочтительно выполнены с возможностью осуществления многократного введения единичных доз. Кроме того, ручка-инжектор согласно изобретению предпочтительно снабжена конструктивным приспособлением (например, колесом регулировки), при помощи которого врач, медицинский персонал или, при самостоятельном введении, сами пациенты могут выполнять настройку на назначенную дозу (т.е. конкретный выбор назначенного для введения объема при известной концентрации активного вещества - метотрексата в фармацевтическом составе в виде раствора) вводимого метотрексата. Таким образом, данный вариант осуществления изобретения предоставляет возможность, при необходимости выбора промежуточных доз, использования коммерчески недоступных других сосудов для хранения или инъекционных устройств, в частности флакона с прокалываемой иглой крышечкой, или готового к применению шприца. Такие конструктивные ручки-инжекторы хорошо известны в данной области техники, в частности, относящейся к применению инсулина.

Согласно особо предпочтительному варианту осуществления изобретения ручка-инжектор согласно изобретению выполнена с возможностью настройки, в зависимости от обстоятельств, единичной дозы на одно введение на 5-40 мг метотрексата. В частности, ручка-инжектор согласно изобретению может быть настроена таким образом, чтобы в зависимости от обстоятельств единичная доза на одно введение составляла 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 или 40,0 мг.

Нижеприведенные примеры поясняют изобретение, а не ограничивают его.

Примеры

Пример 1

Ниже приведен пример приготовления раствора метотрексата (концентрация: 50 мг/мл), исходя из следующего количества ингредиентов.

Метотрексат: 1500 г

Хлорид натрия: 120 г

Гидроксид натрия: 300 г

Вода для инъекции: 28764 г

Всего: 30684 г = 30 литров

Для получения раствора (пример 1) в мерную емкость наливают примерно 60% от требуемого количества воды для инъекции (20-25°C). При включенной мешалке добавляют указанное количество хлорида натрия и доводят до полного растворения. Емкость и раствор заполняют азотом, полностью вытесняя при этом остаток кислорода. Указанное количество метотрексата суспендируют в растворе при включенной мешалке. pH раствора доводят до значения 8,5-8,9 путем добавления 1% раствора едкого натрия (приготовленного из NaOH и воды для инъекции). Температура раствора при этом находится в пределах от 20 до 30°C. Образуется прозрачный раствор, значение pH которого является стабильным в пределах от 8,5 до 8,9. Конечный объем получают путем добавления оставшейся воды для инъекции.

В стерильных условиях (класс A) заполняют раствором заранее приготовленный стерильный стеклянный сосуд Glasart 1 (карпулу или готовый к применению шприц) путем стерилизации через 0,22 мкм стерилизующий фильтр в атмосфере инертного газа (азота).

Пример 2:

Ниже приведен пример приготовления раствора метотрексата (концентрация: 50 мг/мл), исходя из следующего количества ингредиентов.

Динатрия метотраксата: 1645 г

Хлорид натрия: 120 г

Вода для инъекции: до 30684 г

всего: 30684 г = 30 литров

Для приготовления раствора (пример 2) в мерный сосуд наливают примерно 60% от требуемого количества воды для инъекции (20-25°C). При включенной мешалке добавляют указанное количество хлорида натрия и доводят до полного растворения. Сосуд и раствор заполняют азотом, при этом полностью вытесняя остаток кислорода. В данном растворе при включенной мешалке растворяют указанное количество динатриевой соли метотрексата. Температура раствора при этом находится в пределах от 20 до 30°C. Раствор является прозрачным, а значение pH стабильно находится в пределах от 8,5 до 8,9. Конечный объем получают путем добавления оставшейся воды для инъекции.

В стерильных условиях (класс A) заполняют раствором заранее приготовленный стерильный стеклянный сосуд Glasart 1 (карпулу или готовый к применению шприц) путем стерилизации через 0,22 мкм стерилизующий фильтр в атмосфере инертного газа (азота).

Предложено применение концентрированного (от 30 мг/мг до 150 мг/мл) раствора метотрексата для приготовления лекарственного средства для подкожного введения для терапии связанных с воспалением аутоимунных заболеваний. Изобретение также относится к готовому к применению шприцу, карпуле, содержащей такую фармацевтическую композицию в виде раствора, и ручке-инжектору, содержащей такую карпулу и/или готовый к применению шприц, - все содержат от 30 мг/мг до 150 мг/мл метотрексата. Показано, что повышение концентрации раствора до 50 мг/мл снижает объем еженедельно вводимой жидкости до 0,6 мл. Это легче переносится пациентами и положительно влияет на их доверие. 4 н. и 28 з.п. ф-лы.

1. Применение метотрексата для изготовления лекарственного средства для подкожного введения для лечения связанных с воспалением аутоиммунных заболеваний, причем метотрексат находится в фармацевтически приемлемом растворителе в концентрации от 30 мг/мг до приблизительно 150 мг/мл.

2. Применение по п.1, в котором метотрексат находится в концентрации от 30 мг/мл до 100 мг/мл.

3. Применение по п.2, в котором метотрексат находится в концентрации приблизительно 50 мг/мл.

4. Применение по п.1, в котором фармацевтически приемлемый растворитель выбирают из воды, воды для инъекции, воды, содержащей изотонические агенты, и физиологического раствора, в частности, изотонического физиологического раствора.

5. Применение по п.1, в котором связанное с воспалением аутоиммунное заболевание выбирают из ревматоидного артрита, ювенильных артритов, васкулитов, коллагеноза, болезни Крона, язвенного колита, бронхиальной астмы, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, болезни Бехтерева, артрозов суставов или псориаза.

6. Применение по п.5, в котором связанное с воспалением аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, в частности, ювенильный ревматоидный артрит.

7. Применение по п.1, в котором лекарственное средство находится форме, пригодной для применения самими пациентами.

8. Применение по любому из пп.1-7, в котором лекарственное средство содержится в инъекционном устройстве однократного применения.

9. Применение по п.8, в котором инъекционное устройство содержит дозу метотрексата от 5 до 40 мг, в частности, 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 или 40,0 мг.

10. Применение по п.8, в котором инъекционное устройство представляет собой готовый к применению шприц.

11. Применение по любому одному из пп.1-7, в котором лекарственное средство содержится в сосуде для хранения.

12. Применение по п.11, в котором лекарственное средство дополнительно содержит консервант.

13. Применение по п.11, в котором сосуд для хранения содержит общее количество дозы от 5 до 5000 мг.

14. Применение по п.11, в котором сосуд для хранения представляет собой флакон с прокалываемой иглой крышечкой, пузырек, контейнер, стеклянную ампулу или карпулу.

15. Применение по п.14, в котором сосуд для хранения представляет собой карпулу и является пригодным для введения лекарственного средства при помощи инъекционного устройства, в частности, ручки-инжектора.

16. Применение по п.15, в котором карпула и ручка-инжектор выполнены с возможностью выполнения многократного введения единичных доз.

17. Применение по п.16, в котором единичные дозы на одно введение в зависимости от обстоятельств могут быть установлены на 5-40 мг, в частности в зависимости от обстоятельств на 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 или 40,0 мг метотрексата.

18. Готовый к применению шприц, содержащий фармацевтическую композицию для подкожного введения в виде раствора метотрексата в фармацевтически приемлемом носителе в концентрации от 30 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл.

19. Готовый к применению шприц по п.18, в котором метотрексат находится в концентрации от 30 мг/мл до 100 мг/мл.

20. Готовый к применению шприц по п.19, в котором метотрексат находится в концентрации приблизительно 50 мг/мл.

21. Готовый к применению шприц по любому одному из пп.18-20, в котором доза составляет от 5 до 40 мг, в частности, 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 или 40,0 мг метотрексата.

22. Готовый к применению шприц по п.18, в котором фармацевтически приемлемый растворитель выбирают из воды, воды для инъекции, воды, содержащей изотонические агенты, и физиологического раствора, в частности, изотонического физиологического раствора.

23. Готовый к применению шприц по п.18, причем указанный готовый к применению шприц выполнен таким образом, чтобы пациенты с ограниченной тонкой моторикой могли пользоваться им самостоятельно.

24. Карпула, содержащая фармацевтическую композицию для подкожного введения в виде раствора метотрексата в фармацевтически приемлемом растворителе в концентрации от 30 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл.

25. Карпула по п.24, в которой метотрексат находится в концентрации от 30 мг/мл до 100 мг/мл.

26. Карпула по п.25, в которой метотрексат находится в концентрации приблизительно 50 мг/мл.

27. Карпула по любому одному из пп.24-26, в которой фармацевтический препарат в виде раствора дополнительно содержит консервант.

28. Карпула по п.24, причем карпула содержит общее количество дозы от 5 до 500 мг, предпочтительно, от 7,5 до 300 мг метотрексата.

29. Карпула по п.24, в которой фармацевтически приемлемый растворитель выбирают из воды, воды для инъекции, воды, содержащей изотонические агенты, и физиологического раствора, в частности, изотонического физиологического раствора.

30. Ручка-инжектор, содержащая карпулу по пп.24-29.

31. Ручка-инжектор по п.30, в которой карпула и ручка-инжектор выполнены с возможностью многократного введения единичных доз.

32. Ручка-инжектор по п.31, в которой единичные дозы на одно введение в зависимости от обстоятельств могут устанавливаться на 5-40 мг, в частности в зависимости от обстоятельств на 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 или 40,0 мг метотрексата.