СПОСОБЫ КРОСС-СОЧЕТАНИЯ Российский патент 2022 года по МПК C07F5/04 C07F5/02 C07C13/36 C07C69/753 C07D213/26 C07D239/26 C07D263/56 C07D413/08 

ВКЛЮЧЕНИЕ В ДАННЫЙ ДОКУМЕНТ СВЕДЕНИЙ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ НА ЛЮБЫЕ ПРИОРИТЕТНЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Все без исключения заявки, для которых определен иностранный или национальный приоритет в перечне данных о заявке, которые поданы с настоящей заявкой, включены в настоящий документ посредством ссылки согласно статье 37 Свода федеральных правил, параграф 1.57.

Область техники

[0002] Настоящая заявка относится к способам проведения реакций сочетания замещенных бицикло[1,1,1]пентанов, катализируемых переходными металлами с получением функционализированных органических молекул, условиям для выполнения таких реакций сочетания, и продуктам полученным при этом.

Описание

[0003] Было продемонстрировано ряд условий для катализируемых переходными металлами реакций кросс-сочетания органических фрагментов. Данные реакции попадают в широкие категории реакций кросс-сочетания и гомосочетания. В реакции кросс-сочетания оба партнера в реакции сочетания отличаются друг от друга, в то время как в реакции гомосочетания они одинаковы. Реакция кросс-сочетания представляет особый интерес, потому что разнообразие возможных продуктов реакции больше, чем при реакции гомосочетания. Органические фрагменты, которые вступают в реакцию друг с другом, часто являются компонентами двух отдельных молекул, однако также известны внутримолекулярные реакции, то есть таковые, в которых два фрагмента присутствуют в одной молекуле.

[0004] Обычно полагают, что реакции сочетания протекают посредством разрыва связи углерод-гетероатом с образованием металлоорганического фрагмента, содержащего переходный металл; трансметаллирование металлоорганического фрагмента с образованием второго переходного металлоорганического фрагмента; и образование конечной связи углерод-углерод наряду с выделением связанного с лигандом металла. Данные реакции сочетания обычно классифицируются с точки зрения идентичности первоначально сформированного металлоорганического фрагмента, который включает связь между атомом углерода и атомом металла или полуметалла. Например, когда первоначально сформированный металлоорганический фрагмент включает в себя бор, реакция сочетания обычно классифицируется как реакция сочетания Сузуки (см. Miyaura et al., Chem. Rev. (1995) vol. 95, 2457-2483; Han, Chem. Soc. Rev. (2013) Vol. 42, 5270-5298). Когда первоначально сформированный металлорганический фрагмент включает в себя цинк, реакция сочетания обычно классифицируется как реакция сочетания Негиши (см. Negishi et al., Aldrichim. Acta, (2005) Vol. 38 (3), 71-87). Известны другие типы реакций кросс-сочетания, в том числе реакция Стилле (оловоорганическое соединение), Кумада (магнийорганический галогенид) и Хияма (кремнийорганическое соединение).

[0005] В последнее время были продемонстрированы реакции сочетания, в которых металлоорганическая группа переходного металла сочетается с атомом углерода, несущим окислительно-восстановительную лабильную («редокс») группу, (см. Prier et al., Chem. Rev., (2013) Vol. 113, 5322-5363). Данный тип сочетания не был продемонстрирован как применимый к широкому спектру субстратов. Кроме того там, где было продемонстрировано, что указанная реакция сочетания образует связь с sp³-атомом углерода, требовалось наличие соседнего гетероатома (см. Zuo et al., Science (2014) Vol. 345, Issue 6195, 437-440). Кроме того, третичные алкилкарбоновые кислоты не рассматривались как подходящие партнеры в реакции сочетания (см. Noble et al., J. Am. Chem. Soc. (2015), Vol. 137 (2), 624-627). Соединения, имеющие окислительно-восстановительные лабильные фрагменты, были введены в реакцию сочетания с арилорганическими соединениями цинка и арилорганическими соединениями магния с использованием катализатора, содержащего железо (см. Toriyama F. et al., Toriyama, F., et al., Redox-Active Esters in Fe-catalyzed C-C Coupling, J. Am. Chem. Soc, Publication Date (Web): 22 Aug 2016).

[0006] Каждый из указанных способов сочетания по существу ограничивается образованием связей между двумя sp²-атомами углерода. Хотя были продемонстрированы некоторые реакции сочетания, в которых образуется связь с sp³-атомом углерода, такие реакции имеют ограниченную область применения. Кроме того, реакции кросс-сочетания не использовались для успешного получения широкого спектра замещенных бицикло[1,1,1]пентанов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0007] Различные варианты осуществления предлагают способы получения замещенного бицикло[1,1,1]пентана формулы (I), включающие приведение в контакт соединения формулы (А) с соединением формулы (В) в присутствии первого катализатора на основе переходного металла как проиллюстрировано на Фиг. 1 и далее.

[0008] В одном варианте осуществления, связь между R² и бицикло[1,1,1]пентаном в соединении формулы (I) представляет собой связь углерод-углерод. В одном из вариантов осуществления, по меньшей мере один из X¹ и X² не являются борсодержащим фрагментом.

[0009] Один вариант осуществления предлагает способ получения замещенного бицикло[1,1,1]пентана формулы (I), который может включать в себя: приведение в контакт соединения формулы (А) с соединением формулы (В) в присутствии первого катализатора на основе переходного металла, необязательно второго катализатора на основе переходного металла и необязательно основания, в условиях, выбранных для образования соединения формулы (I).

[0010] В одном варианте осуществления, R¹ в формуле (А) и формуле (I) может быть выбран из водорода, необязательно замещенного C_1-30 алкила, необязательно замещенного С_2-30 алкенила, необязательно замещенного С_3-10 моноциклического циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, галогена, необязательно замещенного С-карбокси, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино, необязательно замещенного С-амидо, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного C_1-30 алкокси, гидрокси, необязательно замещенного C_1-30 галогеналкила, циано, необязательно замещенного S-сульфонамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного О-карбокси, необязательно замещенного С_2-30 алкинила, необязательно замещенного С_3-10 циклоалкенила, необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила), необязательно замещенного ацила, необязательно замещенного тиокарбонила, необязательно замещенного О-карбамила, необязательно замещенного N-карбамила, необязательно замещенного О-тиокарбамила, необязательно замещенного N-тиокарбамила, необязательно замещенного С-тиоамидо, необязательно замещенного N-тиоамидо, необязательно замещенного сульфенила, необязательно замещенного сульфинила, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного галогеналкокси и первого борсодержащего фрагмента, причем первый борсодержащий фрагмент связан посредством атома бора; В одном варианте осуществления, первый борсодержащий фрагмент может быть выбран из органоборана, сложного эфира бороновой кислоты, бороновой кислоты, трифторбората, N-координированного бороната, бороната и боронамида.

[0011] В одном варианте осуществления, X¹ в формуле (А) может быть выбран из галогенида, псевдогалогенида, -С(=O)Y и второго борсодержащего фрагмента. В одном варианте осуществления второй борсодержащий фрагмент может быть выбран из органоборана, сложного эфира бороновой кислоты, бороновой кислоты, трифторбората, N-координированного бороната, бороната и боронамида, причем второй борсодержащий фрагмент связан посредством атома бора.

[0012] В одном варианте осуществления, соединение формулы (В) может иметь структуру R²-X². В одном варианте осуществления, R² в формуле (В) и формуле (I) может быть выбран из необязательно замещенного C_1-30 алкила, необязательно замещенного С_2-30 алкенила, необязательно замещенного С_3-10 циклоалкила, необязательно замещенного С_3-10 циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила. В одном варианте осуществления, X² в формуле (В) может быть выбран из галогенида, псевдогалогенида, -С(=O)Y, галогенида цинка, псевдогалогенида цинка и третьего борсодержащего фрагмента, выбранного из органоборана, сложного эфира бороновой кислоты, бороновой кислоты, трифторбората, N-координированного бороната, бороната и боронамида.

[0013] В одном варианте осуществления, приведение в контакт соединения формулы (А) с соединением формулы (В) можно проводить в присутствии первого катализатора на основе переходного металла. В одном варианте осуществления, первый катализатор на основе переходного металла может быть выбран из Pd катализатора и Ni катализатора.

[0014] В одном варианте осуществления, приведение в контакт соединения формулы (А) с соединением формулы (В) можно проводить в присутствии первого катализатора на основе переходного металла и, необязательно, второго катализатора на основе переходного металла. В одном варианте осуществления, второй катализатор на основе переходного металла может быть выбран из Ir катализатора, Cu катализатора и Ru катализатора. В одном варианте осуществления, когда присутствует второй катализатор на основе переходного металла, либо X¹ в формуле (А), либо X² в формуле (В) могут представлять собой -С(=O)Y.

[0015] В одном варианте осуществления, в котором X¹ в формуле (А) и/или X² в формуле (В) может представлять собой -C(=O)Y, каждый Y может быть независимо выбран из галогенида, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, SR⁶, OR⁶, SM и ОМ. В одном варианте осуществления каждый R⁶ может быть независимо выбран из водорода, необязательно замещенного С_1-30 алкила, необязательно замещенного С_2-30 алкенила, необязательно замещенного С_3-30 циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного арила. В одном варианте осуществления каждый М может быть независимо выбран из одновалентного катиона и двухвалентного катиона.

[0016] Указанные и другие варианты осуществления более подробно описаны ниже.

ГРАФИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ

[0017] На Фиг. 1 представлена общая схема 1 получения соединений формулы (I).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Определения

[0018] Если не определено иное, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют общепринятое значение, понятное специалисту в данной области. Если не указано иное, все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, на которые даны ссылки в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ посредством ссылки. Если не указано иное, при наличии множества определений для термина, представленного в настоящем документе, превалирующими являются определения, приведенные в данном разделе.

[0019] Если указано, что группа является «необязательно замещенной», указанная группа может быть незамещенной или может быть замещена одним или более из указанных заместителей. Аналогичным образом, если указано, что группа является «незамещенной или замещенной», если она замещена, заместитель (-и) можно выбирать из одного или более указанных заместителей. Если заместители не указаны, это означает, что указанная «необязательно замещенная» или «замещенная» группа может быть замещена одной или более группой(-ами), по отдельности и независимо выбранными из D (дейтерия), галогена, гидрокси, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкила, С_3-10 циклоалкила, арила, гетероарила, C_1-6 галогеналкила, циано, алкенила, алкинила, С_3-10 циклоалкенила, арил(алкила), гетероарил(алкила), гетероциклил(алкила), ацила, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, С-тиоамидо, N-тиоамидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкокси, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы.

[0020] Как используются в настоящем документе, термины «С_а-C_b», в которых «а» и «b» равны целым числам, означают число атомов углерода в группе. Указанная группа может содержать от «а» до «b» атомов углерода включительно. Таким образом, например, группа «С₁-С₄ алкил» относится ко всем алкильным группам, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, т.е. СН₃- СН₃СН₂-, СН₃СН₂СН₂-, (СН₃)₂СН-, СН₃СН₂СН₂СН₂-, СН₃СН₂СН(СН₃)- и (СН₃)₃С-. Если обозначения «а» и «b» отсутствуют, предполагается самый широкий диапазон, описанный в данных определениях.

[0021] Если две группы «R» описаны как «взятые вместе», группы R с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероцикл. Например, без ограничений, если указано, что R^a и R^b из группы NR^a R^b «взяты вместе», это означает, что они связаны ковалентно либо опосредованно через промежуточные атомы, либо напрямую друг с другом с образованием кольца, например:

[0022] Как используется в настоящем документе, термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильный фрагмент может иметь разветвленную или линейную цепь. К примерам алкильных групп с разветвленной цепью относятся, без ограничений, изопропил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. К примерам алкильных групп с линейной цепью относятся, без ограничений, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и т.п. Алкильная группа может иметь от 1 до 30 атомов углерода (при упоминании в настоящем документе числовой диапазон, такой как «от 1 до 30», относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, «от 1 до 30 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.п., до 30 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает упоминание термина «алкил», в котором не задан числовой диапазон). Алкильная группа может также представлять собой алкил среднего размера, имеющим от 1 до 12 атомов углерода. Алкильная группа может также представлять собой низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0023] Используемый в настоящем документе термин «алкенил» относится к одновалентной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. Алкенильная группа может содержать от 2 до 30 атомов углерода, от 2 до 12 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкенила включают в себя, без ограничений, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0024] Используемый в настоящем документе термин «алкинил» относится к одновалентной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей одну или несколько тройных углерод-углеродных связей. Алкинильная группа может содержать от 2 до 30 атомов углерода, от 2 до 12 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкинила включают в себя, без ограничений, 1-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и т.п. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0025] Как используется в настоящем документе термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце (-ах), от 3 до 20 атомов в кольце (-ах), от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0026] Как используется в настоящем документе термин «конденсированный» означает способ соединения между двумя кольцами, в котором два соседних атома и по меньшей мере одна связь (насыщенная или ненасыщенная) являются общими для колец. Например, в следующей структуре кольца А и В являются конденсированными . Примеры структур с конденсированными кольцами включают в себя, без ограничений, декагидронафталин, 1H-индол, хинолон, хроман, бицикло[2.1.0]пентан и 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен.

[0027] Как используется в настоящем документе термин «мостиковый» означает способ соединения, в котором три или более атомов являются общими для двух колец. Приведенные ниже структуры: и являются примерами «мостиковых» колец, поскольку указанные атомы являются общими по меньшей мере для двух колец.

[0028] Примеры мостиковых кольцевых структур включают в себя, без ограничений, бицикло[1,1,1]пентан, 2-оксабицикло[1,1,1]пентан, 5-азабицикло[2.1.1]гексан, 6-азабицикло[3.1.1]гептан, адамантан и норборнан.

[0029] Как используется в настоящем документе термин «спиро» означает способ соединения между двумя кольцами, в котором кольца имеют только один общий атом. Например, в структуре кольца С и D имеют спиросоединение. Примеры кольцевых структур со спиросоединением включают в себя, без ограничений, спиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, спиро[4.5]декан и 2,6-диоксаспиро[3.3]гептан.

[0030] Как используется в настоящем документе термин «циклоалкенил» относится к моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более двойных связей в по меньшей мере одном кольце; однако, при наличии более одной двойной связи двойные связи не могут образовывать полностью делокализованную по всем кольцам пи-электронную систему (в ином случае группа будет представлять собой «арил», как определено в настоящем документе). Циклоалкенильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце (-ах), от 3 до 20 атомов в кольце (-ах), от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть соединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. Циклоалкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0031] Как используется в настоящем документе термин «циклоалкинил» относится к моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более тройных связей в по меньшей мере одном кольце, при наличии более одной тройной связи тройные связи не могут образовывать полностью делокализованную по всем кольцам пи-электронную систему. Циклоалкинильные группы могут содержать от 8 до 30 атомов в кольце (-ах), от 8 до 20 атомов в кольце (-ах) или от 8 до 10 атомов в кольце (-ах). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. Циклоалкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0032] Как используется в настоящем документе термин «арил» относится к карбоциклической (содержащей лишь углероды) моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (включая конденсированные кольцевые системы, где два карбоциклических кольца имеют общую химическую связь), которая имеет полностью делокализованную по всем кольцам пи-электронную систему. Число атомов углерода в арильной группе может различаться. Например, арильная группа может представлять собой С₆-С₁₄ арильную группу, С₆-С₁₀ арильную группу или С₆ арильную группу. Примеры арильных групп включают в себя, без ограничений, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0033] Как используется в настоящем документе термин «гетероарил» относится к моноциклической, бициклической и трициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пи-электронной системой), которая содержит один или более гетеро атомов (например, 1, 2, 3, 4 или 5 гетеро атомов), то есть элементов, отличных от углерода, включая, без ограничений, азот, кислород и серу. Гетероарил может быть соединен с остальной частью молекулы и/или замещен через атом углерода или гетероатом, такой как атом азота. Число атомов в кольце (-ах) с гетероарильной группой может различаться. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце (-ах), от 5 до 10 атомов в кольце (-ах) или от 5 до 6 атомов в кольце (-ах). Более того, термин «гетероарил» включает в себя системы с конденсированными кольцами. Примеры гетероарильных колец включают в себя, без ограничений, фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0034] Как используются в настоящем документе термины «гетероциклил» или «гетероалициклил» относятся к трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти-, десяти- и вплоть до 18-членным моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, в которых атомы углерода вместе с 1-5 гетероатомами составляют указанную кольцевую систему. Гетероцикл может необязательно содержать одну или более ненасыщенных связей, которые, однако, расположены таким образом, что полностью делокализованная пи-электронная система не распространяется на все кольца. Гетероатом (-ы) является (-ются) элементом (-ами), отличным (-ыми) от углерода, включая, без ограничений, кислород, серу и азот. Гетероциклил может быть соединен с остальной частью молекулы и/или замещен через атом углерода или гетероатом, такой как атом азота. Гетероцикл может дополнительно содержать одну или более карбонильную или тиокарбонильную функциональные группы, так чтобы определение включало в себя оксо-системы и тио-системы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. Кроме того, любые атомы азота в гетероалициклиле могут быть кватернизованы. Гетероциклильные или гетероалициклические группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры таких «гетероциклильных» или «гетероалициклильных» групп включают в себя, без ограничений, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, пиперидин N-оксид, пиперидин, пиперазин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидропиран, 4Н-пиран, тетрагидротиопиран, тиоморфолин, тиоморфолина сульфоксид, тиоморфолина сульфон и их бензоконденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин и/или 3,4-метилендиоксифенил). Примеры мостиковых гетероциклических соединений включают в себя, без ограничений, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и 1,4-диазабицикло[3.1.1]гептан. Примеры гетероциклических соединений со спиросоединением включают в себя, без ограничений, 2-азаспиро[3,3]гептан, 2,6-диазаспиро[3,3]гептан и 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан.

[0035] Как используются в настоящем документе термины «аралкил» и «арил(алкил)» относятся к арильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и арильная группа аралкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают в себя, без ограничений, бензил, 2-фенилалкил, 3-фенилалкил и нафтилалкил.

[0036] Как используется в настоящем документе термины «гетероаралкил» и «гетероарил(алкил)» относятся к гетероарильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и гетероарильная группа гетероалкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают в себя, без ограничений, 2-тиенилалкил, 3-тиенилалкил, фурилалкил, тиенилалкил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил, и их бензоконденсированные аналоги.

[0037] Термины «гетероалициклил(алкил)» и «гетероциклил(алкил)» относятся к гетероциклической или гетероалициклической группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая группа и гетероциклил (гетероалициклил)алкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают в себя, без ограничений, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил(метил), пиперидин-4-ил(этил), пиперидин-4-ил(пропил), тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил(метил) и 1,3-тиазинан-4-ил(метил).

[0038] Термин «низшие алкиленовые группы» относятся к линейным -CH₂- соединяющим группам, образующим связи для присоединения молекулярных фрагментов посредством их терминальных атомов углерода. Примеры включают в себя, без ограничений, метилен (-CH₂-), этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-) и бутилен (-СН₂СН₂СН₂СН₂-). Низшая алкиленовая группа может быть замещенной в результате замены одного или более атомов водорода низшей алкиленовой группы и/или замены обоих атомов водорода у одного атома углерода с помощью циклоалкильной группы (например, ).

[0039] Как используется в настоящем документе термин «гидрокси» относится к группе -ОН.

[0040] Как используется в настоящем документе термин «алкокси» относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил,циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (ал кил), как определено в настоящем документе. Не имеющий ограничительного характера перечень алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси и бензокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.

[0041] Как используется в настоящем документе термин «ацил» относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу, арилу, гетероарилу, гетероциклилу, арил(алкилу), гетероарил(алкилу) и гетероциклил(алкилу), соединенным в качестве заместителей посредством карбонильной группы. Примеры включают в себя формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.

[0042] Термин «циано» группа относится к группе -CN.

[0043] Как используется в настоящем документе термин «атом галогена» или «галоген» означает любой из радиостабильных атомов 7 группы Периодической таблицы элементов, такой как фтор, хлор, бром и йод.

[0044] Термин «тиокарбонильная» группа относится к группе -C(=S)R, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.

[0045] Термин «О-карбамильная» группа относится к группе «-OC(=O)N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероцикл ил (алкил). О-карбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0046] Термин «N-карбамильная» группа относится к группе «ROC(=O)N(R_A)-», в которой R и R_A могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероцикл ил (алкил). N-карбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0047] Термин «О-тиокарбамильная» группа относится к группе «-OC(=S)-N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероцикл ил (алкил). О-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0048] Термин «N-тиокарбамильная» группа относится к группе «ROC(=S)N(R_A)-», в которой R и R_A могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероцикл ил (алкил). N-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0049] Термин «С-амидо» группа относится к группе «-C(=O)N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). С-амидо может быть замещенным или незамещенным.

[0050] Термин «N-амидо» группа относится к группе «RC(=O)N(R_A)-», в которой R и R_A могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил (алкил) или гетероциклил (алкил). N-амидо может быть замещенным или незамещенным.

[0051] Термин «С-тиоамидо» группа относится к группе «-C(=O)N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил (алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). С-тиоамидо может быть замещенным или незамещенным.

[0052] Термин «N-тиоамидо» группа относится к группе «RC(=S)N(R_A)-», в которой R и R_A могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-тиоамидо может быть замещенным или незамещенным.

[0053] Термин «S-сульфонамидо» группа относится к группе «-SO₂N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). S-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.

[0054] Термин «N-сульфонамидо» группа относится к группе «RSO₂N(R_A)-», в которой R и R_A могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). N-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.

[0055] Термин «О-карбокси» группа относится к группе «RC(=O)O-», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. О-карбокси может быть замещенным или незамещенным.

[0056] Термины «сложный эфир» и «С-карбокси» относятся к группе «-C(=O)OR», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Сложный эфир и С-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.

[0057] Термин «оксо» группа относится к группе «=O».

[0058] Термин «сульфенильная» группа относится к группе «-SR», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.

[0059] Термин «сульфинильная» группа относится к группе «-S(=O)-R», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.

[0060] Термин «сульфонильная» группа относится к группе «SO₂R», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.

[0061] Как используется в настоящем документе термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода заменены галогеном (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил и тригалогеналкил). Такие группы включают в себя, без ограничений, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторметил и 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.

[0062] Как используется в настоящем документе термин «галогеналкокси» относится к алкокси-группе, в которой один или более атомов водорода заменены галогеном (например, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Такие группы включают в себя, без ограничений, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-хлор-2-фторметокси и 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным или незамещенным.

[0063] Как используется в настоящем документе термин «амино» относится к группе -NH₂.

[0064] Термин «монозамещенная аминогруппа» относится к группе «-NHR», в которой R может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Монозамещенная аминогруппа может быть замещенной или незамещенной. Примеры монозамещенных аминогрупп включают в себя, без ограничений, -NH(метил), -NH(фенил) и т.п.

[0065] Термин «дизамещенная аминогруппа» относится к группе «-NR_AR_B», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Дизамещенная аминогруппа может быть замещенной или незамещенной. Примеры дизамещенных аминогрупп включают в себя, без ограничений, -NH(метил)₂, -N(фенил)(метил), -N(этил)(метил) и т.п.

[0066] Как используется в настоящем документе термин «приведение в контакт» представляет собой широкий термин, который относится к действию, вызывающему химическую реакцию, посредством которой молекулярная и/или ионная структура вещества и/или веществ перестраивается. Термин «приведение в контакт» включает в себя помещение молекулы в среду, которая приводит к химическому превращению, и/или изменение среды вокруг соединения, с тем чтобы привести к химическому превращению. Такие действия по приведению в контакт включают в себя объединение двух или более соединений, которые химически реагируют друг с другом, либо напрямую, либо через промежуточные соединения. Термин «приведение в контакт» может также относиться к возникновению химических превращений промежуточных соединений, возникающих из молекул, которые были помещены в определенную среду.

[0067] Как используется в настоящем документе термин «лиганд» представляет собой широкий термин, который относится к соединению, которое связано или способно связываться с атомом металла или полуметалла. Лиганд может связываться с атомом металла или полуметалла через связывающие или несвязывающие электроны. Молекула лиганда может включать в себя один или более атомов. Связанный с лигандом металл или полуметалл представляет собой металл, который координируется лигандом. Примеры лигандов можно найти в книге "Organotransition Metal Chemistry - From Bonding to Catalysis" John Hartwig (University Science Books, 2010).

[0068] Как используется в настоящем документе термин «псевдогалогенид» представляет собой широкий термин, который относится к фрагменту, способному подвергаться реакции, характерной для галогенида. Например, псевдогалогенид может представлять собой сульфонат, фосфат, цианид, азид, изоцианат, тиоизоцианат или четвертичный азотный фрагмент. Когда псевдогалогенид представляет собой сульфонат, он может представлять собой, например, трифлат, мезилат, тозилат, нитрофенилсульфонат, бромфенилсульфонат или бензолсульфонат.

[0069] Когда количество заместителей не указано (например, в галогеналкиле), может присутствовать один или более заместителей. Например, «галогеналкил» может включать в себя один или более одинаковых или разных галогенов. В качестве другого примера, «C₁-С₃ алкоксифенил» может включать в себя одну или более одинаковых или разных алкоксигрупп, содержащих один, два или три атома.

[0070] Как используется в настоящем документе термин «свободный радикал» относится к частице, содержащей неспаренный электрон, или к неспаренному электрону в такой частице.

[0071] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения, которая не вызывает существенного раздражения в организме, в который ее вводят, и не нарушает биологической активности и свойств соединения. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой кислотно-аддитивную соль соединения. Фармацевтические соли можно получить в результате приведения в контакт соединения с неорганическими кислотами, такими как галогенводородные кислоты (например, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота (такая как 2,3-дигидроксипропилдигидрофосфат). Фармацевтические соли также можно получить в результате приведения в контакт соединения с органической кислотой, такой как алифатические или ароматические карбоновые или сульфоновые кислоты, например, с муравьиной, уксусной, янтарной, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, никотиновой, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, трифторуксусной, бензойной, салициловой, 2-оксопентандиоевой или нафталинсульфоновой кислотой. Фармацевтические соли также можно получить в результате приведения в контакт соединения с основанием с образованием соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла, например натриевая соль, калиевая соль или литиевая соль, соль щелочноземельного металла, например кальциевая или магниевая соль, карбонатная соль, бикарбонатная соль, соль органических оснований, таких как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, С₁-С₇ алкиламин, циклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин, и солей аминокислот, таких как аргинин и лизин. Применительно к соединениям формулы (I), специалистам в данной области техники будет понятно, что, когда соль образуется посредством протонирования азотсодержащей группы (например, NH₂), то азотсодержащая группа может ассоциироваться с положительным зарядом (например, NH₂ может стать NHH₃⁺), и положительный заряд может быть уравновешен отрицательно заряженным противоионом (таким как Cl^-).

[0072] Следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем один или более хиральных центров, каждый центр может независимо иметь R-конфигурацию, или S-конфигурацию, или их смесь, если абсолютная стехиометрия не указана явным образом. Следовательно, предложенные в настоящем документе соединения могут быть энантиомерно чистыми, энантиомерно обогащенными, могут представлять собой рацемическую смесь, могут быть диастереоизомерно чистыми, диастереоизомерно обогащенными или могут представлять собой смесь стереизомеров. Кроме того, следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем одну или более двойных связей, создающих геометрические изомеры, которые могут быть обозначены как Е или Z, каждая двойная связь может независимо представлять собой Е или Z или их смесь.

[0073] Следует понимать, для любого описанного соединения также предполагается включение всех таутомерных форм. Например, следующие структуры являются таутомерами:

[0074] Следует понимать, что в случае, если раскрытые в настоящем документе соединения имеют незаполненные валентности, указанные валентности следует заполнять атомами водорода или его изотопами, например водородом-1 (протием) и водородом-2 (дейтерием).

[0075] Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем документе, могут представлять собой изотопно-меченные соединения. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечивать некоторые преимущества при лечении вследствие большей метаболической стабильности, такие как, например, больший период полужизни in vivo или сниженная необходимая доза. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать в себя любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения может быть явно раскрыт атом водорода или его присутствие в структуре соединения может подразумеваться. В любой позиции соединения, где может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, без ограничений, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Следовательно, в настоящем документе ссылка на соединение включает в себя все потенциальные изотопные формы, если из контекста явным образом не следует иное.

[0076] Следует понимать, что способы и комбинации, описанные в настоящем документе, включают в себя кристаллические формы (также известные как полиморфы, к которым относятся различные кристаллические способы упаковки одного и того же элементного состава соединения), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах осуществления, соединения, описанные в настоящем документе, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. В других вариантах осуществления, соединения, описанные в настоящем документе, существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы при кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Кроме того, предложенные в настоящем документе соединения могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. В целом сольватированные формы для целей предложенных соединений и способов считаются эквивалентными несольватированным формам.

[0077] Если предложен диапазон значений, следует понимать, что в варианты осуществления включены верхний и нижний пределы, а также любое промежуточное значение между верхним и нижним пределами.

[0078] Использованные в настоящей заявке термины и фразы, а также их вариации, в особенности в прилагаемой формуле изобретения, если явным образом не указано иное, следует считать неограничивающими, а не имеющими ограничительный характер. В качестве примеров вышеупомянутого, термин «включающий в себя» следует читать как «включающий в себя, без ограничений», «включающий в себя, но не ограниченный» или т.п.; используемый в настоящем документе термин «содержащий» является синонимом терминов «включая», «включающий в себя» или «характеризуется» и является включающим, или не имеющим ограничительного характера, и не исключает дополнительные неуказанные элементы или стадии способа; термин «имеющий» следует интерпретировать как «имеющий по меньшей мере»;термин «включает в себя» следует интерпретировать как «включает в себя, без ограничений»;термин «пример» используется для предоставления примеров реализации элемента в описании, но не исчерпывающего или ограничивающего их перечня; и использование таких терминов, как «предпочтительно», «предпочтительный», «желаемый» или «желательный», а также аналогичных по смыслу слов не следует понимать как предположение о том, что определенные признаки являются критическими, существенными или даже важными для структуры или функции, но предполагается, что они подчеркивают альтернативные или дополнительные признаки, которые могут использоваться или не использоваться в конкретном варианте осуществления. Кроме того, термин «содержащий» следует интерпретировать как синоним фраз «имеющий по меньшей мере» или «включающий в себя по меньшей мере». В контексте способа термин «содержащий» означает, что способ включает в себя по меньшей мере указанные стадии, но может включать в себя дополнительные стадии. В контексте соединения, композиции или устройства термин «содержащий» означает, что соединение, композиция или устройство включает в себя по меньшей мере указанные признаки или компоненты, но может включать в себя дополнительные признаки или компоненты. Аналогичным образом, группу элементов, связанных союзом «и», не следует интерпретировать как требующую обязательного присутствия в группе всех и каждого из элементов, а следует интерпретировать как «и/или», если иное не указано в контексте. Аналогичным образом, группу элементов, связанных союзом «или», не следует интерпретировать как требующую взаимной исключительности элементов в группе, а следует интерпретировать как «и/или», если иное не указано в контексте.

[0079] В отношении использования по существу любых вариантов множественного и/или единственного числа для терминов в настоящем документе специалисты в данной области техники могут изменять множественное число на единственное и/или единственное число на множественное в соответствии с требованиями контекста и/или сферой применения. В настоящем документе различные перестановки единственного/множественного числа могут быть изложены явно для ясности. Употребление единственного числа не исключает множественности. Один процессор или другой блок может выполнять функции нескольких элементов, указанных в формуле изобретения. Простой факт того, что определенные показатели указаны во взаимно отличающихся зависимых пунктах формулы изобретения, не указывает на то, что при необходимости нельзя использовать комбинацию указанных показателей. Любые ссылочные обозначения в формуле изобретения не должны считаться ограничивающими объем.

[0080] Как представлено в настоящем документе, термин «сочетание» представляет собой образование сигма-связи между двумя атомами, например, между двумя атомами углерода. Каждый связанный атом обязательно является компонентом фрагмента, и каждый фрагмент обязательно является компонентом молекулы. Связанные фрагменты могут быть составными частями одной молекулы или двух разных молекул.

[0081] Как предложено в настоящем документе, катализатор реакции кросс-сочетания представляет собой комплекс переходного металла (включающий один или более лигандов), который может при соответствующих условиях вызывать реакцию сочетания между двумя различными фрагментами.

[0082] Как предложено в настоящем документе, фотохимический окислительно-восстановительный катализатор представляет собой комплекс переходного металла (включающий один или более лигандов), который может, при облучении и в других подходящих условиях, образовывать свободный радикал посредством окисления или восстановления фрагмента.

Процессы

[0083] Различные варианты осуществления предлагают способ получения замещенного бицикло[1,1,1]пентана формулы (I), имеющего следующую структуру:

[0084] В одном варианте осуществления, связь между R² и бицикло[1,1,1]пентаном в соединении формулы (I) представляет собой связь углерод-углерод.

[0085] В одном варианте осуществления, способ получения соединения формулы (I) включает приведение в контакт соединения формулы (А) с соединением формулы (В), как проиллюстрировано на Фиг. 1. В одном варианте осуществления, приведение соединения формулы (А) в контакт с соединением формулы (В) проводят в присутствии первого катализатора переходного металла, необязательно второго катализатора переходного металла и, необязательно, основания в условиях, выбранных для образования соединение формулы (I). В одном варианте осуществления соединение формулы (В) может представлять собой R²-X². В одном варианте осуществления соединение формулы (А) имеет структуру:

[0086] В разных вариантах осуществления, переменная R¹ в соединениях формулы (I) и/или формулы (А) может представлять собой водород, необязательно замещенный C_1-30 алкил, необязательно замещенный С_2-30 алкенил, необязательно замещенный С_3-10 моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, галоген, необязательно замещенный С-карбокси, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, необязательно замещенный С-амидо, необязательно замещенный N-амидо, необязательно замещенный C_1-30 алкокси, гидрокси, необязательно замещенный C_1-30 галогеналкил, циано, необязательно замещенный S-сульфонамидо, необязательно замещенный N-сульфонамидо, необязательно замещенный О-карбокси, необязательно замещенный С_2-30 алкинил, необязательно замещенный С_3-10 циклоалкенил, необязательно замещенный арил(алкил), необязательно замещенный гетероарил(алкил), необязательно замещенный гетероциклил (алкил), необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный тиокарбонил, необязательно замещенный О-карбамил, необязательно замещенный N-карбамил, необязательно замещенный О-тиокарбамил, необязательно замещенный N-тиокарбамил, необязательно замещенный С-тиоамидо, необязательно замещенный N-тиоамидо, необязательно замещенный сульфенил, необязательно замещенный сульфинил, необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный галогеналкокси или первый борсодержащий фрагмент, причем первый борсодержащий фрагмент связан посредством атома бора. В некоторых вариантах осуществления, переменная R¹ в соединениях формулы (I) и/или формулы (А) может представлять собой водород, необязательно замещенный C_1-30 алкил, необязательно замещенный С_2-30 алкенил, необязательно замещенный С_3-10 моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, галоген, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, необязательно замещенный С-амидо, необязательно замещенный N-амидо, необязательно замещенный C_1-30 алкокси, гидрокси, необязательно замещенный C_1-30 галогеналкил, циано, необязательно замещенный S-сульфонамидо, необязательно замещенный N-сульфонамидо, необязательно замещенный О-карбокси, необязательно замещенный С_2-30 алкинил, необязательно замещенный С_3-10 циклоалкенил, необязательно замещенный арил(алкил), необязательно замещенный гетероарил(алкил), необязательно замещенный гетероциклил (алкил), необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный тиокарбонил, необязательно замещенный О-карбамил, необязательно замещенный N-карбамил, необязательно замещенный О-тиокарбамил, необязательно замещенный N-тиокарбамил, необязательно замещенный С-тиоамидо, необязательно замещенный N-тиоамидо, необязательно замещенный сульфенил, необязательно замещенный сульфинил, необязательно замещенный сульфонил, необязательно замещенный галогеналкокси или первый борсодержащий фрагмент, причем первый борсодержащий фрагмент связан посредством атома бора; Например, в одном варианте осуществления, первый борсодержащий фрагмент может представлять собой органоборан, сложный эфир бороновой кислоты, бороновую кислоту, трифторборат, N-координированный боронат, боронат или боронамид.

[0087] В различных вариантах осуществления, переменная X¹ в соединениях формулы (А) может представлять собой галогенид, псевдогалогенид, -С(=O)Y или второй борсодержащий фрагмент. В некоторых вариантах осуществления второй борсодержащий фрагмент может представлять собой органоборан, сложный эфир бороновой кислоты, бороновую кислоту, трифторборат, N-координированный боронат, боронат или боронамид. В некоторых вариантах осуществления каждый Y может независимо представлять собой галогенид, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, SR⁶, OR⁶, SM или ОМ. В одном варианте осуществления каждый R⁶ может независимо представлять собой водород, необязательно замещенный C_1-30 алкил, необязательно замещенный С_2-30 алкенил, необязательно замещенный С_3-30 циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил и необязательно замещенный арил. В одном варианте осуществления каждый М может независимо представлять собой одновалентный катион (например, Li⁺, Na⁺, K⁺ или NH₄⁺) или двухвалентный катион (например, Mg²⁺ или Са²⁺). В некоторых вариантах осуществления, переменная X¹ в соединениях формулы (А) может представлять собой -C(=O)OR⁶. В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой OR⁶ и R⁶ может представлять собой водород. В других вариантах осуществления Y может представлять собой OR⁶ и R⁶ может представлять собой незамещенный C_1-30 алкил. В других вариантах осуществления Y может представлять собой OR⁶ и R⁶ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В других вариантах осуществления У может представлять собой OR⁶ и R⁶ может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил. В вариантах указанных вариантов осуществления гетероциклил может иметь структуру В различных вариантах осуществления X¹ может представлять собой сульфонат или галогенид, выбранный из хлорида, бромида или йодида. В различных вариантах осуществления, переменная X¹ в соединениях формулы (А) может представлять собой второй борсодержащий фрагмент, такой как таковые, которые описаны в настоящем документе. Преимущество способов, описанных в настоящем документе, состоит в том, что X¹ не нужно превращать в активированный сложный эфир (например, -С(=O)O (алкил)) для проведения реакции и обеспечения хороших выходов продукта, такого как соединение формулы (I). Например, когда второй катализатор на основе переходного металла представляет собой фотохимический окислительно-восстановительный катализатор, X¹ может представлять собой карбоновую кислоту (-С(=O)ОН) и подвергаться реакции и обеспечивать хорошие выходы продукта, такого как соединение формулы (I).

[0088] В некоторых вариантах осуществления, X¹ не может представлять собой галогенид или псевдогалогенид. В некоторых других вариантах осуществления X¹ не может представлять собой борсодержащий фрагмент. В других вариантах осуществления X¹ не может представлять собой -С(=О) Y. В других вариантах осуществления X¹ не может представлять собой -С(=O)O (незамещенный C_1-4 алкил), такой как -С(=O)ОСН₃.

[0089] В некоторых вариантах осуществления, R² может представлять собой необязательно замещенный C_1-30 алкил, необязательно замещенный С_2-30 алкенил, необязательно замещенный С_3-10 циклоалкил, необязательно замещенный С_3-10 циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R² может представлять собой необязательно замещенный С_2-30алкенил, необязательно замещенный С_3-10 циклоалкенил или необязательно замещенный арил. В различных вариантах осуществления арил может представлять собой монозамещенный фенил, дизамещенный фенил, тризамещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил или пара-замещенный фенил. В других вариантах осуществления R² может представлять собой необязательно замещенный гетероарил, такой как необязательно замещенный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 9- или 10-членный бициклический гетероарил. При замещении гетероарил R² может быть замещенным одним заместителем. Гетероарил R² также может быть замещенным несколькими заместителями. Возможные заместители, которые могут присутствовать в замещенной группе R², представлены в настоящем документе как «необязательно замещенные». В некоторых вариантах осуществления, R² может быть замещенным, когда заместитель может быть выбран из галогена, незамещенного C_1-4 алкила, незамещенного C_1-4 алкокси, незамещенного C_1-4 галогеналкила, незамещенного C_1-4 галогеналкокси, незамещенного моно-замещенного амино, незамещенного дизамещенного амино, циано, нитро, необязательно замещенного сульфенила, необязательно замещенного сульфинила, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила. В других вариантах осуществления R² может представлять собой необязательно замещенный (Е)-С_2-30 алкенил или необязательно замещенный (Z)-С_2-30 алкенил. В еще других вариантах осуществления, R² не может содержать гетероатом в альфа (α) положении. Замещение R², описанное в данном параграфе, является независимым от замещения X².

[0090] В некоторых вариантах осуществления, X² может представлять собой галогенид, псевдогалогенид, -С(=O)Y, галогенид цинка, псевдогалогенид цинка или третий борсодержащий фрагмент. В одном варианте осуществления третий борсодержащий фрагмент может представлять собой органоборан, сложный эфир бороновой кислоты, бороновую кислоту, трифторборат, N-координированный боронат, боронат или боронамид. В некоторых вариантах осуществления, когда R² представляет собой алкил, X² не может представлять собой галогенид или псевдогалогенид. В некоторых других вариантах осуществления, по меньшей мере, один из X¹ и Х² не может представлять собой галогенид или псевдогалогенид. В различных вариантах осуществления связь между R² и X² может представлять собой sp² связь углерод-гетероатом.

[0091] В некоторых вариантах осуществления, первый катализатор на основе переходного металла может представлять собой Pd катализатор или Ni катализатор. В некоторых вариантах осуществления, когда первый катализатор на основе переходного металла представляет собой Pd катализатор, второй катализатор на основе переходного металла отсутствует.

[0092] В некоторых вариантах осуществления, второй катализатор на основе переходного металла может представлять собой Ir катализатор, Cu катализатор или Ru катализатор. В некоторых вариантах осуществления, когда присутствует второй катализатор на основе переходного металла, второй катализатор на основе переходного металла может быть Ir катализатором, первый катализатор на основе переходного металла может быть Ni катализатором, X¹ может представлять собой -С(=O)Y, и X² может представлять собой галогенид или псевдогалогенид.

[0093] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один из X¹ и X² не может представлять собой борсодержащий фрагмент.

[0094] В некоторых вариантах осуществления, при условии, если второй катализатор на основе переходного металла присутствует, то или X¹ или X² представляет собой -C(=O)Y.

[0095] В некоторых вариантах осуществления, первый катализатор на основе переходного металла может представлять собой катализатор реакции кросс-сочетания. В различных вариантах осуществления катализатор реакции кросс-сочетания может представлять собой катализатор реакции сочетания Сузуки или катализатор реакции сочетания Негиши. В некоторых вариантах осуществления, первый катализатор на основе переходного металла выбирают так, чтобы он подвергался окислительному присоединению к соединению формулы (А) и/или соединению формулы (В). В одном варианте осуществления, первый катализатор на основе переходного металла не представляет собой катализатор на основе железа (Fe), который содержит атом Fe.

[0096] В некоторых вариантах осуществления, первый катализатор на основе переходного металла может представлять собой Pd катализатор, который содержит атом Pd. В вариантах указанных вариантов осуществления атом Pd может быть связан с лигандом одним или более галогенидами, сульфонатами, карбоксилатами, фосфинами, иминами, ароматическими N (например, пиридином), алкенами, аминами, нитрилами, карбанионами или карбенами. В дополнительных вариантах осуществления Pd катализатор может включать в себя атом Pd (0). В дополнительных вариантах осуществления Pd катализатор может включать в себя атом Pd (II). В некоторых вариантах осуществления атом Pd может быть связан с лигандом бидентатным фрагментом. В некоторых дополнительных вариантах осуществления атом Pd может быть связан с лигандом тридентатным фрагментом.

[0097] В некоторых вариантах осуществления, Pd катализатор может представлять собой катализатор, как описано в другом параграфе настоящего документа. В некоторых вариантах осуществления Pd катализатор может представлять собой Pd(PPh₃)₄.

[0098] В некоторых вариантах осуществления, первый катализатор на основе переходного металла может представлять собой Ni катализатор, содержащий атом Ni. В вариантах указанных вариантов осуществления атом Ni может быть связанным с одним или более из галогенидов, сульфонатов, карбоксилатов, фосфинов, иминов, ароматизированных N, алкенов, аминов, нитрилов, карбанионов или карбенов. В дополнительных вариантах осуществления Ni катализатор может содержать атом Ni (0). В дополнительных вариантах осуществления Ni катализатор может содержать атом Ni (II). В некоторых вариантах осуществления атом Ni может являться связанным с лигандом бидентатным фрагментом. В некоторых дополнительных вариантах осуществления атом Ni может являться связанным с лигандом тридентатным фрагментом.

[0099] В некоторых вариантах осуществления, Ni катализатор может представлять собой катализатор, как описано в другом параграфе настоящего документа. В некоторых вариантах осуществления Ni катализатор может представлять собой NiCl₂⋅диметоксиэтан.

[0100] В некоторых вариантах осуществления, второй катализатор на основе переходного металла может представлять собой фотохимический окислительно-восстановительный катализатор. В одном варианте осуществления, второй катализатор на основе переходного металла не является содержащим железо (Fe) катализатором, который содержит атом Fe.

[0101] В некоторых вариантах осуществления, второй катализатор на основе переходного металла может представлять собой Ru катализатор, содержащий атом Ru. В вариантах указанных вариантов осуществления атом Ru может быть связанным с лигандом одним или более из галогенидов, сульфонатов, карбоксилатов, фосфинов, иминов, ароматических N (например, пиридином), алкенов, аминов, нитрилов, карбанионов или карбенов. В других вариантах осуществления атом Ru может быть связанным с лигандом бидентатным фрагментом, например, бипиридином (bpy) или его производным. В некоторых вариантах осуществления Ru катализатор может представлять собой катализатор, как описано в другом параграфе настоящего документа.

[0102] В некоторых вариантах осуществления, второй катализатор на основе переходного металла может представлять собой Ir катализатор, содержащий атом Ir. В вариантах указанных вариантов осуществления атом Ir может быть связанным с лигандом одним или более из галогенидов, сульфонатов, карбоксилатов, фосфинов, иминов, ароматических N (например, пиридином), алкенов, аминов, нитрилов, карбанионов или карбенов. В других вариантах осуществления атом Ir может являться связанным с лигандом бидентатным фрагментом, например, бипиридином (bpy) или его производным. В некоторых вариантах осуществления Ir катализатор может представлять собой катализатор, как описано в другом параграфе в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления Ir катализатор может представлять собой [Ir{dF(CF₃)ppy}₂(dtbpy)]PF₆.

[0103] В некоторых вариантах осуществления, второй катализатор на основе переходного металла может представлять собой Си катализатор, содержащий атом Cu.

[0104] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (А) может иметь структуру:

[0105] В некоторых вариантах осуществления, R^1A и R^1B могут независимо представлять собой водород, необязательно замещенный C_1-30 алкил или необязательно замещенный С_3-10 циклоалкил. В других вариантах осуществления, OR^1A, OR^1B и атом бора, с которым они соединены, могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного гетероциклила. Например, OR^1A, OR^1B и атом бора могут образовывать необязательно замещенный 5-членный гетероциклил, такой как или 8-членный гетероциклил, такой как В некоторых вариантах осуществления каждый R^1A и R^1B могут представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый R^1C может независимо представлять собой водород, необязательно замещенный C_1-30 алкил или необязательно замещенный С_3-10 циклоалкил.

[0106] В некоторых вариантах осуществления, R^2A и R^2B могут независимо представлять собой водород или необязательно замещенный C_1-30 алкил. В других вариантах осуществления, OR^2A, OR^2B и атом бора, к которому они присоединены, могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного гетероциклила. Например, OR^2A, OR^2B и атом бора могут образовывать необязательно замещенный 5-членный гетероциклил, такой как

[0107] В некоторых вариантах осуществления, R^3A и R^3B могут независимо представлять собой необязательно замещенный C_1-30 алкил, необязательно замещенный С_3-10-циклоалкил, амин, ариламин, или алкиламин. В других вариантах осуществления R^3A, R^3B и атом бора, к которому они присоединены, могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[0108] В некоторых вариантах осуществления, R^4A и R^4B могут независимо представлять собой необязательно замещенный C_1-30 алкил, необязательно замещенный С_3-10-циклоалкил, амин, ариламин, или алкиламин. В других вариантах осуществления, R^4A, R^4B и атом бора, к которому они присоединены, могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[0109] В некоторых вариантах осуществления, R^5A и R^5B могут независимо представлять собой необязательно замещенный C_1-30 алкил, необязательно замещенный С_3-10 циклоалкил, амин, ариламин, или алкиламин. В других вариантах осуществления, R^5A, R^5B и атом бора, к которому они присоединены, могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного гетероциклила.

[0110] В некоторых вариантах осуществления, X¹ может представлять собой галогенид, например, хлорид, бромид или йодид.

[0111] В некоторых вариантах осуществления, X¹ может представлять собой псевдогалогенид, например, сульфонат, фосфат, цианид, азид, изоцианат, тиоизоцианат или четвертичный азотный фрагмент. В вариантах указанных вариантов осуществления X¹ может представлять собой сульфонат, например трифлат, мезилат, тозилат, нитрофенилсульфонат, бромфенилсульфонат или бензолсульфонат.

[0112] В некоторых вариантах осуществления, X² может представлять собой галогенид, например, хлорид, бромид или йодид.

[0113] В некоторых вариантах осуществления, X² может представлять собой галогенид цинка или псевдогалогенид цинка, например, хлорид цинка или бромид цинка. В некоторых вариантах осуществления, когда X² представляет собой галогенид цинка или псевдогалогенид цинка, первый катализатор на основе переходного металла может представлять собой катализатор реакции сочетания Негиши. В других вариантах осуществления X² может представлять собой галогенид магния или псевдогалогенид магния, например, хлорид магния или бромид магния.

[0114] В некоторых вариантах осуществления, R¹ может представлять собой водород. В других вариантах осуществления X¹ может представлять собой необязательно замещенный арил, например, незамещенный или замещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления X¹ может представлять собой монозамещенный фенил. Возможные заместители, которые могут присутствовать в монозамещенном фениле, представлены в настоящем документе как «необязательно замещенные». В некоторых вариантах осуществления, R¹ может представлять собой монозамещенный фенил, причем замещение может быть выбрано из галогена, гидрокси, незамещенного C_1-4 алкила, незамещенного C_1-4 алкокси, незамещенного С_1-4 галогеналкила, незамещенного C_1-4 галогеналкокси, незамещенного монозамещенного амино, незамещенный дизамещенного амино, циано, нитро, необязательно замещенного сульфенила, необязательно замещенного сульфинила, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила. В других вариантах осуществления R¹ может представлять собой необязательно замещенный гетероарил. Например, R¹ может представлять собой незамещенный или замещенный моноциклический гетероарил или незамещенный или замещенный бициклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой необязательно замещенный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил. В других вариантах осуществления R¹ может представлять собой необязательно замещенный 9- или 10-членный бициклический гетероарил. При замещении гетероарил R¹ может быть монозамещенным. Гетероарил R¹ также может быть замещенным несколькими заместителями. Возможные заместители, которые могут присутствовать в замещенном гетероариле R¹, представлены в настоящем документе как «необязательно замещенные». В некоторых вариантах осуществления, R¹ может представлять собой монозамещенный гетероарил, причем замещение может быть выбрано из галогена, гидрокси, незамещенного C_1-4 алкила, незамещенного C_1-4 алкокси, незамещенного C_1-4 галогеналкила, незамещенного C_1-4 галогеналкокси, незамещенного монозамещенного амино, незамещенный дизамещенного амино, циано, нитро, необязательно замещенного сульфенила, необязательно замещенного сульфинила, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила. В еще других вариантах осуществления, R¹ может представлять собой первый борсодержащим фрагмент, причем первый борсодержащий фрагмент связан посредством бора. Примеры первых борсодержащих фрагментов описаны в настоящем документе более подробно. В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой необязательно замещенный С-карбокси, такой как необязательно замещенный -С(=O)-O- (необязательно замещенный гетероарил). В других вариантах осуществления R¹ может представлять собой необязательно замещенный N-карбамил. Например, R¹ может представлять собой -NH(C=O))O- (C_1-4 алкил).

[0115] В некоторых вариантах осуществления, R¹ может представлять собой первый борсодержащим фрагмент, причем первый борсодержащий фрагмент связан посредством бора; а X¹ может представлять собой второй борсодержащий фрагмент, такой как описано в настоящем документе. В других вариантах осуществления R¹ может представлять собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; а X¹ может представлять собой -C(=O)Y, такой как -C(=O)OR⁶ (например, -С(=O)ОН). В других вариантах осуществления R¹ может представлять собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; а X¹ может представлять собой второй борсодержащий фрагмент. В других вариантах осуществления R¹ может представлять собой необязательно замещенный С-карбокси; а X¹ может представлять собой -C(=O)Y, такой как -C(=O)OR⁶ (например, -С(=O)ОН). Как описано в настоящем документе, X¹ может представлять собой -С(=O)ОН или -С(=O)O (незамещенный C_1-4 алкил).

[0116] В некоторых вариантах осуществления, приведение в контакт соединения формулы (А) с соединением формулы (В) с образованием соединения формулы (I) может происходить в присутствии лиганда. В вариантах указанных вариантов осуществления изобретения, лиганд может представлять собой A-caPhos, а-taPhos, Binap, BIPHEP, BippyPhos, Ad-BrettPhos, ditBuBrettPhos, BrettPhos, CataCXcium POMeCy, CataCXcium PtB, CataCXium PiCy, CataCXium FBn, CataCXium PCy, CataCXium PInCy, CataCXium POMetB, CataXCium A, CataXCium ABn, CataXCium AHI, CataXCium C, CataXCium FBu, CataXCium FPrPh, CataXCium FSulf, CataXCium PIntB, CPhos, Cy-BIPHEP, Cy-BippyPhos, Cy-JohnPhos, Cy-PhenCarPhos, DavePhos, DCEPhos, DCyPF, DiPPF, ди-tBu-неопентилфосфоний HBF₄, DPEPhos, DPPBz, DPPE, DPPF, DtBPF, DTP-DPEPhos, JackiePhos, JohnPhos, Me4XPhos, Me4t-BuXPhos, MeDalPhos, MePhos, MorDalPhos, N-дициклогексилфосфино-2-(2'-метилфенил)-1Н-индол, XantPhos, РСу₃ HBF₄, P(o-OMePh)₃, PPh₃, PtBu₃ HBF₄, PXy₃, QPhos, PhDavePhos, RockPhos, RuPhos, SL-J003-1, SL-J009-1, SPhos, SPhos-SO₃Na, SymPhos, tBuBiNap, tBuDavePhos, tBuMePhos, tBuXantPhos, tBuXPhos, TrixiePhos, XantPhos, XPhos, XPhos-SO₃Na, Me₃P HBF₄, Et₃P HBF₄, xylBinap, Cy-cBRIDP, AmindolePhos, NPCy o-Andole-Phos, NPCy Phendole-Phos, cBRIDP, vBRIDP, CyvBRIDP, CM-Phos, KitPhos, 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил (bbbpy), 2,2'-бипиридил, 4,4'-диметокси-2,2'-бипиридил, 2,2'-бихинолин, батофенантролин, s-BuPyBox, неокупроин, транс-2-аминоциклогексанол и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления лиганд может представлять собой bbbpy.

[0117] В некоторых вариантах осуществления, приведение в контакт соединения формулы (А) с соединением формулы (В) с образованием соединения формулы (I) может происходить в присутствии прекатализатора. В вариантах указанных вариантов осуществления, прекатализатором могут быть XantPhos 3-го поколения, tBuXPhos 3-го поколения, CPhos 3-го поколения, APhos 3-го поколения, фосфаадамантан 3-го поколения, XPhos 3-го поколения, RuPhos 3-го поколения, JackiePhos 3-го поколения, BrettPhos 1-го поколения, ditBuXPhos 1-го поколения, RuPhos 1-го поколения, SPhos 1-го поколения, XPhos 1-го поколения, RuPhos 2-го поколения, SPhos 2-го поколения, XPhos 2-го поколения, димер OMs Pd или их комбинации.

[0118] В некоторых вариантах осуществления, приведение в контакт соединения формулы (А) с соединением формулы (В) с образованием соединения формулы (I) может происходить в присутствии основания. В некоторых вариантах осуществления основание может представлять собой основание гидроксида металла, основание карбоната металла, основание бикарбоната металла, основание амина, основание фторида металла, основание алкоксида металла, основание карбоната металла или основание фосфата металла. В вариантах указанных вариантов осуществления основание может представлять собой основание, как описано в другом параграфе в настоящем документе.

[0119] В некоторых вариантах осуществления, переменная М в описании Y и X¹ может представлять собой одновалентный катион, например, Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ или четвертичный атом азота. В других вариантах осуществления М может представлять собой двухвалентный катион, например, Mg⁺², Са⁺², Sr⁺², или Ва⁺².

[0120] В некоторых вариантах осуществления, каждый R⁶ может независимо представлять собой водород или C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления R⁶ может представлять собой водород

[0121] В некоторых вариантах осуществления, приведение в контакт соединения формулы (А) с соединением формулы (В) с образованием соединения формулы (I) может происходить в присутствии видимого света. В дополнительных вариантах осуществления, когда второй катализатор на основе переходного металла присутствует в качестве фотохимического окислительно-восстановительного катализатора, такое приведение в контакт может происходить в присутствии видимого света.

[0122] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I) может быть получено в виде соли.

[0123] В некоторых вариантах осуществления, молярное отношение соединения формулы (А) к соединению формулы (В) может составлять от около 0,1:1 до около 10:1, основание может представлять собой основание алкоксида металла, первый катализатор на основе переходного металла может представлять собой Pd катализатор. В некоторых вариантах осуществления реакции X¹ может представлять собой второй борсодержащий фрагмент, выбранный из органоборана, сложного эфира бороновой кислоты, бороновой кислоты, трифторбората, N-координированного бороната, бороната или боронамида. В некоторых вариантах осуществления реакции X¹ может представлять собой галогенид, выбранный из хлорида, бромида и йодида.

[0124] В некоторых вариантах осуществления, молярное отношение соединения формулы (А) к соединению формулы (В) при приведении в контакт с образованием соединения формулы (I) может находиться в диапазоне от около 0,1:1 до около 10:1, основание может представлять собой основание карбонат металла, первый катализатор на основе переходного металла может представлять собой Ni катализатор, X¹ может представлять собой -С(=O)Y, Y может представлять собой OR⁶, а X¹ может представлять собой галогенид, выбранный из хлорида, бромида и йодида.

[0125] Специалист в данной области техники, руководствуясь подробными указаниями, приведенными в настоящем документе, может выбрать подходящий катализатор реакции кросс-сочетания в качестве первого катализатора на основе переходного металла. Катализатор реакции кросс-сочетания обычно выбирают так, чтобы он выполнял по меньшей мере две функции: окислительное присоединение и восстановительное элиминирование. При окислительном присоединении металл (например, переходный металл) предоставляет пару электронов органическому галогениду или органическому псевдогалогениду с образованием первого промежуточного металлоорганического соединения. Как правило, электроннообогащенные или низковалентные типы переходных металлов будут подвергаться окислительному присоединению. При восстановительном элиминировании металл в связи углерод-металл во втором промежуточном металлоорганическом соединении подвергается двухэлектронному восстановлению, оставляя новую связь между двумя лигандами органических молекул. Как правило, электроннообедненные или высоковалентные типы переходных металлов будут подвергаться восстановительному элиминированию. Таким образом, выбор первого катализатора на основе переходного металла может включать идентификацию катализатора реакции кросс-сочетания, который может циркулировать между указанными двумя типами соединений. Когда в реакционной смеси отсутствует фотохимический окислительно-восстановительный катализатор, катализатор реакции кросс-сочетания также может быть выбран для реакции трансметаллирования. При трансметаллировании первый металл или неметалл, связанный с органическим фрагментом, заменяется вторым металлом для получения второго промежуточного металлоорганического соединения, где первый металл или полуметалл может представлять собой, например, атом бора борсодержащего фрагмента или атом цинка цинксодержащего фрагмента, а второй металл может представлять собой переходный металл катализатора реакции кросс-сочетания, например, включенного в первые промежуточные металлоорганические типы соединений. Катализатор реакции кросс-сочетания, особенно в комбинации в реакционной смеси с фотохимическим окислительно-восстановительном катализатором, также может быть выбран для осуществления функции одноэлектронного окисления посредством свободного радикала (причем свободный радикал является восстановленным). В такой функции металл, например, переходный металл катализатора реакции кросс-сочетания, включенный в первый промежуточный металлоорганический тип соединений, отдает электрон свободному радикалу с образованием новой связи углерод-металл. Различные функции катализатора реакции кросс-сочетания могут происходить отдельно или одновременно, и обычно каждая из них сопровождается циклическим изменением состояния окисления переходного металла в катализаторе.

[0126] Катализатор реакции кросс-сочетания может выполнять функции, описанные в настоящем документе, в форме, в которой он добавлен к реакционной смеси, или может быть активным в другой форме, например в форме, которая образуется in situ в реакционной смеси, например, посредством обмена лигандами. Катализатор реакции кросс-сочетания может быть заряженным или незаряженным, и может циклически становиться незаряженным и заряженным в реакционной смеси. Атом переходного металла в катализаторе реакции кросс-сочетания обычно может представлять собой любой подходящий атом переходного металла для осуществления окислительного присоединения, трансметаллирования, одноэлектронного окисления со свободным радикалом и/или восстановительного элиминированния. Известно, что такие атомы включают в себя атомы Ni и атомы Pd, хотя в некоторых случаях другие переходные металлы могут быть эффективными для индукции реакции сочетания. Катализатор реакции кросс-сочетания может включать в себя один или несколько атомов переходного металла. В некоторых вариантах осуществления катализатор реакции кросс-сочетания может представлять собой Ni катализатор, включающий атом Ni. В других вариантах осуществления катализатор реакции кросс-сочетания может представлять собой Pd катализатор, включающий атом Pd. Переходный металл в катализаторе реакции кросс-сочетания будет связываться с одним или более лигандами. Специалист в данной области техники может выбрать подходящий катализатор и лиганды на основе знаний, доступных для такого специалиста, руководствуясь подробными изложениями, приведенными в настоящем документе. Для обсуждения катализаторов реакции кросс-сочетания, см. Meijere et al., Eds., Metal-Catalyzed Cross coupling Reactions and More (2014, Wiley-VCH); Phan et al., On the Nature of the Active Species in Palladium Catalyzed Mizoroki-Heck and Suzuki-Miyaura Couplings -Homogeneous or Heterogeneous Catalysis, A Critical Review, Advanced Synthesis & Catalysis (2006) Vol. 348, Issue 6, pages 609-679; "Organotransition Metal Chemistry - From Bonding to Catalysis" John Hartwig (University Science Books, 2010). Количество катализатора должна быть выбрано так, чтобы обеспечить желаемый выход. В некоторых вариантах осуществления катализатор реакции кросс-сочетания может быть добавлен в количестве около 0,1% мол., около 1% мол., около 5% мол. или около 10% мол. в расчете на соединение формулы (А).

[0127] Катализатор реакции сочетания Сузуки представляет собой катализатор реакции кросс-сочетания, который может, при соответствующих условиях, привести к сочетанию между органическим галогенидом или псевдогалогенидом и борсодержащим органическим фрагментом. Специалист в данной области техники, руководствуясь приведенными в настоящем документе идеями, может выбрать подходящий катализатор реакции сочетания Сузуки и определить его эффективное количество для конкретной реакции. См. Miyaura et al., Chem. Rev. (1995) vol. 95, 2457-2483; Han, Chem. Soc. Rev. (2013) Vol. 42, 5270-5298. Катализатор реакции сочетания Негиши представляет собой катализатор реакции кросс-сочетания, который может, при соответствующих условиях, привести к сочетанию между органическим галогенидом или псевдогалогенидом и цинксодержащим органическим фрагментом. Специалист в данной области техники, руководствуясь приведенными в настоящем документе идеями, может выбрать подходящий катализатор реакции сочетания Негиши для конкретной реакции. См. Negishi et al., Aldrichim. Acta, (2005) Vol. 38(3), 71-87.

[0128] Различные Ni катализаторы представляют собой катализаторы реакции кросс-сочетания, которые могут привести к реакции сочетания. Специалист в данной области техники, руководствуясь приведенными в настоящем документе идеями, может выбрать подходящий Ni катализатор и определить его эффективное количество для конкретной реакции сочетания. Ni катализатор может включать в себя лиганды, которые при определенных условиях диссоциируют, с их замещением, например, молекулой растворителя или другим лигандом. Ni катализатор может быть активным в форме, которую добавляют в реакционную смесь, или может быть активным в другой форме, которая образуется in situ. В некоторых вариантах осуществления Ni катализатор может быть выбран так, чтобы подвергаться окислительному присоединению к связи углерод-галоген или углерод-псевдогалоген. В дополнительных вариантах осуществления Ni катализатор может быть выбран так, чтобы подвергаться окислительному присоединению к соединению формулы (А) или соединению формулы (В). В других вариантах осуществления Ni катализатор может содержать атом Ni в конкретной степени окисления, например, атом Ni (0) или атом Ni (II). В некоторых вариантах осуществления, Ni катализатор может быть выбран из NiCl₂(dtbpy), хлор(2-метилфенил)бис(трифенилфосфин)никеля(II), [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]дихлорникеля(II), Ni(асас)₂, NCl₂(PCy₃)₂, Ni(1,5-COD)₂, NiCl₂⋅диметоксиэтана, NiCl₂-глима, NiCl₂, NiCl₂(dppf), NiCl₂(dppe), бис(циклопентадиенил)никеля(II), 2,3-бис(2,6-диизопропилфенилимино)бутан никель(II) дибромида, бис[(2-диметиламино)фенил]амин никель(II) хлорида, бис(изопропилциклопентадиенил)никеля, бис(метилциклопентадиенил)никеля(II), N,N'-бис(салицилиден)этилендиаминоникеля(II), бис(трифенилфосфин)никель(II) дихлорида, хлор(циклопентадиенил)(трифенилфосфин)никеля(II), хлор(этилциклопентадиенил)(трифенилфосфинникеля(II), хлор(2-метилфенил)бис(трифенилфосфин)никеля(II), хлор(1-нафтил)бис(трифенилфосфин)никеля(II), дибромбис(трибутилфосфин)никеля(II), дибромбис(трифенилфосфин)никеля(II), дихлорбис(трибутилфосфин)никеля(II), дихлорбис(триметилфосфин)никеля(II), металлилникель хлорид димера, гексааминникель(II) бромида, никель(II) ацетата, никель(II) ацетилацетоната, никель(II) бис(трифторметансульфонимида), никель(II) бромида, никель(II) гексафторацетилацетоната, никель(II) трифторметансульфоната, тетракис(трифенилфосфит)никеля(0), Ni прекатализатора Тровича и NiCl₂(dppp). См. Adhikary, A. et al., Pincer and Pincer-Type Complexes (2014), 117-147; Takahashi, T. et al., Modern Organonickel Chemistry (2005), 41-55. В некоторых вариантах осуществления, когда присутствует фотохимический окислительно-восстановительный катализатор, Ni-катализатор может быть выбран из и NiCl₂⋅глима.

[0129] Различные Pd катализаторы представляют собой катализаторы реакции кросс-сочетания, которые могут индуцировать реакцию сочетания. Специалист в данной области техники, руководствуясь указаниями, приведенными в настоящем документе, может выбрать подходящий Pd катализатор и определить эффективное количество для конкретной реакции сочетания. Pd катализатор может включать лиганды, которые при определенных условиях диссоциируют с их замещением, например, молекулой растворителя или другим лигандом. Pd катализатор может быть активным в той форме, в которой его добавляют в реакционную смесь, или может быть активным в другой форме, которая образуется in situ. В некоторых вариантах осуществления Pd катализатор выбран для окислительного присоединения к углерод-галогенидной или углерод-псевдогалогенидной связи. В дополнительных вариантах осуществления Pd катализатор выбран для окислительного присоединения к соединению Формулы (А) или соединению Формулы (В). В других вариантах осуществления Pd катализатор может содержать атом Pd в конкретной степени окисления, например, атом Pd(0) или атом Pd(II). В некоторых вариантах осуществления, Pd катализатор может быть выбран из PdCl₂, Pd(ACN)₂Cl₂, Pd(бензонитрил)₂Cl₂, Pd(1,5-COD)Cl₂, димера аллилпалладий хлорида, Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(OAc)₂, Pd(AmPhos)₂, Pd(P(tBu)₃)₂, Pd(AmPhos)₂Cl₂, Pd(P(o-толил)₃)₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(QPhos)₂, PdCl₂(dtbpf), Pd(PCy₃)₂, бис(ди-трет-бутил-фенилфосфин)Pd(Cl)₂, PdCl₂(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf), хлор{2-[1-(N-метокси)иминоэтил]фенил}{[1,3-бис(2,6-ди-изо-пропилфенил]имидазол-2-илиден} палладия (II), хлор{2-[(1-(N-фенил)иминоэтил]фенил}{[1,3-бис(2,6-ди-изо-пропилфенил]имидазол-2-илиден} палладия (II), метансульфонат(1,1-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия (II), метансульфонат(2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три-изо-пропилбифенил)(2''-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия (II), аллил(циклопентадиенил)палладия (II), метансульфонат(2-ди-трет-бутилфосфино-1,1'-бинафтил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия (II), ди-MU-йодбис(три-трет-бутилфосфино)дипалладия (I), метансульфонат[2-диэтилфосфино-2',6'-бис(диметиламино)-1,1-бифенил](2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия II), ацетато(2'-ди-трет-бутилфосфино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), димера ацетато(2,9-диметил-1,10-фенантролин)палладий(II) бис(трифторметансульфоната), аллилхлор[1,3-бис(2,6-ди-изо-пропилфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-илиден]палладия(II), аллилхлор[1,3-бис(2,6-ди-изо-пропилфенил)имидазол-2-илиден]палладия(II), аллилхлор[1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазол-2-илиден]палладия(II), транс-бис(дициклогексиламин)бис(ацетато)палладия(II), бис{[4-(N,N-диметиламино)фенил]ди-трет-бутнлфосфино}палладия(0), N,N'-[бис(2,6-диметилфенил)-1,3-диметил-1,3-пропандиилиден](метил)(триэтилфосфин)палладия(II), [1,3-бис(2,6-ди-изо-пропилфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-илиден]{2-[(диметиламино-kK)метил]фенил-kC}(пиридин)палладия(II) тетрафторбората, 1,3-бис(2,6-ди-изо-пропилфенил)имидазол-2-илиден(1,4-нафтохинон)палладия(0), [Р,Р'-1,3-бис(ди-изо-пропилфосфино)пропан][Р-1,3-бис(ди-изо-пропилфосфино)пропан]палладия(0), 1,2-бис(фенилсульфинил)этанпалладий(II) ацетата, бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0), [1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-илиден]{2-[(диметиламино-kN)метил]фенил-kC}(пиридин)палладия (II) тетрафторбората, димера 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазол-2-илиден(1,4-нафтохинон)палладия(0), бис(три-о-толилфосфин)палладия(0), хлор(1-трет-бутилинденил)[1,3-бис(2,6-ди-изо-пропилфенил)имидазол-2-ил] палладия(II), хлор(1-трет-бутилинденил)[2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил]палладия(II), хлор(1-трет-бутилинденил)[2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-ди-изо-пропокси-1,1'-бифенил]палладия(II), хлор(1-трет-бутилинденил)[2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил]палладия(II), димера хлор(1-трет-бутилинденил)палладия(II), хлор(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил] палладия(II), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия(II), хлор(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), хлор[2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил][2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II), хлор[2-(дициклогексилфосфино)-2'-(N,N-диметиламино)-1,1'-бифенил](2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изо-пропокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изо-пропокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия(II), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил) палладия(II), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II), хлор{[4-(N,N-диметиламино)фенил]ди-трет-бутилфосфино}(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), хлор[9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен][2'-амино-1,1'-бифенил]палладия(II), хлор(ди-2-норборнилфосфино)(2'-диметиламино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), хлор(ди-2-норборнилфосфино)(2-диметиламинометилферроцен-1-ил)палладия(II), хлор[(1,2,3-η))-1-фенил-2-пропен-1-ил]-{[1,3-бис[2,6-бис(дифенилметил)-4-метилфенил]-2Н-имидазол-2-илиден}палладия(II), хлор[(1,2,3-η)-3-фенил-2-пропенил][1,3-бис(2,6-ди-изо-пропилфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-илиден]палладия(II), хлор[(1,2,3-η)-3-фенил-2-пропенил][1,3-бис(2,6-ди-изо-пропилфенил)имидазол-2-илиден]палладия(II), хлор(три-трет-бутилфосфин)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), диацетато[1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]палладия(II), транс-ди((μ-ацетато)бис[о-(ди-о-толилфосфино)бензил]дипалладия(II), ди-(μ-бромбис(три-трет-бутилфосфино)дипалладия(I), дихлорбис(ацетонитрил)палладия(II), дихлорбис(бензонитрил)палладия(II), дихлорбис(ди-трет-бутилфенилфосфино)палладия(II), дихлор [1,1'-бис(дициклогексилфосфино)ферроцен]палладия(II), дихлор[(R)-(+)-2,2'-бис(ди-2-фуранилфосфино)-6,6'-диметокси-1,1'-бифенил]палладия(II), дихлорбис{[4-(N,N-диметиламино)фенил]ди-трет-бутилфосфино}палладия(II), дихлор[(R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил]палладия(II), дихлор[(S)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил]палладия(II), дихлор[1,4-бис(дифенилфосфино)бутан]палладия(II), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II), дихлор{бис[2-(дифенилфосфино)фенил]эфир} палладия(II), дихлор[1,1'-бис(ди-изо-пропилфосфино)ферроцен]палладия(II), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II), дихлор(ди-μ-хлор)бис[1,3-бис(2,6-ди-изо-пропилфенил)имидазол-2-илиден]дипалладия(II), дихлор[9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен]палладия(II), дихлор(норборнадиен)палладия(II), метансульфонат[2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил](2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)](2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат[4,6-бис(дифенилфосфино)феноксазин](2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат[2-бис(3,5-ди(трифторметил)фенилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил](2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(диадамантил-н-бутилфосфино)-2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат[2-(ди-1-адамантилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил](2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат[ди-трет-бутил(н-бутил)фосфин](2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(ди-трет-бутилнеопентилфосфин)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат[2-(ди-трет-бутилфосфино)-2'-(N,N-диметиламино)-1,1'-бифенил](2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(2-(ди-трет-бутилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(2-(ди-трет-бутилфосфино)-3-метокси-6-метил-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)(2'-метиламино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(2-дициклогексилфосфино-2',6'-бис(диметиламино)-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)(2'-метиламино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)(2'-метиламино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат[2-(дициклогексилфосфино)-2'-(N,N-диметиламино)-1,1'-бифенил](2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изо-пропокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изо-пропокси-1,1'-бифенил)(2'-метиламино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат {(R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин}(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)(2'-метиламино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат{[4-N,N-диметиламино)фенил]ди-трет-бутилфосфино}(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат[9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен][2'-амино-1,1'-бифенил]палладия(II), метансульфонат[9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен](2'-метиламино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(три-трет-бутилфосфино)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(три-трет-бутилфосфино)(2'-метиламино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(трициклогексилфосфин)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), метансульфонат(трициклогексилфосфино)(2'-метиламино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II), димера(2'-метиламино-1,1'-бифенил-2-ил)метансульфонатпалладия(II), трис{трис[3,5-бис(трифторметил)фенил]фосфин}палладия(0), хлор(η²-Р,С-трис(2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфит)(трициклогексилфосфин)палладия(II), 2-(2'-ди-трет-бутилфосфин)бифенилпалладий(II) ацетат, димер ди-(μ-хлорбис[5-хлор-2-[(4-хлорфенил)(гидроксиимино-κN)метил]фенил-κС]палладия, димера ди-(μ-хлорбис[5-гидрокси-2-[1-(гидроксиимино-κN)этил]фенил-κС]палладия(II), дициклогексил[9-(3-фенилпропил)-9-флуоренил]фосфоний тетрафторбората, дициклогексил-{2-сульфо-9-[3-(4-сульфо-фенил)пропил]-9-флуоренил}фосфонийгидрогенсульфата, 2'-(диметиламино)-2-бифенилил-палладий(II) хлорид динорборнилфосфин комплекса, 2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-палладий(II) хлорид динорборнилфосфина, катализатора Бухвальда, например, палладациклического катализатора Бухвальда (см., Bruno et al., Chem Sci. (2013) 4: 916-920; Bruno et al., The Strem Chemiker Vol. XXVII No. 1, January, 2014 и приведенные в них ссылки), палладациклического 2-аминобифенилмезилата, катализатора Бедфорда (см., Sommer, W., Aldrich ChemFiles (2007) 7.10, 17), катализатора (см., Aldrich ChemFiles (2007) 7.5, 6), клешневидного Pd комплекса (см., Selander et al., Chem. Rev. (2011) Vol. 111, 2048-2076; Albrecht et al., Angew. Chem. Int Ed. (2001) Vol. 40, 3750-3781 и приведенные в них ссылки) и Pd катализатора из наночастиц.

[0130] Специалист в данной области техники, руководствуясь подробными указаниями, приведенными в настоящем документе, может выбрать подходящий фотохимический окислительно-восстановительный катализатор в качестве второго катализатора на основе переходного металла. Катализатор фотохимической окислительно-восстановительной реакции как правило будет выбран для выполнения по меньшей мере двух функций: возбуждение при облучении и одноэлектронное окисление, и/или восстановление органической молекулы. Катализатор фотохимической окислительно-восстановительной реакции может быть выбран для возбуждения связанного электрона при облучении, особенно при облучении видимым светом. При одноэлектронном окислении металл (например, переходный металл) в возбужденном катализаторе отдает один электрон органической молекуле. Если органическая молекула изначально содержит только спаренные электроны, результатом окисления или восстановления будет свободный радикал. Такой свободный радикал может образовывать связь углерод-металл с катализатором реакции кросс-сочетания, как описано выше. Таким образом, выбор второго катализатора на основе переходного металла может включать идентификацию катализатора фотохимической окислительно-восстановительной реакции, который может быть возбужден облучением, особенно видимым светом, и который может подвергаться одноэлектронному окислению и/или восстановлению фрагмента в органической молекуле. Источником света может быть любой источник, излучающий подходящую длину волны для взаимодействия с выбранным катализатором фотохимической окислительно-восстановительной реакции, как следует из приведенных в настоящем документе идей и знаний специалиста в данной области техники, и может быть, например, бытовым источником света, например, лампой накаливания или флуоресцентной лампой, светодиодом и тому подобное. Возбужденный фотохимический окислительно-восстановительный катализатор может принимать электрон от или отдавать электрон фрагменту органической молекулы, причем фрагмент может представлять собой, например, карбоксилат или сложный эфир тиогидроксамата (например, сложный эфир Бартона). В некоторых вариантах осуществления фотохимический окислительно-восстановительный катализатор может окислять карбоксилат-анион. Катализатор фотохимической окислительно-восстановительной реакции может выполнять функции, описанные в настоящем документе, в форме, в которой он добавлен к реакционной смеси, или может быть активен в другой форме, например в форме, которая образуется in situ в реакционной смеси, например, посредством лигандного обмена. Катализатор фотохимической окислительно-восстановительной реакции может быть заряженным или незаряженным, и может циклически изменяться между незаряженным и заряженным состоянием в реакционной смеси. Примеры катализаторов фотохимической окислительно-восстановительной реакции см. в Zuo et al., Merging photoredox with nickel catalysis: Coupling of a-carboxyl sp³-carbons with aryl halides, Science (2014) Vol. 345, Issue 6195, 437-440; Prier et al, Visible Light Photoredox Catalysis with Transition Metal Complexes: Applications in Organic Synthesis, Chem. Rev., (2013) Vol. 113, 5322-5363. Количество катализатора должна быть выбрано так, чтобы обеспечить желаемый выход. В некоторых вариантах осуществления фотохимический окислительно-восстановительный катализатор может содержаться в количестве около 0,1% мол., около 1% мол., около 5% мол., около 10% мол. или около 20% мол. в расчете на соединение формулы (А), причем предпочтительным является 1% мол.

[0131] Атом переходного металла в катализаторе фотохимической окислительно-восстановительной реакции обычно может быть любым подходящим атомом переходного металла, который подвергается возбуждению при облучении для образования частиц, способных принимать электрон от органической молекулы. Известно, что такие атомы включают атомы Ir, атомы Ru и атомы Cu, хотя в некоторых случаях могут быть подходящими и другие переходные металлы для индуцирования фотохимической окислительно-восстановительной реакции. Катализатор фотохимической окислительно-восстановительной реакции может содержать один или более атомов переходного металла. Атом переходного металла в катализаторе фотохимической окислительно-восстановительной реакции предпочтительно связан одним или более bpy лигандом, bpm лигандом, bpz лигандом, bipy лигандом, phen лигандом, dap лигандом и рру лигандом, где рру лиганд является особенно предпочтительным.

[0132] В некоторых вариантах осуществления, фотохимический окислительно-восстановительный катализатор может быть Ru катализатором. Специалист в данной области техники, руководствуясь указаниями, приведенными в настоящем документе, может выбрать подходящий Ru катализатор и определить эффективное количество для конкретной реакции сочетания. Ru катализатор может включать лиганды, которые при определенных условиях диссоциируют для того, чтобы быть замещенными, например, молекулой растворителя или другим лигандом. Ru катализатор может быть активным в той форме, в которой его добавляют в реакционную смесь, или может быть активным в другой форме, которая образуется in situ. В некоторых вариантах осуществления Ru катализатор может быть выбран из Ru(bpy)₃Cl₂, Ru(bpm)₃(PF₆)₂, Ru(bpz)₃(PF₆)₂, Ru(bpy)₃(PF₆)₂ Ru(menbpy)₃(PF₆)₂ Ru(bpm)₃(PF₆)₂ и Ru(phen)₃(PF₆)₂.

[0133] В других вариантах осуществления, фотохимический окислительно-восстановительный катализатор может быть Ir катализатором. Специалист в данной области техники, руководствуясь указаниями, приведенными в настоящем документе, может выбрать подходящий Ir катализатор и определить эффективное количество для конкретной реакции сочетания. Ir катализатор может включать лиганды, которые при определенных условиях диссоциируют для того, чтобы быть замещенными, например, молекулой растворителя или другим лигандом. Ir катализатор может быть активным в той форме, в которой его добавляют в реакционную смесь, или может быть активным в другой форме, которая образуется in situ. В некоторых вариантах осуществления, Ir катализатор может быть выбран из Ir[dF(CF₃)ppy]₂(bpy)PF₆, Ir[dF(Me)ppy]₂(dtbpy)PF₆, Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy)PF₆, Ir(ppy)₂(dtbpy)PF₆, Ir(ppy)₃, Ir[p-F(t-Bu)ppy]₃, Ir(dFppy)₃ и Ir(Fppy)₃.

[0134] В некоторых вариантах осуществления, фотохимический окислительно-восстановительный катализатор может представлять собой Ir комплекс или Ru комплекс, имеющий структуру:

где M^T может представлять собой Ir или Ru, каждый L¹ и L² может независимо представлять собой С или N, m равен 3, каждый R^L1 может независимо представлять собой F, CF₃ или C_1-4 алкил, и каждый р может независимо быть от 0 до 3, и причем комплекс может быть положительно заряженным или незаряженным и, если он положительно заряжен, может быть связан с одним или более противоионами, выбранными из перхлората (ClO₄^-), ацетата (СН₃СО₂^-), хлорида (Cl^-), цианида (CN^-), тетрафторбората (BF₄^-) и гексафторфосфата (PF₆^-).

[0135] Термин «основание», как он используется в настоящем документе, имеет свое обычное значение для специалиста в данной области техники (и не должен ограничиваться особым или индивидуальным значением) и относится, без ограничения, к соединению, которое может связать протон. Основание может необязательно выполнять другие функции, например, основание может быть лигандом и/или активировать борсодержащий фрагмент. Основание может быть заряженным или незаряженным, и может циклически изменяться между заряженным и незаряженным состоянием, и между различными состояниями заряда при связывании с протоном. Протон, связанный с основанием, может быть связан в любом подходящем положении или положениях основания, как правило, неподеленной парой электронов атома основания. В некоторых вариантах осуществления основание может быть включено в количестве около 1% мол., около 5% мол., около 10% мол., около 100% мол., около 200% мол., около 300% мол. или в избытке в расчете на соединение формулы (А). Основание должно быть включено в молярном количестве, выбранном для приведения в контакт с каждым молем протонов, образующихся в результате реакции, как предусмотрено в настоящем документе, и предпочтительно включено в количестве около 100% мол. в расчете на соединение формулы (А). В некоторых вариантах осуществления, основанием может быть Et₃N, основание Хьюнига, пиридин, пиперидин, морфолин, Proton Sponge™, DBU, Na₂CO₃, K₂CO₃, Li₂CO₃, Cs₂CO₃, KOtBu, K₂HPO₄, Na₂HPO₄, Na₃PO₄, K₃PO₄, NaOH, KOH, CsOH, LiOH, KF, CsF, NaOAc, KOAc, CsOAc, LiOAc, LiOtBu, NaOtBu, NaHCO₃, KHCO₃, CsHCO₃ или LiHCO₃.

[0136] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (А) может быть представлено формулой (А1), формулой (А2), формулой (A3), формулой (А4), формулой (А5), формулой (А6) или формулой (А7), имеющими структуры:

[0137] В различных вариантах осуществления таких соединений формулы (А) переменные R¹, R^1A, R^1B, R^1C, R^3A, R^3B, R⁶ и X¹ могут быть такими, как описано в любом другом параграфе настоящего документа. Каждый R¹¹ и каждый R¹² в таких соединениях формулы (А) могут независимо представлять собой D (дейтерий), галоген, гидрокси, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкил, С_3-10 циклоалкил, необязательно замещенный С_3-10 циклоалкенил, арил, гетероарил, C_1-6 галогеналкил, циано, алкенил, алкинил, циклоалкенил, арил(алкил), гетероарил(алкил), гетероциклил(алкил), ацил, тиокарбонил, О-карбамил, N-карбамил, О-тиокарбамил, N-тиокарбамил, С-амидо, N-амидо, С-тиоамидо, N-тиоамидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфенил, сульфинил, сульфонил, галогеналкокси, амино, монозамещенную аминогруппу или дизамещенную аминогруппу.

[0138] В одном варианте осуществления переменная n в таких соединениях формулы (А) равна целому числу от 0 до 4. В одном варианте осуществления, переменная Q₁ представляет собой необязательно замещенный моноциклический или бициклический гетероарил или необязательно замещенный моноциклический или бициклический гетероциклил, включающий 0-4 гетероатомных фрагмента, выбранных из -N=, -N(R^2B)-, -О- и -S-. В одном варианте осуществления каждый R^2B может независимо представлять собой D (дейтерий), гидрокси, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкил, С_3-10 циклоалкил, арил, гетероарил, C_1-6 галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкенил, арил(алкил), гетероарил(алкил), гетероциклил(алкил), ацил, сульфенил, сульфинил, сульфонил, амино, монозамещенную аминогруппу или дизамещенную аминогруппу.

[0139] В определенных вариантах осуществления, способ получения замещенного бицикло[1,1,1]пентана формулы (I) включает в себя приведение в контакт соединения формулы (А1), формулы (А2), формулы (A3) или формулы (А4) с соединением формулы (В). В дополнительных вариантах осуществления способ получения замещенного бицикло[1,1,1]пентана формулы (I) включает в себя приведение в контакт соединения формулы (А5), формулы (А6) или формулы (А7) с соединением формулы (В).

[0140] В различных вариантах осуществления, соединение формулы (А1) может представлять собой соединение формулы (A1a), формулы (A1b), формулы (А1с) или формулы (A1d):

[0141] В некоторых вариантах осуществления, R¹ формулы (A1a), формулы (A1b), формулы (А1с) и/или формулы (A1d) может быть выбран из необязательно замещенного C_1-30 алкила, необязательно замещенного С_2-30 алкенила, необязательно замещенного С_3-10 моноциклического циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, галогена, необязательно замещенного С-карбокси, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино, необязательно замещенного С-амидо, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного C_1-30 алкокси, гидрокси, необязательно замещенного C_1-30 галогеналкила, циано, необязательно замещенного S-сульфонамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного О-карбокси, необязательно замещенного С_2-30 алкинила, необязательно замещенного С_3-10 циклоалкенила, необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил (алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила), необязательно замещенного ацила, необязательно замещенного тиокарбонила, необязательно замещенного О-карбамила, необязательно замещенного N-карбамила, необязательно замещенного О-тиокарбамила, необязательно замещенного N-тиокарбамила, необязательно замещенного С-тиоамидо, необязательно замещенного N-тиоамидо, необязательно замещенного сульфенила, необязательно замещенного сульфинила, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного галогеналкокси и первого борсодержащего фрагмента, причем первый борсодержащий фрагмент связан посредством бора.

[0142] В некоторых вариантах осуществления, R¹ формулы (A1a), формулы (A1b), формулы (А1с) и/или формулы (A1d) может представлять собой необязательно замещенный N-карбамил, например, -NH(C=O))O-(C_1-4 алкил). В других вариантах осуществления R¹ формулы (A1a), формулы (A1b), формулы (А1с) и/или формулы (A1d) может представлять собой необязательно замещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил. В других вариантах осуществления R¹ формулы (А1а), формулы (A1b), формулы (А1с) и/или формулы (A1d) может представлять собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил, такой как замещенный или незамещенный 5- или 6-членный гетероарил. В еще других вариантах осуществления, R¹ формулы (A1a), формулы (A1b), формулы (А1с) и/или формулы (A1d) может представлять собой необязательно замещенный бициклический гетероарил, такой как замещенный или незамещенный 9- или 10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R¹ формулы (A1a), формулы (A1b), формулы (А1с) и/или формулы (A1d) может представлять собой первый борсодержащий фрагмент. Примеры первого борсодержащего фрагмента для R¹ включают, но не ограничиваются ими,

[0143] В некоторых вариантах осуществления, соединение, выбранное из формулы (A1a), формулы (A1b), формулы (А1с) и формулы (A1d), причем соединение может быть выбрано из:

или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.

[0144] В некоторых вариантах осуществления, приведение в контакт соединения формулы (А) с соединением Формулы (В) с образованием соединения формулы (I), когда соединение формулы (А) представляет собой соединение формулы (А1), формулы (А2), формулы (A3) или формулы (А4), первый катализатор на основе переходного металла может представлять собой катализатор реакции сочетания Сузуки, второй катализатор на основе переходного металла отсутствует, а X² может представлять собой галогенид или псевдогалогенид. В некоторых вариантах осуществления, когда соединение формулы (А) представляет собой соединение формулы (А5), первый катализатор на основе переходного металла может представлять собой Ni катализатор, второй катализатор на основе переходного металла может присутствовать, второй катализатор на основе переходного металла может представлять собой катализатор фотохимической окислительно-восстановительной реакции, а X² может представлять собой галогенид или псевдогалогенид.

[0145] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (В) может быть представлено формулой (В1) или формулой (В2), имеющей структуру:

[0146] В различных вариантах осуществления таких соединений формулы (В), переменная X² может быть такой, как описано в другом параграфе настоящего документа. Каждый R²¹ в таких соединениях формулы (В) может независимо представлять собой D (дейтерий), галоген, гидрокси, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкил, С_3-10 циклоалкил, необязательно замещенный С_3-10 циклоалкенил, арил, гетероарил, C_1-6 галогеналкил, циано, алкенил, алкинил, циклоалкенил, арил(алкил), гетероарил(алкил), гетероциклил(алкил), ацил, тиокарбонил, О-карбамил, N-карбамил, О-тиокарбамил, N-тиокарбамил, С-амидо, N-амидо, С-тиоамидо, N-тиоамидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфенил, сульфинил, сульфонил, галогеналкокси, амино, монозамещенную аминогруппу или дизамещенную аминогруппу. В различных вариантах осуществления n равно целому числу от 0 до 4. В различных вариантах осуществления, переменная Q₂ представляет собой необязательно замещенный моноциклический или бициклический гетероарил или необязательно замещенный моноциклический или бициклический гетероциклил, включающий 0-4 гетероатомных фрагмента, выбранных из -N=, -N(R^2B)-, -О- и -S-. В различных вариантах осуществления каждый R^2B может независимо представлять собой D (дейтерий), гидрокси, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкил, С_3-10 циклоалкил, арил, гетероарил, C_1-6 галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкенил, арил(алкил), гетероарил(алкил), гетероциклил(алкил), ацил, сульфенил, сульфинил, сульфонил, амино, монозамещенную аминогруппу или дизамещенную аминогруппу.

[0147] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (A), R¹ не может представлять собой водород. В дополнительных вариантах осуществления R¹ не может представлять собой незамещенный фенил. В других вариантах осуществления R¹ не может представлять собой монозамещенный фенил. В других вариантах осуществления R¹ не может представлять собой дизамещенный фенил. В различных вариантах осуществления R¹ не может представлять собой замещенный или незамещенный алкил. В дополнительных вариантах осуществления R¹ не может представлять собой замещенный или незамещенный алкенил. В различных вариантах осуществления R¹ не может представлять собой замещенный или незамещенный гетероциклил. В дополнительных вариантах осуществления R¹ не может представлять собой замещенный или незамещенный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R¹ не может представлять собой замещенный или незамещенный C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления R¹ не может представлять собой необязательно замещенный С-карбокси, например, -С(=O)O(незамещенный С_1-4 алкил). В некоторых вариантах осуществления R¹ не может представлять собой необязательно замещенный С-карбокси, например, -С(=O)ОСН₃.

[0148] Исходные материалы, включая соединения формулы (А) и соединения формулы (В), могут быть получены любым подходящим способом. Специалист в данной области техники, проинформированный руководством, приведенным в настоящем документе, обладает знаниями и навыками для получения таких соединений различными доступными способами. Относительно соединений формулы (А), см., например, WO 2015/089170; WO 2015/134710; патент США №5405550; Levin et al., Chem. Rev. (2000), Vol. 100, 169-234; Bunker et al., Org. Lett. (2011), Vol. 13(17), 4746-4748; Atack, T.C., et al., J. Am. Chem. Soc. (2014), Vol. 136 (27), 9521-9523; и Atack, T.C., et al, J. Am. Chem. Soc. (2016), Vol. 138 (19), 6139-6142. Любые предварительные стадии реакции, используемые для получения исходных соединений формулы (А), могут быть легко выполнены специалистами в данной области техники. Способы и методики, полезные для получения соединений формулы (В), также хорошо известны специалистам в данной области техники, (см., например, March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6th Ed., Wiley, John & Sons, Inc., Jan. 2007); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations (Wiley 1999, 2nd Ed.)).

[0149] В определенных вариантах осуществления, соединение формулы (А) или соединение формулы (В) могут присутствовать в виде соли.

[0150] В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в настоящем документе, может быть выбрано из:

или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.

[0151] Способы, предложенные в настоящем документе, могут быть выполнены различными способами специалистами в данной области техники в соответствии с подробными указаниями, представленными в настоящем документе. Обычно, если не указано иное, компоненты, например, соединение формулы (А), соединение формулы (В), первый катализатор на основе переходного металла, необязательно второй катализатор на основе переходного металла и необязательно основание, могут быть объединены в реакционной смеси с одним или более растворителями, и реакционную смесь могли подвергать действию температуры и давления, руководствуясь приведенными в настоящем документе указаниями. Предпочтительным является физическое перемешивание, такое как перемешивание реакционной смеси. Компоненты реакционной смеси обычно находятся в состоянии раствора, но могут быть суспендированы в растворителе или могут быть частично растворены и частично суспендированы. В частности, соединение формулы (А), соединение формулы (В), первый катализатор на основе переходного металла и, необязательно, второй катализатор на основе переходного металла предпочтительно должны быть растворены. Компонент, например, катализатор, может быть связан с полимером или адсорбирован на твердом субстрате, например, диоксиде кремния, оксиде алюминия, древесном угле и тому подобное.

[0152] Обычные эксперименты, основанные на представленных в настоящем документе указаниях, могут быть использованы для выбора последовательности смешивания компонентов и применения условий для получения желаемой реакции сочетания. Как правило, порядок добавления различных компонентов в реакционную смесь не является критическим для достижения реакции сочетания, однако обычно реакция кросс-сочетания будет происходить, когда соединение формулы (А), соединение формулы (В), первый катализатор на основе переходного металла и, необязательно, второй катализатор на основе переходного металла объединяют в реакционной смеси. Соединение формулы (А) или формулы (В), первый катализатор на основе переходного металла, второй катализатор на основе переходного металла и основание могут быть добавлены в реакционную смесь в виде твердого вещества, масла, раствора или любым подходящим способом. Компонент, как правило, добавляют сразу, но его могут добавлять и порциями в ходе приведения в контакт.

[0153] Реакции, описанные в настоящем документе, могут проводиться при различных температурах. В некоторых вариантах осуществления способ, предложенный в настоящем документе, осуществляют при комнатной температуре, около 0°С, около 20°С, около 40°С, около 60°С, около 80°С, около 100°С, около 120°С, около 140°С, около 160°С, около 180°С, около 200°С или значениях между ними. Предпочтительные значения температуры обычно находятся в диапазоне от комнатной температуры до около 80°С. Такую температуру измеряют у источника нагревания или охлаждения. Как правило, температура будет изменяться в течение реакции, но самой высокой достижимой температурой будет температура реакции.

[0154] Реакция, описанная в настоящем документе, обычно должна проводиться в течение периода времени, необходимого для обеспечения требуемого количества продукта реакции. Образование желаемого продукта, такого как соединение формулы (I), может контролироваться любым подходящим аналитическим способом. Как правило, время реакции будет составлять от нескольких минут до нескольких дней.

[0155] Специалист в данной области техники, руководствуясь указаниями, приведенными в настоящем документе, может выбрать молярные соотношения различных компонентов реакции в практике способов, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления одно или более их соединения формулы (А) и соединения формулы (В) могут присутствовать в молярном соотношении около 1,1:1, около 1,5:1, около 2:1, около 3:1 около 0,9:1, около 0,7:1, около 0,5:1, около 0,3:1, около 0,1:1 или значения между ними по отношению друг к другу. В дополнительных вариантах осуществления соединение формулы (А) и соединение формулы (В) могут быть включены в молярном соотношении около 1:1.

[0156] Как правило, приведение в контакт проводят в инертной атмосфере, такой как атмосфера азота или аргона. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт происходит в среде, по существу свободной от кислорода, где по существу свободная определяется как таковая, которая необходима для обеспечения стабильности включенного катализатора или другого компонента.

[0157] Специалист в данной области техники может выбрать подходящий растворитель на основе доступных знаний и подробных указаний настоящего документа. Как правило, предпочтительным является апротонный растворитель. В некоторых вариантах осуществления, растворитель может включать простой эфир, такой как тетрагидрофуран, сульфоксид, такой как диметилсульфоксид, амид, такой как диметилформамид или N-метилпирролидинон, алкилгалогенид, такой как дихлорметан, необязательно замещенный бензол, такой как толуол, нитрил, такой как ацетонитрил, сложный эфир, такой как этилацетат, необязательно замещенный алкан, такой как гептан, спирт, такой как этанол, или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления растворитель может быть выбран из диметилформамида, ацетонитрила или тетрагидрофурана.

[0158] В некоторых вариантах осуществления в реакционную смесь могут быть включены окислитель или восстановитель. Окислитель или восстановитель, если он включен, может, например, восстанавливать катализатор до его активного состояния или модулировать степень окисления фрагмента в соединении формулы (А), формулы (В) или формулы (I).

[0159] В некоторых вариантах осуществления, в реакционную смесь может быть включен нейтрализатор воды. Подходящие нейтрализаторы включают, например, жидкофазные нейтрализаторы, такие как триалкилортоформиат, или твердофазные нейтрализаторы, такие как молекулярные сита, цеолиты и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления, реакцию осуществляют в среде, по существу свободной от воды, где по существу свободная определяется как таковая, которая необходима для предотвращения снижения выхода реакции из-за присутствия воды.

[0160] В некоторых вариантах осуществления, может быть подходящей постадийная или многостадийная реакция. Например, без ограничения, катализатор может быть химически модифицирован одним или более лигандами перед объединением с другими компонентами реакции. В качестве дополнительных примеров приводятся манипуляции с защитными группами, обменом лигандов, манипуляции в окислительной среде или образование псевдогалогенида с последующим сочетанием в одном сосуде. В частности, карбоксилатный фрагмент может быть химически преобразован in situ. Например, карбоновая кислота может быть депротонирована или сложный эфир, тиоэфир или ацилгалогенид могут быть гидролизованы с образованием карбоксилат-аниона. В некоторых вариантах осуществления, где X¹ или X² представляет собой -C(=O)Y, и Y представляет собой ОМ, могут быть образованы X¹ или X². Дополнительные примеры подходящих преобразований представлены в Richard С. Larock Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations (2nd Ed., Wiley, John & Sons, Inc., Nov. 1999); и Jerry March, (Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6th Ed., Wiley, John & Sons, Inc., Jan. 2007).

[0161] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I) может быть олигомером или полимером.

[0162] Для выделения и/или очистки соединения формулы (I) может потребоваться дополнительная обработка. Стандартные эксперименты, основанные на представленных в настоящем документе указаниях, могут быть использованы для определения соответствующих условий выделения и/или очистки. Например, доступны стандартные способы, такие как распределение реакционной смеси между растворителями разной гидрофобности, например, экстракция, осаждение, например, кристаллизация, перегонка и хроматография. Специалистам в данной области техники доступны знания и навыки, которые позволяют им выделять и/или очищать соединения формулы (I), используя стандартные техники, руководствуясь указаниями, приведенными в настоящем документе.

[0163] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I) получают с по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 30%, по меньшей мере около 40%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80% или по меньшей мере около 90% выходом в расчете на исходное соединение формулы (А).

[0164] Соединение формулы (I) можно использовать в любом подходящем применении, например, в сельскохозяйственном продукте, лекарственном средстве, материале и/или научном исследовании.

Фармацевтические композиции

[0165] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к фармацевтической композиции, которая может включать эффективное количество одного или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.

[0166] Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более описанных в настоящем документе соединений и/или солей с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Фармацевтические композиции можно по существу приспосабливать к конкретному предназначенному для них способу введения. В некоторых случаях соли могут быть получены путем приведения в контакт соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.

[0167] Термин «физиологически приемлемый» относится к носителю, разбавителю или вспомогательному веществу, который не влияет на биологическую активность и свойства соединения, и не наносит существенного ущерба или травмы животному, которому предназначено введение данной композиции.

[0168] Как используется в настоящем документе, термин «носитель» относится к соединению, которое облегчает введение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничения, диметилсульфоксид (ДМСО) является широко используемым носителем, который облегчает поглощение многих органических соединений клетками или тканями субъекта.

[0169] Как используется в настоящем документе, термин «разбавитель» относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, который не обладает заметной фармакологической активностью, но может быть фармацевтически необходимым или желательным. Например, разбавитель может быть использован для увеличения количества сильнодействующего лекарственного средства, масса которого слишком мала для производства и/или введения. Он также может быть жидкостью для растворения лекарственного средства, которое вводят посредством инъекции, приема внутрь или ингаляции. Распространенной формой разбавителя в данной области техники является буферный водный раствор, такой как, без ограничения, фосфатно-буферный солевой раствор, который имитирует рН и изотоничность крови человека.

[0170] Как используется в настоящем документе, термин «вспомогательное вещество», относится к по существу инертному веществу, которое добавляют к фармацевтической композиции для обеспечения, без ограничения, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, смазывающей способности, дезинтегрирующей способности и т.д. композиции. «Разбавитель» представляет собой разновидность вспомогательного вещества.

[0171] Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции могут быть введены пациенту-человеку в чистом виде или в виде фармацевтических композиций, где они смешаны с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии, или с носителями, разбавителями, вспомогательными веществами или их комбинациями. Подходящая композиция зависит от выбранного способа введения. Способы приготовления и введения соединений, описанных в настоящем документе являются известными специалистам в данной области техники.

[0172] Раскрытые в настоящем документе фармацевтические композиции могут быть изготовлены способом, который сам по себе известен, например, посредством обычных способов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, капсулирования, захватывания или таблетирования. Кроме того, активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения предусмотренного для них назначения. Многие из соединений, используемые в фармацевтических комбинациях, описанных в настоящем документе, могут быть представлены в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами.

[0173] В данной области техники существует множество способов введения соединения, соли и/или композиции, включая, но не ограничиваясь, пероральное, ректальное, легочное, местное, аэрозольное, инъекционное, инфузионное и парентеральное введения, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, интратекальные, прямые интравентрикулярные, внутрибрюшинные, интраназальные и внутриглазные инъекции.

[0174] Можно также вводить соединение, соль и/или композицию местным, а не системным способом, например, посредством инъекции или имплантации соединения непосредственно в пораженный участок, часто в виде депо или композиции с пролонгированным высвобождением. Более того, можно вводить соединение в системе нацеленной доставки лекарственного средства, например, в липосоме, покрытой тканеспецифическим антителом. Липосомы будут нацелены на орган и селективно поглощаться им. Например, может быть желательной интраназальная или легочная доставка для лечения респираторного заболевания или состояния.

[0175] Композиции могут, если желательно, быть представлены в упаковке или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более стандартных дозированных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, содержать металлическую фольгу или полимерную пленку, такую как блистерная упаковка. Упаковка или дозирующее устройство могут сопровождаться инструкциями по применению. Упаковка или дозатор могут также сопровождаться уведомлением, связанным с контейнером, в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, использование или продажу фармацевтических препаратов, причем указанное уведомление отражает одобрение агентством формы лекарственного средства для введения человеку или ветеринарного введения. Например, таким уведомлением может быть маркировка, одобренная Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США для отпускаемых по рецепту лекарственных средств, или утвержденный листок-вкладыш. Композиции, которые могут включать соединение и/или соль, описанные в настоящем документе, составленные в совместимый фармацевтический носитель, также могут быть приготовлены, помещены в соответствующий контейнер и промаркированы для лечения указанного состояния.

ПРИМЕРЫ

[0176] В следующих примерах более подробно раскрыты дополнительные варианты осуществления, которые никоим образом не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.

СОЕДИНЕНИЯ

[0177] В таблице 1 представлены соединения формулы (I), полученные способами, раскрытыми в настоящем документе.

ПРИМЕР 1

Приготовление соединения 1

[0178] Во флакон, содержащий раствор [1,1,1]пропеллана (0,25 М в Et₂O), добавляли бис(пинаколато)диборан (120% мол.) при комнатной температуре (КТ) и герметично закрывали в атмосфере N₂. Через 3 дня реакционную смесь фильтровали и собранное твердое вещество промывали Et₂O и сушили в вакууме, получая соединение 1-1 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 мгц, CDCl₃) δ 2,03 (с, 6Н), 1,22 (с, 24Н).

[0179] В высушенный пламенем флакон с магнитным якорем добавляли соединение 1-1, затем Pd(PPh₃)₄ (20% мол.) и 4-броманизол 1-2 (120% мол.). Реакционный флакон продували N₂ и добавляли ТГФ (0,08 М в соединении 1-1), а затем трет-BuOK (1М в ТГФ, 300% мол.). Смесь нагревали при 85°С в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очистка полученного продукта при помощи колоночной хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) приводила к соединению 1 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 мгц, CDCl₃) δ 7,12 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,83 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,13 (с, 6Н), 1,26 (с, 12Н).

ПРИМЕР 2

Приготовление соединения 2

[0180] В высушенный в сушильном шкафу флакон, содержащий магнитный якорь, помещали 5-бромпиримидин 2-2, соединение 2-1 (300% мол.), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин (15% мол.), хлорид никеля (II) (аддукт с диметоксиэтаном) (10% мол.), карбонат цезия (300% мол.), иридиевый катализатор [Ir{dF(CF₃)ppy}₂(dtbpy)]PF₆ (1% мол.) и ДМФ (0,02 М в соединении 2-2). Раствор дегазировали при помощи цикла охлаждение-откачка-нагревание (3x), затем облучали синей светодиодной лампой 3 Вт в течение 4 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с использованием EtOAc (4x). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали колоночной хроматографией (SiO₂, EtOAc/гексаны), получая соединение 2 в виде остатка бледно-желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 мгц, CDCl₃) δ 9,21 (с, 1H), 8,71 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,17 (м, 2Н), 7,11 (м, 2Н), 2,45 (с, 6Н), 2,35 (с, 3Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 237,1 [C₁₆H₁₆N₂+H]⁺.

ПРИМЕР 3

Приготовление соединения 3

[0181] В высушенный в сушильном шкафу флакон, содержащий магнитный якорь, помещали соединение 3-2, соединение 2-1 (150% мол.), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин (15% мол.), хлорид никеля (II) (аддукт с диметоксиэтаном) (10% мол.), карбонат цезия (150% мол.), иридиевый катализатор [Ir{dF(CF₃)ppy}₂(dtbpy)]PF₆ (1% мол.) и ДМФ (0,02 М в соединении 3-2). Раствор дегазировали при помощи цикла охлаждение-откачка-нагревание (3х), затем облучали синей светодиодной лампой 3 Вт в течение 4 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с использованием EtOAc (4x). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали колоночной хроматографией (SiO₂, EtOAc/гексаны), получая соединение 3 в виде остатка бледно-желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 мгц, CDCl₃) δ 8,66 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,37 (д, J=4,9 Гц, 1H), 2,37 (с, 6Н), 2,35 (с, 3Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 304,1 [C₁₈H₁₆F₃N+H]⁺.

ПРИМЕР 4

Приготовление соединения 4

[0182] К раствору соединения 4-1 (2,00 г, 11,8 ммоль) в ДХМ (23,5 мл) добавляли 2 капли ДМФ и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли оксалилхлорид (1,21 мл, 14,1 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении, получая хлорангидрид, который растворяли в ДХМ (58,8 мл) и охлаждали до 0°С. К раствору добавляли Et₃N (4,91 мл, 35,3 ммоль), а затем соединение 4-2 (1,45 г, 11,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 4-3, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС (APCI) m/z 276,1 [C₁₅H₁₇NO₄+H]⁺.

[0183] Раствор неочищенного соединения 4-3 в АсОН (19,6 мл) и ТФК (19,6 мл) разделяли на два и добавляли в 2 флакона для микроволнового синтеза и каждую облучали при 100°С в течение 70 минут. Содержимое двух флаконов рекомбинировали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который затем очищали при помощи колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны), получая соединение 4-4, которое использовали без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 мгц, CDCl₃) δ 7,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,24-7,22 (м, 1H), 3,76 (с, 3Н), 2,63 (с, 6Н), 2,50 (с, 3Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 258,1 [C₁₅H₁₅NO₃+H]⁺.

[0184] К раствору полуочищенного соединения 4-4 (3,03 г, 11,8 ммоль) в ТГФ (29,4 мл) добавляли 2М NaOH (17,7 мл, 35,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении. Основный водный слой промывали EtOAc (1×20 мл), а затем водный слой подкисляли 1N HCl. Полученный белый осадок собирали фильтрованием. Осадок на фильтре промывали Н₂О (20 мл) и сушили, получая соединение 4-5 в виде твердого вещества бежевого цвета. ¹Н ЯМР (400 мгц, ДМСО-d₆) δ 12,68 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 2,45 (с, 6Н), 2,43 (с, 3Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 244,1 [C₁₄H₁₃NO₃+H]⁺.

[01851 Соединение 4-5 (1,98 г, 8,13 ммоль), NHPI (1,33 г, 8,13 ммоль) и DMAP (0,099 г, 0,813 ммоль) добавляли во флакон и суспендировали в безводном ДХМ (81 мл). После чего добавили DIC (1,26 мл, 8,13 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток переносили на целит и дополнительно очищали при помощи колоночной хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с получением соединения 4-6 в виде твердого вещества почти белого цвета. ¹Н ЯМР (400 мгц, ДМСО-d₆) δ 7,97-7,86 (м, 2Н), 7,85-7,80 (м, 2Н), 7,57 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,2 Гц, 1H), 2,81 (с, 6Н), 2,49 (с, 3Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 389,0 [C₂₂H₁₆N₂O₅+H]⁺.

[0186] Флакон, содержащий раствор соединения 4-6 (1,20 г, 3,09 ммоль) и B₂cat₂ (0,92 г, 3,86 ммоль) в DMA (31 мл), продували N₂ в течение 10 минут, герметично закрывали, а затем поддавали облучению синей светодиодной ленты, окружающей флакон. Через 40 ч к смеси добавляли триэтиламин (12,1 мл, 87,0 ммоль), а затем пинакол (1,46 г, 12,4 ммоль). Через 3 часа смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с получением соединения 4-7 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 мгц, CDCl₃) δ 7,53 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (уш с, 1H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 2,46 (с, 3Н), 2,40 (с, 6Н), 1,27 (с, 12Н).

[0187] Во флакон с магнитным якорем добавляли соединение 4-7 (50,0 мг, 0,15 ммоль), затем Pd(PPh₃)₄ (17,8 мг, 0,015 ммоль) и 4-броманизол 4-8 (38,0 мкл, 0,31 ммоль). Реакционный флакон продували N₂ и добавляли DME (1,1 мл), а затем трет-BuOK (0,46 мл, 0,46 ммоль, 1M в трет-BuOH). Смесь нагревали при 85°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением неочищенного продукта. Очистка неочищенного продукта при помощи колоночной хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) приводила к соединению 4 в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 мгц, CDCl₃) δ 7,56 (д J=8,0 Гц, 1H), 7,31-7,29 (м, 1H), 7,23-7,20 (м, 2Н), 7,14-7,11 (м, 1H), 6,90-6,86 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2.54 (с, 6Н), 2,48 (с, 3Н). ЖХ/МС (APCI) m/z 306,1 [C₂₀H₁₉NO₂+H]⁺.

ПРИМЕР 5

Приготовление соединения 5

[0188] Во флакон с магнитным якорем добавляли соединение 4-7 (100 мг, 0,31 ммоль), затем Cs₂CO₃ (301 мг, 0,92 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (45,0 мг, 0,061 ммоль) и 2-бромхинолин 5-1 (84,0 мкл, 0,62 ммоль). Реакционный флакон продували N₂ и добавляли DME (2,8 мл), а затем Н₂О (0,28 мл). Смесь нагревали при 85°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением неочищенного продукта. Очистка неочищенного продукта при помощи колоночной хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с последующей колоночной хроматографией на обращенной фазе (С18, H₂O/CH₃CN) приводила к соединению 5 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 мгц, CDCl₃) δ 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,00 (кажущийся дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 7,83-7,81 (м, 1H), 7,70 (ддд, J=8,4, 6,9, 1,5 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,3 Гц, 1H) 7,33-7,32 (м, 1H), 7,17-7,14 (м, 1H), 2,73 (с, 6Н), 2,50 (с, 3Н). ЖХ/МС (APCI) m/z 327,1 [C₂₂H₁₈N₂O+H]⁺.

ПРИМЕР 6

Приготовление соединения 6

[0189] Во флакон помещали NiCl₂⋅DME (0,028 г, 0,127 ммоль), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин (0,068 г, 0,254 ммоль) и соединение 6-1 (0,200 г, 0,634 ммоль), а затем продували N₂. Добавляли безводный ДМФ (2,53 мл), и смесь перемешивали в течение 2 минут перед добавлением арилцинкового реагента. В отдельном флаконе арилцинковый реагент готовили добавлением раствора п-толилмагнийбромида (1,90 мл, 1,90 ммоль) к раствору ZnCl₂ (1 M в диэтиловом эфире) (1,90 мл, 1,90 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение 10 минут. Затем раствор арилцинка одной порцией добавляли во флакон, содержащий раствор катализатора. Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с получением соединения 6 в виде твердого вещества почти белого цвета. ¹Н ЯМР (400 мгц, CDCl₃) δ 7,12 (с, 4Н), 3,71 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 217,1 [C₁₄H₁₆O₂+H]⁺.

[0190] В таблице 2 представлены соединения формулы (А), полученные способами, раскрытыми в настоящем документе.

ПРИМЕР 7

Приготовление соединения 7

[0191] Гетерогенный раствор соединения 1-1 (150 мг, 0,47 ммоль) и N-метилиминодиуксусной кислоты (103 мг, 0,7 ммоль) в ДМСО (4,7 мл) и 1,2-DCE (2,0 мл) нагревали при 120°С в микроволновом реакторе Biotage® Initiator+ в течение 1 часа. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с использованием EtOAc (3x). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали при помощи колоночной хроматографии (SiO₂, ДХМ/CH₃CN), получая соединение 7 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 мгц, CDCl₃) δ 3,75 (д, J=16,1 Гц, 2Н), 3,61 (д, J=16,0 Гц, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 2,00 (с, 6Н), 1,22 (с, 12Н).

ПРИМЕР 8

Приготовление соединения 8

[0192] Раствор метоксиамина (1,91 мл, 1,88 ммоль, 0,98 М в ТГФ) разбавляли ТГФ (4 мл), охлаждали до -78°С и обрабатывали трет-BuLi (1,14 мл, 1,94 ммоль, 1,7 М в пентане). Через 30 минут к реакционной смеси добавляли одной порцией соединение 1-1 (200 мг, 0,63 ммоль). Через 5 минут реакционную смесь герметично закрывали, нагревали до комнатной температуры, а затем нагревали до 60°С. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали Вое ангидридом (477 мг, 2,19 ммоль). Через 1 ч к реакционной смеси добавляли ДХМ, и реакционную смесь фильтровали через слой целита. Слой целита промывали ДХМ и объединенные фильтраты концентрировали с получением неочищенного продукта. Очистка неочищенного продукта при помощи колоночной хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) приводила к соединению 8 в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 мгц, CDCl₃) δ 4,85 (с, 1H), 2,07 (с, 6Н), 1,44 (с, 9Н), 1,24 (с, 12Н);

ПРИМЕР 9

Приготовление соединения 9

[0193] Раствор соединения 8 (127,9 мг, 0,41 ммоль) в ТГФ (2,2 мл) и H₂O (0,55 мл) обрабатывали периодатом натрия (265 мг, 1,241 ммоль). Через 5 минут добавляли IN HCl (водную) (0,83 мл). Через 1 ч реакционную смесь экстрагировали с использованием EtOAc (2x) и объединенные органические слои промывали водой и концентрировали, получая соединение 9 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 мгц, ДМСО-d₆) δ 1,84 (с, 6Н), 1,37 (с, 9Н).

ПРИМЕР 10

Приготовление соединения 10

[0194] Раствор соединения 7 (290,4 мг, 0,94 ммоль) в МеОН (6,5 мл) обрабатывали KHF₂ (1,69 мл, 4,23 ммоль, 2,5 М в Н₂О) при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали, растворяли в 1:1 МеОН : Н₂О (8 мл) и повторно концентрировали. Данную процедуру повторяли 1 дополнительный раз. Затем к реакционной смеси добавляли ацетон. Реакционную смесь фильтровали и собранное твердое вещество промывали дополнительным количеством ацетона. Объединенный фильтрат концентрировали с получением твердого вещества белого цвета, которое затем промывали Et₂O для удаления остаточного пинакола с получением соединения 10 в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 мгц, ДМСО-d₆) δ 1,46 (с, 6Н), 1,35 (с, 9Н); ¹⁹F ЯМР (376 мгц, ДМСО-d₆, без внутреннего стандарта) δ - 141,09.

[0195] Более того, хотя вышеизложенное было описано более подробно в качестве иллюстрации и примеров в целях ясности понимания, специалистам в данной области техники будет очевидно, что многочисленные и различные изменения могут быть реализованы без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения. Следовательно, следует четко понимать, что формы, раскрытые в настоящем документе, являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а скорее для охвата всех изменений и альтернативных вариантов, исходя из истинного объема и сущности настоящего изобретения.

Изобретение относится к способу получения замещенного бицикло[1,1,1]пентана формулы (I). Способ включает: приведение в контакт соединения формулы (А) с соединением формулы (B) в присутствии первого катализатора на основе переходного металла, необязательно второго катализатора на основе переходного металла и необязательно основания, при условиях, выбранных для образования соединения формулы (I); причем соединение формулы (A) имеет структуру, как показано далее, где R¹ выбран из группы, состоящей из C_6-10 арила, замещенного незамещенным С_1-4 алкилом, бензоксазола, замещенного незамещенным С_1-4 алкилом, C-карбокси, замещенного незамещенным С_1-4 алкилом, , и первого борсодержащего фрагмента, причем первый борсодержащий фрагмент связан посредством бора; причем первый борсодержащий фрагмент выбран из группы, состоящей из и ; где X¹ выбран из группы, состоящей из –C(=O)Y, и второго борсодержащего фрагмента; причем второй борсодержащий фрагмент выбран из группы, состоящей из , и ; причем соединение формулы (B) имеет структуру R²-X²; где R² выбран из группы, состоящей из C_6-10 арила, замещенного незамещенным С_1-4 алкилом или С_1-4 алкокси, пиридина, замещенного С_1-6 галогеналкилом, пиримидина и хинолина; где X² выбран из группы, состоящей из хлорида, бромида, иодида и псевдогалогенида, где псевдогалогенид представляет собой сульфонат, фосфат, цианид, азид, изоцианат, тиоизоцианат или четвертичный азотный фрагмент; причем первый катализатор на основе переходного металла выбран из группы, состоящей из Pd катализатора и Ni катализатора, где Pd катализатор выбран из группы, состоящей из Pd(PPh₃)₄ и PdCl₂(dppf); и где Ni катализатор представляет собой NiCl₂⋅диметоксиэтан; причем второй катализатор на основе переходного металла представляет собой Ir катализатор, где Ir представляет собой Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy)PF₆; причем соединение формулы (I) имеет структуру как показано далее; причем связь между R² и бицикло[1,1,1]пентаном в соединении формулы (I) представляет собой углерод-углеродную связь; причем Y выбран из группы, состоящей из OR⁶ и OM; причем R⁶ представляет собой водород; и где М представляет собой одновалентный катион; при условии, что по меньшей мере один из X¹ и X² не является борсодержащим фрагментом; и при условии, что если второй катализатор на основе переходного металла присутствует, то или X¹ или X² представляет собой –C(=O)Y. Использование предлагаемого способа позволяет получать широкий спектр замещенных бицикло[1.1.1]пентанов. 13 з.п. ф-лы, 10 пр., 2 табл., 1 ил.

1. Способ получения замещенного бицикло[1,1,1]пентана формулы (I), включающий:

приведение в контакт соединения формулы (А) с соединением формулы (B) в присутствии первого катализатора на основе переходного металла, необязательно второго катализатора на основе переходного металла и необязательно основания, при условиях, выбранных для образования соединения формулы (I);

причем соединение формулы (A) имеет структуру:

где R¹ выбран из группы, состоящей из C_6-10 арила, замещенного незамещенным С_1-4 алкилом, бензоксазола, замещенного незамещенным С_1-4 алкилом, C-карбокси, замещенного незамещенным С_1-4 алкилом, и первого борсодержащего фрагмента, причем первый борсодержащий фрагмент связан посредством бора;

причем первый борсодержащий фрагмент выбран из группы, состоящей из и ;

где X¹ выбран из группы, состоящей из –C(=O)Y, и второго борсодержащего фрагмента;

причем второй борсодержащий фрагмент выбран из группы, состоящей из , и ;

причем соединение формулы (B) имеет структуру R²-X²;

где R² выбран из группы, состоящей из C_6-10 арила, замещенного незамещенным С_1-4 алкилом или С_1-4 алкокси, пиридина, замещенного С_1-6 галогеналкилом, пиримидина и хинолина;

где X² выбран из группы, состоящей из хлорида, бромида, иодида и псевдогалогенида, где псевдогалогенид представляет собой сульфонат, фосфат, цианид, азид, изоционат, тиоизоционат или четвертичный азотный фрагмент;

причем первый катализатор на основе переходного металла выбран из группы, состоящей из Pd катализатора и Ni катализатора,

где Pd катализатор выбран из группы, состоящей из Pd(PPh₃)₄ и PdCl₂(dppf); и

где Ni катализатор представляет собой NiCl₂⋅диметоксиэтан;

причем второй катализатор на основе переходного металла представляет собой Ir катализатор, где Ir представляет собой Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy)PF₆;

причем соединение формулы (I) имеет структуру:

(I)

причем связь между R² и бицикло[1,1,1]пентаном в соединении формулы (I) представляет собой углерод-углеродную связь;

причем Y выбран из группы, состоящей из OR⁶ и OM;

причем R⁶ представляет собой водород; и

где М представляет собой одновалентный катион;

при условии, что по меньшей мере один из X¹ и X² не является борсодержащим фрагментом; и

при условии, что если второй катализатор на основе переходного металла присутствует, то или X¹ или X² представляет собой –C(=O)Y.

2. Способ по п. 1, в котором первый катализатор на основе переходного металла выбран так, чтобы подвергаться реакции окислительного присоединения к соединению формулы (A) или соединению формулы (B).

3. Способ по любому из пп. 1, 2, в котором соединение формулы (A) имеет структуру:

, , или ;

причем:

каждый из R^1A и R^1B представляет собой водород, или OR^1A, OR^1B и атом бора, к которому они присоединены, вместе образуют ;

R^1C представляет собой метил;

OR^2A и OR^2B и атом бора, к которому они присоединены, вместе образуют .

4. Способ по любому из пп. 1, 2, в котором соединение формулы (A) имеет структуру: или ;

где Q₁ представляет собой бензоксазол;

где R¹¹ и R¹² представляют собой C_1-4 алкил; и

где каждый n независимо равен целому числу от 0 до 1.

5. Способ по любому из пп. 1, 2, в котором соединение формулы (A) имеет структуру: , где R⁶ представляет собой водород.

6. Способ по любому из пп. 1, 2, где соединение формулы (A) выбрано из группы, состоящей из:

, , , , и .

7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором X² выбран из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, иодида цинка и псевдогалогенида цинка.

8. Способ по любому из пп. 1-6, в котором X² выбран из группы, состоящей из хлорида магния, бромида магния, иодида магния и псевдогалогенида магния.

9. Способ по любому из пп. 1-3 или 5-8, в котором R¹ представляет собой C_6-10 арил, замещенный незамещенным С_1-4 алкилом, или бензоксазол, замещенный незамещенным С_1-4 алкилом.

10. Способ по любому из пп. 1-3 или 5-8, в котором R¹ представляет собой .

11. Способ по любому из пп. 1-3 или 5-8, в котором R¹ представляет собой первый борсодержащий фрагмент, выбранный из группы, состоящей из и .

12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором приведение в контакт соединения формулы (А) с соединением формулы (B) проводят в присутствии основания, и основание выбрано из группы, состоящей из Cs₂CO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃, Li₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, CsHCO₃, LiHCO₃, KOtBu, NaOtBu и LiOtBu.

13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором M представляет собой одновалентный катион, выбранный из группы, состоящей из Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ и четвертичного атома азота.

14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором указанное приведение в контакт происходит при облучении видимым светом.