НЕПРЕРЫВНЫЕ ПОТОЧНЫЕ СПОСОБЫ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2023 года по МПК C07C1/28 C07C7/144 C07C13/605 C07C17/278 C07C23/04 C07C45/68 C07C49/533 C07C209/02 C07C211/38 C07D209/08 C07D209/14 

ВКЛЮЧЕНИЕ ПУТЕМ ССЫЛКИ НА ЛЮБЫЕ ПРИОРИТЕТНЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/556,897, поданной 11 сентября 2017 г., содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Предпосылки создания изобретения

Область техники

[0002] Настоящая заявка относится к способам получения бициклических соединений, и в частности получения [1.1.1]пропеллана и бицикло[1.1.1]пентана и их производных с использованием способов и условий непрерывной поточной реакции.

Описание

[0003] Специалисты-химики в области разработали огромное количество способов получения органических соединений. Однако, несмотря на широкий охват и разнообразие известных вариантов реакций, большинство из них были разработаны и, как правило, по-прежнему применяются в условиях периодического или полупериодического производства. Например, традиционный способ (см. K. R. Mondanaro and W.P. Dailey, Org. Synth. 75 (1998) p. 98) для синтеза трицикло[1.1.1.0^1,3]пентана (также известного как [1.1.1]пропеллан) представляет собой следующую периодическую реакцию 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с метиллитием.

[0004] Непрерывное поточное производство химических соединений, как правило, связано с крупносерийным производством товарных материалов. Например, были разработаны непрерывные поточные способы для получения определенных соединений в первую очередь в области нефтехимических соединений (например, бензина) и потребительских продуктов (например, пластиковой упаковки), которые имеют относительно простые химические структуры. Совсем недавно специалисты по органическому синтезу начали применять способы и условия непрерывных поточных реакций для производства соединений, имеющих более сложные химические структуры. Эти способы во многих случаях более безопасны, имеют более высокую пропускную способность и большую масштабируемость по сравнению с первоначальными периодическими способами. Например, недавно был составлен обзор применения поточного химического производства для изготовления фармацевтических препаратов. См. публикацию R. Porta et al., «Flow Chemistry: Recent Developments in the Synthesis of Pharmaceutical Products», Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 2-25, которая включена в настоящий документ путем ссылки, и в частности для описания аспектов текущего уровня техники поточного химического производства.

[0005] Однако во многих случаях было обнаружено, что традиционные пути химических реакций, которые были разработаны для периодических или полупериодических условий реакции, иначе ведут себя в условиях непрерывной поточной реакции. Хотя причины отклонений поведения меняются в зависимости от характера реакции, во многих случаях они объясняются большими различиями в теплопередаче и массопередаче, в частности, при сравнении условий периодической реакции с условиями трубчатого реактора или микрореактора, в которых поточная реакция происходит в контролируемых условиях в замкнутом пространстве. Таким образом, предположительно, оптимальные условия непрерывной поточной реакции для известного пути реакции можно, как правило, успешно спрогнозировать на основе соответствующих условий периодической реакции. Соответственно, сохраняется потребность в дополнительных технических достижениях в области непрерывного поточного производства сложных химических соединений.

Изложение сущности изобретения

[0006] В настоящее время было обнаружено, что условия традиционной периодической реакции для получения высоконапряженных бициклических соединений, таких как, например, [1.1.1]пропеллан и бицикло[1.1.1]пентан, нежелательны для получения таких соединений в условиях непрерывной поточной реакции. Например, как отмечалось выше, традиционный периодический способ обработки для получения [1.1.1]пропеллана включает в себя реакцию 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с метиллитием с использованием условий смешивания, растворителя, температуры и выделения продукта, пример которых приведен в публикации K.R. Mondanaro and W.P. Dailey, Org. Synth. 75 (1998) p. 98. Однако при традиционных условиях растворения и температуры присутствуют значительные количества нерастворимых компонентов, например значительные количества нерастворимого 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана и хлоридной соли лития, образующихся в ходе реакции. Такие нерастворимые компоненты считаются допустимыми для периодического способа или даже желательными для увеличения выхода и облегчения последующей обработки и выделения [1.1.1]пропеллана. Однако из-за нерастворимых компонентов, как правило, возникает проблема засорения трубчатых реакторов или микрореакторов, обычно используемых для непрерывных поточных способов.

[0007] Теперь разработаны способы и условия непрерывной поточной реакции для получения бициклических соединений, и в частности для получения [1.1.1]пропеллана и бицикло[1.1.1]пентана и их производных. В различных вариантах осуществления способы и условия обеспечивают уменьшение засорения реактора непрерывного потока. Например, в варианте осуществления предложен непрерывный поточный способ для получения бициклического соединения, включающий смешивание 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для (а) проведения реакции, 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом с получением [1.1.1]пропеллана и соли; и (b) сведения к минимуму засорения реактора непрерывного потока солью.

[0008] В другом варианте осуществления предложен непрерывный поточный способ для получения 1,3-диацетилбицикло[1.1.1]пентана, включающий смешивание [1.1.1]пропеллановой композиции с 2,3-бутандионом в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с 2,3-бутандионом с получением 1,3-диацетилбицикло[1.1.1]пентана. В варианте осуществления условия проведения реакции включают в себя воздействие на [1.1.1]пропеллан и 2,3-бутандион источником света, например светоизлучающим диодом (СИД). В примерах из литературы для образования 1,3-диацетилбицикло[1.1.1] пентана применяли исключительно ртутные лампы среднего давления. Технология СИД имеет ряд преимуществ по сравнению с традиционными ртутными лампами, в том числе возможность получения одиночной длины волны с высокой плотностью фотонов, выгодную стоимость и длительный срок службы лампы. В некоторых вариантах осуществления [1.1.1]пропеллановая композиция представляет собой по существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию, например, полученную с помощью непрерывного поточного способа, как описано в настоящем документе.

[0009] Другой вариант осуществления предусматривает непрерывный поточный способ для получения соединения формулы (I), включающий смешивание [1.1.1]пропеллана с реагентом амидом магния в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с реагентом амидом магния, с получением соединения формулы (I). Структуры реагента амид магния и соединения формулы (I) описаны ниже. В некоторых вариантах осуществления [1.1.1]пропеллан представляет собой композицию, полученную с помощью непрерывного поточного способа, как описано в настоящем документе. Например, в варианте осуществления [1.1.1]пропеллановая композиция представляет собой по существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию, например, полученную с помощью непрерывного поточного способа, как описано в настоящем документе.

[0010] Другой вариант осуществления предусматривает непрерывный поточный способ для получения соединения формулы (II), включающий смешивание [1.1.1]пропеллана с реагентом формулы R³-MX¹ и соединением формулы R⁴-X² в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с реагентом формулы R³-MX¹ и соединением формулы R⁴-X² с получением соединения формулы (II). Структуры реагента формулы R³-MX¹, соединения формулы R⁴-X² и соединения формулы (II) описаны ниже. В варианте осуществления условия реакции включают в себя присутствие катализатора - переходного металла, выбранного из группы, состоящей из Pd-катализатора и Ni-катализатора. В некоторых вариантах осуществления [1.1.1]пропеллан представляет собой композицию, полученную с помощью непрерывного поточного способа, как описано в настоящем документе. Например, в варианте осуществления [1.1.1]пропеллановая композиция представляет собой по существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию, например, полученную с помощью непрерывного поточного способа, как описано в настоящем документе.

[0011] Другой вариант осуществления предусматривает непрерывный поточный способ для получения соединения формулы (III), включающий смешивание [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁵-X³ и диоксидом углерода в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁵X³ и диоксида углерода с получением соединения формулы (III). Структуры соединения формулы R⁵-X³ и соединения формулы (III) описаны ниже. В некоторых вариантах осуществления [1.1.1]пропеллан представляет собой композицию, полученную с помощью непрерывного поточного способа, как описано в настоящем документе. Например, в варианте осуществления [1.1.1]пропеллановая композиция представляет собой по существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию, например, полученную с помощью непрерывного поточного способа, как описано в настоящем документе.

[0012] Другой вариант осуществления предусматривает непрерывный поточный способ для получения соединения формулы (IV), включающий смешивание [1.1.1]пропеллана с соединением с формулы R⁵-X³ и соединением формулы X⁴-CO₂R⁶ в реакторе непрерывного потока в условиях, выбранных для осуществления реакции [1.1.1] пропеллана с соединением формулы R⁵X³ и с соединением формулы X⁴-CO₂R⁶ с получением соединения формулы (IV). Структуры соединения формулы R⁵-X³, соединения формулы X⁴-CO₂R⁶ и соединения формулы (IV) описаны ниже. В некоторых вариантах осуществления [1.1.1]пропеллан представляет собой композицию, полученную с помощью непрерывного поточного способа, как описано в настоящем документе. Например, в варианте осуществления [1.1.1]пропеллановая композиция представляет собой по существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию, например, полученную с помощью непрерывного поточного способа, как описано в настоящем документе.

[0013] Другой вариант осуществления предусматривает непрерывный поточный способ для получения соединения формулы (V), включающий смешивание [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁷-X⁵ в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁷-X⁵ с получением соединения формулы (V). Структуры соединения формулы R⁷-X⁵ и соединения формулы (V) описаны ниже. В некоторых вариантах осуществления [1.1.1]пропеллан представляет собой композицию, полученную с помощью непрерывного поточного способа, как описано в настоящем документе. Например, в варианте осуществления [1.1.1]пропеллановая композиция представляет собой по существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию, например, полученную с помощью непрерывного поточного способа, как описано в настоящем документе.

[0014] Другой вариант осуществления предусматривает непрерывный поточный способ для получения соединения формулы (VI), включающий смешивание [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁵-X³ и водой в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁵X³ и водой с получением соединения формулы (VI). Структуры соединения формулы R⁵X³ и соединения формулы (VI) описаны ниже. В некоторых вариантах осуществления [1.1.1]пропеллан представляет собой композицию, полученную с помощью непрерывного поточного способа, как описано в настоящем документе. Например, в варианте осуществления [1.1.1]пропеллановая композиция представляет собой по существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию, например, полученную с помощью непрерывного поточного способа, как описано в настоящем документе.

[0015] В другом варианте осуществления предложен непрерывный поточный способ для получения 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана, включающий смешивание 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-ена с CHBr₃ в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для получения 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана. В различных вариантах осуществления условия реакции включают в себя условия межфазного переноса. Например, в варианте осуществления условия реакции включают в себя смешивание органического растворителя, водного основания и катализатора межфазного переноса с 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-еном и CHBr₃ в реакторе непрерывного потока в условиях реакции межфазного переноса.

[0016] Эти и другие варианты осуществления более подробно описаны ниже.

Графические материалы

[0017] На ФИГ. 1A представлена схема реакции получения 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана из 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-ена в условиях непрерывной поточной реакции.

[0018] На ФИГ. 1B представлена схема реакции получения соединений [1.1.1]пропеллана из 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана в условиях непрерывной поточной реакции.

[0019] На ФИГ. 1C представлены схемы реакции получения 1,3-диацетилбицикло[1.1.1]пентана (DABP) и соединений формулы (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI) из [1.1.1]пропеллана в условиях непрерывной поточной реакции.

[0020] На ФИГ. 1D представлены многоступенчатые схемы реакции получения 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана, [1.1.1]пропеллана, 1,3-диацетилбицикло[1,1,1]пентана (DABP) и соединений формулы (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI) в условиях непрерывной поточной реакции.

[0021] На ФИГ. 2 схематично показана блок-схема варианта осуществления способа получения [1.1.1]пропеллана в условиях непрерывной поточной реакции.

[0022] На ФИГ. 3 схематично показан вариант осуществления способа получения [1.1.1]пропеллана в условиях непрерывной поточной реакции с использованием трубчатого реактора.

[0023] На ФИГ. 4 схематично показан вариант осуществления способа получения [1.1.1]пропеллана в условиях непрерывной поточной реакции с использованием трубчатого реактора.

[0024] На ФИГ. 5A и 5B схематически представлены варианты осуществления способа получения [1.1.1]пропеллана в условиях непрерывной поточной реакции с использованием трубчатого реактора.

[0025] На ФИГ. 6 схематично показан вариант осуществления способа получения [1.1.1]пропеллана в условиях непрерывной поточной реакции с использованием трубчатого реактора.

[0026] На ФИГ. 7 схематично показан вариант осуществления способа получения [1.1.1]пропеллана в условиях непрерывной поточной реакции с использованием трубчатого реактора.

[0027] На ФИГ. 8 схематично представлен вариант осуществления способа получения 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана из 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-ена в условиях непрерывной поточной реакции с использованием трубчатого реактора.

[0028] На ФИГ. 9 схематично представлен вариант осуществления способа получения бицикло-[1.1.1]пентиламина (например, 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)индолина, как описано в примерах 30-38) в условиях непрерывной поточной реакции с использованием трубчатого реактора.

[0029] На ФИГ. 10 схематично представлен вариант осуществления способа получения 1,3-диацетилбицикло[1.1.1]пентана, как описано в примерах 42-47, в условиях непрерывной поточной реакции с использованием трубчатого реактора.

[0030] На ФИГ. 11 схематично представлен вариант осуществления способа получения 1,3-диацетилбицикло[1.1.1]пентана, как описано в примере 48, начиная с 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана, в условиях непрерывной поточной реакции с применением многоступенчатого трубчатого реактора.

Подробное описание

Определения

[0031] Если не определено иное, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют общепринятое значение, понятное среднему специалисту в данной области. Если не указано иное, все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, на которые даны ссылки в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки. Если не указано иное, при наличии множества определений для термина, представленного в настоящем документе, предпочтение отдается определениям, приведенным в данном разделе.

[0032] В настоящем документе термин «непрерывный поточный способ» и аналогичные термины используют для обозначения химического способа, в котором используют поточное химическое производство и технологию. С помощью поточного химического производства можно проводить как одноступенчатые, так и многоступенчатые химические реакции. Специалистам в данной области понятно, что поточное химическое производство включает в себя использование каналов или трубок для проведения химической реакции (или серии химических реакций) в непрерывном потоке, а не отдельными порциями с использованием традиционных сосудов, таких как реакционные колбы. Специалистам в данной области также известно о различных видах реакторов непрерывного потока, в которых можно проводить поточное химическое производство, таких как трубчатые реакторы (включая реакторы с прядильными трубками), микрореакторы, реакторы с прядильными дисками, многоячеечные проточные реакторы, реакторы с пульсирующим потоком, HEX-реакторы (реакторы с теплообменниками) и аспираторные реакторы. Масштаб непрерывного поточного способа можно увеличивать и уменьшать и, следовательно, необязательно подразумевать определенный размер реактора непрерывного потока. В различных вариантах осуществления каналы или трубки реактора непрерывного потока имеют размер поперечного сечения (например, диаметр трубки, имеющей круглое поперечное сечение) в диапазоне от 1,5 мм до около 51 мм (например, от около 1/16 дюйма до около 2 дюймов). Следовательно, к примерам поперечного сечения (например, диаметра) каналов или трубок относятся следующие: около 1,5 мм или более (например, около 1/16 дюйма или более), около 3 мм или более (например, около 1/8 дюйма или более), около 6 мм или более (например, около дюйма или более), около 9 мм или более (например, около 3/8 дюйма или более), около 13 мм или более (например, около дюйма или более), около 25 мм или более (например, около 1 дюйма или более), около 51 мм или менее (например, около 2 дюймов или менее), около 25 мм или менее (например, около 1 дюйма или менее), около 22 мм или менее (например, около 7/8 дюйма или менее), около 19 мм или менее (например, около дюйма или менее), около 16 мм или менее (например, около 5/8 дюйма или менее), около 13 мм или менее (например, около дюйма или менее), около 9 мм или менее (например, около 3/8 дюйма или менее), или около 6 мм или менее (например, около дюйма или менее). Специалистам в данной области будет понятно, что в вышеупомянутых описаниях размеров каналов или трубок дается описание диапазонов между подходящими комбинациями, например от около 3 мм (например, около 1/8 дюйма) до около 6 мм (например, около дюйма). Терминологию, используемую в настоящем документе в отношении непрерывных поточных способов, поточного химического производства и поточного оборудования, следует понимать как имеющую общепринятое значение, известное специалистам в данной области. См. публикацию M.B. Plutschack et al., “The Hitchhiker’s Guide to Flow Chemistry” Chem. Rev. (June 2017), которая включена в настоящий документ путем ссылки, и в частности для описания различных непрерывных поточных способов, поточного химического производства, поточных методик и поточного оборудования. Для любого конкретного непрерывного поточного способа увеличение или уменьшение масштаба может быть выполнено с использованием реактора непрерывного потока, имеющего больший или меньший диаметр трубки соответственно. Увеличение или уменьшение масштаба может также быть достигнуто путем увеличения или уменьшения количества реакторов непрерывного потока, используемых для непрерывного поточного производства. Методы и условия в реакторе, такие как перемешивание, давление, температура, скорость потока, скорость реакции, время реакции и/или полнота протекания реакции, можно контролировать и/или отслеживать с помощью известных методик и оборудования, таких как сосуды, трубки, клапаны, смесители, регуляторы противодавления (BPR), охладители, нагреватели, датчики температуры, терморегуляторы, мониторы реакции, например встроенный в поток инфракрасный (ИК) монитор, фотореакторы (например, оснащенные источником УФ-излучения, таким как ртутная лампа или УФ-СИД с длиной волны 365 нм), мембранные сепараторы и компьютеры. Специалисты в данной области могут контролировать и отслеживать условия в реакторе с помощью стандартных экспериментов на основе подробных указаний и рабочих примеров, представленных в настоящем документе. В варианте осуществления предложена система реактора непрерывного потока, которая содержит один или более сосудов, причем сосуд (-ы) содержит (-ат) один или более химических реагентов, как описано в настоящем документе, таких как, например, [1.1.1]пропеллан, 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропан и/или любые другие химические реагенты, описанные на ФИГ. 1C-D и в примерах ниже.

[0033] Если указано, что группа «необязательно замещена», эта группа может быть незамещенной или замещенной одним или более из указанных заместителей. Аналогично, если указано, что группа «не замещена или замещена», если она замещена, заместитель (-и) может (могут) быть выбран (-ы) из одного или более указанных соединений. Если заместители не указаны, это означает, что группа, указанная как «необязательно замещенная» или «замещенная», может быть замещена одной или более группами, которые индивидуально и независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил(алкила), циклоалкил(алкила), гетероарил(алкила), гетероциклил(алкила), гидрокси, алкокси, ацил, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкоксиа, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы.

[0034] Используемые в настоящем документе термины «C_a-C_b» (или C_a-_b), в которых «a» и «b» представляют собой целые числа, означают число атомов углерода в группе. Указанная группа может содержать от «a» до «b» атомов углерода включительно. Таким образом, например, группой «C₁-C₃ алкил» (или C₁-₃ алкильной группой) называются все алкильные группы (как линейные, так и разветвленные), имеющие от 1 до 3 атомов углерода, т. е., CH₃-, CH₃CH₂-, CH₃CH₂CH₂- и (CH₃)₂CH-. Если обозначения «а» и «b» отсутствуют, предполагается самый широкий диапазон, описанный в данных определениях.

[0035] Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильная функциональная группа может быть разветвленной или может иметь линейную цепь. К примерам алкильных групп с линейной цепью относятся метильная, этильная, н-пропильная, н-бутильная, н-пентильная и н-гексильная группы. Примеры разветвленных алкильных групп включают в себя изопропил, s-бутил, изобутил и трет-бутил. Алкильная группа может иметь от 1 до 6 атомов углерода (при упоминании в настоящем документе числовой диапазон, такой как «от 1 до 6», относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например «от 1 до 6 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода).

[0036] В настоящем документе термин «алкенил» относится к алкильной группе, которая содержит одну или более двойных связей в неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи. Примеры алкенильных групп включают в себя алленильную, винилметильную и этенильную группы. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. В различных вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода (C₂-₁₀ алкенил).

[0037] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах), от 3 до 7 атомов в кольце (-ах), от 3 до 6 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 5 атомов в кольце (-ах). Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0038] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкенил» относится к моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более двойных связей в по меньшей мере одном кольце; хотя при наличии более одной связи двойные связи не могут формировать полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам (в ином случае группа будет «арилом», как определено в настоящем документе). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть соединены посредством конденсации. Циклоалкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. В различных вариантах осуществления циклоалкенильная группа содержит от 3 до 10 атомов углерода (C₃-₁₀ алкенил₎ или от 5 до 10 атомов углерода (C₅-₁₀ алкенил).

[0039] Используемый в настоящем документе термин «конденсированный» означает способ соединения между двумя кольцами, при котором два соседних атома и по меньшей мере одна связь (насыщенная или ненасыщенная) являются общими для колец. Например, в следующей структуре кольца A и B конденсированы . К примерам структур с конденсированными кольцами относятся, без ограничений, декагидронафталин, 1H-индол, хинолон, хроман, бицикло[2.1.0]пентан и 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен.

[0040] Используемый в настоящем документе термин «мостиковый» означает способ соединения, в котором три или более атомов являются общими для двух колец. Приведенные ниже структуры и являются примерами «мостиковых» колец, поскольку указанные атомы являются общими для по меньшей мере двух колец. К примерам мостиковых кольцевых структур относятся, без ограничений, бицикло[1.1.1]пентан, 2-оксабицикло[1.1.1]пентан, 5-азабицикло[2.1.1]гексан, 6-азабицикло[3.1.1]гептан, адамантан и норборнан.

[0041] Используемый в настоящем документе термин «спиро» означает способ соединения между двумя кольцами, в котором кольца имеют только один общий атом. Например, в структуре кольца C и D имеют спиросоединение. К примерам кольцевых структур со спиросоединением относятся, без ограничений, спиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, спиро[4.5]декан и 2,6-диоксаспиро[3.3]гептан.

[0042] Используемый в настоящем документе термин «арил» относится к карбоциклической (все углероды) моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (включая конденсированные кольцевые системы, причем два карбоциклических кольца имеют общую химическую связь), которая имеет полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам. Число атомов углерода в арильной группе может различаться. Например, арильная группа может представлять собой C₆-C₁₄ арильную группу, C₆-C₁₀ арильную группу или C₆ арильную группу. Примеры арильных групп включают в себя, без ограничений, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0043] В настоящем документе термин «гетероарил» относится к моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пи-электронной системой), которая содержит один или более гетероатомов (например, 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов), т. е. к элементу, отличному от углерода, включая, без ограничений, азот, кислород и серу. Число атомов в кольце (-ах) с гетероарильной группой может различаться. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце (-ах), от 5 до 10 атомов в кольце (-ах) или от 5 до 6 атомов в кольце (-ах). Более того, термин «гетероарил» включает в себя системы с конденсированными кольцами. Примеры гетероарильных колец включают в себя, без ограничений, фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0044] Используемые в настоящем документе термины «гетероциклил» или «гетероалициклил» относятся к трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти-, десяти- и вплоть до 18-членным моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, в которых атомы углерода вместе с 1-5 гетероатомами составляют указанную кольцевую систему. Гетероцикл может необязательно содержать одну или более ненасыщенных связей, которые однако расположены таким образом, что полностью делокализованная пи-электронная система не распространяется на все кольца. Гетероатом (-ы) представляет (-ют) собой элемент (-ы), отличный (-ые) от углерода, включая, без ограничений, кислород, серу и азот. Гетероцикл может дополнительно содержать одну или более карбонильную или тиокарбонильную функциональные группы так, что образование включает в себя оксо-системы и тио-системы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. Кроме того, любые азоты в гетероцикле могут быть кватернизированы. Гетероциклильные или гетероалициклические группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры таких «гетероциклильных» или «гетероалициклильных» групп включают в себя, без ограничений, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2H-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, пиперидин N-оксид, пиперидин, пиперазин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидропиран, 4H-пиран, тетрагидротиопиран, тиоморфолин, сульфоксид тиоморфолина, сульфон тиоморфолина и их бензоконденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин и/или 3,4-метилендиоксифенил). К примерам мостиковых гетероциклических соединений относятся, без ограничений, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и 1,4-диазабицикло[3.1.1]гептан. К примерам гетероциклических соединений со спиросоединением относятся, без ограничений, 2-азаспиро[3,3]гептан, 2,6-диазаспиро[3,3]гептан и 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан.

[0045] Используемый в настоящем документе термин «атом галогена» или «галоген» означает любой из радиостабильных атомов столбца 7 периодической таблицы элементов, такой как фтор, хлор, бром и йод. В настоящем документе термин «псевдогалогенид» относится к анионам (или функциональным группам) соответствующих псевдогалогеновых групп. К примерам псевдогалогенидов относятся цианиды, цианаты, изоцианаты, тиоцианаты, изотиоцианаты, селеноцианогены, теллуророданиды, мезилаты, трифлаты, тозилаты и азиды.

[0046] Следует понимать, что при наличии незаполненных валентностей в описанных в настоящем документе соединениях эти валентности следует заполнять атомами водорода или его изотопами, например водородом-1 (протием) и водородом-2 (дейтерием).

[0047] Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем документе, могут быть изотопно-мечеными. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечивать определенные преимущества при лечении вследствие большей метаболической стабильности, такие как, например, больший период полужизни in vivo или сниженная необходимая доза. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать в себя любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения может быть явно описан атом водорода или его присутствие в структуре соединения может подразумеваться. В любом месте соединения, в котором может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, без ограничений, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Следовательно, в настоящем документе ссылка на соединение охватывает все потенциальные изотопные формы, если из контекста явным образом не следует иное.

[0048] Если предложен диапазон значений, следует понимать, что в варианты осуществления включены верхний и нижний пределы, а также любое промежуточное значение между верхним и нижним пределами.

[0049] Использованные в настоящей заявке термины и фразы, а также их вариации, в особенности в прилагаемой формуле изобретения, если явным образом не указано иное, следует считать не ограничивающими, а не имеющими ограничительного характера. В качестве примеров вышеупомянутого термин «включающий в себя» следует считать «включающим в себя, без ограничений», «включающим в себя, но не ограниченным» или т. п.; используемый в настоящем документе термин «содержащий» является синонимом терминов «включая», «включающий в себя» или «характеризуется» и является включающим или не имеющим ограничительного характера, и не исключает дополнительные неуказанные элементы или стадии способа; термин «имеющий» следует интерпретировать как «имеющий по меньшей мере»; термин «включает в себя» следует интерпретировать как «включает в себя, без ограничений»; термин «пример» используют для предоставления примеров реализации элемента описания, но не исчерпывающего или ограничивающего их перечня; и использование таких терминов, как «предпочтительно», «предпочтительный», «желаемый» или «желательный», а также аналогичных по смыслу слов не следует понимать как предположение о том, что определенные признаки критичны, существенны или даже важны для структуры или функции, но предполагается, что они подчеркивают альтернативные или дополнительные признаки, которые можно использовать или не использовать в конкретном варианте осуществления. Кроме того, термин «содержащий» следует интерпретировать как синоним фраз «имеющий по меньшей мере» или «включающий в себя по меньшей мере». В контексте способа термин «содержащий» означает, что способ включает в себя по меньшей мере указанные стадии, но может включать в себя дополнительные стадии. В контексте соединения, композиции или устройства термин «содержащий» означает, что соединение, композиция или устройство включает в себя по меньшей мере указанные признаки или компоненты, но может включать в себя дополнительные признаки или компоненты. Аналогичным образом группу элементов, связанных союзом «и», не следует интерпретировать как требующую обязательного присутствия в группе всех и каждого из элементов, а следует интерпретировать как «и/или», если иное не указано в контексте. Аналогичным образом группу элементов, связанных союзом «или», не следует интерпретировать как требующую взаимной исключительности элементов в группе, а следует интерпретировать как «и/или», если иное не указано в контексте.

[0050] В отношении использования по существу любых вариантов множественного и/или единственного числа для терминов в настоящем документе специалисты в данной области могут изменять множественное число на единственное и/или единственное число на множественное в соответствии с требованиями контекста и/или сферой применения. В настоящем документе различные комбинации единственного/множественного числа для ясности могут быть указаны явным образом. Употребление единственного числа не исключает множественности. Простой факт указания определенных показателей во взаимно отличающихся зависимых пунктах формулы изобретения, не указывает на невозможность использования при необходимости комбинации этих показателей. Любые ссылочные обозначения в формуле изобретения не должны считаться ограничивающими объем.

[0051] На ФИГ. 1A-D представлены схемы реакции, которые могут быть проведены в условиях непрерывной поточной реакции. На ФИГ. 1A представлена схема реакции в непрерывном поточном способе для получения 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана, включающей смешивание 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-ена с CHBr₃ в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для осуществления реакции 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-ена с CHBr₃ с получением 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана.

[0052] На ФИГ. 1B представлена схема реакции в непрерывном поточном способе для получения бициклического соединения, включающей смешивание 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для (а) реакции, 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом с получением [1.1.1]пропеллана и соли; и (b) сведения к минимуму засорения реактора непрерывного потока солью.

[0053] На ФИГ. 1C представлены различные схемы реакций в непрерывном поточном способе для получения производных [1.1.1]пропеллана. В показанном варианте осуществления производные [1.1.1]пропеллана представляют собой 1,3-диацетилбицикло[1.1.1]пентан (DABP) и соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI).

[0054] Непрерывные поточные способы для выполнения каждой из схем реакций, показанных на ФИГ. 1A-C более подробно описаны в других разделах настоящего документа. В некоторых вариантах осуществления эти описания включают в себя последовательное проведение реакций, например, как показано на ФИГ. 1D. Однако специалистам в данной области будет понятно, что каждый из непрерывных поточных способов выполнения каждой из схем реакции, показанных на ФИГ. 1A-C, можно применять по отдельности. Специалистам в данной области также будет понятно, что каждый из непрерывных поточных способов выполнения каждой из схем реакции, показанных на ФИГ. 1A-C, можно применять в любой последовательной или не последовательной комбинации. Например, в различных вариантах осуществления представленные схемы реакции можно проводить в последовательных или не последовательных комбинациях, как показано в таблице 1. Соответствующие последовательные или не последовательные комбинации можно проводить с выделением или без выделения продукта на предшествующей стадии.

Таблица 1

Последовательность реакций (ФИГ. №) № 1A 1B 1C (DABP) 1C (I) 1C (II) 1C (III) 1C (IV) 1C (V) 1C (VI) 1 X X 2 X X 3 X X 4 X X 5 X X 6 X X 7 X X 8 X X 9 X X 10 X X 11 X X 12 X X 13 X X 14 X X 15 X X 16 X X X 17 X X X 18 X X X 19 X X X 20 X X X 21 X X X 22 X X X

Непрерывный поточный способ для получения [1.1.1]пропеллана

[0055] В различных вариантах осуществления предложены непрерывные поточные способы для получения бициклических соединений, в частности получения [1.1.1]пропеллана и его производных. Например, в различных вариантах осуществления непрерывный поточный способ с применением поточного химического производства используют для осуществления реакции 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом в реакторе непрерывного потока с получением [1.1.1]пропеллана, как показано на ФИГ. 1B, 1D и 2. Как отмечалось выше, в настоящее время обнаружено, что традиционные условия периодических способов при проведении такой реакции приводят к образованию значительного количества нерастворимых компонентов (таких как нерастворимый 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропан, соль LiCl и/или соль LiBr), из-за которых, как правило, возникает проблема засорения трубок или каналов реакторов непрерывного потока.

[0056] В различных вариантах осуществления были выявлены условия проведения реакции, которые обеспечивают приемлемый выход [1.1.1]пропеллана при сведении к минимуму засорения реактора непрерывного потока солью (солями). Например, если традиционные условия реакции включают в себя смешивание 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с метиллитием в пентане на первой стадии при температуре от -78°C до -50°C, с последующим перемешиванием на второй стадии при 0°C, теперь было обнаружено, что реакцию можно проводить с помощью непрерывного поточного способа с использованием условий реакции, включающих значительно более высокие температуры.

[0057] Например, в варианте осуществления 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропан смешивают с металлоорганическим реагентом в реакторе непрерывного потока, как показано на стадии 220 на ФИГ. 2. Условия реакции выбраны на стадии 220 с возможностью (a) осуществления реакции 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом с получением [1.1.1]пропеллана и соли; и (b) сведения к минимуму засорения реактора непрерывного потока солью.

[0058] Использованный на стадии 220 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропан можно синтезировать или приобретать. Синтез 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана можно необязательно проводить в реакторе непрерывного потока на необязательной предварительной стадии 210, как показано на ФИГ. 2, путем проведения реакции, представленной на схеме на ФИГ. 1A, в реакторе непрерывного потока. Таким образом, в варианте осуществления способ стадии 210 включает смешивание 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-ена с CHBr₃ в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для получения 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана. В варианте осуществления условия реакции включают в себя смешивание с водным основанием (например, водным раствором NaOH и/или водным раствором KOH). В другом варианте осуществления условия реакции включают в себя присутствие органического растворителя, такого как CH₂Cl₂ или CHCl₃. В другом варианте осуществления условия реакции включают в себя условия межфазного переноса, включающие в себя каталитически эффективное количество (например, от приблизительно 1 моль% до приблизительно 10 моль% на основании 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-ена) катализатора межфазного переноса, такого как пинакол и/или краун-эфир, такой как 18-краун-6 и/или бензо-18-краун-6. В другом варианте осуществления условия реакции включают в себя температуру реакции в диапазоне от около 0°C до около 80°C. В другом варианте осуществления условия реакции включают в себя смешивание 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-ена, CHBr₃ и водного основания в реакторе непрерывного потока, оснащенном статическим смесителем, который эффективно повышает скорость реакции (например, за счет облегчения условий межфазного переноса). Как описано в других разделах настоящего документа (см., например, таблицу 1), способ смешивания 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-ена с CHBr₃ в реакторе непрерывного потока в условиях, выбранных для получения 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана, можно выполнять отдельно в виде самостоятельного способа или последовательно с другими стадиями способа (например, как показано на стадиях 210 и 220 на ФИГ. 2), или не последовательно с другими стадиями способа (например, как показано в таблице 1).

[0059] Условия реакции, выбранные на стадии 220, могут включать в себя температуру реакции в диапазоне от около -50°C до около 0°C; от около -50°C до около -10°C; от около -40°C до около 0°C; от около -40°C до около -10°C; от около -30°C до около 0°C или от около -30°C до около -10°C. Примеры других условий реакции, которые можно использовать в комбинации с такими температурами реакции, описаны в других разделах настоящего документа и/или приведены в качестве примера в примерах ниже.

[0060] В различных вариантах осуществления условия проведения реакции для смешивания 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом в реакторе непрерывного потока на стадии 220 могут включать в себя одну стадию или множество стадий (например, 2, 3, 4 или более стадий), на которых можно варьировать одно или несколько условий реакции (например, значения температуры реакции, описанные выше) на ступенчатой или непрерывной основе. Например, на первой стадии условия реакции могут включать в себя первую температуру реакции в любом из описанных выше температурных диапазонов. На второй стадии первую температуру реакции можно изменять до второй температуры реакции в диапазоне от около -20°C до около 20°C; от около -20°C до около 10°C; от около -20°C до около 0°C; от около -20°C до около -10°C; от около -10°C до около 25°C; от около -10°C до около 20°C; от около -10°C до около 10°C; от около -10°C до около 0°C. Примеры других условий реакции, которые можно использовать в комбинации с одной или множеством стадий реакции, описаны в других разделах настоящего документа и/или приведены в качестве примера в примерах ниже. Условия в проточном реакторе (такие как скорость потока), которые влияют на скорость или на продукт реакции, считаются условиями реакции. Таким образом, в дополнение к температурным стадиям, примеры других стадий реакции включают стадии изменения скорости (-ей) потока, стадию (-и) смешивания, стадию (-и) облучения, стадию (-и) разведения, стадию (-и) сепарации (например, мембранной сепарации, дистилляции), стадию (-и) очистки (например, фильтрации, промывки) и стадию (-и) выделения продукта. Как более подробно описано в других разделах настоящего документа, дополнительная стадия (-и) может (могут) включать в себя дополнительное взаимодействие полученного [1.1.1]пропеллана с другими реагентами, с промежуточной стадией выделения или без него, для получения производных [1.1.1]пропеллана, например, как показано на ФИГ. 1C и 1D.

[0061] Как отмечалось выше, традиционные условия периодической реакции для получения [1.1.1]пропеллана включают смешивание 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана в пентане с метиллитием. Метиллитий часто доступен в продаже в виде раствора в диэтиловом эфире, и, таким образом, традиционные реакционные смеси с растворителями содержат как пентан, так и диэтиловый эфир. Добавление метиллития в 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропан, как правило, проводят при температурах в диапазоне от -78 до -50°C. Охлаждение реакционной смеси до низких температур (без проблем при небольших партиях) при килограммовых количествах приводит к увеличению затрат и проблемам с масштабируемостью. Теперь обнаружено, что при проведении реакции с помощью непрерывного поточного способа температуру реакции можно повышать до -20°C и выше. Кроме того, было обнаружено, что дополнительные металлоорганические реагенты, которые образуют осаждающиеся продукты при периодическом синтезе [1.1.1]пропеллана, можно использовать в непрерывном поточном способе. Например, в варианте осуществления металлоорганический реагент, выбранный на стадии 220, представляет собой н-бутиллитий, метиллитий, комплекс бромидов метиллития и лития или фениллитий.

[0062] Теперь было обнаружено, что реакцию 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом можно проводить с помощью непрерывного поточного способа с использованием условий реакции, выбранных на стадии 220, которые включают в себя растворители и смеси растворителей, отличные от смесей пентана и диэтилового эфира. В варианте осуществления условия реакции включают в себя смешивание растворителя с 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропаном и металлоорганическим реагентом в реакторе непрерывного потока, причем растворитель выбран из группы, состоящей из диэтилового эфира, диэтоксиметана, дибутилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. Растворитель (-и) можно добавлять в реактор непрерывного потока по отдельности или можно добавлять вместе с 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропаном и/или металлоорганическим реагентом. Например, в варианте осуществления, в котором в качестве металлоорганического реагента используют раствор фениллития в дибутиловом эфире, согласно условиям проведения реакции присутствует дибутиловый эфир. Аналогично в варианте осуществления, в котором в качестве металлоорганического реагента используют раствор метиллития в диэтоксиметане, условия реакции будут включать в себя присутствие диэтоксиметана. Аналогично условия реакции могут включать в себя растворитель, введенный в реактор непрерывного потока вместе 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропаном, например тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или их смесь. В различных вариантах осуществления условия реакции включают в себя растворитель, выбранный из диэтилового эфира; смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана; смеси диэтилового эфира и 2-метилтетрагидрофурана; смеси дибутилового эфира и тетрагидрофурана; или смеси дибутилового эфира и 2-метилтетрагидрофурана. Примеры других условий реакции, которые можно применять в комбинации с условиями растворителей, описанными в настоящем документе, описаны в других разделах настоящего документа и/или приведены в качестве примера в примерах ниже.

[0063] В дополнение к смешиванию, которое происходит на стадии 220 при контакте1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом в реакторе непрерывного потока, было обнаружено, что благодаря дополнительному перемешиванию внутри реактора сводится к минимуму засорение солью (солями), и при этом получается приемлемый выход [1.1.1]пропеллана. Такое дополнительное внутреннее перемешивание можно осуществлять различными способами. Например, в различных вариантах осуществления реактор непрерывного потока оснащен одним или более встроенными статическими смесителями. Специалистам в данной области понятно, что статические смесители обеспечивают внутреннее перемешивание без использования подвижных частей посредством смешивающих элементов на пути потока, которые разделяют и перераспределяют компоненты по мере их протекания через смеситель. В продаже имеется широкий выбор встроенных статических смесителей с различными длинами, диаметрами и внутренними конфигурациями. К коммерческим источникам встроенных статических смесителей относятся, например, StaMixCo LLC (Нью-Йорк, США).

[0064] В различных вариантах осуществления реактор непрерывного потока содержит статический смеситель, а смешивание 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом проводят статическим смесителем при скорости перемешивания, благодаря чему эффективно сводится к минимуму засорение реактора непрерывного потока солями. Специалистам в данной области будет понятно, что скорость перемешивания в реакторе непрерывного потока можно контролировать путем выбора встроенного статического смесителя подходящего размера и внутренней конфигурации для реактора непрерывного потока и выбранных условий реакции (например, скорости потока, температуры и концентрации реагентов). Выбор соответствующего статического смесителя может быть осуществлен с помощью стандартных экспериментов, основанных на указаниях, представленных в настоящем документе. В варианте осуществления внутренний статический смеситель имеет диаметр, приблизительно равный диаметру трубки реактора, к которой он прикреплен, или больше, например от приблизительно такого же диаметра до приблизительно вдвое большего, чем диаметр трубки реактора.

[0065] В различных вариантах осуществления после одной или более стадий, в течение которых 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропан вводят в реакцию с металлоорганическим реагентом в реакторе непрерывного потока с получением [1.1.1]пропеллана и соли, как описано в других разделах настоящего документа, непрерывный поточный способ может включать в себя необязательную постреакционную стадию 230. Например, в варианте осуществления постреакционная стадия 230 представляет собой необязательную стадию очистки, как показано на ФИГ. 2. В варианте осуществления стадии 230 очистки полученные [1.1.1]пропеллан и соль разделяют, например, дистилляцией 232, как показано на ФИГ. 2, с получением по существу не содержащей соли [1.1.1]пропеллановой композиции 240.

[0066] Другой вариант осуществления постреакционной стадии 230 (показан как стадия 230 очистки на ФИГ. 2) включает в себя смешивание водной композиции с полученными [1.1.1]пропелланом и солью в реакторе непрерывного потока с образованием солесодержащей водной фазы на стадии 234. pH водной композиции можно корректировать по желанию, используя соответствующие количества кислоты, основания или буфера. Поскольку соли, полученные в ходе реакции, обычно имеют значительно большую растворимость в воде, чем в органической фазе (в зависимости от выбора растворителя), отделение солесодержащей водной фазы от полученного [1.1.1]пропеллана представляет способ по меньшей мере частичной очистки [1.1.1]пропеллана, который можно затем изолировать или дополнительно вводить в реакцию на последующих стадиях внутри реактора непрерывного потока или в его дополнительной части, например, как описано в других разделах настоящего документа. Таким образом, в различных вариантах осуществления после смешивания водной композиции с полученным [1.1.1]пропелланом и солью в реакторе непрерывного потока с образованием солесодержащей водной фазы, способ дополнительно включает в себя отделение солесодержащей водной фазы от полученного [1.1.1]пропеллана на стадии 236 с получением таким образом по существу не содержащей соли [1.1.1]пропеллановой композиции 240. Отделение можно осуществлять различными способами, например с помощью мембранной сепарации, как показано в примере 28 и на ФИГ. 7. Несмотря на то что стадия 232 дистилляции, показанная на ФИГ. 2, является альтернативой стадиям 234 и 236, специалистам в данной области будет понятно, что порядок стадий можно изменять и/или стадии можно комбинировать. Например, в варианте осуществления (не показан) дистилляцию 232 можно проводить перед или после каждой из стадий 234 и 236 и/или после стадий 240.

Непрерывный поточный способ для получения производных [1.1.1]пропеллана

[0067] Различные варианты осуществления обеспечивают непрерывный поточный способ для получения производного [1.1.1]пропеллана., который включает в себя смешивание [1.1.1]пропеллановой композиции с выбранным реагентом в реакторе непрерывного потока в условиях, выбранных для осуществления реакции полученного [1.1.1]пропеллана с выбранным реагентом с получением требуемого производного [1.1.1]пропеллана. В различных вариантах осуществления условия проведения реакции выбраны с возможностью сведения к минимуму засорения реактора непрерывного потока нерастворимыми компонентами, образующимися во время реакции. [1.1.1]Пропеллановую композицию можно получать различными способами, в том числе с помощью традиционных периодических способов или способов непрерывного потока, описанных в настоящем документе. В различных вариантах осуществления [1.1.1]пропеллановая композиция, применяемая в данной реакции, представляет собой композицию, которая была по меньшей мере частично очищена, например представляет собой по существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию, как описано в других разделах настоящего документа. Специалистам в данной области будет понятно, что [1.1.1]пропеллановую композицию можно получать с помощью непрерывного поточного способа, как описано в настоящем документе, а затем выделять перед использованием с получением производного [1.1.1]пропеллана. Однако выделение необязательно. В варианте осуществления [1.1.1]пропеллановую композицию, полученную, как описано в настоящем документе, можно использовать непосредственно (без выделения) в ходе непрерывного поточного способа для получения [1.1.1]пропеллана, например по существу путем добавления дополнительных стадий к непрерывному поточному способу, показанному на ФИГ. 2. Примеры пригодных для получения производных [1.1.1]пропеллана показаны на ФИГ. 1C и 1D и более подробно описаны ниже.

[0068] В варианте осуществления предложен непрерывный поточный способ для получения 1,3-диацетилбицикло[1.1.1]пентана (DABP), включающий смешивание [1.1.1]пропеллановой композиции, полученной как описано в настоящем документе (например, по существу не содержащей соли [1.1.1]пропеллановой композиции) с 2,3-бутандионом в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для осуществления реакции полученного [1.1.1]пропеллана с 2,3-бутандионом с получением 1,3-диацетилбицикло[1.1.1]пентана. [1.1.1]Пропеллановую композицию можно получать различными способами, в том числе с помощью традиционных периодических методов или методов непрерывного потока, описанных в настоящем документе, и, следовательно, она может представлять собой по существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию, описанную в настоящем документе. В варианте осуществления условия проведения реакции включают в себя воздействие на [1.1.1]пропеллан и 2,3-бутандион источником света. В варианте осуществления источник света представляет собой источник ультрафиолетового света, например источник излучения в диапазоне от около 350 нм до около 380 нм. Можно использовать различные источники света, например ртутную лампу 400 Вт. В варианте осуществления источник света представляет собой светоизлучающий диод. Реактор непрерывного потока предпочтительно содержит трубку, которая по меньшей мере частично прозрачна для ультрафиолетового излучения, например кварцевую трубку. В таком варианте осуществления необязательно выполнение всего реактора непрерывного потока из такой прозрачной трубки, при условии что он содержит достаточно длинную секцию, выполненную с возможностью нахождения в ней смеси полученного [1.1.1]пропеллана и 2,3-бутандиона для воздействия источником света.

[0069] В варианте осуществления предложен непрерывный поточный способ для получения соединения формулы (I):

[0070] В формуле (I) каждый из R¹ и R² по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-₁₀ алкила, необязательно замещенного C₃-₁₀ моноциклического циклоалкила, необязательно замещенного C₆-₁₀ арила, необязательно замещенного (C₆-₁₀ арил)алкила, необязательно замещенного C₅-₁₀ гетероарила, необязательно замещенного (C₅-₁₀ гетероарил)алкила, финила и бензила; или R¹, R² и азот, к которому они присоединены, в комбинации образуют необязательно замещенный гетероциклил. В различных вариантах осуществления способ получения соединения формулы (I) включает в себя смешивание [1.1.1]пропеллана с реагентом амидом магния в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с реагентом амидом магния, с получением соединения формулы (I). [1.1.1]Пропеллановую композицию можно получать различными способами, в том числе с помощью традиционных периодических методов или методов непрерывного потока, описанных в настоящем документе, и, следовательно, она может представлять собой по существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию, описанную в настоящем документе. В различных вариантах осуществления условия проведения реакции выбраны с возможностью сведения к минимуму засорения реактора непрерывного потока нерастворимыми компонентами, образующимися во время реакции. В различных вариантах осуществления реагент амид магния содержит по меньшей мере один, выбранный из R¹R²NMgCl, R¹R²NMgBr, R¹R²NMgCl⋅LiCl и R¹R²NMgBr⋅LiBr.

[0071] В варианте осуществления предложен непрерывный поточный способ для получения соединения формулы (II):

[0072] В формуле (II) R³ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-₁₀ алкила, необязательно замещенного C₂-₁₀ алкенила, необязательно замещенного C₃-₁₀ циклоалкила, необязательно замещенного C₅-₁₀ циклоалкенила, необязательно замещенного C₆-₁₀ арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила.

[0073] В формуле (II) R⁴ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-₁₀ алкила, необязательно замещенного C₂-₁₀ алкенила, необязательно замещенного C₃-₁₀ циклоалкила, необязательно замещенного C₅-₁₀ циклоалкенила, необязательно замещенного C₆-₁₀ арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила.

[0074] В различных вариантах осуществления способ получения соединения формулы (II) включает в себя смешивание [1.1.1]пропеллановой композиции с реагентом формулы R³-MX¹ и соединением формулы R⁴-X² в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с реагентом формулы R³-MX¹ и соединением формулы R⁴-X² с получением соединения формулы (II). [1.1.1]Пропеллановую композицию можно получать различными способами, в том числе с помощью традиционных периодических методов или методов непрерывного потока, описанных в настоящем документе, и, следовательно, она может представлять собой по существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию, описанную в настоящем документе. В различных вариантах осуществления условия проведения реакции выбраны с возможностью сведения к минимуму засорения реактора непрерывного потока нерастворимыми компонентами, образующимися во время реакции. В формуле R³-MX¹ и в формуле R⁴-X² каждый из X¹ и X² независимо выбран из группы, состоящей из галогенида и псевдогалогенида. В формуле R³-MX¹ M представляет собой магний или литий. Например, реагент формулы R³-MX¹ может представлять собой реактив Гриньяра с формулой R³-MgX¹. В различных вариантах осуществления условия реакции включают в себя присутствие катализатора - переходного металла, выбранного из группы, состоящей из Pd-катализатора и Ni-катализатора. Например, в различных вариантах осуществления условия реакции включают в себя смешивание катализатора - переходного металла в реакторе непрерывного потока с предварительно сформированной смесью, содержащей [1.1.1]пропеллан, реагент с формулой R³-MX¹ и соединение с формулой R⁴-X². В некоторых вариантах осуществления условия реакции включают в себя присутствие соли цинка, такой как ZnCl₂ и/или ZnBr₂. Например, в варианте осуществления условия реакции включают в себя смешивание соли цинка в реакторе непрерывного потока с [1.1.1]пропелланом, реагентом формулы R³-MX¹ и соединением формулы R⁴-X². В варианте осуществления соль цинка примешивают после добавления [1.1.1]пропеллана и реагента формулы R³-MX¹. Затем к этой смеси после добавления соли цинка добавляют соединение формулы R⁴-X² и катализатор - переходный металл.

[0075] В варианте осуществления предложен непрерывный поточный способ для получения соединения формулы (III):

[0076] В формуле (III) R⁵ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-₁₀ алкила, необязательно замещенного C₂-₁₀ алкенила, необязательно замещенного C₃-₁₀ циклоалкила, необязательно замещенного C₅-₁₀ циклоалкенила, необязательно замещенного C₆-₁₀ арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила.

[0077] В различных вариантах осуществления способ получения соединения формулы (III) включает в себя смешивание [1.1.1]пропеллановой композиции с диоксидом углерода в реакторе непрерывного потока в условиях, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁵X³ и диоксидом углерода с получением соединения формулы (III). [1.1.1]Пропеллановую композицию можно получать различными способами, в том числе с помощью традиционных периодических методов или методов непрерывного потока, описанных в настоящем документе, и, следовательно, она может представлять собой по существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию, описанную в настоящем документе. В различных вариантах осуществления условия проведения реакции выбраны с возможностью сведения к минимуму засорения реактора непрерывного потока нерастворимыми компонентами, образующимися во время реакции. В формуле R⁵X³ R⁵ соответствует приведенному выше описанию, а X³ выбран из группы, состоящей из галогенида лития, псевдогалогенида лития, галогенида цинка, псевдогалогенида цинка, галогенида магния и псевдогалогенида магния.

[0078] В варианте осуществления предложен непрерывный поточный способ для получения соединения формулы (IV):

[0079] В формуле (IV) R⁵ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-₁₀ алкила, необязательно замещенного C₂-₁₀ алкенила, необязательно замещенного C₃-₁₀ циклоалкила, необязательно замещенного C₅-₁₀ циклоалкенила, необязательно замещенного C₆-₁₀ арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила; и каждый R⁶ представляет собой необязательно замещенный C₁-₁₀ алкил или необязательно замещенный C₆-₁₀ арил.

[0080] В различных вариантах осуществления способ получения соединения формулы (IV) включает в себя смешивание [1.1.1]пропеллановой композиции с соединением формулы R⁵-X³ и соединением формулы X⁴-CO₂R⁶ в реакторе непрерывного потока в условиях, выбранных для осуществления реакции [1.1.1] пропеллана с соединением формулы R⁵X³ и соединением формулы X⁴-CO₂R⁶ с получением соединения формулы (IV). [1.1.1]Пропеллановую композицию можно получать различными способами, в том числе с помощью традиционных периодических методов или методов непрерывного потока, описанных в настоящем документе, и, следовательно, она может представлять собой по существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию, описанную в настоящем документе. В различных вариантах осуществления условия проведения реакции выбраны с возможностью сведения к минимуму засорения реактора непрерывного потока нерастворимыми компонентами, образующимися во время реакции. В формуле R⁵X³ R⁵ соответствует приведенному выше описанию, а X³ выбран из группы, состоящей из галогенида лития, псевдогалогенида лития, галогенида магния и псевдогалогенида магния. В формуле X⁴-CO₂R⁶, R⁶ соответствует приведенному выше описанию и X⁴ представляет собой галогенид или псевдогалогенид.

[0081] В варианте осуществления предложен непрерывный поточный способ для получения соединения формулы (V):

[0082] В формуле (V) X⁵ представляет собой йодид (I) или бромид (Br), а R⁷ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-₁₀ алкила, необязательно замещенного C₂-₁₀ алкенила, необязательно замещенного C₃-₁₀ циклоалкила, необязательно замещенного C₅-₁₀ циклоалкенила, необязательно замещенного C₆-₁₀ арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила. В варианте осуществления X⁵ представляет собой йодид, а соединение формулы (V) представлено формулой (Va):

[0083] В различных вариантах осуществления способ получения соединения формулы (V) включает в себя смешивание [1.1.1]пропеллановой композиции с соединением формулы R⁷-X⁵ в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁷-X⁵ с получением соединения формулы (V). [1.1.1]Пропеллановую композицию можно получать различными способами, в том числе с помощью традиционных периодических методов или методов непрерывного потока, описанных в настоящем документе, и, следовательно, она может представлять собой по существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию, описанную в настоящем документе. В различных вариантах осуществления условия проведения реакции выбраны с возможностью сведения к минимуму засорения реактора непрерывного потока нерастворимыми компонентами, образующимися во время реакции. В формуле R⁷-X⁵ и в формуле (Va) R⁷ соответствует указанному выше применительно к соединению формулы (V).

[0084] В варианте осуществления предложен непрерывный поточный способ для получения соединения формулы (VI):

[0085] В формуле (IV) R⁵ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-₁₀ алкила, необязательно замещенного C₂-₁₀ алкенила, необязательно замещенного C₃-₁₀ циклоалкила, необязательно замещенного C₅-₁₀ циклоалкенила, необязательно замещенного C₆-₁₀ арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила.

[0086] В различных вариантах осуществления способ получения соединения формулы (VI) включает в себя смешивание [1.1.1]пропеллановой композиции с соединением формулы R⁵-X³ и водой в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁵X³ и водой с получением соединения формулы (VI). [1.1.1]Пропеллановую композицию можно получать различными способами, в том числе с помощью традиционных периодических методов или методов непрерывного потока, описанных в настоящем документе, и, следовательно, она может представлять собой по существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию, описанную в настоящем документе. В различных вариантах осуществления условия проведения реакции выбраны с возможностью сведения к минимуму засорения реактора непрерывного потока нерастворимыми компонентами, образующимися во время реакции. Формула R⁵X³ определена в других разделах настоящего документа.

ПРИМЕРЫ 1-4

[0087] Трубчатый реактор 300 был выполнен со статическим смесителем 305, Т-образным смесителем 310 и имел две ступени 315, 320, как показано схематически на ФИГ. 3. Отфильтрованный поток металлорганического реагента (метилллитий (MeLi), 1,6 M в диэтиловом эфире) 325 предварительно охлаждали и смешивали с предварительно охлажденным 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропаном (1,0 в 2-метилтетрагидрофуране (2-MeTHF)) с использованием смесителей 305, 310 в трубчатом реакторе 300 с получением [1.1.1]пропеллана, соли LiCl, соли LiBr и метилбромида. Стехиометрическая доля метиллития составила 2,2 эквивалента, и использовали общую скорость потока 4,4 мл/мин. Скорость потока контролировали с помощью шприцевых насосов 335, 340 для подачи металлорганического реагента и 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана. Предварительного охлаждения металлорганического реагента и 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана перед смешиванием достигали с использованием отдельных охлаждающих контуров 0,2 мл 345, 350 на первой стадии 315, как показано на ФИГ. 3. Смесители 305, 310 были расположены в первой ступени 315, как показано на ФИГ. 3, и включали в себя тройник (T-образный смеситель) 310 и 29-компонентный встроенный статический смеситель 305, имеющий приблизительно тот же диаметр, что и трубка реактора. Статический смеситель 305 включает в себя противоспирали для обеспечения перемешивания в ламинарном потоке. Продолжительность пребывания на первой ступени 315 составила 0,5 минуты, а продолжительность пребывания на второй ступени 320 составила 2,0 минуты. Полученный [1.1.1]пропеллан 390 собирали при температуре -78°C, как показано на ФИГ. 3.

[0088] Влияние температуры реакции на выход полученного [1.1.1]пропеллана 390 определяли как показано в таблице 2. В частности, температура на первой ступени 315 варьировалась в диапазоне от -40°C до 0°C, а на второй ступени 320 ее поддерживали на уровне 0°C.

Таблица 2

№ Первая ступень (°C) Выход 1 -40 45 2 -20 57 3 -10 64 4 0 62

[0089] Данные, представленные в таблице 2, показывают, что в примере условий реакции увеличение температуры реакции на первой ступени положительно влияют на выход. Некоторое выпадение в осадок солей в трубчатом реакторе 300 наблюдали при -20°C (пример 2) и некоторое засорение солями наблюдали при 0°C (пример 4). Следует отметить, что обе ступени 315, 320 имели температуру 0°C в примере 4, что иллюстрирует эффект единственной ступени при 0°C с суммарной продолжительностью пребывания 2,5 мин и общим объемом 11 мл.

ПРИМЕРЫ 5-7

[0090] Влияние продолжительности пребывания на [1.1.1]пропеллан определяли в трубчатом реакторе 300, выполненном со статическим смесителем 305, Т-образным смесителем 310 и имевшем две ступени 315, 320, как показано схематически на ФИГ. 4. Продолжительность пребывания на второй стадии варьировалась за счет присоединения трубки 1/8 дюйма разной длины к нижележащей части второй ступени. В прочих отношениях конфигурация реактора и условия реакции были такими, как описано для примера 3.

Таблица 3

№ Объем (мл) Продолжительность пребывания (2-я) Выход 5 8,8 2,0 мин 57 6 17,6 4,0 мин 60 7 26,4 6,0 мин 52

[0091] Результаты, представленные в таблице 3, показывают, что выход полученного [1.1.1]пропеллана относительно не зависит от продолжительности пребывания на второй стадии (0°C) в данном примере условий реакции. Однако при более длительной продолжительности пребывания наблюдали повышенный уровень засорения солями. Засорение солями по существу отсутствовало при самой малой продолжительности пребывания (пример 5).

ПРИМЕРЫ 8-9

[0092] Влияние использования комплекса MeLi-LiBr 326 вместо MeLi в качестве металлорганического реагента определяли с использованием трубчатого реактора 300, который был выполнен со статическим смесителем 305, Т-образным смесителем 310 и двумя ступенями 315, 320 как показано схематически на ФИГ. 5A. Использованный комплекс MeLi-LiBr 326 представлял собой 1,43 M раствор в диэтиловом эфире, который не нужно было предварительно фильтровать.

[0093] В примере 8 конфигурация реактора и условия реакции в прочих отношениях были такими, как описано для примера 3. На ФИГ. 5A показано существенное засорение реактора 355, произошедшее в данном примере условий реакции.

[0094] В примере 9 конфигурация реактора и условия реакции были такими, как описано в примере 8, за исключением того, что показано на ФИГ. 5B, трубчатый реактор 300 не имел контура предварительного охлаждения комплекса MeLi-LiBr 326 на первой ступени 315, и использовали статический смеситель 306 большего размера (приблизительно вдвое больше диаметра трубки реактора). Засорения не происходило, и был получен 80% выход производимого [1.1.1]пропеллана 390.

ПРИМЕРЫ 10-15

[0095] Определяли влияние использования фениллития (PhLi) вместо MeLi или комплекса MeLi-LiBr в качестве металлорганического реагента. Конфигурация реактора и условия реакции были такими, как описано в примере 8 и схематически показано на ФИГ. 5A, за исключением того, что использовали PhLi в виде раствора 1,9 M в дибутиловом эфире вместо комплекса MeLi-LiBr 326, вторую ступень 320 проводили при комнатной температуре, а температура реакции на первой ступени 315 варьировалась, как показано в таблице 4. В примерах A 10-14 использовали статический смеситель 305 меньшего диаметра (приблизительно такого же, как диаметр трубки реактора), а в примере 15 использовали статический смеситель 305 большего диаметра (приблизительно вдвое больше диаметра трубки реактора), а также Т-образный смеситель 310 большего диаметра (приблизительно вдвое больше диаметра трубки реактора). Продолжительность пребывания составила 0,55 минут на первой стадии и 2,2 минут на второй стадии (комнатная температура).

Таблица 4

№ Первая ступень (°C) Комментарии 10 20 смесители меньшего диаметра, засорение солями 11 0 смесители меньшего диаметра, засорение солями 12 -10 смесители меньшего диаметра, засорение солями 13 -30 смесители меньшего диаметра, засорение солями 14 -60 смесители меньшего диаметра, засорение PhLi 15 -30 смесители большего диаметра, 58% выход [1.1.1]пропеллана

[0096] Результаты, представленные в таблице 4, показывают, что в сравнении с MeLi или комплексом MeLi-LiBr, после применения PhLi вероятность засорения реактора при конфигурации реактора и условиях реакции, соответствующих примерам 10-14, выше. Однако проблема засорения уменьшается в примере 15 благодаря использованию статического смесителя большего диаметра, Т-образного смесителя большего диаметра и температуры -30°C на первой ступени.

ПРИМЕРЫ 16-24

[0097] Конфигурация реактора и условия реакции были такими, как описано в примере 15, за исключением использования тетрагидрофурана (THF) в качестве растворителя для 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана (вместо 2-MeTHF), и температуру первой ступени реакции, продолжительность пребывания на второй ступени, число эквивалентов PhLi и размер статического смесителя варьировался, как показано в таблице 5.

ТАБЛИЦА 5

№ Первая ступень (°C) Продолжительность пребывания (2-я ступень, мин) Эквив. PhLi Выход (%) Комментарии 16 -30 2,2 2,2 70 смеситель большего диаметра 17 -20 2,2 2,2 -- смеситель меньшего диаметра, засорение 18 -20 2,2 2,2 68 смеситель большего диаметра 19 -10 2,2 2,2 68 смеситель большего диаметра 20 -10 4,4 2,2 72 смеситель большего диаметра 21 0 2,2 2,2 74 смеситель большего диаметра 22 0 4,4 2,2 73 смеситель большего диаметра 23 0 2,2 2,0 73 смеситель большего диаметра 24 0 2,2 2,1 81 смеситель большего диаметра

[0098] В сравнении с примерами 10-15, результаты, представленные в таблице 5, показывают, что можно добиться большего выхода получаемого 1.1.1]пропеллана при сниженном засорении в различных конфигурациях реактора и различных условиях реакции, благодаря использованию THF в качестве растворителя для 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропан вместо 2-MeTHF. Наибольший выход [1.1.1]пропеллана (81%) получали в примере 24, в котором использовали 2,1 эквивалента PhLi.

ПРИМЕРЫ 25-27

[0099] Конфигурация реактора и условия реакции были такими, как описано в примере 21, за исключением того, что эквиваленты PhLi 327 варьировались, как показано в таблице 6, и трубчатый реактор 300 был выполнен как показано на ФИГ. 6, с вертикально ориентированным встроенным статическим смесителем 305 увеличенного диаметра (приблизительно вдвое больше диаметра трубки реактора) на первой ступени (0°C) вместо меньшего горизонтально ориентированного встроенного статического миксера, использованного в различных примерах выше. Результаты, представленные в таблице 6, показывают, что можно добиться большего выхода получаемого [1.1.1]пропеллана при сниженном засорении в данном примере конфигурации реактора и условий реакции. Результаты также показывают, что наибольший выход [1.1.1]пропеллана (86%) получают при использовании 2,1 эквивалента PhLi (пример 27), и что использование вертикально ориентированного статического смесителя 305 большего диаметра увеличивало выход при данных условиях реакции (сравните примеры 24 и 27).

Таблица 6

№ Эквив. PhLi Выход (%) 25 2,2 69 26 2,1 86 27 2,0 72

ПРИМЕР 28

[0100] По существу не содержащую соли [1.1.1]пропеллановую композицию 390 получали с использованием трубчатого реактора 300, выполненного с двумя статическими смесителями 305, 306 и тремя ступенями 315, 320, 321, как схематически показано на ФИГ. 7. В сравнении с ФИГ. 3 и 4, в конфигурации на ФИГ. 7 используют больший диаметр (приблизительно вдвое больше диаметра трубки реактора) вертикально ориентированного встроенного статического смесителя 306 на первой ступени 315 (-10°C). В конфигурации на ФИГ. 7 также добавлена третья ступень 321 (относительно используемых на ФИГ. 3 и 4), в которой полученный [1.1.1]пропеллан и соль смешивают с дополнительным количеством воды 360 с получением солесодержащей водной фазы, которую затем отделяют от полученного [1.1.1]пропеллана при помощи показанного мембранного сепаратора 365 с получением таким образом по существу не содержащей солей [1.1.1]пропеллановой композиции 390.

[0101] На ФИГ. 7 показано смешивание потока метиллития 325 с потоком 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана 330 с получением [1.1.1]пропеллана на двух ступенях 315, 320, как описано в общем случае в примере 3, за исключением использования вертикально ориентированного статического смесителя 306 для перемешивания на первой ступени. Как показано на ФИГ. 7, полученный [1.1.1]пропеллан и соль со второй ступени 320 (0°C), смешивали с водой 360 на третьей ступени 321. Поток воды 360 закачивали в трубчатый реактор 300 со скоростью потока 2,0 мл/мин и быстро смешивали с поступающим потоком [1.1.1]пропеллан/соль с использованием статического смесителя 305a и T-образного смесителя 310a. Смесь органической фазы (содержащей [1.1.1]пропеллан) и водной фазы (содержащей соль) далее разделяли в технологической линии, используя мембранный сепаратор 365, с получением потока 390 раствора [1.1.1]пропеллана, по существу не содержащего соли.

ПРИМЕР 29

[0102] Трубчатый реактор 300 был выполнен со статическим смесителем 305, T-образным смесителем 310 и ступенью 322 подъема температуры, как схематически показано на ФИГ. 8. Органический поток 328, содержащий 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-ен (1 эквив.), CHBr₃ (5 эквив.), 18-краун-6 (5 моль %), пинакол (8,5 моль%) и хлорид метилена (4 об.) смешивали с водным потоком 33% NaOH 329 при около 70°C с использованием смесителей 305, 310 в трубчатом реакторе 300 с получением 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана 330. Скорости потока контролировали с использованием регулятора 370 противодавления и с использованием шприцевых насосов 335, 340 для подачи органического и водного потока. Смесители 335, 340 были расположены в ступени 322 повышенной температуры, как показано на ФИГ. 8, и включали в себя тройник (T-образный смеситель) 310 и 29-компонентный встроенный статический смеситель 305, имеющий приблизительно тот же диаметр, что и трубка реактора. Статический смеситель 305 включает в себя противоспирали для обеспечения перемешивания в ламинарном потоке двухфазного потока. Продолжительность пребывания на ступени 322 с повышенной температурой составляла около одного часа. Выход 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана 330 составил ~ 9%.

ПРИМЕРЫ 30-38

[0103] Трубчатый реактор 300 был выполнен со статическим смесителем 305, T-образным смесителем 310 и ступенью 323 подъема температуры, как схематически показано на ФИГ. 9. Готовили серию растворов 331 амида магния, содержащих индолин и изопропил MgCl⋅LiCl («ускоренные» индолиновые растворы) в растворителях, указанных в таблице 7. Оценивали влияние продолжительности пребывания и температуры на ступени 323 с повышенной температурой. В каждом примере указанный раствор 331 амида магния смешивали с профильтрованным раствором [1.1.1]пропеллана 332 в тетрагидрофуране при около 65°C с использованием смесителей 305, 310 в трубчатом реакторе 300, с получением 1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)индолина 391. Скорости потока контролировали с использованием регулятора 370 противодавления и с использованием шприцевых насосов 335, 340 для подачи потоков двух реагентов. Смесители 305, 310 были расположены перед ступенью 323 повышенной температуры, как показано на ФИГ. 9, и включали в себя тройник (T-образный смеситель) 310 и 29-компонентный встроенный статический смеситель 305, имеющий приблизительно тот же диаметр, что и трубка реактора. Статический смеситель 305 включает в себя противоспирали для обеспечения перемешивания объединенного потока в ламинарном потоке. Растворитель, продолжительность пребывания и температура на ступени 323 повышенной температуры варьировались, как показано в таблице 7.

Таблица 7

№ Растворитель Темп. (°C) Продолжительность пребывания (мин) Выход, % Комментарии 30 Bu₂O/THF 65 148 30 засорение солями 31 Bu₂O/THF 65 65 12 засорение солями 32 Bu₂O/THF 65 32 27 33 Bu₂O/THF 65 16 22 34 THF 75 16 20 35 THF 85 16 11 36 THF 95 16 19 37 THF 105 16 30 38 THF 105 8 14

[0104] Результаты, представленные в таблице 7, показывают, что благодаря меньшей продолжительности пребывания, более высокой температуры реакции и использованию THF в качестве растворителя реактор меньше засорялся солями (например, сравните пример 30 и пример 37).

ПРИМЕРЫ 39-41

[0105] Конфигурация реактора и условия реакции были такими, как описано в примерах 37-38, за исключением использования (R)-N-бензил-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина вместо индолина при приготовлении раствора амида магния и варьирования продолжительности пребывания, как показано в таблице 8.

ТАБЛИЦА 8

№ Продолжительность пребывания (мин) Выход, % 39 32 - 40 16 38 41 8 33

[0106] Результаты, представленные в таблице 8, показывают, что реактор, выполненный как показано в примерах 30-38, можно использовать для «ускоренной» амидной реакции (R)-N-бензил-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина с [1.1.1]пропелланом с получением (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-N-бензилбицикло[1.1.1]пентан-1-амина.

ПРИМЕРЫ 42-44

[0107] Трубчатый реактор 300 был выполнен с регулятором 370 противодавления и встроенным в поточную линию инфракрасным (ИК) монитором 375 и СИД 380 с длиной волны 365 нм (100 Вт), оснащенным температурным датчиком 381, как схематически показано на ФИГ. 10. Дистиллированный раствор [1.1.1]пропеллана в смеси пентан/Et₂O (полученный согласно K.R. Mondanaro and W.P. Dailey, Org. Synth. 75 (1998) p. 98) смешивали с 1,13 молярного эквивалента 2,3-бутандиона с получением смеси 333, которая текла через реактор 300 с различными продолжительностями пребывания для определения их влияния на выход 1,3-диацетилбицикло[1.1.1]пентана 392. Результаты, представленные в таблице 9, показывают, что реакция достигла равновесного состояния приблизительно за 2,5 минут воздействия 365 нм света от СИД 380 с оценкой значения выхода > 70% на основе газово-хроматографического (ГХ) анализа и анализа концентрации.

Таблица 9

№ Продолжительность пребывания % площади ГХ-пика [1.1.1]пропеллана % площади ГХ-пика продукта Оценка выхода (%) 42 10 6 91 Н/О 43 5 6 91 71% 44 2,5 6 91 72%

ПРИМЕРЫ 45-47

[0108] Конфигурация реактора и условия реакции были такими, как описано в примерах 42-44, за исключением того, что по существу не содержащий солей раствор [1.1.1]пропеллана получали либо в способе с MeLi, либо в способе с PhLi, описанных в примерах 1-4 и 25-28 с применением дистилляции или гашения водой с последующим отделением водной фазы. Результаты, представленные в таблице 10, показывают, что [1.1.1]пропеллан, полученный с использованием дистилляции, имел более благоприятные кинетические характеристики, чем [1.1.1]пропеллан, выделенный с использованием водного метода.

ТАБЛИЦА 10

Условия 45: не дистиллированный [1.1.1]пропеллан 46: дистиллированный [1.1.1]пропеллан 47: не дистиллированный [1.1.1]пропеллан Металлорганический реагент MeLi PhLi PhLi Гашение водой Да Нет Да Продолжительность пребывания для > 90% превращения продукта (ГХ) 60 мин 2,5 мин 30 мин

ПРИМЕР 48

[0109] Была представлена следующая конфигурация реактора 300, схематически показанная на ФИГ. 11. 2 x 0,5 мл трубки из фторэтиленпропиленового сополимера (FEP) (1/16 дюйма наруж. диам., 1/32 дюйма внутр. диам.) 301 для предварительного охлаждения потоков PhLi и 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана 327, 330, затем T-образный смеситель 310 и статический смеситель Koflo дюйма (21 элемент, 7 дюймов) 305. Эти детали были погружены в баню с водой и льдом при 0°C для первой ступени 315. Еще одна трубка из FEP объемом 11 мл и наруж. диам. 1/8 дюйма 302 находилась на второй ступени 320 трубчатого реактора 300, а затем шел статический смеситель 305, имевший температуру окружающей среды 22-23°C. Поток неочищенного [1.1.1]пропеллана 390, выходящий из второй ступени 320 трубчатого реактора 300, собирали в охлаждаемую сухим льдом колбу и дистиллировали роторным испарителем с получением по существу не содержащего соли [1.1.1]пропеллана. По существу не содержащий соли [1.1.1]пропеллан смешивали с 2,3-бутандионом с получением смеси 333 в третьей ступени 324. Смесь 300 далее протекала через реактор 300 на четвертой ступени 385 с получением 1,3-диацетилбицикло[1.1.1]пентана 392, как это в целом описано выше применительно к примерам 42-44. Дополнительные детали эксперимента приведены ниже.

[0110] Проточный фотореактор 380: УФ СИД-чип 1×100 Вт, 365 нм. Свет от лапы фокусировался в верхней части округлого спирального реактора из FEP. Спираль FEP-реактора 15 мл была помещена в вогнутую сторону отражающего купола (диаметр ~ 10 см) фотореактора 380. Для удаления тепла, образующегося при воздействии света и возможных экзотермических способах, использовали продувку воздухом. Регулятор 370 противодавления на 30 фунтов на кв. дюйм помещали вблизи конца реактора 300.

[0111] Маточные растворы A и B готовили следующим образом.

[0112] Маточный раствор A 330: 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропан растворяли с получением 1,00 M раствора в THF. С помощью кулонометрического титрования по Карлу Фишеру определяли, что раствор имел концентрацию воды 392 ч/млн.

[0113] Маточный раствор B 327: раствор PhLi (1,9 M) в Bu₂O.

[0114] Ступени 1-3 315, 320, 324: маточный раствор A 330 и маточный раствор B 327 прокачивали со скоростью 1,8 мл/мин (1,8 ммоль/мин, 1,00 эквив.) и 2,00 мл/мин (3,8 ммоль/мин, 2,1 эквив.) соответственно в первую ступень 315 реактора 300 в течение 226 мин (всего 407 ммоль 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана). Неочищенный продукт 390 собирали в колбу, охлаждаемую гранулами сухого льда. Собранный неочищенный суспензионный материал 390 подвергали перегонке на третьей ступени 324 с использованием роторного вакуумного испарителя Buchi, и диафрагменного вакуумного насоса Buchi, и конденсатора с сухим льдом. Оставшуюся суспензию подвергали азеотропной перегонке с THF (по 100 мл каждый) с получением по существу не содержащего солей раствора [1.1.1]пропеллана (всего 632 г или 707 мл).

[0115] Ступень 4 385: раствор [1.1.1]пропеллана (707 мл, 0,6 M) с третьей ступени 324 смешивали с 2,3-бутандионом (50,3 г, 584 ммоль, 1,4 эквив.) и разбавляли THF (364 мл) с получением смеси 333, имеющей объем 1120 мл (теоретическая концентрация [1.1.1]пропеллана ~ 0,36 M).

[0116] Смесь 333 прокачивали со скоростью 6 мл/мин через фотореактор 380 с продолжительностью пребывания 2,5 мин. Суммарное время составило 3 ч 15 мин. ГХ-анализ показал превращение > 98% по площади. Собранный раствор 392 концентрировали до 50-100 мл и отстаивали для кристаллизации продукта при комнатной температуре. Для стимулирования кристаллизации добавляли гексаны (~ 400 мл). Собирали первую партию 25 г продукта. Маточный раствор концентрировали и дополнительно дважды кристаллизовали из TBME/гексаны (50/50) при -7°C с получением еще 11 г продукта. Всего было получено 36 г 1,3-диацетилбицикло[1.1.1]пентана (58% фактический выход за 2 стадии, производительность 12 г/ч при использовании 100 Вт лампы или 120 г/кВтч).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению бициклических соединений и их предшественников, в частности к получению [1.1.1]пропеллана, с использованием условий непрерывной поточной реакции. Раскрывается непрерывный поточный способ для получения [1.1.1]пропеллана, включающий смешивание 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом, выбранным из группы, состоящей из н-бутиллития, метиллития, комплекса бромидов метиллития и лития и фениллития, в реакторе непрерывного потока при первых условиях реакции, выбранных для (а) осуществления реакции 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом с получением [1.1.1]пропеллана и соли; и (b) сведения к минимуму засорения реактора непрерывного потока солью, где реактор непрерывного потока содержит статический смеситель, и причем смешивание 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом проводят статическим смесителем при скорости перемешивания, эффективной для сведения к минимуму засорения реактора непрерывного потока солью, и где первые условия реакции включают смешивание растворителя с 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропаном и металлоорганическим реагентом в реакторе непрерывного потока, причем растворитель выбран из группы, состоящей из диэтилового эфира, диэтоксиметана, дибутилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей. Изобретение обеспечивает эффективный непрерывный поточный способ получения [1.1.1]пропеллана. 25 з.п. ф-лы, 11 ил., 10 табл., 48 пр.

1. Непрерывный поточный способ для получения [1.1.1]пропеллана, включающий смешивание 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом, выбранным из группы, состоящей из н-бутиллития, метиллития, комплекса бромидов метиллития и лития и фениллития, в реакторе непрерывного потока при первых условиях реакции, выбранных для (а) осуществления реакции 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом с получением [1.1.1]пропеллана и соли; и (b) сведения к минимуму засорения реактора непрерывного потока солью,

где реактор непрерывного потока содержит статический смеситель, и причем смешивание 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана с металлоорганическим реагентом проводят статическим смесителем при скорости перемешивания, эффективной для сведения к минимуму засорения реактора непрерывного потока солью, и

где первые условия реакции включают смешивание растворителя с 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропаном и металлоорганическим реагентом в реакторе непрерывного потока, причем растворитель выбран из группы, состоящей из диэтилового эфира, диэтоксиметана, дибутилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана и их смесей.

2. Способ по п. 1, в котором соль содержит LiCl, LiBr или и то и другое.

3. Способ по любому из пп. 1, 2, в котором реактор непрерывного потока имеет первую ступень и вторую ступень.

4. Способ по п. 3, в котором к условиям проведения реакции дополнительно относится первая температура реакции в диапазоне от около -50°C до около 0°C на первой ступени.

5. Способ по п. 4, в котором к условиям проведения реакции дополнительно относится вторая температура реакции в диапазоне от около -10°C до около 25°C на второй ступени.

6. Способ по любому из пп. 3-5, в котором реактор непрерывного потока дополнительно имеет третью ступень.

7. Способ по п. 6, в котором третья ступень включает в себя смешивание водной композиции с полученными [1.1.1]пропелланом и солью в реакторе непрерывного потока с образованием солесодержащей водной фазы.

8. Способ по п. 7, в котором водная композиция содержит буфер.

9. Способ по п. 7 или 8, дополнительно включающий в себя отделение солесодержащей водной фазы от полученного [1.1.1]пропеллана с получением таким образом по существу не содержащей соли [1.1.1]пропеллановой композиции.

10. Способ по п. 6, в котором третья ступень включает в себя дистилляцию полученного [1.1.1]пропеллана с получением таким образом по существу не содержащей соли [1.1.1]пропеллановой композиции.

11. Способ по п. 9 или 10, дополнительно включающий в себя смешивание по существу не содержащей соли [1.1.1]пропеллановой композиции с 2,3-бутандионом в реакторе непрерывного потока при вторых условиях реакции, выбранных для осуществления реакции полученного [1.1.1]пропеллана с 2,3-бутандионом с получением 1,3-диацетилбицикло[1.1.1]пентана, причем вторые условия реакции включают в себя воздействие на полученный [1.1.1]пропеллан и 2,3-бутандион источником света.

12. Способ по п. 11, в котором источник света представляет собой источник излучения в диапазоне от около 350 нм до около 380 нм.

13. Способ по п. 11, в котором источник света представляет собой светоизлучающий диод.

14. Способ по любому из пп. 1-10, дополнительно включающий в себя смешивание полученного [1.1.1]пропеллана или по существу не содержащей соли [1.1.1]пропеллановой композиции с реагентом амидом магния в реакторе непрерывного потока при вторых условиях реакции, выбранных для осуществления реакции полученного [1.1.1]пропеллана с реагентом амидом магния с получением соединения формулы (I):

причем каждый из R¹ и R² по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-₁₀ алкила, необязательно замещенного C₃-₁₀ моноциклического циклоалкила, необязательно замещенного C₆-₁₀ арила, необязательно замещенного (C₆-₁₀ арил)алкила, необязательно замещенного C₅-₁₀ гетероарила, необязательно замещенного (C₅-₁₀ гетероарил)алкила, фенила и бензила; или R¹, R² и азот, к которому они присоединены, в комбинации образуют необязательно замещенный гетероциклил.

15. Способ по п. 14, в котором реагент амид магния представляет собой по меньшей мере один, выбранный из R¹R²NMgCl, R¹R²NMgBr, R¹R²NMgCl⋅LiCl и R¹R²NMgBr⋅LiBr.

16. Способ по любому из пп. 1-10, дополнительно включающий в себя смешивание полученного [1.1.1]пропеллана с реагентом формулы R³-MX¹ и соединением формулы R⁴-X² в реакторе непрерывного потока при вторых условиях реакции, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с реагентом формулы R³-MX¹ и соединением формулы R⁴-X² с получением соединения формулы (II):

причем R³ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-₁₀ алкила, необязательно замещенного C₂-₁₀ алкенила, необязательно замещенного C₃-₁₀ циклоалкила, необязательно замещенного C₅-₁₀ циклоалкенила, необязательно замещенного C₆-₁₀ арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила;

при этом R⁴ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-₁₀ алкила, необязательно замещенного C₂-₁₀ алкенила, необязательно замещенного C₃-₁₀ циклоалкила, необязательно замещенного C₅-₁₀ циклоалкенила, необязательно замещенного C₆-₁₀ арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила,

причем каждый из X¹ и X² независимо выбран из группы, состоящей из галогенида и псевдогалогенида;

при этом M представляет собой магний или литий; и

причем вторые условия реакции включают в себя наличие катализатора - переходного металла, выбранного из группы, состоящей из Pd-катализатора и Ni-катализатора.

17. Способ по п. 16, в котором вторые условия реакции включают в себя смешивание соли цинка с полученным [1.1.1]пропелланом, реагентом формулы R³-MX¹ и соединением формулы R⁴-X² в реакторе непрерывного потока перед смешиванием с катализатором - переходным металлом.

18. Способ по любому из пп. 1-10, дополнительно включающий в себя смешивание полученного [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁵-X³ и диоксидом углерода в реакторе непрерывного потока при вторых условиях реакции, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁵X³ и диоксидом углерода с получением соединения формулы (III):

причем R⁵ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-₁₀ алкила, необязательно замещенного C₂-₁₀ алкенила, необязательно замещенного C₃-₁₀ циклоалкила, необязательно замещенного C₅-₁₀ циклоалкенила, необязательно замещенного C₆-₁₀ арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила; и

при этом X³ выбран из группы, состоящей из галогенида лития, псевдогалогенида лития, галогенида цинка, псевдогалогенида цинка, галогенида магния и псевдогалогенида магния.

19. Способ по любому из пп. 1-10, дополнительно включающий в себя смешивание полученного [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁵-X³ и соединением формулы X⁴-CO₂R⁶ в реакторе непрерывного потока при вторых условиях реакции, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁵X³ и соединением формулы X⁴-CO₂R⁶ с получением соединения формулы (IV):

причем R⁵ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-₁₀ алкила, необязательно замещенного C₂-₁₀ алкенила, необязательно замещенного C₃-₁₀ циклоалкила, необязательно замещенного C₅-₁₀ циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила;

и при этом R⁶ представляет собой необязательно замещенный C₁-₁₀ алкил или необязательно замещенный C₆-₁₀ арил;

причем X³ выбран из группы, состоящей из галогенида лития, псевдогалогенида лития, галогенида магния и псевдогалогенида магния; и

при этом X⁴ представляет собой галогенид или псевдогалогенид.

20. Способ по любому из пп. 1-10, дополнительно включающий в себя смешивание полученного [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁷-X⁵ в реакторе непрерывного потока при вторых условиях реакции, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁷-X⁵ с получением соединения формулы (V):

причем X⁵ представляет собой йодид (I) или бромид (Br), а R⁷ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-₁₀ алкила, необязательно замещенного C₂-₁₀ алкенила, необязательно замещенного C₃-₁₀ циклоалкила, необязательно замещенного C₅-₁₀ циклоалкенила, необязательно замещенного C₆-₁₀ арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила.

21. Способ по любому из пп. 1-10, дополнительно включающий в себя смешивание полученного [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁵X³ и водой в реакторе непрерывного потока при вторых условиях реакции, выбранных для осуществления реакции [1.1.1]пропеллана с соединением формулы R⁵X³ и водой с получением соединения формулы (VI):

причем R⁵ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-₁₀ алкила, необязательно замещенного C₂-₁₀ алкенила, необязательно замещенного C₃-₁₀ циклоалкила, необязательно замещенного C₅-₁₀ циклоалкенила, необязательно замещенного C₆-₁₀ арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила; и

при этом X³ выбран из группы, состоящей из галогенида лития, псевдогалогенида лития, галогенида цинка, псевдогалогенида цинка, галогенида магния и псевдогалогенида магния.

22. Способ по п. 1, дополнительно включающий смешивание 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-ена с CHBr₃ в реакторе непрерывного потока в условиях реакции, выбранных для получения 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана, где условия проведения реакции включают смешивание органического растворителя и водного основания с 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-еном и CHBr₃ в реакторе непрерывного потока.

23. Способ по п. 22, в котором водное основание представляет собой водный раствор NaOH, водный раствор KOH или их смесь.

24. Способ по любому из пп. 22, 23, в котором условия проведения реакции представляют собой условия межфазного переноса.

25. Способ по п. 24, в котором условия межфазного переноса включают в себя каталитически эффективное количество катализатора межфазного переноса, выбранного из пинакола, краун-эфира или их смеси.

26. Способ по п. 25, в котором краун-эфир представляет собой 18-краун-6.