СЕНСОР ДЛЯ ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ЧАСТИЧНОЙ ИМПЛАНТАЦИИ В ТКАНЬ ОРГАНИЗМА С ЦЕЛЬЮ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНАЛИТА В ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2022 года по МПК A61B5/145 

Изобретение в целом относится к сенсору для по меньшей мере частичной имплантации в ткань организма с целью определения аналита в физиологической жидкости и к способу его изготовления. Предлагаемые в настоящем изобретении устройства и способы могут использоваться в основном для непрерывного или длительного мониторирования (мониторного наблюдения или контроля) концентрации аналита в физиологической жидкости, например для непрерывного или длительного мониторирования уровня глюкозы в крови или концентрации одного или нескольких других типов аналитов в физиологической жидкости. Изобретение может использоваться как в бытовых условиях, так и в области профессионального лечения и ухода за больными, например, в больницах. Возможны и другие области применения.

Контроль определенных функций организма, в частности наблюдение за одной или несколькими концентрациями по меньшей мере одного метаболита в физиологической жидкости, играет важную роль в профилактике и лечении различных болезней. Такие метаболиты могут включать в себя, например, но не исключительно, глюкозу крови, лактат, холестерин или другие типы аналитов и метаболитов. Изобретение рассматривается ниже на примере контроля, или мониторирования, глюкозы крови (гликемии), что, однако, не ограничивает возможностей его осуществления в других возможных вариантах применения. Соответственно, в дополнение к мониторированию гликемии или в качестве альтернативы ему изобретение также может использоваться применительно к другим типам аналитов, например аналитов, упомянутых выше.

В области непрерывного или длительного мониторирования проектирование и изготовление сенсоров представляет собой техническую проблему. Обычно используют электрохимические сенсоры, вводимые чрескожно в ткань организма пользователя. Сенсоры обычно содержат удлиненную гибкую подложку (основу), на которую нанесено несколько электродов, включая один или несколько рабочих электродов, также называемых индикаторными электродами, и один или несколько дополнительных электродов, например один или несколько противоэлектродов, также называемых вспомогательными электродами, и/или один или несколько электродов сравнения.

В публикации US 7003336 В2 раскрываются имплантируемый в организм сенсор и способ его изготовления. Сенсор содержит подложку с выемками, вырезанными в подложке для образования зауженного участка подложки. Сенсор также содержит по меньшей мере один электрод, выполненный из одного или нескольких проводящих слоев. Предпочтительная толщина подложки составляет приблизительно от 25 до 350 мкм и может составлять от 5 до 750 мкм. Сенсор может быть включен в состав сенсорного узла, содержащего иглу, имеющую щель. Выемки, создающие зауженный участок, позволяют подложке, скользя, входить в щелевую иглу, щель которой достаточно узка для того, чтобы допускать прохождение зауженного участка. При этом предотвращается вытягивание незауженной части подложки из щелевой иглы через щель. Щель щелевой иглы также может допускать скользящее перемещение зауженного участка подложки по щели.

В публикации WO 2007/071562 А1 раскрывается имплантируемый сенсор, который может использоваться для определения концентрации по меньшей мере одного аналита в среде, в частности в ткани организма и/или физиологической жидкости. Указанный имплантируемый сенсор имеет многослойную структуру, включающую в себя по меньшей мере одну изолирующую несущую подложку и по меньшей мере два электрода, расположенных на по меньшей мере двух уровнях, образованных разными слоями имплантируемого сенсора, и электрически отделенных друг от друга посредством по меньшей мере одной изолирующей несущей подложки. Электроды снабжены контактными поверхностями, которые при имплантированном сенсоре обращены в среду и контактируют со средой по большой площади и по существу равномерным образом либо непосредственно, либо через проницаемый для аналита мембранный слой.

В публикации WO 2005/078424 А1 раскрывается сенсор аналита применения в связи с измерениями в биожидкости. Сенсор аналита может содержать любую подходящую границу раздела между биожидкостью и производным биожидкости, а также любым подходящим преобразователем информации об аналите. В зоне границы раздела или вблизи нее предусмотрен по меньшей мере один каталитический агент. Каталитический агент, например белковый агент или небелковый, органометаллический агент, достаточен для катализа деградации реакционноспособных кислородсодержащих и/или азотсодержащих веществ, которые могут присутствовать вблизи границы раздела. Также описаны набор для определения аналита и способ определения аналита.

Несмотря на преимущества этих известных сенсоров для чрескожного введения остается актуальным множество технических проблем. Ряд этих проблем связан с использованием несущей подложки, которую нужно функционализировать с использованием множества технологических операций. Нанесение проводящих выводов на изолирующую подложку должно осуществляться с высокой точностью и малыми допусками, что требует применения затратных производственных методов и дорогостоящих материалов. Кроме того, производственный процесс обычно включает в себя большое число шагов, включая шаги изготовления подложки, жидкостной химической обработки покрытий, сушки и проверки или контроля. Как упоминалось, большинство этих шагов технологического процесса требует очень высокой точности в связи с тем, что цепочка допусков является очень жесткой. Кроме того, должны учитываться факторы влияния нагрева и других производственных условий, например условий сушки, которые могут приводить к искажениям формы подложки. Учитывать также нужно высокую стоимость материалов и высокие затраты на контроль, прежде всего ввиду применения сложных производственных процессов. Использование вспомогательных материалов, которые сами по себе не нужны для выполнения собственно измерения, может еще более повышать производственные затраты. Кроме того, на результатах измерений может сказываться использование в структуре подложки некоторых материалов, например электрохимически активных металлов, таких как медь. Наконец, для того, чтобы гарантировать биосовместимость сенсора аналита, подложку или сенсор обычно приходится изолировать от физиологических жидкостей.

Поэтому нужно предложить сенсор для определения аналита в физиологической жидкости и способ изготовления такого сенсора, направленные на решение вышеупомянутых технических проблем. Таким образом, нужно предложить сенсор, который изготавливался бы при небольших затратах и небольшом числе шагов соответствующего технологического процесса.

Эта проблема решается в сенсоре для определения аналита в физиологической жидкости и в способе изготовления такого сенсора, охарактеризованных признаками независимых пунктов формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления изобретения, которые могут быть реализованы в отдельности или в любой комбинации, указаны в зависимых пунктах формулы изобретения.

В тексте описания и формулы изобретения термины "имеет", "содержит", "включает (в себя)" или любые их грамматические разновидности употребляются неисключительным образом, оставляя соответствующие формулировки открытыми. Таким образом, эти термины могут использоваться как в ситуации, в которой в соответствующем объекте в контексте изобретения отсутствуют какие-либо иные признаки, кроме признака, вводимого этими терминами, так и в ситуации, в которой также присутствует один или несколько других признаков. Например, выражения "А имеет Б", "А содержит Б" и "А включает в себя Б" могут использоваться как в ситуации, в которой в объекте А отсутствуют другие элементы, кроме Б (т.е. в ситуации, в которой А состоит из Б и только из Б), так и в ситуации, в которой в объекте А, помимо Б, присутствует один или несколько других элементов, например, элемент В, элементы В и Г или другие дополнительные элементы.

Далее следует отметить, что выражения "по меньшей мере один", "один или несколько" или аналогичные выражения, указывающие на то, что речь может идти об одном или более чем одном признаке или элементе, ниже обычно употребляются только однажды - при введении соответствующего признака или элемента. В большинстве случаев при последующем указании соответствующего признака или элемента выражения "по меньшей мере один" или "один или несколько" не повторяются, несмотря на то, что речь может идти об одном или более чем одном соответствующем признаке или элементе.

Далее, ниже по тексту выражения "предпочтительно", "более предпочтительно", "особенно", "преимущественно", "в частности", "прежде всего" или аналогичные выражения используются в отношении факультативных признаков, не ограничивая альтернативных возможностей. Поэтому признаки, вводимые этими выражениями, являются факультативными, т.е. необязательными, и предполагается, что они никоим образом не ограничивают объема патентных притязаний. Как должно быть понятно специалисту, осуществление изобретения возможно с использованием альтернативных признаков. Аналогичным образом, признаки, вводимые выражением "в одном варианте осуществления изобретения" или аналогичными выражениями, предполагаются факультативными и не подразумевают каких бы то ни было ограничений в отношении альтернативных вариантов осуществления изобретения, в отношении объема правовой охраны изобретения и в отношении возможностей комбинирования вводимых таким образом признаков с другими факультативными или обязательными признаками изобретения.

В первом аспекте настоящего изобретения предложен способ изготовления сенсора для по меньшей мере частичной имплантации в ткань организма с целью определения аналита в физиологической жидкости.

Сенсор, в частности, может представлять собой или может включать в себя сенсор аналита, выполненный с возможностью его по меньшей мере частичной имплантации, в частности чрескожного введения, в ткань организма пользователя, предпочтительно может представлять собой или включать в себя сенсор аналита для непрерывного мониторирования аналита. Способ включает в себя рассмотренные ниже шаги, которые могут выполняться, в частности, в указанном порядке или в ином порядке, например в обратном порядке. Таким образом, возможен и другой порядок выполнения соответствующих действий. Далее, два или более шага технологического процесса могут выполняться одновременно или частично одновременно. Кроме того, один, более чем один или даже все шаги способа могут быть выполняться один раз, более чем один раз или даже многократно (повторно) или непрерывно. Способ также может включать в себя другие шаги, не указанные в перечне. Предлагаемый в изобретении способ включает в себя следующие шаги:

а) обеспечение мембранного слоя;

б) нанесение первого электропроводящего материала частично на мембранный слой;

в) нанесение электроизоляционного материала на мембранный слой и первый электропроводящий материал; и

г) нанесение второго электропроводящего материала на электроизоляционный материал.

Шаги технологического процесса, как указано выше, могут выполняться в указанном порядке или, например, в обратном порядке. При выполнении шагов способа в указанном порядке мембранный слой может функционировать в качестве носителя (основы), на который(-ую) производится нанесение на шагах б)-г). При выполнении шагов способа в обратном порядке может быть предусмотрен дополнительный носитель, на который непосредственно или опосредованно можно наносить по меньшей мере один второй электропроводящий материал, после чего следует нанесение электроизоляционного материала, затем - нанесение по меньшей мере одного первого проводящего материала, вслед за чем поверх образованной структуры добавляют мембранный слой. После этого носитель можно удалить из структуры, например путем его отрыва, с получением в результате структуры, идентичной или подобной той, что получается при выполнении шагов способа в указанном выше порядке.

Шаг обеспечения мембранного слоя может заключаться в том, что мембранный слой или его часть берут уже готовым(-ой), предварительно полученным(-ой) и/или полностью изготовленным(-ой), например, в виде мембранного слоя как продукта промышленного производства или мембранного слоя, изготовленного на отдельном шаге или в отдельном процессе. В дополнение или в качестве альтернативы, шаг обеспечения мембранного слоя также может включать в себя полное или частичное изготовление по меньшей мере одного мембранного слоя или его части, например изготовление из жидкой фазы, печать и т.п.

Как подробнее описывается ниже, способ также может включать в себя нанесение по меньшей мере одного индикаторного (аналитического) реагента, причем индикаторный реагент наносят, вводя его в физический контакт с по меньшей мере одним первым электропроводящим материалом. Нанесение по меньшей мере одного индикаторного реагента, который, например, может содержать по меньшей мере один химический реактив, может осуществляться, например, на шаге б) и/или на отдельном шаге способа. По меньшей мере один индикаторный реагент может находиться в контакте с частью первого электропроводящего материала, которая может представлять собой или может образовывать рабочий электрод.

Термин "индикаторный реагент" в данном контексте является широким термином, подлежащим толкованию в его обычном значении, привычном для среднего специалиста, и не должен ограничиваться каким-либо частным или специализированным значением. В частности, этот термин может относиться, без ограничения, по меньшей мере к одному материалу или смеси материалов, например по меньшей мере к одному химическому соединению или по меньшей мере одной смеси химических соединений, способным участвовать по меньшей мере в одной аналитической реакции для качественного и/или количественного определения по меньшей мере одного аналита. В частности, по меньшей мере один индикаторный реагент может включать в себя по меньшей мере один химический реактив, например по меньшей мере один фермент, который в присутствии по меньшей мере одного аналита способен участвовать по меньшей мере в одной поддающейся обнаружению реакции. Например, такой реакцией может быть ферментативная окислительно-восстановительная реакция. Возможны и другие реакции. По меньшей мере один индикаторный реагент может содержать один или несколько дополнительных материалов, например один или несколько электропроводящих материалов и/или материалов, способных улучшать перенос носителей заряда, например перенос электронов. В качестве примера возможных индикаторных реагентов можно сослаться, например, на работу J. Hones и соавт.: "The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips, Diabetes Technology & Therapeutics" (Основы технологии измерителей глюкозы: тест-полоски, технология и лечение диабета), том 10, дополнение 1, 2008, и перечисленные в ней индикаторные реагенты и химические реактивы. Вместе с тем, следует отметить, что возможны и другие индикаторные реагенты.

Термин "сенсор" в данном контексте является широким термином, подлежащим толкованию в его обычном значении, привычном для среднего специалиста, и не должен ограничиваться каким-либо частным или специализированным значением. В частности, этот термин может относиться, без ограничения, к любому элементу или устройству, выполненному с возможностью обнаружения по меньшей мере одного состояния или измерения по меньшей мере одной измеряемой переменной. Сенсор, в частности, может представлять собой или может включать в себя сенсор аналита, предназначенный для по меньшей мере частичной имплантации в ткань организма пользователя, в частности сенсор аналита для непрерывного мониторирования аналита. Сенсор, в частности, может представлять собой монолитный, или цельный, сенсорный элемент.

Далее, термин "аналит" в данном контексте является широким термином, подлежащим толкованию в его обычном значении, привычном для среднего специалиста, и не должен ограничиваться каким-либо частным или специализированным значением. В частности, этот термин может относиться, без ограничения, к произвольному элементу, компоненту или соединению, который может присутствовать в физиологической жидкости и концентрация которого может интересовать, например, пользователя или медицинского работника. В частности, аналит может представлять собой или может включать в себя любое химическое вещество или химическое соединение, способное участвовать в метаболизме пользователя, например по меньшей мере один метаболит. Например, по меньшей мере один аналит может быть выбран из группы, состоящей из глюкозы, холестерина, триглицеридов, лактата. Вместе с тем, в дополнение к вышеупомянутым аналитам или в качестве альтернативы им можно использовать другие типы аналитов и/или аналиты можно определять в любой комбинации.

Термин "пользователь" в данном контексте является широким термином, подлежащим толкованию в его обычном значении, привычном для среднего специалиста, и не должен ограничиваться каким-либо частным или специализированным значением. В частности, этот термин может относиться, без ограничения, к человеку или животному вне зависимости от того, находится ли человек или животное в здоровом состоянии или страдает одним или несколькими заболеваниями. Например, пользователем может быть человек или животное, страдающий(-ее) диабетом. Вместе с тем, в качестве дополнения или альтернативы, изобретение применимо также к пользователям иного рода.

Физиологическая жидкость в общем случае может быть любого рода. Предпочтительно физиологической жидкостью является физиологическая жидкость, присутствующая в ткани, например в интерстициальной ткани, организма пользователя. Так, например, физиологическая жидкость может быть выбрана из группы, состоящей из крови и интерстициальной жидкости. Вместе с тем, в дополнение к крови или интерстициальной жидкости или в качестве альтернативы им, может использоваться один или несколько других видов физиологических жидкостей. Физиологическая жидкость в общем случае может содержаться в ткани организма. Таким образом, в общем случае определение по меньшей мере одного аналита в физиологической жидкости преимущественно может осуществляться в условиях живого организма (in vivo).

Сенсор может полностью или частично имплантироваться в ткань организма, в частности через кожу. Сенсор, в частности, может иметь длину, составляющую не более 50 мм, например от 2 до 30 мм. Сенсор также может иметь ширину, составляющую не более 5 мм, например от 0,1 до 2 мм. Сенсор может быть, в частности, гибким сенсором, способным деформироваться под действием типичных сил, возникающих в имплантированном состоянии. Сенсор может иметь толщину, составляющую не более 2 мм, предпочтительно толщину от 0,2 до 1,0 мм. Сенсор, в частности, может быть полосообразным, имеющим форму тонкой удлиненной полоски. Сенсор, в частности, может быть биосовместимым, например, за счет наличия в его структуре биосовместимого покрытия.

Термин "мембранный слой" в данном контексте является широким термином, подлежащим толкованию в его обычном значении, привычном для среднего специалиста, и не должен ограничиваться каким-либо частным или специализированным значением. В частности, этот термин может относиться, без ограничения, к слою по меньшей мере одного материала, создающему селективный барьер. Так, в общем случае мембранный слой может избирательно пропускать одну или несколько молекул и/или соединений, в то же время задерживая другие молекулы и/или соединения. В предлагаемых в изобретении способах и устройствах, в частности использующих обратную структуру по сравнению с обычными способами и устройствами, использующими структуру на подложке, мембранный слой, в частности, также может функционировать в качестве подложки. Следовательно, предусмотренный в настоящем изобретении мембранный слой может, в частности, обеспечивать механическую устойчивость. Так, мембранный слой, например, может быть полосообразным, например, может иметь форму удлиненной полоски, имеющей длину и ширину сенсора, как обсуждалось выше. Мембранный слой, например, может иметь толщину, достаточную для обеспечения механической устойчивости. Примеры возможных материалов для мембранного слоя и возможных толщин мембранного слоя приводятся ниже.

Обеспечение мембранного слоя может осуществляться с использованием нескольких технологий и методов. Так, например, мембранный слой можно обеспечивать, просто вводя в технологический процесс готовый к использованию мембранный слой. Например, мембранный слой можно обеспечивать в виде бесконечного листа или бесконечной полосы, путем резки, например, в процессе, предусматривающем перемотку с одной катушки на другую (reel to reel), и обеспечение мембранного слоя для сенсора может включать в себя процесс резки. На бесконечном листе или полоске можно изготовить несколько сенсоров. В дополнение или в качестве альтернативы, обеспечение мембранного слоя также может осуществляться путем полного или частичного изготовления мембранного слоя, например путем нанесения покрытия, отливки, печати или локальной полимеризации (полимеризации на месте). Так, например, мембранный слой можно изготавливать путем заливки соответствующей жидкости в форму, например в форму, выполненную по форме сенсора или нескольких сенсоров, с последующим проведением, например, процесса спекания или процесса полимеризации. Опять же, в дополнение или в качестве альтернативы, мембранный слой для одного или нескольких сенсоров можно печатать или наносить в виде покрытия на переводную подложку. Возможны и комбинации таких методов.

Термин "электропроводящий материал" в данном контексте является широким термином, подлежащим толкованию в его обычном значении, привычном для среднего специалиста, и не должен ограничиваться каким-либо частным или специализированным значением. В частности, этот термин может относиться, без ограничения, к материалу, способному проводить электрический ток. В частности, электропроводящий материал может представлять собой или может содержать по меньшей мере один металл, например один или несколько из следующих металлов: золото, медь, серебро, палладий или платина. В дополнение или в качестве альтернативы по меньшей мере один электропроводящий материал может представлять собой или может содержать по меньшей мере одно электропроводящее соединение, например по меньшей мере одно электропроводящее органическое или неорганическое соединение. В этой связи можно упомянуть, например, такие соединения, как Ag/AgCl. В дополнение или в качестве альтернативы, по меньшей мере один электропроводящий материал может представлять собой или может содержать по меньшей мере один неметаллический электропроводящий материал, например углеродную пасту.

Как подробнее описывается ниже, по меньшей мере один первый электропроводящий материал можно наносить на мембранный слой непосредственно или опосредованно. Таким образом, между электропроводящим материалом и мембранным слоем может быть прямой физический контакт, или же до нанесения первого электропроводящего материала может быть предусмотрено нанесение на мембранный слой по меньшей мере одного дополнительного материала. Так, например, на мембранный слой в области рабочего электрода может быть нанесен индикаторный реагент, например индикаторный реагент, содержащий по меньшей мере один химический реактив, с последующим нанесением первого электропроводящего материала на индикаторный реагент, а значит, опосредованно на мембранный слой. В других областях первый электропроводящий материал может быть в непосредственном контакте с мембранным слоем, например в одной или нескольких областях, в которых сформированы электродные площадки, которые непосредственно и без использования дополнительного материала образуют электрод, контактирующий с мембранным слоем. В общем случае по меньшей мере один первый электропроводящий материал может находиться в контакте по меньшей мере с одним индикаторным реагентом, например по меньшей мере с одним индикаторным реагентом, содержащим по меньшей мере один химический реактив.

По меньшей мере один первый электропроводящий материал может содержать, в частности, один или несколько электропроводящих слоев, нанесенных структурированным образом, т.е. в виде рисунка. Так, например, нанесение по меньшей мере одного первого электропроводящего материала может предполагать структурированное нанесение одного или нескольких электропроводящих слоев в виде рисунков, например с использованием методов печати, таких как сеткография и/или трафаретная печать. Опять же в дополнение к формированию рисунка в процессе нанесения материала или в качестве альтернативы ему, нанесение может осуществляться на большой площади с последующим шагом формирования рисунка, выполняемым, например, путем лазерного формирования рисунка или травления. Нанося по меньшей мере один первый электропроводящий материал на мембранный слой структурированным образом, на мембранном слое можно непосредственно или опосредованно сформировать нанесением одну или несколько электродных площадок, например одну или несколько круглых, овальных или многоугольных электродных площадок, в частности площадок для одного или нескольких из по меньшей мере одного рабочего электрода или по меньшей мере одного дополнительного электрода, например противоэлектрода и/или электрода сравнения. Кроме того, нанося по меньшей мере один первый электропроводящий материал непосредственно или опосредованно на мембранный слой, можно сформировать нанесением один или несколько электропроводящих выводов для электрического контактирования по меньшей мере одного электрода, т.е. обеспечения электрического контакта по меньшей мере с одним электродом, например один или несколько электропроводящих выводов, соединяющих одну или несколько вышеупомянутых электродных площадок с одной или несколькими контактными площадками. Так, например, сенсор может иметь на одном конце контактный участок, а электропроводящие выводы могут проходить от одной или нескольких контактных площадок, расположенных на контактном участке, вдоль оси продольной протяженности сенсора к одной или нескольким электродным площадкам, расположенным вблизи противоположного конца сенсора.

Термины "первый" и "второй", а также другие числительные, используемые для определения элементов, в общем случае рассматриваются лишь как части системы условных обозначений. Так, в частности, "первый" элемент может присутствовать в отсутствие "второго" или "третьего" элемента, и наоборот, если только прямо не оговорено обратное. Кроме того, если с несколькими элементами употребляются определяющие их числительные, эти определяющие числительные не обязательно указывают на то, что элементы различны. Так, например, по меньшей мере один первый электропроводящий материал и по меньшей мере один второй электропроводящий материал могут быть выбраны так, что второй электропроводящий материал полностью или частично отличается от первого электропроводящего материала или, в качестве альтернативы, так, что второй электропроводящий материал полностью или частично выбран идентичным первому электропроводящему материалу. Так, например, и в первом электропроводящем материале, и во втором электропроводящем материале, может быть выбран один и тот же металлический материал. Следовательно, например, хотя первый и второй электропроводящие материалы могут образовывать различные конструктивные элементы, например различные электроды, в этих конструктивных элементах могут использоваться одни и те же материалы.

Термин "электроизоляционный материал" в данном контексте является широким термином, подлежащим толкованию в его обычном значении, привычном для среднего специалиста, и не должен ограничиваться каким-либо частным или специализированным значением. В частности, этот термин может относиться, без ограничения, к материалу или комбинации материалов, препятствующему(-ей) переносу электрических зарядов и неспособному(-ой) проводить значительный электрический ток. В частности, без ограничения других возможностей, по меньшей мере один электроизоляционный материал может представлять собой или может содержать по меньшей мере одну изолирующую смолу, например изолирующие эпоксидные смолы, используемые в производстве электронных печатных плат.

Нанесение по меньшей мере одного электроизоляционного материала непосредственно или опосредованно на по меньшей мере один мембранный слой опять же может осуществляться неструктурированным образом, т.е. сплошным слоем, и/или структурированным образом, т.е. в виде определенного рисунка. В частности, по меньшей мере один электроизоляционный материал можно наносить с использованием по меньшей мере одного шага обработки жидкой фазы, нанесения по меньшей мере одного электроизоляционного материала в виде жидкости, с последующим выполнением, например, процесса схватывания и/или локальной полимеризации или отверждения. Так, например, могут использоваться методы нанесения покрытий или печати, в частности для нанесения одной или нескольких смол. Опять же могут использоваться такие методы печати, как сеткография или трафаретная печать. Кроме того, могут использоваться методы дозирования, например дозирования при помощи одной или нескольких дозирующих игл. В дополнение к указанным методам или в качестве альтернативы им может использоваться и другие методы нанесения. По меньшей мере один электроизоляционный слой может иметь, например, толщину менее 800 мкм, предпочтительно - менее 500 мкм, еще предпочтительнее - менее 300 мкм или менее 200 мкм, например может иметь толщину от 1 до 250 мкм, в частности от 5 до 50 мкм. Например, электроизоляционный слой может иметь по меньшей мере такую толщину, которая позволяет ему выдерживать механическую нагрузку при имплантации в ткань организма и при этом оставаться электроизолирующим. Однако эта толщина должна быть как можно меньшей, поскольку для толстых слоев достижение однородности слоя обычно является технически более сложным.

По меньшей мере один электроизоляционный материал можно наносить, в частности, таким образом, чтобы по меньшей мере один мембранный слой и по меньшей мере один первый электропроводящий материал были полностью покрыты по меньшей мере одним электроизоляционным материалом. Таким образом, можно обеспечить электроизоляционный барьер, образованный по меньшей мере одним электроизоляционным материалом между наносимым впоследствии по меньшей мере одним вторым электропроводящим материалом, с одной стороны, и по меньшей мере одним первым электропроводящим материалом и мембранным слоем, с другой стороны. Это позволяет, во-первых, посредством электроизоляционного материала исключить электрический контакт между первым электропроводящим материалом и вторым электропроводящим материалом. Кроме того, это позволяет исключить контакт между одним или несколькими аналитами, поступающими в сенсор через мембранный слой, и вторым электропроводящим материалом. Таким образом, электроизоляционный материал, наносимый непосредственно или опосредованно на по меньшей мере один мембранный слой и по меньшей мере один первый проводящий материал, может выполнять функцию изолирующей подложки, используемой в обычных сенсорах.

В отношении второго электропроводящего материала можно сослаться опять же на определения и возможные материалы, упомянутые выше в контексте первого электропроводящего материала. Аналогично первому электропроводящему материалу, по меньшей мере один второй электропроводящий материал можно, в частности, наносить непосредственно или опосредованно на электроизоляционный материал структурированным образом, т.е. в виде определенного рисунка. В этой связи можно сослаться на методы, упомянутые выше в контексте первого электропроводящего материала и также применимые для нанесения второго электропроводящего материала. Нанесение по меньшей мере одного второго электропроводящего материала, в частности, может осуществляться таким образом, чтобы по меньшей мере один второй электропроводящий материал находился в контакте только с электроизоляционным материалом, исключая контакт между первым электропроводящим материалом и вторым электропроводящим материалом и/или контакт между вторым электропроводящим материалом и мембранным слоем. Второй электропроводящий материал может использоваться, в частности, для формирования рисунка с образованием одной или нескольких электродных площадок, например одной или нескольких электродных площадок, имеющих опять же круглую, овальную или многоугольную форму. Так, например, второй электропроводящий материал может использоваться, в частности, для формирования рисунка с образованием по меньшей мере одного противоэлектрода и/или по меньшей мере одного электрода сравнения. Кроме того, опять же нанося по меньшей мере один второй электропроводящий материал структурированным образом, в виде рисунка, дополнительно можно сформировать нанесением один или несколько электропроводящих выводов для электрического контактирования по меньшей мере одной электродной площадки, т.е. обеспечения электрического контакта по меньшей мере с одной электродной площадкой, например один или несколько электропроводящих выводов, соединяющих одну или несколько вышеупомянутых электродных площадок с одной или несколькими контактными площадками. Так, например, как упоминается выше, сенсор может иметь на одном конце контактный участок, а электропроводящие выводы могут проходить от одной или нескольких контактных площадок, расположенных на контактном участке, вдоль оси продольной протяженности сенсора к одной или нескольким электродным площадкам, расположенным вблизи противоположного конца сенсора.

Способ изготовления сенсора для определения по меньшей мере одного аналита, которым может быть, в частности, сенсор для непрерывного мониторирования или длительного мониторирования по меньшей мере одного аналита, можно технологически воплотить или дополнительно усовершенствовать различными путями. Ниже рассматриваются некоторые из таких возможностей, которые могут быть реализованы в отдельности или в сочетании.

Так, как было указано выше, мембранный слой является проницаемым для по меньшей мере одного определяемого, т.е. подлежащего определению, аналита. Так, например, мембранный слой может быть проницаемым для одного или нескольких из следующих содержащихся в крови аналитов: глюкоза, лактат, холестерин или для других типов аналитов.

Шаг нанесения по меньшей мере одного первого электропроводящего материала, т.е. шаг б) в вышеупомянутой последовательности шагов, может включать в себя, в частности, формирование по меньшей мере одной электродной площадки рабочего электрода. Как указано выше, электродная площадка может иметь, например, круглую, овальную или многоугольную форму и, например, может быть полностью или частично выполнена из по меньшей мере одного слоя металла. Существуют и другие возможности.

Для рабочего электрода может быть предусмотрено, в частности, использование одного или нескольких индикаторных реагентов. Так, способ также может включать в себя нанесение на мембранный слой по меньшей мере одного индикаторного реагента, способного в присутствии определяемого аналита участвовать по меньшей мере в одной аналитической реакции, выполняемое перед или одновременно с шагом б). Индикаторные реагенты, которые могут использоваться при осуществлении изобретения, в целом известны специалисту. Так, например, по меньшей мере один индикаторный реагент может представлять собой или может содержать по меньшей мере один фермент, способный участвовать в реакции в присутствии по меньшей мере одного аналита. Могут присутствовать и другие компоненты, например один или несколько электрохимических медиаторов и т.п. В отношении возможных вариантов осуществления изобретения можно сослаться на приведенные выше источники уровня техники, например, на работу J. Hones и соавт.: "The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips, Diabetes Technology & Therapeutics" (Основы технологии измерителей глюкозы: тест-полоски, технология и лечение диабета), том 10, дополнение 1, 2008. Индикаторный реагент можно наносить, в частности, в виде рисунка. Так, например, на мембрану можно непосредственно или опосредованно нанести одну или несколько площадок индикаторного реагента, после чего на одну или несколько площадок индикаторного реагента наносят по меньшей мере одну электродную площадку для рабочего электрода. Одну или несколько площадок рабочего электрода, в частности, можно сформировать по размерам и расположению таким образом, чтобы они находились в контакте только с индикаторным реагентом, тогда как прямой контакт с мембранным слоем может быть исключен. Вместе с тем, следует отметить, что возможны и другие варианты.

В дополнение к формированию по меньшей мере одной площадки рабочего электрода или в качестве альтернативы ему, шаг б) также может включать в себя формирование по меньшей мере одной электродной площадки для по меньшей мере одного дополнительного электрода. Как указано выше, по меньшей мере один дополнительный электрод может быть выбран, в частности, из группы, состоящей из противоэлектрода и электрода сравнения. Так, например, на мембрану можно непосредственно или опосредованно наносить по меньшей мере одну площадку рабочего электрода и, дополнительно, по меньшей мере одну площадку противоэлектрода и/или по меньшей мере одну площадку электрода сравнения. По меньшей мере одна площадка дополнительного электрода может быть, в частности, по меньшей мере частично выполнена из по меньшей мере одного окислительно-восстановительного материала, в частности из Ag/AgCl.

Как упоминается выше, шаг б) также может включать в себя формирование одного или нескольких электропроводящих выводов для контактирования по меньшей мере одного рабочего электрода и/или по меньшей мере одного дополнительного электрода. Так, шаг б) также может включать в себя формирование по меньшей мере одного электропроводящего вывода для электрического контактирования по меньшей мере одного электрода, в частности по меньшей мере одного электрода, выбранного из группы, состоящей из рабочего электрода и по меньшей мере одного дополнительного электрода, преимущественно противоэлектрода и/или электрода сравнения.

В случае формирования на шаге б) одного или нескольких электропроводящих выводов эти электропроводящие выводы, например, могут быть отделены от мембранного слоя, например для исключения прямого контакта между одним или несколькими аналитами, поступающими в сенсор через мембрану, и первым электропроводящим материалом электропроводящих выводов. Для обеспечения этого отделения, в частности, перед формированием по меньшей мере одного проводящего вывода для электрического контактирования по меньшей мере одного электрода способ может включать в себя нанесение на по меньшей мере один мембранный слой по меньшей мере одного электроизоляционного слоя, причем по меньшей мере один проводящий вывод формируют так, что электроизоляционный слой расположен между проводящим выводом и мембраной. Этим можно обеспечить полное или частичное отделение электропроводящего вывода и мембраны друг от друга. Для по меньшей мере одного электроизоляционного слоя, имеющего электроизоляционные свойства, описанные выше, могут использоваться, например, те же материалы, что и для электроизоляционного материала, используемого на шаге в). Вместе с тем, возможно использование и других типов материалов. По меньшей мере один электроизоляционный слой опять же можно наносить в виде рисунка, что позволило бы наносить электродные площадки для рабочего электрода и по меньшей мере одного дополнительного электрода, например противоэлектрода и/или электрода сравнения, именно на мембрану, например путем нанесения этих электродных площадок на области мембраны, не покрытые электроизоляционным слоем. При этом для получения электроизоляционного слоя могут использоваться опять же методы нанесения материалов в жидком состоянии, например методы печати, такие как сеткография и/или трафаретная печать. Опять же, как и для электроизоляционного материала, наносимого на шаге в), электроизоляционный слой может быть полностью или частично выполнен, например, из смолы, например эпоксидной смолы, в частности смолы, обычно используемой для изготовления монтажных плат.

Как указано выше, на шаге нанесения по меньшей мере одного второго электропроводящего материала, т.е. на шаге г) в приведенном выше перечне шагов технологического процесса, можно формировать, в частности, одно или несколько из следующего: по меньшей мере одной электродной площадки, по меньшей мере одного электропроводящего вывода или по меньшей мере одной контактной площадки. Так, шаг г) может включать в себя формирование по меньшей мере одной электродной площадки для по меньшей мере одного тыльного электрода, выбранного из группы, состоящей из противоэлектрода и электрода сравнения. В данном контексте термин "тыльный электрод" в общем случае относится к электроду, полностью или частично образованному в пределах второго электропроводящего слоя, на стороне электроизоляционного материала, противоположной первому электропроводящему материалу. Шаг г) также может включать в себя формирование по меньшей мере одного проводящего вывода для электрического контактирования по меньшей мере одного тыльного электрода, т.е. обеспечения электрического контакта с ним. По меньшей мере один тыльный электрод может содержать, в частности, по меньшей мере один электропроводящий окислительно-восстановительный материал, в частности Ag/AgCl.

По меньшей мере один рабочий электрод, а при необходимости и по меньшей мере один дополнительный электрод, может образовывать один или несколько фронтальных (лицевых) электродов, предпочтительно нанесенных непосредственно на мембранный слой. По меньшей мере один фронтальный электрод и по меньшей мере один тыльный электрод могут быть нанесены на противоположные стороны по меньшей мере одного электроизоляционного материала. Как обсуждается выше, для электрического контактирования по меньшей мере одного фронтального электрода и по меньшей мере одного тыльного электрода могут быть предусмотрены соответствующие контактные площадки. Так, может быть предусмотрена по меньшей мере одна контактная площадка фронтального электрода, которая может быть электрически соединена с по меньшей мере одним фронтальным электродом посредством по меньшей мере одного электропроводящего вывода фронтального электрода. Кроме того, может быть предусмотрен по меньшей мере один электропроводящий вывод тыльного электрода, для соединения по меньшей мере одной контактной площадки тыльного электрода с по меньшей мере одним тыльным электродом. Обе контактные площадки, т.е. по меньшей мере одна контактная площадка фронтального электрода и по меньшей мере одна контактная площадка тыльного электрода, могут электрически контактироваться, т.е. могут быть доступны для электрического контакта, с одной и той же стороны сенсора. Так, например, контактные площадки, предназначенные как для по меньшей мере одного фронтального электрода, так и для по меньшей мере одного тыльного электрода, могут оставаться непокрытыми изоляционным материалом и могут быть расположены на тыльной стороне сенсора, противоположной мембранному слою. Следовательно, как фронтальный электрод, так и тыльный электрод могут контактироваться, т.е. могут быть доступны для контакта, с одной и той же стороны, что дает преимущества с точки зрения технологии электрического соединения при включении сенсора в состав сенсорного устройства, предназначенного для определения по меньшей мере одного аналита.

Как указано выше, электроизоляционный материал, используемый на шаге в), может содержать, в частности, по меньшей мере одну электроизоляционную смолу. Например, можно использовать одну или несколько эпоксидных смол. Существуют и другие возможности.

Для мембранного слоя, как указано выше, может использоваться несколько материалов, применяемых самостоятельно или в сочетании. Так, например, мембранный слой может содержать, в частности, один или несколько из следующих материалов: полиуретан, гидрогель, полиакрилат. Такого рода мембраны в общем известны из уровня техники. Например, могут использоваться гидрогелевые мембраны, в частности мембраны, раскрытые в публикации WO 2007/071562 А1 и/или WO 2005/078424 А1. Вместе с тем, могут использоваться и другие типы конструкции сенсора. Мембранный слой может иметь толщину, в частности, от 1 до 150 мкм.

Как указано выше, способ включает в себя несколько шагов нанесения. При этом, в частности, нанесение в виде рисунка можно осуществлять различными путями. Для нанесения рисунков подходят, в частности, методы печати. Например, при осуществлении одного или нескольких шагов а)-г) способа может использоваться по меньшей мере один метод печати, такой как сеткография или трафаретная печать. Вместе с тем, следует отметить, что в качестве альтернативы методам печати или в дополнение к ним могут использоваться другие методы нанесения рисунков или сплошных покрытий.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен сенсор для по меньшей мере частичной имплантации в ткань организма с целью определения аналита в физиологической жидкости. Сенсор, в частности, может быть изготовлен предлагаемым в изобретении способом по любому из вариантов его осуществления изобретения, раскрытых выше или подробнее рассматриваемых ниже. Следовательно, в отношении определений признаков и частных вариантов осуществления изобретения можно сослаться на описание способа. Сенсор содержит следующие элементы, предпочтительно расположенные в указанном порядке. Возможны и дополнительные элементы.

Предлагаемый в изобретении сенсор содержит:

i) мембранный слой;

ii) первый электропроводящий материал, нанесенный частично на мембранный слой;

iii) электроизоляционный материал, нанесенный на мембранный слой и первый электропроводящий материал; и

iv) второй электропроводящий материал, нанесенный на электроизоляционный материал.

Как указано выше, сенсор, в частности, может быть получаемым или полученным способом по одному из соответствующих вариантов осуществления изобретения.

Таким образом, по сравнению с обычными технологиями, предусматривающими нанесение многослойной структуры на обе стороны электроизоляционной подложки, непроницаемой для аналита (т.е. по схеме "от центра к верху и низу"), предлагаемый в изобретении сенсор, в частности, может содержать многослойную структуру, формируемую по схеме "от верха к низу" или "от низа к верху" в зависимости от того, начинается ли формирование структуры с мембраны или со второго проводящего материала, в которой вышеупомянутые материалы и слои нанесены на мембрану, которая может быть проницаемой для определяемого аналита. В готовом изделии такую структуру можно различить при микроскопическом исследовании поперечного сечения многослойной структуры, поскольку, во-первых, сенсор, в частности, не будет содержать изолирующей подложки, непроницаемой для определяемого аналита, а также потому, что нанесение слоев на мембрану в порядке, обратном традиционному, можно отличить, например, от структуры, в которой мембрана нанесена на остальные слои.

В отношении частных вариантов выполнения сенсора можно в целом сослаться на способ, описанный выше или подробнее рассматриваемый ниже. Так, например, первый электропроводящий материал может образовывать по меньшей мере часть по меньшей мере одного рабочего электрода. Рабочий электрод, в частности, также может содержать по меньшей мере один индикаторный реагент, нанесенный на мембрану, расположенный между мембраной и первым электропроводящим материалом и способный в присутствии определяемого аналита участвовать по меньшей мере в одной аналитической реакции. Первый электропроводящий материал может образовывать по меньшей мере одну площадку рабочего электрода, находящуюся в контакте с индикаторным реагентом, для электрохимического определения аналитической реакции, например с использованием обычных амперометрических и/или потенциометрических методов.

Первый электропроводящий материал также может образовывать по меньшей мере часть по меньшей мере одного электрода, выбранного из группы, состоящей из противоэлектрода и электрода сравнения. Этот по меньшей мере один дополнительный электрод может содержать, в частности, по меньшей мере один окислительно-восстановительный материал, в частности Ag/AgCl.

Первый электропроводящий материал также может образовывать по меньшей мере один электропроводящий вывод для электрического контактирования по меньшей мере одного электрода, образованного в пределах первого электропроводящего материала, в частности по меньшей мере одного электрода, выбранного из группы, состоящей из рабочего электрода и по меньшей мере одного дополнительного электрода, преимущественно противоэлектрода и/или электрода сравнения.

Как было указано выше, сенсор также может содержать по меньшей мере один электроизоляционный слой, расположенный между мембраной и первым электропроводящим материалом. Кроме того, второй электропроводящий слой может включать в себя по меньшей мере один тыльный электрод, выбранный из группы, состоящей из противоэлектрода и электрода сравнения. Второй электропроводящий слой также может включать в себя по меньшей мере один электропроводящий вывод для электрического контактирования по меньшей мере одного тыльного электрода.

Для придания сенсору биосовместимости может быть принята одна или несколько дополнительных мер. Так, например, сенсор также может содержать по меньшей мере один обеспечивающий биосовместимость слой, полностью или частично окружающий сенсор. Этот по меньшей мере один обеспечивающий совместимость слой, например, может содержать тот же материал, что и по меньшей мере один мембранный слой, и может препятствовать попаданию компонентов сенсора в ткань организма. Например, по меньшей мере один обеспечивающий совместимость слой может содержать по меньшей мере один полиакрилатный материал. Обеспечивающий совместимость слой, например, может быть получен путем нанесения на сенсор покрытия окунанием в соответствующую жидкость. Возможны и другие методы.

Как указано выше, сенсор, в частности, может изготавливаться без использования подложки, в частности подложки, непроницаемой для по меньшей мере одного определяемого аналита. Так, в частности, сенсор, помимо мембраны, может не содержать какой-либо подложки, в частности подложки, простирающейся по всей ширине сенсора.

Предлагаемые способ и сенсор в одном или нескольких вариантах осуществления изобретения, приведенных выше или подробнее рассматриваемых ниже, обладают множеством преимуществ перед известными способами и сенсорами. Так, в частности, изобретение позволяет обходиться без подложки, обычно используемой при изготовлении имплантируемых сенсоров, например, подложки гибкой монтажной платы или полиимидной подложки, заменив ее мембраной, представляющей собой функциональный слой, участвующий в работе сенсоре. Следовательно, изобретение позволяет объединить функцию сенсора и функцию подложки по обеспечению механической устойчивости. Тем самым можно исключить шаги технологического процесса, не вносящие вклад в обеспечение функциональности сенсора. Соответственно, изобретение позволяет сократить расходы на материалы и контроль, обычно связанные с изготовлением сенсора с применением отдельной подложки. Кроме того, структуру сенсора можно составить полностью из элементов, необходимых для электрохимических измерений.

Применение обратной схемы формирования многослойной структуры, также называемой схемой "нанесения от верха к низу", может значительно сократить число шагов производственного процесса. Так, при традиционном и обычном изготовлении сенсора требуется осуществление более девяти шагов технологического процесса, включая изготовление подложки, подготовку материалов покрытия, сушку и контроль. Кроме того, использование уменьшенного числа переходов между операциями технологического процесса позволяет достичь жестких допусков.

Изготовление в соответствии с предлагаемым процессом также допускает множество степеней свободы для геометрии сенсора. Так, как было указано выше, различные методы могут использоваться для обеспечения мембранного слоя, имеющего произвольную форму. Использование материалов с высокой гибкостью, в частности для мембранного слоя, также может смягчить механические ограничения. Кроме того, при осуществлении изобретения возможна высокая степень миниатюризации, а геометрия сенсора в целом может выбираться любым соответствующим образом и в соответствии с конкретными требованиями.

В качестве обобщения ниже приведены предлагаемые варианты осуществления настоящего изобретения, не исключающие других возможных вариантов:

Вариант 1: Способ изготовления сенсора для определения аналита в физиологической жидкости, в частности сенсора аналита для по меньшей мере частичной имплантации в ткань организма пользователя, преимущественно сенсора аналита для непрерывного мониторирования аналита, включающий в себя следующие шаги:

а) обеспечение мембранного слоя;

б) нанесение по меньшей мере одного первого электропроводящего материала непосредственно или опосредованно на мембранный слой;

в) нанесение по меньшей мере одного электроизоляционного материала непосредственно или опосредованно на по меньшей мере один мембранный слой и по меньшей мере один первый электропроводящий материал; и

г) нанесение по меньшей мере одного второго электропроводящего материала непосредственно или опосредованно на электроизоляционный материал.

Вариант 2: Способ по предыдущему варианту, в котором мембранный слой является проницаемым для определяемого аналита.

Вариант 3: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором шаг б) включает в себя формирование по меньшей мере одной электродной площадки рабочего электрода.

Вариант 4: Способ по предыдущему варианту, также включающий в себя нанесение на мембранный слой по меньшей мере одного индикаторного реагента, способного в присутствии определяемого аналита участвовать по меньшей мере в одной аналитической реакции, выполняемое перед или одновременно с шагом б).

Вариант 5: Способ по предыдущему варианту, в котором электродную площадку рабочего электрода по меньшей мере частично наносят на индикаторный реагент.

Вариант 6: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором шаг б) включает в себя формирование по меньшей мере одной электродной площадки для по меньшей мере одного дополнительного электрода, выбранного из группы, состоящей из противоэлектрода и электрода сравнения.

Вариант 7: Способ по предыдущему варианту, в котором по меньшей мере одна электродная площадка по меньшей мере частично выполнена из по меньшей мере одного окислительно-восстановительного материала, в частности из Ag/AgCl.

Вариант 8: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором шаг б) включает в себя формирование по меньшей мере одного электропроводящего вывода для электрического контактирования по меньшей мере одного электрода, в частности по меньшей мере одного электрода, выбранного из группы, состоящей из рабочего электрода и по меньшей мере одного дополнительного электрода, преимущественно противоэлектрода и/или электрода сравнения.

Вариант 9: Способ по предыдущему варианту, в котором перед формированием по меньшей мере одного электропроводящего вывода для электрического контактирования по меньшей мере одного электрода на по меньшей мере один мембранный слой наносят по меньшей мере один электроизоляционный слой, причем по меньшей мере один электропроводящий вывод формируют так, что электроизоляционный слой расположен между проводящим выводом и мембранным слоем.

Вариант 10: Способ по предыдущему варианту, в котором по меньшей мере один электроизоляционный слой по меньшей мере частично формируют с использованием по меньшей мере одной электроизоляционной смолы.

Вариант 11: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором шаг г) включает в себя формирование по меньшей мере одной электродной площадки для по меньшей мере одного тыльного электрода, выбранного из группы, состоящей из противоэлектрода и электрода сравнения.

Вариант 12: Способ по предыдущему варианту, в котором шаг г) также включает в себя формирование по меньшей мере одного электропроводящего вывода для электрического контактирования по меньшей мере одного тыльного электрода.

Вариант 13: Способ по одному из двух предыдущих вариантов, в котором по меньшей мере один тыльный электрод содержит по меньшей мере один электропроводящий окислительно-восстановительный материал, в частности Ag/AgCl.

Вариант 14: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором электроизоляционный материал содержит по меньшей мере одну электроизоляционную смолу.

Вариант 15: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором мембранный слой содержит один или несколько из следующих материалов: полиуретан, гидрогель, полиакрилат.

Вариант 16: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором мембранный слой имеет толщину от 1 до 100 мкм.

Вариант 17: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором при осуществлении одного или нескольких шагов а)-г) используют по меньшей мере один метод печати.

Вариант 18: Сенсор для определения аналита в физиологической жидкости, содержащий:

i) по меньшей мере один мембранный слой;

ii) по меньшей мере один первый электропроводящий материал, нанесенный непосредственно или опосредованно на мембранный слой;

iii) по меньшей мере один электроизоляционный материал, нанесенный непосредственно или опосредованно на по меньшей мере один мембранный слой и по меньшей мере один первый электропроводящий материал; и

iv) по меньшей мере один второй электропроводящий материал, нанесенный непосредственно или опосредованно на электроизоляционный материал.

Вариант 19: Сенсор по предыдущему варианту, получаемый или полученный способом по одному из предыдущих вариантов, относящихся к способу.

Вариант 20: Сенсор по одному из предыдущих вариантов, относящихся к сенсору, в котором первый электропроводящий материал образует по меньшей мере часть по меньшей мере одного рабочего электрода.

Вариант 21: Сенсор по предыдущему варианту, в котором рабочий электрод также содержит по меньшей мере один индикаторный реагент, нанесенный на мембрану, расположенный между мембраной и первым электропроводящим материалом и способный в присутствии определяемого аналита участвовать по меньшей мере в одной аналитической реакции.

Вариант 22: Сенсор по одному из предыдущих вариантов, относящихся к сенсору, в котором первый электропроводящий материал образует по меньшей мере часть по меньшей мере одного дополнительного электрода, выбранного из группы, состоящей из противоэлектрода и электрода сравнения.

Вариант 23: Сенсор по предыдущему варианту, в котором по меньшей мере один электрод содержит по меньшей мере один окислительно-восстановительный материал, в частности Ag/AgCl.

Вариант 24: Сенсор по одному из предыдущих вариантов, относящихся к сенсору, в котором первый электропроводящий материал образует по меньшей мере один электропроводящий вывод для электрического контактирования по меньшей мере одного электрода, в частности по меньшей мере одного электрода, выбранного из группы, состоящей из рабочего электрода и по меньшей мере одного дополнительного электрода, преимущественно противоэлектрода и/или электрода сравнения.

Вариант 25: Сенсор по одному из предыдущих вариантов, относящихся к сенсору, также содержащий по меньшей мере один электроизоляционный слой, расположенный между мембранным слоем и первым электропроводящим материалом.

Вариант 26: Сенсор по одному из предыдущих вариантов, относящихся к сенсору, в котором второй электропроводящий материал включает в себя по меньшей мере один тыльный электрод, выбранный из группы, состоящей из противоэлектрода и электрода сравнения.

Вариант 27: Сенсор по предыдущему варианту, в котором второй электропроводящий материал также включает в себя по меньшей мере один электропроводящий вывод для электрического контактирования по меньшей мере одного тыльного электрода.

Вариант 28: Сенсор по одному из предыдущих вариантов, относящихся к сенсору, содержащий по меньшей мере один обеспечивающий биосовместимость слой, полностью или частично окружающий сенсор.

Вариант 29: Сенсор по одному из предыдущих вариантов, относящихся к сенсору, который помимо мембраны не содержит какой-либо подложки, в частности подложки, простирающейся по всей ширине сенсора.

Другие факультативные признаки изобретения и возможности его осуществления подробнее раскрываются в приведенном ниже описании предпочтительных вариантов осуществления изобретения, предпочтительно во взаимосвязи с зависимыми пунктами его формулы. При этом соответствующие факультативные признаки могут быть реализованы, как это понятно специалисту, по отдельности, а также в любой произвольной комбинации. Объем охраны изобретения не ограничивается предпочтительными вариантами его осуществления. Варианты осуществления изобретения представлены на чертежах схематически. На чертежах одинаковые ссылочные номера относятся к одинаковым или функционально сопоставимым элементам. На чертежах показано:

на фиг.1-6 промежуточные продукты в процессе изготовления сенсора для определения аналита в физиологической жидкости; и

на фиг.7 - сенсор для определения аналита в физиологической жидкости, изготовленный с использованием шагов технологического процесса и промежуточных продуктов, иллюстрируемых на фиг.1-6.

На фиг.1-7 иллюстрируется способ изготовления сенсора 110 для определения аналита в физиологической жидкости, представленный возможными шагами соответствующего технологического процесса и промежуточными продуктами. Сенсор 110 показан на фиг.7, тогда как на фиг.1-6 показаны различные промежуточные продукты, получаемые в процессе его изготовления. В дальнейшем эти чертежи рассматриваются совместно.

На первом шаге способа, представленном на фиг.1, обеспечивают мембранный слой 112. Мембранный слой 112, например, может быть, в частности, проницаемым для определяемого аналита. Таким образом, мембранный слой 112 может создавать селективный барьер, который пропускает аналит, но задерживает другие молекулы, например удерживает внутри сенсора молекулы или соединения индикаторного материала сенсора 110. Например, мембранный слой может содержать гидрогель и/или полиуретан. Сам мембранный слой 112 может функционировать в качестве подложки для сенсора 110, заменяя обычно используемые гибкие печатные платы и обеспечивая как функциональность полупроницаемой мембраны, так и функциональность механической устойчивости. Например, мембранный слой может иметь длину L, составляющую от 2 до 30 мм, и ширину W, составляющую от 0,1 до 2 мм.

Мембранный слой 112, например, может иметь толщину, составляющую от 0,2 до 1,0 мм. Мембранный слой 112 может быть полосообразным, как показано на фиг.1, или может иметь иную форму. Мембранный слой 112, например, может иметь вводимый конец 114 и контактный участок 116. Мембранный слой 112 может обеспечивать вводимый участок 118, который, например, может иметь постоянную ширину W. На контактном участке 116 мембранный слой 112 также может быть расширен по сравнению с шириной W вводимого участка 118.

Мембранный слой 112, как указано выше, может обеспечиваться различными методами. Например, мембранный слой 112 может обеспечиваться в процессе, предусматривающем перемотку с одной катушки на другую (reel to reel), причем несколько мембранных слоев 112 вырезают из пленки или бесконечной ленты. Вместе с тем, в качестве альтернативы, для обеспечения мембранного слоя 112 могут использоваться и другие методы, например методы литья или печати. Для получения мембранного слоя 112 может использоваться, например, по меньшей мере одно из следующих веществ: полиуретан, полиакрилат или гидрогель. Мембранный слой 112, например, может иметь толщину от 1 до 150 мкм.

На втором и необязательном (факультативном) шаге, представленном на фиг.2, на мембранный слой 112 наносят по меньшей мере один электроизоляционный слой 120, оставляя непокрытыми одну или несколько, областей 122, свободных от электроизоляционного слоя 120. С этой целью, например, могут использоваться методы печати для нанесения электроизоляционного слоя 120 в виде рисунка. Например, для этого может использоваться изолирующая смола, в частности эпоксидная смола. По меньшей мере один электроизоляционный слой 120 может иметь, например, толщину менее 800 мкм, предпочтительно менее 500 мкм, еще предпочтительнее менее 300 мкм или менее 200 мкм, например может иметь толщину от 1 до 250 мкм, в частности от 5 до 50 мкм. Например, электроизоляционный слой 120 может иметь по меньшей мере такую толщину, которая позволяет ему выдерживать механическую нагрузку при имплантации в ткань организма и при этом оставаться электроизолирующим. Однако эта толщина должна быть как можно меньшей, поскольку для толстых слоев достижение однородности слоя обычно является технически более сложным.

На еще одном шаге технологического процесса, представленном на фиг.3, на мембранный слой 112, в частности на одну или несколько его непокрытых областей 122, наносят один или несколько рабочих электродов 124. Геометрия этих рабочих электродов 124 может выбираться свободно. Каждый рабочий электрод, например, может содержать, во-первых, площадку из одного или нескольких индикаторных реагентов 126, обладающих избирательной чувствительностью по отношению к определяемому аналиту, например к глюкозе. Например, индикаторный реагент 126 может представлять собой или может содержать глюкозооксидазу или другие ферменты. Кроме того, на стороне, обращенной от мембранного слоя 112, рабочие электроды 124 могут содержать электропроводящие площадки 128, например золотые площадки. Вместе с тем, эти электропроводящие площадки 128 рабочих электродов также могут не использоваться как таковые, а могут комбинироваться с электропроводящими выводами или заменяться ими, как подробнее поясняется ниже со ссылкой на фиг.5.

На следующем и необязательном шаге, который представлен на фиг.4 и который также можно поменять по порядку с шагом, показанным на фиг.3, на мембранный слой 112, в частности на его непокрытую область 122, при необходимости можно нанести один или несколько дополнительных электродов 130. По меньшей мере один факультативный дополнительный электрод 130 может представлять собой или может включать в себя, в частности, по меньшей мере один электрод 132 сравнения. Геометрия электрода 132 сравнения опять же могут быть выбрана в соответствии с фактическими техническими требованиями к сенсору 110. По меньшей мере один электрод 132 сравнения, например, может представлять собой или может содержать по меньшей мере один окислительно-восстановительный материал, имеющий известные электрохимические свойства, на которые не влияет присутствие или отсутствие определяемого аналита. Например, электрод 132 сравнения может содержать Ag/AgCl. Как и в случае нанесения рабочего электрода 124, для нанесения по меньшей мере одного дополнительного электрода 130, могут использоваться методы печати, такие как сеткография или другие виды печати. Кроме того, по меньшей мере один электрод 132 сравнения может представлять собой или может содержать по меньшей мере один электропроводящий материал. По меньшей мере один электропроводящий материал, такой как Ag/AgCl, может образовывать, например, электропроводящую площадку электрода сравнения, или электрод 132 сравнения, и сам может быть электропроводящим.

На еще одном шаге технологического процесса, представленном на фиг.5, можно сформировать один или несколько электропроводящих выводов 134 для электрического контактирования рабочих электродов 124, а при необходимости и по меньшей мере одного дополнительного электрода 130, такого как по меньшей мере один электрод 132 сравнения. Как указано выше, на этом шаге также можно сформировать электропроводящие электродные площадки для по меньшей мере одного рабочего электрода 124, а при необходимости и для по меньшей мере одного дополнительного электрода 130. Указанные электропроводящие выводы 134 могут проходить, например, вдоль продольной оси мембранного слоя 112 от контактного участка 116 к электродам 124, 130 на вводимом участке 118. При этом, как показано, например, на фиг.5, при наличии нескольких рабочих электродов 124, все эти рабочие электроды 124 могут контактироваться посредством одного и того же электропроводящего вывода 134 или, в качестве альтернативы, посредством отдельных электропроводящих выводов 134. Этот шаг также можно использовать для формирования на контактном участке 116 контактных площадок 136, соединяемых электропроводящими выводами 134 с соответствующими электродами 124, 130. Так, например, контактные площадки 136 могут включать в себя по меньшей мере одну контактную площадку 138 рабочего электрода и по меньшей мере одну контактную площадку 140 электрода сравнения. Электроизоляционным слоем 120 контактные площадки 136 и электропроводящие выводы 134 отделены от мембранного слоя 112, что предпочтительно обеспечивает невозможность контакта аналита с электропроводящими выводами 134 и контактными площадками 136.

В варианте осуществления изобретения, представленном на фиг.1-7, по меньшей мере один электропроводящий вывод 134, а также по меньшей мере одна контактная площадка 136, а при необходимости также одна или несколько электродных площадок 128 электродов 124, 130 все они могут быть выполнены из по меньшей мере одного первого электропроводящего материала 141, который на шагах способа, представленных на фиг.5, а при необходимости и на шагах способа, представленных на фиг.3 и 4, наносят непосредственно или опосредованно на мембранный слой 112. Для нанесения по меньшей мере одного первого электропроводящего материала 141 могут использоваться различные методы. Например, по меньшей мере один первый электропроводящий материал 141 можно наносить структурированным образом, в виде определенного рисунка, например с использованием сеткографии.

На следующем шаге технологического процесса, представленном на фиг.6, на промежуточный продукт, показанный на фиг.5, наносят по меньшей мере один электроизоляционный материал 142, покрывая им по меньшей мере электроды 124, 130 и электропроводящие выводы 134. Вместе с тем, покрытие электроизоляционным материалом 142 предпочтительно осуществлять так, чтобы контактные площадки 136, 138, 140 оставались непокрытыми. Для получения электроизоляционного материала 142 опять же могут использоваться, например, электроизоляционные смолы, например одна или несколько эпоксидных смол. Нанесение по меньшей мере одного электроизоляционного материала 142 может осуществляться, например, методами печати. Вместе с тем, в дополнение или в качестве альтернативы, могут использоваться методы нанесения непрерывных, или сплошных, покрытий. Формирование рисунка из электроизоляционного материала 142, в частности предполагающее оставление контактных площадок 136 непокрытыми, можно осуществлять одновременно с нанесением электроизоляционного материала 142, используя метод структурированного нанесения покрытий, или можно осуществлять впоследствии, например путем последующего снятия покрытия с контактных площадок 136. Электроизоляционный материал 142 может образовывать один или несколько электроизоляционных слоев. Впоследствии электроизоляционный материал 142 будет электрически изолировать по меньшей мере один рабочий электрод 124 и предусмотренный при необходимости по меньшей мере один дополнительный электрод 130, которые нанесены на мембранный слой 112, от по меньшей мере одного дополнительного электрода, расположенного на стороне электроизоляционного материала 142, обращенной от мембранного слоя 112, с получением таким образом сенсора, снабженного электродами с обеих стороны.

На еще одном шаге способа, представленном на фиг.7, на электроизоляционный материал 142 наносят по меньшей мере один второй электропроводящий материал 144. Второй электропроводящий материал 144 может образовывать или может включать в себя по меньшей мере один тыльный электрод 146, который, например, может представлять собой или может содержать противоэлектрод 148. Противоэлектрод 148, например, может представлять собой или может включать в себя металлический электрод или, в качестве альтернативы, также может представлять собой или может содержать окислительно-восстановительный материал, например Ag/AgCl. Например, противоэлектрод 148 может представлять собой электрод большой площади, протяженность которого, например по области поверхности, больше, чем у рабочих электродов 124.

Второй электропроводящий материал 144 также может включать в себя один или несколько электропроводящих выводов 150 для контактирования по меньшей мере одного тыльного электрода 146. Второй электропроводящий материал 144 также может включать в себя одну или несколько контактных площадок 152, например одну или несколько контактных площадок 154 тыльного электрода, например находящихся в электрическом контакте с электропроводящим выводом 150, для электрического контактирования тыльного электрода 146. Таким образом, когда контактные площадки 136 из первого электропроводящего материала 141 остаются непокрытыми электроизоляционным материалом 142, эти контактные площадки 136 предусмотрены для контактирования фронтальных электродов, включающих в себя по меньшей мере один рабочий электрод 124, а при необходимости и по меньшей мере один дополнительный электрод 130, а по меньшей мере одна контактная площадка 152 из второго электропроводящего материала 144 предусмотрена для электрического контактирования по меньшей мере одного тыльного электрода 146.

Процесс изготовления сенсора 110 может включать в себя дополнительные шаги, а сенсор 110 дополнительные элементы, на фиг.1-7 не представленные. Так, например, сенсор 110, на еще одном шаге, можно полностью или частично снабжать покрытием из одного или нескольких дополнительных материалов, например одним или несколькими обеспечивающими биосовместимость слоями, для покрытия, например, тыльного электрода 146. Для по меньшей мере одного обеспечивающего биосовместимость слоя опять же могут использоваться, например, мембранные материалы, проницаемые для аналита, и/или другие материалы, повышающие биосовместимость сенсора 110.

Кроме того, может использоваться один или несколько шагов разделения, например один или несколько шагов резки, например, в случае совместного (комбинированного) изготовления нескольких сенсоров 110.

Также необходимо отметить, что один или несколько шагов технологического процесса, представленных на чертежах, также могут полностью или частично объединяться. Так, например, шаги технологического процесса, представленные на фиг.5, также могут объединяться с одним или несколькими шагами технологического процесса, представленными на фиг.4 и/или 3. Например, по меньшей мере один дополнительный электрод 130 можно формировать одновременно с электропроводящими выводами 134. Таким образом, шаг нанесения по меньшей мере одного первого электропроводящего материала 141 может представлять собой или может включать в себя один шаг или может включать в себя несколько шагов технологического процесса, например шагов печати. Кроме того, один или несколько шагов технологического процесса, представленных на чертежах, также могут иметь несколько подшагов. Так, например, каждый из шагов нанесения по меньшей мере одного первого электропроводящего материала 141 и/или нанесения второго электропроводящего материала 144 независимо от другого может представлять собой одношаговый процесс или многошаговый процесс.

Перечень ссылочных обозначений

110 сенсор

112 мембранный слой

114 вводимый конец

116 контактный участок

118 вводимый участок

120 электроизоляционный слой

122 непокрытая область

124 рабочий электрод

126 индикаторный реагент

128 электропроводящая площадка рабочего электрода

130 дополнительный электрод

132 электрод сравнения

134 электропроводящий вывод

136 контактная площадка

138 контактная площадка рабочего электрода

140 контактная площадка электрода сравнения

141 первый электропроводящий материал

142 электроизоляционный материал

144 второй электропроводящий материал

146 тыльный электрод

148 противоэлектрод

150 электропроводящий вывод

152 контактная площадка

154 контактная площадка тыльного электрода.

Группа изобретений относится к области сенсоров для по меньшей мере частичной имплантации в ткань организма с целью определения аналита в физиологической жидкости. Способ изготовления сенсора для по меньшей мере частичной имплантации в ткань организма с целью определения аналита в физиологической жидкости включает в себя следующие шаги: а) обеспечение мембранного слоя; б) нанесение первого электропроводящего материала частично на мембранный слой; в) нанесение электроизоляционного материала на мембранный слой и первый электропроводящий материал; и г) нанесение второго электропроводящего материала на электроизоляционный материал. Также раскрывается сенсор для по меньшей мере частичной имплантации в ткань организма с целью определения аналита в физиологической жидкости. Группа изобретений обеспечивает сенсор, который изготавливается при небольших затратах и небольшом числе шагов соответствующего технологического процесса. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 7 ил.

1. Способ изготовления сенсора (110) для по меньшей мере частичной имплантации в ткань организма с целью определения аналита в физиологической жидкости, включающий в себя следующие шаги:

а) обеспечение мембранного слоя (112);

б) нанесение первого электропроводящего материала (141) частично на мембранный слой (112);

в) нанесение электроизоляционного материала (142) на мембранный слой (112) и первый электропроводящий материал (141); и

г) нанесение второго электропроводящего материала (144) на электроизоляционный материал (142).

2. Способ по п. 1, в котором шаг б) включает в себя формирование электродной площадки (128) рабочего электрода (124).

3. Способ по п. 2, также включающий в себя нанесение на мембранный слой (112) индикаторного реагента (126), находящегося в контакте с электродной площадкой (128) рабочего электрода (124) и способного в присутствии определяемого аналита участвовать по меньшей мере в одной аналитической реакции, выполняемое перед или одновременно с шагом б).

4. Способ по п. 2, в котором шаг б) включает в себя формирование электродной площадки для дополнительного электрода (130), выбранного из группы, состоящей из противоэлектрода и электрода (132) сравнения.

5. Способ по одному из пп. 2-4, в котором шаг б) включает в себя формирование электропроводящего вывода (134) для электрического контактирования электрода (124, 130, 132).

6. Способ по п. 5, в котором перед формированием электропроводящего вывода (134) на мембранный слой (112) наносят электроизоляционный слой (120), причем электропроводящий вывод (134) формируют так, что электроизоляционный слой (120) расположен между проводящим выводом (134) и мембранным слоем (112).

7. Способ по одному из предыдущих пунктов, в котором шаг г) включает в себя формирование электродной площадки для тыльного электрода (146), выбранного из группы, состоящей из противоэлектрода (148) и электрода сравнения.

8. Способ по п. 7, в котором шаг г) также включает в себя формирование электропроводящего вывода (150) для электрического контактирования тыльного электрода (146).

9. Сенсор (110) для по меньшей мере частичной имплантации в ткань организма с целью определения аналита в физиологической жидкости, содержащий:

i) мембранный слой (112);

ii) первый электропроводящий материал (141), нанесенный частично на мембранный слой (112);

iii) электроизоляционный материал (142), нанесенный на мембранный слой (112) и первый электропроводящий материал (141); и

iv) второй электропроводящий материал (144), нанесенный на электроизоляционный материал (142).

10. Сенсор (110) по п. 9, в котором первый электропроводящий материал (141) образует электродную площадку (128) рабочего электрода (124).

11. Сенсор по п. 10, в котором рабочий электрод (124) также содержит индикаторный реагент (126), нанесенный на мембранный слой (112), расположенный между мембранным слоем (112) и первым электропроводящим материалом (141) в контакте с электродной площадкой (128) рабочего электрода (124) и способный в присутствии определяемого аналита участвовать по меньшей мере в одной аналитической реакции.

12. Сенсор (110) по п. 10 или 11, в котором первый электропроводящий материал (141) образует электродную площадку дополнительного электрода (130), выбранного из группы, состоящей из противоэлектрода и электрода (132) сравнения.

13. Сенсор (110) по одному из пп. 10-12, в котором первый электропроводящий материал (141) образует электропроводящий вывод (134) для электрического контактирования электрода (124, 130, 132).

14. Сенсор (110) по одному из пп. 9-13, в котором второй электропроводящий материал (144) включает в себя тыльный электрод (146), выбранный из группы, состоящей из противоэлектрода (148) и электрода сравнения.

15. Сенсор (110) по п. 14, в котором второй электропроводящий материал (144) также включает в себя электропроводящий вывод (150) для электрического контактирования тыльного электрода (146).

16. Сенсор (110) по одному из пп. 9-15, также содержащий обеспечивающий биосовместимость слой, полностью или частично окружающий сенсор (110).