БЕНЗОТИАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2022 года по МПК C07D277/82 C07D417/04 C07D417/10 C07D513/04 C07D487/04 A61K31/428 A61K31/4436 A61K31/4427 A61P25/28 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение, в целом, относится к соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении ферментов, фармацевтическим композициям, содержащим указанное соединение, а также способам применения соединений для лечения заболеваний.

[0002] В настоящей заявке испрошено преимущество и приоритет на основании предварительных заявок на патент США № 62/566649, поданной 2 октября 2017 г., № 62/666800, поданной 4 мая 2018 г., и № 62/696432, поданной 11 июля 2018. Полные описания заявок, указанных в этом абзаце, включены в настоящий документ посредством ссылок.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] α-синуклеин входит в состав большого семейства белков, включающего β- и γ-синуклеин и синоретин. В нормальном состоянии α-синуклеин экспрессируется в ассоциации с синапсами, и считается, что он играет роль в нейропластичности, обучении и памяти. Несколько исследований показали, что α-синуклеин играет центральную роль в патогенезе болезни Паркинсона. Молекулярные изменения в белке α-синуклеина, которые усиливают неправильное сворачивание и агрегацию белка, играют непосредственную роль в патогенезе заболевания. Агрегация α-синуклеина способствует образованию телец Леви и нейтритов, патологических признаков болезни Паркинсона и α-синуклеинопатий. Активация тирозинкиназы c-abl способствует индуцированной α-синуклеином нейродегенерации.

[0004] Тирозинкиназа c-abl является строго регулируемой нерецепторной протеинтирозинкиназой, участвующей в широком спектре клеточных процессов, включая рост, выживание и реакцию на стресс (Nat Rev Mol Cell Biol, 2004, 5:33-44), и c-abl участвует в регуляции нескольких клеточных процессов, а также задействована в развитии центральной нервной системы, контролируя нейрогенез. В последнее время также было выявлено все больше данных, полученных из различных экспериментальных модельных систем, о том, что c-abl активируется при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезни Неймана-Пика типа C и тауопатии. (Human Molecular Genetics, 2014, Vol. 23, No.11)

[0005] Передающая сигнал о стрессе нерецепторная тирозинкиназа c-abl вовлекает паркин в развитие спорадических форм болезни Паркинсона через фосфорилирование тирозина. Фосфорилирование тирозина в паркине тирозинкиназой c-abl является основной посттрансляционной модификацией, которая приводит к потере функции паркина и прогрессированию заболевания при спорадической болезни Паркинсона. Ингибирование c-abl открывает новые терапевтические возможности для блокирования прогрессирования болезни Паркинсона. (The Journal of Neuroscience, 2011, 31(1):157-163). Боковой амиотрофический склероз (ALS) представляет собой неизлечимое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей гибелью моторных нейронов. Нокдаун c-abl с помощью малых интерферирующих РНК (siRNA) также предотвращал дегенерацию моторных нейронов при ALS. (Imamura et al., Sci. Transl. Med. 9, 2017). Множественная системная атрофия (MSA) является редким, быстро прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием без какого-либо лечения в настоящее время. При MSA происходит накопление α-синуклеина в нейронах и олигодендроцитах черного вещества, полосатого тела, оливопонтоцеребеллярных структур и спинного мозга (J Neural Transm Vienna Austria 1996. 2016;123(6)).

[0006] Введение ингибитора тирозинкиназы нилотиниба снижает активность c-abl и улучшает клиренс α-синуклеина путем аутофагии в моделях с трансгенным и лентивирусным переносом генов. Активация c-abl в переднем мозге мыши вызывает нейродегенерацию в гиппокампе и полосатом теле. Следовательно, увеличение активности c-abl посредством фосфорилирования может быть связано с патологией α-синуклеина, обнаруженной при болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваниях. (Hum Mol Genet. 2013 Aug 15).

[0007] c-abl является потенциальной терапевтической мишенью в случае α-синуклеинопатии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, ALS, деменции с тельцами Леви и MSA.

[0008] В WO 2010/008847 описаны соединения, имеющие гетеробициклическое ядро, такое как бензотиазол, замещенный амидсодержащим фрагментом, таким как ацетамидо, для лечения рака.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0009] Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему ингибирующей активностью в отношении c-abl-киназы, композиции, содержащей указанное соединение, и способу, подходящему для лечения нейродегенеративного заболевания. В одном из вариантов реализации соединение представляет собой соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R¹ представляет собой циклопропил, циклобутил или 3- или 4-членный гетероциклил, где R¹ необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидроксиалкила и галогеналкила,

R² и R³ независимо представляют собой -H, галоген, алкил, алкокси, -CF₃ или -OCF₃,

R⁴ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил или гетероалкил, где R⁴ необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, гидроксиалкила, триметилсилилэтоксиметила, -NO₂, -NR_aR_b, -NR_aC(=O)R_b, -NR_aC(=O)NR_aR_b, -NR_aC(=O)OR_b, -OR_a, -CN, -C(=O)R_a, -C(=O)OR_a, -C(=O)NR_aR_b, -OC(=O)R_a, -OC(=O)OR_a, -OC(=O)NR_aR_b, -SR_a, азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, фуранила, пирролидинила, пирролила, пиразолила, тиофенила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, фуразанила, оксадиазолила, тиадиазолила, фенила, тетрагидропиранила, пиранила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила, и

R_a и R_b независимо представляют собой -H, галоген, амино, алкил или галогеналкил.

[0010] В другом варианте реализации настоящее описание относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель.

[0011] В другом варианте реализации настоящее описание относится к способам ингибирования или лечения нейродегенеративного заболевания, включающим введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящем документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0012] Следующее описание является только иллюстративным и не предназначено для ограничения настоящего раскрытия, применения или вариантов использования.

Определения

[0013] Общие термины, используемые в настоящем описании, определены в настоящем документе в целях ясности.

[0014] В данном описании термины «заместитель», «радикал», «группа», «фрагмент молекулы» и «фрагмент» используются взаимозаменяемо.

[0015] В настоящем документе термин «алкенил» относится к линейной или разветвленной углеводородной группе с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, то есть углерод-углеродной sp2 двойной связью. В одном из вариантов реализации алкенил срдержит от 2 до 12 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алкенил представляет собой C₂-C₁₀ алкенильную группу или C₂-C₆ алкенильную группу. Примеры алкенильной группы включают, но не ограничиваются ими, этилен или винил (-CH═CH₂), аллил (-CH₂CH═CH₂), циклопентенил (-C₅H₇) и 5-гексенил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH═CH₂).

[0016] В настоящем документе термин «алкокси» представляет собой RO-, где R представляет собой алкил. Неограничивающие примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси и пропокси.

[0017] В настоящем документе термин «алкоксиалкил» относится к алкильному фрагменту, замещенному алкоксигруппой. Примеры алкоксиалкильных групп включают метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил и этоксиэтил.

[0018] В настоящем документе термин «алкоксикарбонил» представляет собой ROC(O)-, где R представляет собой алкильную группу, как определено в настоящем документе. В различных вариантах реализации R представляет собой C₁-C₁₀ алкильную группу или C₁-C₆ алкильную группу.

[0019] В настоящем документе термин «алкил» относится к линейной или разветвленной углеводородной группе. В одном из вариантов реализации алкил содержит от 1 до 12 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алкил представляет собой C₁-C₁₀ алкильную группу или C₁-C₆ алкильную группу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил. «Низший алкил» означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.

[0020] В настоящем документе, если используется термин «C₁-C₆», это означает, что число атомов углерода составляет от 1 до 6. Например, C₁-C₆ алкил означает алкил, число атомов углерода которого является любым целым числом от 1 до 6.

[0021] В настоящем документе термин «алкиламино» относится к аминогруппе, замещенной одной или более алкильными группами. «N-(алкил)амино» представляет собой RNH- и «N,N-(алкил)₂амино» представляет собой R₂N-, где группы R представляют собой алкил, как определено в настоящем документе, и являются одинаковыми или различными. В различных вариантах реализации R представляет собой C₁-C₁₀ алкильную группу или C₁-C₆ алкильную группу. Примеры алкиламино групп включают метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино и метилэтиламно.

[0022] В настоящем документе термин «алкиламиноалкил» относится к алкильному фрагменту, замещенному алкиламиногруппой, где алкиламино является такой, как определено в настоящем документе. Примеры алкиламиноалкильных групп включают метиламинометил и этиламинометил.

[0023] В настоящем документе термин «алкинил» относится к группе с прямой или разветвленной углеродной цепью с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, то есть углерод-углеродной sp тройной связью. В одном из вариантов реализации алкинил содержит от 2 до 12 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алкинил представляет собой C₂-C₁₀ алкинильную группу или C₂-C₆ алкинильную группу. Примеры алкинильных групп включают ацетилен (-C≡CH) и пропаргил (-CH₂C≡CH).

[0024] В настоящем документе термин «арил» относится к любому моноциклическому или бициклическому углеродному кольцу, содержащему до 7 атомов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, или ароматической кольцевой системе из 5-14 атомов углерода, которая включает карбоциклическую ароматическую группу, конденсированную с 5- или 6-членной циклоалкильной группой. Типичные примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, толил, ксилил, нафтил, тетрагидронафтил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и инданил. Карбоциклическая ароматическая группа может быть незамещенной или необязательно замещенной.

[0025] В настоящем документе термин «циклоалкил» означает углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру и присоединенную через кольцевой углерод. В различных вариантах реализации он относится к насыщенному или частично ненасыщенному циклическому фрагменту C₃-C₁₂, примеры которого включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. «Циклоалкилокси» представляет собой RO-, где R представляет собой циклоалкил.

[0026] В настоящем документе термины «гало» и «галоген» относятся к хлору (-Cl), брому (-Br), фтору (-F) или йоду (-I). «Галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, замещенной одной или более галогеновыми группами, и примеры галогеналкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -OCF₃, -OCHF₂ и -OCH₂F. «Галоалкоксиалкил» относится к алкильному фрагменту, замещенному галогеналкоксигруппой, где галогеналкокси является такой, как определено в настоящем документе. Примеры галогеналкоксиалкильных групп включают трифторметоксиметил, трифторэтоксиметил и трифторметоксиэтил. «Галогеналкил» относится к алкильному фрагменту, замещенному одной или более галогеновыми группами. Примеры галогеналкильных групп включают -CF₃ и -CHF₂.

[0027] В настоящем документе термин «гетероалкил» относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 14 атомов углерода (в некоторых вариантах реализации от 2 до 10 атомов углерода) в цепи, один или несколько из которых заменены гетероатомом, выбранным из S, O, P и N. Типичные гетероалкилы включают простые алкиловые эфиры, вторичные и третичные алкиламины, амиды, алкилсульфиды и тому подобное.

[0028] В настоящем документе термин «гетероциклил» включает гетероарилы, определенные ниже, и относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической, бициклической или трициклической группе с 2-14 кольцевыми атомами углерода и, в дополнение к кольцевым атомам углерода, с от 1 до 4 гетероатомами, выбранными из Р, N, O и S. В различных вариантах реализации гетероциклическая группа присоединена к другому фрагменту через углерод или через гетероатом и необязательно замещена по атому углерода или гетероатому. Примеры гетероциклила включают азетидинил, бензоимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроизохинолинил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизоксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил, а также их N-оксиды. «Гетероциклилокси» представляет собой RO-, где R представляет собой гетероциклил. «Гетероциклилтио» представляет собой RS-, где R представляет собой гетероциклил.

[0029] В настоящем документе термин «3- или 4-членный гетероциклил» относится к моноциклическому кольцу, содержащему 3 или 4 атома в кольце, где по меньшей мере один атом в кольце представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S. Неограничивающие примеры 3- или 4-членного гетероциклила включают азиридинил, 2H-азиринил, оксиранил, тииранил, азетидинил, 2,3-дигидроазетил, азетил, 1,3-диазетидинил, оксетанил, 2H-оксетил, тиетанил и 2H-тиэтил.

[0030] В настоящем документе термин «гетероарил» относится к моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему до 7 атомов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и содержит от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Неограничивающие примеры гетероарила включают пиридил, тиенил, фуранил, пиримидил, имидазолил, пиранил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазоил, пирролил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, дибензофуранил, дибензотиофенил, бензотиенил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, изоиндолил, бензотриазолил, пуринил, тианафтенил и пиразинил. Присоединение гетероарила может происходить через ароматическое кольцо или, если гетероарил является бициклическим или трициклическим, и одно из колец не является ароматическим или не содержит гетероатомов, через неароматическое кольцо или кольцо, не содержащее гетероатомов. Термин «гетероарил» также включает производное N-оксида любого азотсодержащего гетероарила. «Гетероарилокси» представляет собой RO-, где R представляет собой гетероарил.

[0031] В настоящем документе термин «гидроксиалкокси» относится к алкоксигруппе, замещенной гидроксильной группой (-ОН), где алкокси является такой, как определено в настоящем документе. Примером гидроксиалкокси является гидроксиэтокси.

[0032] В настоящем документе термин «гидроксиалкил» относится к линейной или разветвленной одновалентной углеводородной группе C₁-C₁₀, замещенной по меньшей мере одной гидроксигруппой, и примеры гидроксиалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксибутил.

[0033] В настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый» означает подходящий для применения в фармацевтических препаратах, обычно рассматриваемый как безопасный для такого использования, официально одобренный регулирующим органом национального правительства или правительства штата для такого использования или включенный в Фармакопею США или другую общепризнанную фармакопею для применения у животных, и в особенности у людей.

[0034] В настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или носителю или другому ингредиенту, который является фармацевтически приемлемым и с которым вводят соединение согласно изобретению.

[0035] В настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая может усиливать желаемую фармакологическую активность. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими или органическими кислотами, соли металлов и аминные соли. Примеры солей присоединения кислоты, образованных с неорганическими кислотами, включают соли с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой. Примеры солей присоединения кислоты, образованных с органическими кислотами включают соли с кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанепропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4ʹ-метиленбис(3-гидрокси-2-нафтоевая)кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсульфоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота. Примеры солей металлов включают соли с ионами натрия, калия, кальция, магния, алюминия, железа и цинка. Примеры аминных солей включают соли с аммиаком и органические азотистые основания, достаточно сильные для образования солей с карбоновыми кислотами.

[0036] В настоящем документе термин «замещенный» означает любую из указанных выше групп (то есть алкил, арил, гетероарил, гетероцикл или циклоалкил), где по меньшей мере один атом водорода замещаемого фрагмента заменен заместителем. В одном из вариантов реализации каждый атом углерода замещаемой группы замещен не более чем двумя заместителями. В другом варианте реализации каждый атом углерода замещаемой группы замещен не более чем одним заместителем. В случае кетозаместителя два атома водорода заменены кислородом, который присоединен к углероду через двойную связь. Если не указано иное, заместители включают галоген, гидроксил, (низший) алкил, галогеналкил, моно- или диалкиламино, арил, гетероцикл, -NO₂, B(OH)₂, BPin, -NR_aR_b, -NR_aC(=O)R_b, -NR_aC(=O)NR_aR_b, -NR_aC(=O)OR_b, -NR_aSO₂R_b, -OR_a, -CN, -C(=O)R_a, -C(=O)OR_a, -C(=O)NR_aR_b, -OC(=O)R_a, -OC(=O)OR_a, -OC(=O)NR_aR_b, -NR_aSO₂R_b, -PO₃R_a, -PO(OR_a)(OR_b), -SO₂R_a, -S(O)R_a, -SO(N)R_a (например, сульфоксимин), -(R_a)S=NR_b (например, сульфилимин) и -SR_a, где R_a и R_b являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, галоген, амино, алкил, галогеналкил, арил или гетероцикл, или где R_a и R_b , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл. R_a и R_b могут быть во множественном числе в зависимости от атомов, к которым они присоединены.

[0037] В настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» по отношению к соединению согласно настоящему изобретению обозначает количество соединения, которое является достаточным для улучшения, смягчения, стабилизации, обращения, замедления или задержки прогрессирования расстройства или болезненного состояния, или симптома расстройства или заболевания. В одном из вариантов реализации способ согласно настоящему изобретению предусматривает введение комбинаций соединений. В таких случаях «терапевтически эффективное количество» представляет собой количество соединения согласно настоящему описанию в комбинации, достаточное, чтобы вызвать предполагаемый биологический эффект.

[0038] В настоящем документе термин «лечение» или «лечить», означает улучшение или изменение хода или тяжести заболевания или расстройства, или улучшение или изменение одного или более симптомов или побочных эффектов такого заболевания или расстройства. Термин «лечение» или «лечить», используемый в настоящем документе, также означает ингибирование или блокирование, например, при задержке, остановке, сдерживании, препятствовании или препятствовании развитию системы, состояния или состоянию заболевания или расстройства. Для целей данного изобретения «лечение» или «лечить» дополнительно означает подход для получения полезных или желаемых клинических результатов, где «полезные или желаемые клинические результаты» включают, без ограничения, ослабление симптома, уменьшение степени расстройства или заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания или расстройства, задержку или замедление состояния заболевания или расстройства, улучшение или смягчение состояния заболевания или расстройства и ремиссию заболевания или расстройства, частичную или полную.

[0039] В другом варианте реализации соединения формулы (I) применяют для модулирования активности протеинкиназы c-abl.

[0040] В настоящем документе термин «модулирующий» или «модуляция» относится к изменению каталитической активности протеинкиназы. В частности, модуляция относится к активации или ингибированию каталитической активности протеинкиназы в зависимости от концентрации соединения или соли, воздействию которого подвергается протеинкиназа, или, более предпочтительно, к ингибированию каталитической активности протеинкиназы. Используемый в настоящем документе термин «каталитическая активность» относится к скорости фосфорилирования тирозина, серина или треонина под действием, прямым или косвенным, протеинкиназы.

[0041] Три основных класса, по которым классифицируют фармакологические ингибиторы киназной активности, представляют собой: (1) I тип, или АТФ-конкурентные ингибиторы «DFG-in», которые непосредственно конкурируют с АТФ в сайте связывания АТФ (т.е., двойной ингибитор ABL, SRrc дазатиниб, (2) II тип, или АТФ-конкурентные ингибиторы «DFG-out», которые, помимо связывания сайта связывания АТФ, также задействуют смежный сайт гидрофобного связывания, который доступен только тогда, когда киназа находится в инактивированной конфигурации (т.е. петля активации ориентирована в конформации, которая блокирует связывание субстрата) (т.е. иматиниб, нилотиниб) и (3) АТФ не-конкурентные ингибиторы, которые связываются в сайтах, которые влияют на активность киназы, располагающихся вне сайта связывания АТФ (т.е. GNF-2).

[0042] В настоящем документе фраза «соединение(я) данного/настоящего описания» включает любое соединение(я) формулы (I), а также клатраты, гидраты, сольваты или их полиморфы. И, даже если термин «соединение(я) согласно настоящему описанию» не упоминает его фармацевтически приемлемые соли, этот термин включает его соли. В одном из вариантов реализации соединения настоящего описания включают стереохимически чистые соединения, например, то есть, которые по существу не содержат (например, более 85% ее, более 90% ее, более 95% ее, более 97% ее или более 99 % ee) других стереоизомеров. То есть, если соединения формулы (I) согласно настоящему описанию или их соли являются таутомерными изомерами и/или стереоизомерами (например, геометрическими изомерами и конформационными изомерами), такие выделенные изомеры и их смеси также включены в объем настоящего описания. Если соединения согласно настоящему описанию или их соли содержат асимметрический углерод в своих структурах, их активные оптические изомеры и их рацемические смеси также включены в объем настоящего описания.

[0043] В настоящем документе термин «полиморф» относится к твердым кристаллическим формам соединения согласно настоящему описанию или его комплекса. Различные полиморфы одного и того же соединения могут проявлять разные физические, химические и/или спектроскопические свойства. Различные физические свойства включают, но не ограничиваются ими, стабильность (например, в отношении нагревания или света), сжимаемость и плотность (что важно при получении состава и продукта) и скорость растворения (которая могут влиять на биодоступность). Различия в стабильности могут быть результатом изменений химической реактивности (например, дифференциального окисления, так что лекарственная форма обесцвечивается быстрее, когда состоит из одного полиморфа, чем когда она состоит из другого полиморфа) или механических характеристик (например, таблетки разрушаются при хранении, так как кинематически предпочтительный полиморф превращается в термодинамически более стабильный полиморф) или обеих характеристик (например, таблетки одного полиморфа более подвержены распаду при высокой влажности). Различные физические свойства полиморфов могут влиять на их обработку. Например, один полиморф может с большей вероятностью образовывать сольваты или может быть более трудным для фильтрации или промывания от примесей, чем другой, например, из-за формы или распределения частиц по размеру.

[0044] В настоящем документе термин «сольват» означает соединение или его соль в соответствии с настоящим описанием, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Предпочтительные растворители являются летучими, нетоксичными и/или приемлемыми для введения людям в следовых количествах.

[0045] В настоящем документе термин «гидрат» означает соединение или его соль согласно настоящему описанию, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.

[0046] В настоящем документе термин «клатрат» означает соединение или его соль в форме кристаллической решетки, которая содержит пространства (например, каналы), в которых гостевая молекула (например, растворитель или вода) захвачена внутри.

Соединения согласно настоящему описанию.

[0047] В настоящем описании предложено соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹ представляет собой циклопропил, циклобутил или 3- или 4-членный гетероциклил, где R¹ необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила и моноалкиламиноалкила,

R² и R³ независимо представляют собой -H, галоген, алкил, алкокси, -CF₃ или -OCF₃,

R⁴ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил или гетероалкил, где R⁴ необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, гидроксиалкила, триметилсилилэтоксиметила, -NO₂, -NR_aR_b, -NR_aC(=O)R_b, -NR_aC(=O)NR_aR_b, -NR_aC(=O)OR_b, -OR_a, -CN, -C(=O)R_a, -C(=O)OR_a, -C(=O)NR_aR_b, -OC(=O)R_a, -OC(=O)OR_a, -OC(=O)NR_aR_b, -SR_a, азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, фуранила, пирролидинила, пирролила, пиразолила, тиофенила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, фуразанила, оксадиазолила, тиадиазолила, фенила, тетрагидропиранила, пиранила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила, и

R_a и R_b независимо представляют собой -H, галоген, амино, алкил или галогеналкил.

[0048] Согласно некоторым вариантам реализации R¹ представляет собой циклопропил, циклобутил или 3- или 4-членный гетероциклил, где R¹ необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ гидроксиалкила и C₁-C₃ галогеналкила; R² и R³ независимо представляют собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ алкокси, -CF₃ или -OCF₃; R⁴ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где R⁴ необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ галогеналкила, моно-C₁-C₃ алкиламино, ди-C₁-C₃ алкиламино, -NO₂, -NR_aR_b, -NR_aC(=O)R_b, -NR_aC(=O)NR_aR_b, -NR_aC(=O)OR_b, -OR_a, -CN, -C(=O)R_a, -C(=O)OR_a, -C(=O)NR_aR_b, -OC(=O)R_a, -OC(=O)OR_a, -OC(=O)NR_aR_b, -SR_a, азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, фуранила, пирролидинила, пирролила, пиразолила, тиофенила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, фуразанила, оксадиазолила, тиадиазолила, фенила, тетрагидропиранила, пиранила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила, и R_a и R_b независимо представляют собой -H, галоген, амино, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ галогеналкил.

[0049] Согласно различным вариантам реализации R¹ представляет собой циклопропил или циклобутил, где R¹ необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила_, C₁-C₃ гидроксиалкила и C₁-C₃ галогеналкила. Согласно конкретным вариантам реализации R¹ представляет собой циклопропил, фторциклопропил, гидроксициклопропил, гидроксиметилциклопропил, дифторциклопропил, метиламинометилциклопропил, циклобутил, фторциклобутил или дифторциклобутил. Согласно другим конкретным вариантам реализации R¹ представляет собой циклопропил, фторциклопропил, циклобутил или фторциклобутил.

[0050] Согласно некоторым другим вариантам реализации R¹ представляет собой 3- или 4-членный гетероциклил, где R¹ необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ гидроксиалкила и C₁-C₃ галогеналкила. Согласно конкретным вариантам реализации 3- или 4-членный гетероциклил выбран из группы, состоящей из азиридинила, 2H-азиринила, оксиранила, тииранила, азетидинила, 2,3-дигидроазетила, азетила, 1,3-диазетидинила, оксетанила, 2H-оксетила, тиетанила и 2H-тиетила.

[0051] Согласно некоторым вариантам реализации R² и R³ независимо представляют собой –H, метил или фтор.

[0052] Согласно некоторым вариантам реализации R⁴ представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, индолинил, пиразолил, тиазолил, оксоиндолинил, пирролопиридинил, пиразолил, пиразолопиридинил, оксодигидропирролопиридинил, тиофенил или изотиазолил, где R⁴ необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, амино, циано, ацетила, гидрокси и галогеналкила. Согласно конкретным вариантам реализации R⁴ представляет собой фтор-метилфенил, хлор-метилфенил, диметилфенил, ацетамидо-метилфенил, гидрокси-метилфенил, гидроксипропанил-метилфенил, метил-пропенилфенил, метил-пиридинилэтинилфенил, метил-пирролилфенил, метил-тиазолилфенил, имидазолил-метилфенил, циано-метилфенил, метил-пиразолилфенил, этинил-метилфенил, метилпиридинил, фтор-метил-метиламинофенил, диметилпиридинил, фтор-метилпиридинил, фторметил-метилпиридинил, цианопиридинил, трифторметил-метилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, гидроксиметил-метилпиридинил, гидроксиэтил-метилпиридинил, хлор-метилпиридинил, аминопиридинил, ацетил-метилпиридинил, амино-диметилпиридинил, гидроксиэтил-метилпиридинил, метилиндолил, триметилсилилэтоксиметилиндолил, ацетил-метилиндолинил, метилпиримидинил, диметилпиримидинил, трифторметилпиримидинил, пиразолил, метилтиазолил, метилоксоиндолинил, пирролопиридинил, метилпирролопиридинил, метил-тетрагидропиранил, метилпиразолил, метил-оксодигидродибензотиазолил, пиразолопиридинил, оксодигидропирролопиридинил, метилизотиазолил, хлор-метилизотиазолил, диметилизотиазолил или фтор-метилиндолил. Согласно конкретным вариантам реализации R⁴ представляет собой фтор-метилфенил, хлор-метилфенил, диметилфенил, ацетамидо-метилфенил, гидроксил-метилфенил, метил-пропенилфенил, этинил-метилфенил, фтор-метил-метиламинофенил, метил-пирролилфенил, метил-тиазолилфенил, циано-метилфенил, имидазолил-метилфенил, метилпиридинил, хлор-метилпиридинил, фтор-метилпиридинил, фторметил-метилпиридинил, диметилпиридинил, аминопиридинил, амино-диметилпиридинил, метоксипиридинил, ацетил-метилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, гидроксиметил-метилпиридинил, гидроксиэтил-метилпиридинил, цианопиридинил, трифторметилпиридинил, метилтиофенил, метилиндолинил, метилпиримидинил, диметилпиримидинил, пиразолил, метилпиразолил, метилиндолинил, метилоксоиндолинил, пирролопиридинил, метилпирролопиридинил, метилпирролил, пиразолопиридинил, дигидропирролопиридинил, метилизотиазолил, диметилизотиазолил, метилиндазолил или метил-дибензотиазолил. Согласно конкретным вариантам реализации R⁴ представляет собой пиридинил или фенил, который содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галоген, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкила, циано, амино, алкокси и галогеналкокси. Согласно некоторым конкретным вариантам реализации R⁴ выбран из группы, состоящей из:

[0053] Согласно некоторым вариантам реализации R¹ представляет собой циклопропил, фторциклопропил, дифторциклопропил, циклобутил, фторциклобутил или дифторциклобутил; R² и R³ независимо представляют собой –H, метил или фтор; и R⁴ представляет собой фтор-метилфенил, хлор-метилфенил, диметилфенил, ацетамидо-метилфенил, гидроксил-метилфенил, метил-пропенилфенил, этинил-метилфенил, фтор-метил-метиламинофенил, метил-пирролилфенил, метил-тиазолилфенил, циано-метилфенил, имидазолил-метилфенил, метилпиридинил, хлор-метилпиридинил, фтор-метилпиридинил, фторметил-метилпиридинил, диметилпиридинил, аминопиридинил, амино-диметилпиридинил, метоксипиридинил, ацетил-метилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, гидроксиметил-метилпиридинил, гидроксиэтил-метилпиридинил, цианопиридинил, трифторметилпиридинил, метилтиофенил, метилиндолинил, метилпиримидинил, диметилпиримидинил, пиразолил, метилпиразолил, метилиндолинил, метилоксоиндолинил, пирролопиридинил, метилпирролопиридинил, метилпирролил, пиразолопиридинил, дигидропирролопиридинил, метилизотиазолил, диметилизотиазолил, метилиндазолил или метил-дибензотиазолил.

[0054] Авторы изобретения синтезировали и оценили множество соединений, чтобы обнаружить соединения, обладающие хорошей ингибирующей активностью в отношении c-abl и высокой селективностью в отношении c-abl, тем самым оказывая хорошее действие против нейродегенеративного заболевания.

[0055] Более подробно, соединения, в которых R¹ и бензотиазол связаны посредством –SO-NH-, –C(O)O-NH- или –NH-CO-NH-, а не посредством -CO-NH- в соответствии с настоящим описанием, не демонстрирует хорошую эффективность. Когда R¹ не является C₃-C₄ циклоалкилом, соединения проявляют плохую фармакокинетическую или собственную активность, что приводит к низкой эффективности. Когда заместитель циклоалкила R¹ представляет собой Br или Cl, он может создать относительно токсичное вещество путем биоконъюгирования с реакционно-способным нуклеофилом, таким как глутатион.

[0056] Когда R² или R³ являются объемными, например, арилом, такие соединения показывают менее благоприятную IC₅₀. В частности, соединения, в которых R³ представляет собой водород, являются более предпочтительными в этом отношении. Когда арильный или циклический заместитель R³ является слишком объемным, он также увеличивает IC₅₀ в отношении c-abl-киназы.

[0057] Когда заместитель R⁴ содержит -NHSO₂-и так далее, такие соединения демонстрируют плохую эффективность и низкую проницаемость гематоэнцефалического барьера. В случае, когда циклическое кольцо R⁴ представляет собой моноцикл или бициклический индол, его орто-положение предпочтительно содержит CH₃, Cl, Br, CF₃, CHF₂, CH₂F, метокси, этил, циклопропил, ацетилен или винил. Даже если в его орто-положении такой группы нет, источник водородной связи мета-положения может поддерживать хорошую активность даже без такого заместителя в орто-положении. Предпочтительно, когда циклическое кольцо R⁴ представляет собой моноцикл или бициклический индол, его орто-положение предпочтительно содержит CH₃, Cl, Br, CF₃, CHF₂, CH₂F, метокси, этил, циклопропил, ацетилен или винил, и его мета- и/или пара-положение содержит источник водородной связи, такой как -ОН, -NH или F.

[0058] Согласно некоторым вариантам реализации R¹ представляет собой незамещенный циклопропил и неограничивающие примеры включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:

N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

N-(6-(5-ацетамидо-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

N-(6-(6-аминопиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

N-(6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

N-(6-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

N-(6-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

N-(6-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил) циклопропанкарбоксамид;

N-(6-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

N-(6-(6-фтор-5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид; и

N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид.

[0059] Согласно некоторым вариантам реализации R¹ представляет собой фторциклопропил и неограничивающие примеры включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:

2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2-хлор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2,6-диметилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2-хлор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2,4-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил) циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(3-гидрокси-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-метилиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)тиазоло[4,5-c]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(1-ацетил-5-метилиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метил-3-(метиламино)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил) циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(3-метилтиофен-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

3-(2-(2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)-4-метилпиридин-1-оксид;

(2-(2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)бороновая кислота;

2-фтор-N-(6-(4-метилпиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(6-ацетил-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4,6-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(6-(гидроксиметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(6-(1-гидроксиэтил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-1-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(4-фтор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(4-фтор-6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-метилтиазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(7-метил-2-оксоиндолин-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(5-этинил-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4-хлорпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4-цианопиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-3-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(тиазол-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(5-циано-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-3-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-метил-2-оксоиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-[5,6ʹ-дибензо[d]тиазол]-2ʹ-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(3-метилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4-хлор-3-метилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(3,4-диметилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(5-(1H-имидазол-2-ил)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6ʹ-метил-[6,7ʹ-дибензо[d]тиазол]-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(6-(фторметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(6-фтор-5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(5-фтор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(3-метилпиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(3-метилпиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4-этилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-винилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4-этинилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4-бромпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-(трифторметокси)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4-(дифторметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(5-хлор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4,5-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(6-фтор-5-метилиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(o-толил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2-этилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-винилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2-этинилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2-бромфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метоксифенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-(трифторметокси)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-(трифторметил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2-(дифторметил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-(гидроксиметил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(3-хлор-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2,3-диметилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(4-хлор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(4-метокси-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(4-метил-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(5-хлор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(5-метокси-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(5-метил-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(1H-имидазол-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метил-1H-имидазол-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(1H-имидазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метил-1H-имидазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(3-метилпиразин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метилоксазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(3-метил-1H-пиррол-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метилпиридазин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-метилпиридазин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид; и

2-фтор-N-(6-(5-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид.

[0060] Согласно некоторым вариантам реализации R¹ представляет собой гидроксиметилциклопропил и неограничивающие примеры включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:

2-(гидроксиметил)-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-(гидроксиметил)-N-(6-(5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид; и

N-(6-(6-фтор-5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил) циклопропан-1-карбоксамид.

[0061] Согласно некоторым вариантам реализации R¹ представляет собой гидроксициклопропил или дифторциклопропил и неограничивающие примеры включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:

2-гидрокси-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-гидрокси-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2,2-дифтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2,2-дифтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид; и

2,2-дифтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид.

[0062] Согласно некоторым вариантам реализации R¹ представляет собой незамещенный циклобутил и неограничивающие примеры включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:

N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутанкарбоксамид;

N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутанкарбоксамид; и

N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутанкарбоксамид.

[0063] Согласно некоторым вариантам реализации R¹ представляет собой фторциклобутил и неограничивающие примеры включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:

3-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид;

3-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид;

3-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид;

3-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид;

3-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид;

3,3-дифтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид;

3,3-дифтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид; и

3,3-дифтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид.

[0064] Согласно конкретному варианту реализации соединение по настоящему описанию выбрано из группы, состоящей из:

자유형2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(2-хлор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(2,6-диметилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-(гидроксиметил)-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(5-ацетамидо-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

자유형N-(6-(2-хлор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(2,4-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(6-аминопиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(3-гидрокси-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(5-метилиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(1-ацетил-5-метилиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형2,2-дифтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형3-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид;

자유형2,2-дифтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутанкарбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метил-3-(метиламино)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

자유형2,2-дифтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутанкарбоксамид;

자유형3-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид;

자유형3,3-дифтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(3-метилтиофен-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형3-(2-(2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)-4-метилпиридин-1-оксид;

자유형N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(4-метилпиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(6-ацетил-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(4,6-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(6-(гидроксиметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(6-(1-гидроксиэтил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-1-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(4-фтор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(5-метилтиазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(7-метил-2-оксоиндолин-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(5-этинил-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(4-хлорпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(4-цианопиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(2-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-3-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(тиазол-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(5-циано-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-3-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(5-метил-2-оксоиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

자유형N-(6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

자유형N-(6-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

자유형N-(6-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(3-метилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(3,4-диметилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형N-(6-(5-(1H-имидазол-2-ил)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6ʹ-метил-[6,7ʹ-дибензо[d]тиазол]-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(6-(фторметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

자유형2-фтор-N-(6-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид; 자유형и

자유형2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид.

[0065] Согласно конкретным вариантам реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид; и

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид.

[0066] В настоящем документе, где это применимо, включены допустимые изомеры, такие как таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры, атропоизомеры, конфигурационные изомеры по двойным связям (E- и/или Z-), цис- и транс-конфигурации в схемах замещения кольца, а также изотопные варианты. В различных вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (II):

где R², R³ и R⁴ такие, как определено выше, и R⁵ выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ гидроксиалкила и C₁-C₃ галогеналкила. Согласно конкретным вариантам реализации R⁴ представляет собой фтор-метилфенил, хлор-метилфенил, диметилфенил, ацетамидо-метилфенил, гидроксил-метилфенил, метил-пропенилфенил, этинил-метилфенил, фтор-метил-метиламинофенил, метил-пирролилфенил, метил-тиазолилфенил, циано-метилфенил, имидазолил-метилфенил, метилпиридинил, хлор-метилпиридинил, фтор-метилпиридинил, фторметил-метилпиридинил, диметилпиридинил, аминопиридинил, амино-диметилпиридинил, метоксипиридинил, ацетил-метилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, гидроксиметил-метилпиридинил, гидроксиэтил-метилпиридинил, цианопиридинил, трифторметилпиридинил, метилтиофенил, метилиндолинил, метилпиримидинил, диметилпиримидинил, пиразолил, метилпиразолил, метилиндолинил, метилоксоиндолинил, пирролопиридинил, метилпирролопиридинил, метилпирролил, пиразолопиридинил, дигидропирролопиридинил, метилизотиазолил, диметилизотиазолил, метилиндазолил или метил-дибензотиазолил.

[0067] Неограничивающие примеры соединений согласно настоящему описанию включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(2-хлор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(2,6-диметилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(2-хлор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(2,4-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-гидрокси-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метилиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)тиазоло[4,5-c]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(1-ацетил-5-метилиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метил-3-(метиламино)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-метилтиофен-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

3-(2-((1S,2S)-2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)-4-метилпиридин-1-оксид;

(2-((1S,2S)-2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)бороновая кислота;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(6-ацетил-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(4,6-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-(гидроксиметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-(1-гидроксиэтил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-1-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(4-фтор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(4-фтор-6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метилтиазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(7-метил-2-оксоиндолин-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(5-этинил-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(4-хлорпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(4-цианопиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-3-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(тиазол-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(5-циано-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-3-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-2-оксоиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-[5,6ʹ-дибензо[d]тиазол]-2ʹ-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-метилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(4-хлор-3-метилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(3,4-диметилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(5-(1H-имидазол-2-ил)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6ʹ-метил-[6,7ʹ-дибензо[d]тиазол]-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-(фторметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-фтор-5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(5-фтор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид; и

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид.

[0068] В другом варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

[0069] В другом варианте реализации предложен способ лечения нейродегенеративного заболевания или расстройства, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, предложено медицинское применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль применяется в качестве эффективного агента. В одном из вариантов реализации медицинское применение предназначено для лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания или расстройства.

Медицинское применение и способы лечения с использованием соединений согласно настоящему описанию

[0070] В настоящем описании дополнительно предложены способы лечения нейродегенеративного заболевания или расстройства у субъекта, имеющего или предрасположенного к такому заболеванию или расстройству, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества одного или более соединений, как описано выше. В одном из вариантов реализации лечение представляет собой профилактическое лечение. В другом варианте реализации лечение представляет собой паллиативное лечение. В другом варианте реализации лечение представляет собой восстановительное лечение.

1. Заболевания или состояния

[0071] Соединение согласно настоящему описанию для ингибирования активности c-abl подходит для лечения или предотвращения нейродегенеративного заболевания или расстройства. Соединение можно применять для ингибирования или снижения активности c-abl-киназы, а также для лечения нейродегенеративного заболевания или расстройства или для предотвращения обострения такого заболевания. Таким образом, в настоящем описании предложен способ ингибирования или снижения активности c-abl в клетке, где клетку приводят в контакт с эффективным количеством соединения согласно настоящему описанию. В одном из вариантов реализации такая клетка присутствует у субъекта (например, у пациентов с болезнью Альцгеймера). В другом варианте реализации предложено медицинское применение для лечения или предотвращения нейродегенеративного заболевания или расстройства у субъекта с применением соединения в соответствии с настоящим описанием. Способ согласно настоящему описанию включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении или предотвращении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически или профилактически эффективное количество ингибитора c-abl. Нейродегенеративное заболевание или расстройство включает, но не ограничивается ими, α-синуклеинопатию, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви, множественную системную атрофию (MSA), болезнь Альцгеймера или боковой амиотрофический склероз (ALS).

2. Субъекты

[0072] Подходящие субъекты, подлежащие лечению согласно настоящему описанию, включают субъектов млекопитающих. Млекопитающие в соответствии с настоящим описанием включают, но не ограничиваются ими, человека, собак, кошек, крупный рогатый скот, козлов, лошадей, овец, свиней, грызунов, лагоморфов, приматов и тому подобное, и охватывают млекопитающих in utero. Субъекты могут быть любого пола и на любой стадии развития. В одном из вариантов реализации подходящим субъектом, подлежащим лечению согласно настоящему описанию, является человек.

3. Введение и дозы

[0073] Соединения согласно настоящему описанию обычно вводят в терапевтически эффективном количестве. Соединения согласно настоящему описанию можно вводить любым подходящим способом в виде фармацевтической композиции, адаптированной к такому способу, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Эффективная дозировка обычно находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг/сутки, в разовых или разделенных дозах. В зависимости от возраста, вида и заболевания или состояния, подлежащих лечению, уровни дозировки ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть подходящими. В других случаях могут использоваться еще большие дозы без вредных побочных эффектов. Большие дозы также можно разделить на несколько меньших доз для введения в течение дня. Способы определения подходящих доз хорошо известны в данной области, к которой относится настоящее описание. Например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20^th ed., 2000.

Фармацевтические композиции, лекарственные формы и способы введения

[0074] Для лечения заболеваний или состояний, упомянутых выше, соединения, описанные в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить следующим образом:

Пероральное введение

[0075] Соединения согласно настоящему описанию можно вводить перорально, в том числе путем глотания, так что соединение входит в желудочно-кишечный тракт, или всасываться в кровоток непосредственно изо рта (например, буккальное или подъязычное введение).

[0076] Подходящие композиции для перорального введения включают твердые, жидкие, гелевые или порошковые композиции и имеют лекарственную форму, такую как таблетка, пастилка, капсула, гранула или порошок.

[0077] Композиции для перорального введения могут быть получены с немедленным или модифицированным высвобождением, включая отсроченное или замедленное высвобождение, необязательно с энтеросолюбильным покрытием.

[0078] Жидкие составы могут включать растворы, сиропы и суспензии, которые можно использовать в мягких или твердых капсулах. Такие составы могут включать фармацевтически приемлемый носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, целлюлозу или масло. Композиция может также включать один или несколько эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов.

[0079] В таблетированной лекарственной форме количество присутствующего лекарственного средства может составлять от примерно 0,05% до примерно 95% по массе, более типично от примерно 2% до примерно 50 по массе лекарственной формы. Кроме того, таблетки могут содержать разрыхлитель, составляющий от примерно 0,5% до примерно 35% по массе, более типично от примерно 2% до примерно 25% лекарственной формы. Примеры разрыхлителей включают, но не ограничиваются ими, лактозу, крахмал, крахмалгликолят натрия, кросповидон, кроскармеллозу натрия, мальтодекстрин или их смеси.

[0080] Подходящие смазывающие вещества для применения в таблетках могут присутствовать в количествах от примерно 0,1% до примерно 5% по массе и включают, но не ограничиваются ими, тальк, диоксид кремния, стеариновую кислоту, стеарат кальция, цинка или магния, стеарилфумарат натрия и тому подобное.

[0081] Подходящие связующие для применения в таблетках включают, но не ограничиваются ими, желатин, полиэтиленгликоль, сахара, камеди, крахмал, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и тому подобное. Подходящие разбавители для применения в таблетках включают, но не ограничиваются ими, маннит, ксилит, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу и крахмал.

[0082] Подходящие солюбилизаторы для применения в таблетках могут присутствовать в количествах от примерно 0,1% до примерно 3% по массе и включают, но не ограничиваются ими, полисорбаты, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, пропиленкарбонат, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилизосорбид, полиэтиленгликоль, касторовое масло (натуральное или гидрогенизированное), HCOR^TM (Nikkol), олеиловый эфир, Gelucire^TM, моно/диглицерид каприловой/каприловой кислоты, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот и Solutol HS^TM.

Парентеральное введение

[0083] Соединения согласно настоящему описанию могут быть введены непосредственно в кровоток, мышцы или внутренние органы. Подходящие способы для парентерального введения включают внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутричерепное и тому подобное. Подходящие устройства для парентерального введения включают инъекторы (включая игольчатые и безыгольные инъекторы) и способы инфузии.

[0084] Композиции для парентерального введения могут быть получены с немедленным или модифицированным высвобождением, включая отсроченное или замедленное высвобождение. Большинство парентеральных составов представляют собой водные растворы, содержащие вспомогательные вещества, включая соли, буферные агенты и изотонические агенты. Парентеральные составы также могут быть получены в дегидратированной форме (например, лиофилизацией) или в виде стерильных неводных растворов. Указанные составы могут быть использованы с подходящим носителем, таким как стерильная вода. Агенты, повышающие растворимость, также могут быть использованы при получении парентеральных растворов.

Трансдермальное введение

[0085] Соединения согласно настоящему описанию можно вводить местно на кожу или трансдермально. Составы для местного применения могут включать лосьоны, растворы, кремы, гели, гидрогели, мази, пены, имплантаты, пластыри и тому подобное. Фармацевтически приемлемые носители для составов для местного применения могут включать воду, спирт, минеральное масло, глицерин, полиэтиленгликоль и тому подобное. Местное или трансдермальное введение также может быть выполнено путем электропорации, ионофореза, фонофореза и тому подобного.

[0086] Композиции для местного применения могут быть получены с немедленным или модифицированным высвобождением, включая отсроченное или замедленное высвобождение.

Комбинированная терапия

[0087] Фармацевтическая композиция согласно настоящему описанию может содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов, например, для повышения эффективности или уменьшения побочных эффектов. В некоторых вариантах реализации, соответственно, фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из активных ингредиентов, подходящих для лечения или ингибирования заболеваний, опосредованных прямо или косвенно c-abl-киназой. Примерами таких активных ингредиентов являются, без ограничения, агенты для лечения нейродегенеративного заболевания или расстройства.

Рекомендации по получению фармацевтических композиций

[0088] Способы получения фармацевтических композиций для лечения или предотвращения заболевания или состояния хорошо известны в области техники, к которой относится настоящее описание. Например, на основе Handbook of Pharmaceutical Excipients (7^th ed.), Remington: The Science и Practice of Pharmacy (20^th ed.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3^rd ed.), или Sustained и Controlled Release Drug Delivery Systems (1978), фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, носители, добавки и так далее могут быть выбраны и затем смешаны с соединениями согласно настоящему описанию для получения фармацевтических композиций.

[0089] В настоящем описании предложено соединение, обладающее различными фармакологическими эффектами благодаря ингибированию активности c-abl, фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение в качестве эффективного агента, медицинское применение соединения, в частности, для лечения нейродегенеративного заболевания или расстройства, и способ лечения или предотвращения, включающий введение соединения субъекту, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении. Соединения согласно настоящему описанию и их фармацевтически приемлемые соли обладают хорошей безопасностью и высокой селективностью по отношению к c-abl и, таким образом, проявляют превосходные свойства в качестве лекарственного средства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0090] На фигурах 1, 2 и 3 показан эффект примера 4 и нилотиниба на индуцированный Aβ_25-35 когнитивный дефицит у мышей. a, дефицит в тесте спонтанного чередующегося поведения. b, латентность в тесте пассивного избегания «темная - светлая камера». c, латентность спасения. * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001 относительно Sc.Aβ/Контр. группа, # p<0.05, ### p<0.001 относительно Aβ_25-35/Контр. группа.

[0091] На фигурах 4, 5 и 6 показан эффект примера 8 и нилотиниба на индуцированный Aβ_25-35 когнитивный дефицит у мышей. a, дефицит в тесте спонтанного чередующегося поведения. b, латентность в тесте пассивного избегания «темная - светлая камера». c, латентность спасения. *** p<0.001 относительно Sc.Aβ/Контр. группа, ### p<0.001 относительно Aβ_25-35/Контр. группа.

[0092] На фигуре 7 показано, что однократное пероральное введение в дозе 3 мг/кг и 10 мг/кг примера 4 полностью ингибировало перекисное окисление липидов, что означает уменьшение окислительного стресса.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0093] Далее настоящее изобретение подробно описано с помощью примеров с целью облегчения понимания настоящего изобретения специалистами в данной области техники. Однако следующие примеры предлагаются в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения. Понятно, что могут быть сделаны различные изменения, не выходя за пределы сущности и объема изобретения и не жертвуя всеми его материальными преимуществами.

Синтез соединений формулы (I)

[0094] Способы синтеза А-Х использовали для получения следующих соединений. Ниже описаны иллюстриративные примеры синтеза некоторых соединений согласно настоящему описанию, и другие соединения могут быть получены способом, аналогичным описанному ниже, с различными исходными или реагирующими веществами.

Способ синтеза A

[0095] Пример 1. (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил) циклопропан-1-карбоксамид

[0096] Стадия 1) 6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-амин

[0097] К раствору Соединения 1 (300 мг, 1,31 ммоль, 1 экв.) и Соединения 2 (403,18 мг, 2,62 ммоль, 2 экв.) в диоксане (8 мл) и H₂O (2 мл) добавляли SPhos бифенил G2 (94,36 мг, 130,95 мкмоль, 0,1 экв.) и K₃PO₄ (416,95 мг, 1,96 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. В реакционную смесь добавляли воду (20 мл), затем смесь экстрагировали EA (20 мл*2), объединенные органические слои сушили над Na₂SO_4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, PE : EA=10 : 1 до 5 : 1) с получением Соединения 3 (485 мг, неочищенное) в виде желтого твердого вещества.

[0098] ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 7,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 7,08 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,99 (t, J=8,7 Гц, 1H), 5,34 (br s, 2H), 2,19 (s, 3H).

[0099] Стадия 2) (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00100] К раствору Соединения 3 (200 мг, 774,25 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 4 (80,58 мг, 774,25 мкмоль, 1 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляли HATU (588,79 мг, 1,55 ммоль, 2 экв.) и TEA (235,04 мг, 2,32 ммоль, 323,30 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, затем смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли водой 20 мл и экстрагировали EA (20 мл * 2). Объединенные органические слои фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (основные условия; колонка: Phenomenex Gemini 150*25 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN]; B% : 50%-80%, 12 мин). Пример 1 (50 мг, 136,17 мкмоль, 17% выход, 93% чистота) получали в виде белого твердого вещества.

[00101] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,75 (br s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,33 (br d, J=8,2 Гц, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 5,16 - 4,92 (m, 1H), 2,23 (td, J=6,7, 13,4 Гц, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 1,37 - 1,25 (m, 1H).

Способ синтеза B

[00102] Пример 3. (1S,2S)-N-(6-(2,6-диметилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид

[00103] Стадия 1) 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин

[00104] К раствору Соединения 1 (500 мг, 2,18 ммоль, 1 экв.) и B₂Pin₂ (665,06 мг, 2,62 ммоль, 1,2 экв.) в диоксане (8 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (159,69 мг, 218,25 мкмоль, 0,1 экв.) и KOAc (321,29 мг, 3,27 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 110°C в течение 12 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли солевым раствором 50 мл и экстрагировали EA 20 мл (20 мл * 3). Объединенные органические слои фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, Петролейный эфир : Этилацетат= 5:1 - 3:1). Соединение 2 (907 мг, 1,55 ммоль, 71% выход, 47% чистота) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00105] ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 8,06 (s, 1H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 7,60 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,13 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,28 (s, 12H).

[00106] Стадия 2) 6-(2,6-диметилфенил)бензо[d]тиазол-2-амин

[00107] К раствору Соединения 2 (200 мг, 342,12 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 3 (75,98 мг, 410,54 мкмоль, 54,66 мкл, 1,2 экв.) в диоксане (5 мл) и H₂O (2 мл) добавляли Na₂CO₃ (54,39 мг, 513,18 мкмоль, 1,5 экв.) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (24,01 мг, 34,21 мкмоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, Петролейный эфир/Этилацетат=10:1 - 8:1). Соединение 4 (123 мг, 267,57 мкмоль, 78% выход, 55% чистота) получали как красно-коричневого масла.

[00108] ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 7,63 - 7,54 (m, 2H), 7,33 (t, J=7,1 Гц, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 5,21 (br s, 2H), 2,05 (s, 6H).

[00109] Стадия 3) (1S,2S)-N-(6-(2,6-диметилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид

[00110] К раствору Соединения 4 (123 мг, 267,57 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 5 (27,85 мг, 267,57 мкмоль, 1 экв.) в ДМФА (3 мл) добавляли HATU (203,48 мг, 535,14 мкмоль, 2 экв.) и TEA (81,23 мг, 802,71 мкмоль, 111,73 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Затем смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли EA 20 мл и экстрагировали солевым раствором 20 мл. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (в условиях муравьиной кислоты, колонка: Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; подвижная фаза: [вода(0,225%FA)-ACN]; B%: 50%-80%,10 мин). Пример 3 (15,8 мг, 41,31 мкмоль, 15% выход, 89% чистота) получали в виде белого твердого вещества.

[00111] ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 7,83 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,60 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,24 (dd, J=1,6, 8,3 Гц, 2H), 7,20 - 7,17 (m, 1H), 7,15 - 7,11 (m, 2H), 5,03 - 4,81 (m, 1H), 2,04 (d, J=2,5 Гц, 6H), 1,97 (d, J=5,4 Гц, 1H), 1,43 - 1,35 (m, 1H), 1,26 (br s, 1H).

Способ синтеза C

[00112] Пример 5. N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил) циклопропанкарбоксамид

[00113] Стадия 1) N-(6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[00114] К раствору Соединения 1 (200 мг, 872,98 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 2 (75,15 мг, 872,98 мкмоль, 1 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляли HATU (497,89 мг, 1,30 ммоль, 2 экв.) и TEA (265,01 мг, 2,61 ммоль, 365 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при 60°C в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли водой 20 мл и экстрагировали EA (20 мл * 2). Объединенные органические слои фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, Метиленхлорид/Метанол= 20:1). Соединение 3 (194 мг, 654,73 мкмоль, 75% выход) получали в виде белого твердого вещества.

[00115] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,71 (s, CONH), 8,23 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 2,03-2,00 (m, 1H), 0,97-0,94 (m, 4H).

[00116] Стадия 2) N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[00117] К раствору Соединения 3 (100 мг, 0,336 ммоль, 1 экв.) и Соединения 4 (92 мг, 0,672 ммоль, 2 экв.) в диоксане (8 мл) и H₂O (2 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (24 мг, 0,0336 ммоль, 0,1 экв.) и Ns₂CO₃ (71 мг, 0,672 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 120°C в течение 8 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. В реакционную смесь добавляли воду (10 мл), затем смесь экстрагировали EA (10 мл * 2), объединенные органические слои сушили над Na₂SO_4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, н-гексан: EA=1:2 ) с получением Примера 5 ( 88 мг, 85% выход) в виде белого твердого вещества.

Способ синтеза D

[00118] Пример 14. (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00119] Стадия 1) 3-(2-аминобензо[d]тиазол-6-ил)-4-метилфенол

[00120] К раствору Соединения 1 (306,31 мг, 1,34 ммоль, 1 экв.) и Соединения 2 (313 мг, 1,34 ммоль, 1 экв.) в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл) добавляли Pd(PPh₃)2Cl₂ (93,85 мг, 133,70 мкмоль, 0,1 экв.) и Na₂CO₃ (212,57 мг, 2,01 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, Петролейный эфир/Этилацетат=10/1 - 1:1). Соединение 3 (207 мг, 807,58 мкмоль, 60% выход) получали в виде красного масла.

[00121] ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 7,69 - 7,66 (m, 1H), 7,57 - 7,55 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,13 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,26 (br s, 2H), 2,20 (s, 3H).

[00122] Стадия 2) 6-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-амин

[00123] К раствору Соединения 3 (157 мг, 612,51 мкмоль, 1 экв.) в ДХМ (5 мл) добавляли имидазол (125,09 мг, 1,84 ммоль, 3 экв.) и TBSCl (230,80 мг, 1,53 ммоль, 187,64 мкл, 2,5 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли водой 30 мл и экстрагировали EA (30 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, Петролейный эфир/Этилацетат=10/1 - 1:1). Соединение 4 (211 мг, 546,60 мкмоль, 89% выход, 96% чистота) получали в виде светло-желтого масла.

[00124] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 7,61 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,36 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 2H), 6,73 (dd, J=2,6, 8,2 Гц, 1H), 6,67 (d, J=2,6 Гц, 1H), 2,16 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,19 - 0,16 (m, 6H)

[00125] Стадия 3) (1S,2S)-N-(6-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилфенил) бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид

[00126] К раствору Соединения 4 (211 мг, 546,60 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 5 (68,27 мг, 655,92 мкмоль, 1,2 экв.) в MeCN (5 мл) добавляли MsCl (125,23 мг, 1,09 ммоль, 84,61 мкл, 2 экв.) и 3-метилпиридин (254,51 мг, 2,73 ммоль, 266,12 мкл, 5 экв.) при 0°C, Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли водой 30 мл и экстрагировали EA (20 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ТСХ (SiO₂, PE: EA = 1:1). Соединение 6 (185 мг, 392,97 мкмоль, 71% выход, 97% чистота) получали в виде желтого твердого вещества.

[00127] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,71 (s, 1H), 7,95 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=1,8, 8,3 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,78 (dd, J=2,6, 8,3 Гц, 1H), 6,72 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,15 - 4,93 (m, 1H), 2,22 (br d, J=5,5 Гц, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,31 (br dd, J=9,3, 12,9 Гц, 1H), 0,95 (s, 9H), 0,18 (s, 6H).

[00128] Стадия 4) (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил) циклопропан-1-карбоксамид

[00129] К раствору Соединения 6 (165 мг, 350,49 мкмоль, 1 экв.) в MeCN (8 мл) добавляли CsF (159,72 мг, 1,05 ммоль, 38,77 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли водой 30 мл и экстрагировали EA (20 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (в условиях ТФУ; колонка: Boston pH-lex 150*25 10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,1%ТФУ)-ACN];B%: 35%-65%,10мин). Пример 14 (83,6 мг, 183,17 мкмоль, 52% выход, 100% чистота, ТФУ) получали в виде белого твердого вещества.

[00130] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,73 (br s, 1H), 7,92 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 (dd, J=1,8, 8,3 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,72 - 6,64 (m, 2H), 5,17 - 4,93 (m, 1H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 1,31 (tdd, J=6,3, 8,9, 12,8 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 343,2 (M+H)+.

Способ синтеза E

[00131] Пример 15. (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил) бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00132] Стадия 1) 2-(3-бром-4-метилфенил)пропан-2-ол

[00133] Смесь Соединения 1 (500 мг, 2,18 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (10 мл) дегазировали и 3 раза продували N₂, и затем смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч в атмосфере N₂, затем в раствор медленно добавляли MeMgBr (3 M, 2,91 мл, 4 экв.). Раствор затем оставляли перемешиваться и медленно нагреваться при 25°C в течение 1,5 ч. Остаток очищали с помощью преп-ТСХ (SiO₂, PE:EA=7:1). Соединение 2 (400 мг, 1,75 ммоль, 80% выход) получали в виде светло-желтого масла.

[00134] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 1,58 (s, 6 H), 2,40 (s, 3 H), 7,22 (d, J=8,03 Гц, 1 H), 7,33 (dd, J=7,97, 1,95 Гц, 1 H), 7,69 (d, J=2,01 Гц, 1 H).

[00135] Стадия 2) 2-(3-(2-аминобензо[d]тиазол-6-ил)-4-метилфенил)пропан-2-ол

[00136] К раствору Соединения 3 (506,25 мг, 1,83 ммоль, 1,5 экв.) и Соединения 2 (280 мг, 1,22 ммоль, 1 экв.) в диоксане (5 мл) и H₂O (2 мл) добавляли Pd(PPh₃)₂Cl₂ (85,78 мг, 122,21 мкмоль, 0,1 экв.) и Na₂CO₃ (194,29 мг, 1,83 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 110°C в течение 12 ч в атмосфере N₂. Остаток очищали с помощью преп-ТСХ (SiO₂, PE:EA=1:1). Соединение 4 (210 мг, 703,75 мкмоль, 57% выход) получали в виде светло-желтого масла.

[00137] Стадия 3) (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил) бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00138] К смеси Соединения 4 (300 мг, 1,01 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (10 мл) добавляли TEA (203,46 мг, 2,01 ммоль, 279,87 мкл, 2 экв.) при 0°C в атмосфере N₂, затем в смесь добавляли (1R,2S)-2-фторциклопропанкарбонилхлорид (147,82 мг, 1,21 ммоль, 1,2 экв.) , затем перемешивали при 25 ° C в течение 0,5 ч. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,05%HCl)-ACN];B%: 40%-60%,7,8 мин). Затем очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini 150*25 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода(10 мМ NH₄HCO₃)-ACN];B%: 45%-75%,10 мин).

[00139] Пример 15 (23 мг, 59,82 мкмоль, 6% выход, 100% чистота) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00140] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,29 (dq, J=15,12, 6,42 Гц, 1 H), 1,43 (s, 6 H), 1,66 - 1,84 (m, 1 H), 2,16 - 2,22 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 4,91 - 5,14 (m, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 7,22 (d, J=8,53 Гц, 1 H), 7,32 - 7,36 (m, 2 H), 7,38 (dd, J=8,28, 1,51 Гц, 1 H), 7,76 (d, J=8,28 Гц, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 12,61 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 385,3 (M+H)+.

[00141] Пример 16 (52 мг, 126,58 мкмоль, 12% выход, 97% чистота) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00142] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,23 - 1,36 (m, 1 H), 1,46 (s, 6 H), 1,67 - 1,82 (m, 1 H), 2,16 - 2,23 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 3,00 (s, 3 H), 4,91 - 5,16 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,28 (s, 2 H), 7,40 (br d, J=8,28 Гц, 1 H), 7,77 (d, J=8,28 Гц, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 11,92 - 13,28 (m, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 399,4 (M+H)+.

[00143] Пример 17 (9,5 мг, 24,37 мкмоль, 2% выход, 94% чистота) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00144] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,29 (br s, 1 H), 1,64 - 1,80 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 2,18 (br s, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 4,93 - 5,12(m, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 7,29 (d, J=7,91 Гц, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,38 (br d, J=8,53 Гц, 1 H), 7,42 (br d, J=7,91 Гц, 1 H), 7,74 (br d, J=8,16 Гц, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 11,65 - 13,53 (m, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 367,3 (M+H)+.

Способ синтеза F

[00145] Пример 18. (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00146] Стадия 1) трет-бутил-(6-бромтиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамат

[00147] К раствору Соединения 1 (500 мг, 2,17 ммоль, 1 экв.) и ди-трет-бутил-дикарбоната (711 мг, 3,26 ммоль, 1,5 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (398 мг, 3,25 ммоль, 1,5 экв.) и триэтиламин (0,6 мл, 4,34 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. В реакционную смесь добавляли воду (20 мл), затем смесь экстрагировали EA, объединенные органические слои сушили над Na₂SO_4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, MC: MeOH=95:5) с получением Соединения 2 (454 мг, 63% выход) в виде белого твердого вещества.

[00148] Стадия 2) трет-бутил-(6-(4-метилпиридин-3-ил)тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамат

[00149] К раствору Соединения 2 (65 мг, 0,20 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 3 (40 мг, 0,30 мкмоль, 1,5 экв.) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (7 мг, 0,01 ммоль, 0,05 экв.) и Na₂CO₃ (42 мг, 0,40 ммоль, 2 экв.) в H₂O(0,2 мл). Смесь перемешивали при 120°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток очищали с помощью ЖХСД (EA:Hex=1:1 - MC:MeOH=95:5) с получением Соединения 4 (46 мг, 67% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (электрораспыление) m/z =343,1 (M+H)+

[00150] Стадия 3) 6-(4-метилпиридин-3-ил)тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амин. 2HCl соль

[00151] К раствору Соединения 4 (41 мг, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (0,6 мл) добавляли 4M HCl в диоксане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем, остаток концентрировали в вакууме. Соединение 5 (45 мг, чистое неочищенное, Красно-коричневое масло) использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (электрораспыление) m/z 343,1 (M+H)+

[00152] Стадия 4) (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00153] Смесь Соединения 5 (45 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.), Соединения 6 (30 мг, 0,28 ммоль, 2,0 экв.), HATU (109 мг, 0,28 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (93 мг, 0,72 ммоль, 5 экв.) в ДМФА (1 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания, разбавляли H2O, экстрагировали ДХМ и MeOH, объединенную органическую фазу промывали солевым раствором(15 мл), сушили Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MC:MeOH=95:5~9:1). Пример 18 (12 мг, 24% выход, 97% чистота) получали в виде белого твердого вещества.

[00154] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 13,06(s, 1H), 8,57-8,55(m, 2H), 8,49-8,47(m, 2H), 7,40-7,38(m, 1H), 5,16-4,99(m, 1H), 2,23(s, 3H), 2,28-2,25(m, 1H), 1,80-1,74(m, 1H), 1,37-1,32(m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 329,0 (M+H)+.

Способ синтеза G

[00155] Пример 28. (1S,2S)-2-фтор-N-(5-(6-(1-гидроксиэтил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00156] К раствору Примера 21 (100 мг, 270,70 мкмоль, 1 экв.) в MeOH (5 мл) добавляли NaBH₄ (30,72 мг, 812,10 мкмоль, 3 экв.) при 0°C, затем перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Затем реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл), затем смесь экстрагировали EA (50 мл * 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50мл * 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini 150*25 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода(10мМ NH₄HCO₃)-ACN];B%: 22%-52%,10 мин). Пример 28 (51 мг, 137,31 мкмоль, 50% выход, 100% чистота) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00157] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 1,29 - 1,39 (m, 1 H), 1,58 (d, J=6,60 Гц, 3 H), 1,94 - 2,10 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 4,33 (br s, 1 H), 4,71 - 4,92 (m, 1 H), 4,93 - 5,00 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,26 - 7,28 (m, 1 H), 7,72 (d, J=1,34 Гц, 1 H), 7,90 (d, J=8,07 Гц, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 10,63 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 372,2 (M+H)+.

Способ синтеза H

[00158] Пример 29. (1S,2S)-2-фтор-N-(5-(6-(гидроксиметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00159] Стадия 1) 5-(4-метил-6-(((триизопропилсилил)окси)метил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-амин

[00160] Смесь Соединения 2 (600 мг, 1,67 ммоль, 1 экв.), Соединения 1 (461,19 мг, 1,67 ммоль, 1 экв.), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (117,22 мг, 167,00 мкмоль, 0,1 экв.), Na₂CO₃ (265,50 мг, 2,51 ммоль, 1,5 экв.) в диоксане (20 мл) H₂O (5 мл) дегазировали и 3 раза продували N₂, и затем смесь перемешивали при 110°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь разбавляли H2O (20 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл * 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл * 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, Петролейный эфир/Этилацетат=2:1). Соединение 3 (380 мг, 888,52 мкмоль, 53% выход) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00161] Стадия 2) (1S,2S)-2-фтор-N-(5-(4-метил-6-(((триизопропилсилил)окси)метил) пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00162] К раствору Соединения 3 (180,00 мг, 420,88 мкмоль, 1 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляли Соединение 4 (52,57 мг, 505,05 мкмоль, 1,2 экв.), 3-метилпиридин (195,98 мг, 2,10 ммоль, 204,92 мкл, 5 экв.), MsCl (96,42 мг, 841,76 мкмоль, 65,15 мкл, 2 экв.) при 0°C в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл), затем смесь экстрагировали EA (50 мл * 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл * 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, Петролейный эфир/Этилацетат=1:1). Соединение 5 (200 мг, 389,30 мкмоль, 92% выход) получали в виде светло-желтой жидкости.

[00163] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 1,06 (s, 1 H), 1,11 - 1,15 (m, 18 H), 1,18 - 1,22 (m, 3 H), 1,30 - 1,37 (m, 1 H), 1,78 - 1,81 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 4,71 - 4,74 (m, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 7,29 (br d, J=1,22 Гц, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,87 (d, J=8,07 Гц, 1 H), 8,40 (s, 1 H).

[00164] Стадия 3) (1S,2S)-2-фтор-N-(5-(6-(гидроксиметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00165] К раствору Соединения 5 (180,00 мг, 350,37 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (6 мл) добавляли пиридин; гидрофторид (3,30 г, 23,31 ммоль, 3 мл, 70% чистота, 66,52 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл), затем смесь экстрагировали EA (20 мл * 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл * 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini 150*25 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода(10мМ NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 20%-50%, 12 мин).

[00166] Пример 29 (12 мг, 29,55 мкмоль, 8% выход, 88% чистота) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00167] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,31 (dq, J=15,10, 6,46 Гц, 1 H), 1,69 - 1,82 (m, 1 H), 2,18 - 2,26 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 4,58 (br d, J=3,79 Гц, 2 H), 4,91 - 5,17 (m, 1 H), 5,42 (br s, 1 H), 7,31 (d, J=8,07 Гц, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 8,06 (d, J=8,07 Гц, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 12,70 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 358,3 (M+H)+.

Способ синтеза I

[00168] Пример 31. (1S,2S)-2-фтор-N-(5-(5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил) циклопропан-1-карбоксамид

[00169] К раствору Примера 25 (170 мг, 342,96 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (3 мл) добавляли TBAF (269,01 мг, 1,03 ммоль, 3 экв.) и этан-1,2-диамин (103,06 мг, 1,71 ммоль, 114,76 мкл, 5 экв.) Смесь перемешивали при 80°C в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ТСХ (Силикагель, Петролейный эфир: Этилацетат = 1:1). Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (основные условия; колонка: Waters Xbridge 150*25 5u; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN];B%: 35%-65%,10 мин).

[00170] Пример 31 (52,2 мг, 142,85 мкмоль, 41% выход, 100% чистота) получали в виде белого твердого вещества.

[00171] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,73 (br s, 1H), 11,06 (br s, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 3H), 7,05 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,00 (br s, 1H), 5,18 - 4,89 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 4H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,31 (tdd, J=6,3, 9,0, 12,8 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 366,2 (M+H)+.

Способ синтеза J

[00172] Пример 32. (1S,2S)-N-(6-(1-ацетил-5-метилиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фтор циклопропан-1-карбоксамид

[00173] К раствору Примера 24 (59 мг, 149,33 мкмоль, 1 экв.) в ДХМ (3 мл) добавляли TEA (15,11 мг, 149,33 мкмоль, 20,79 мкл, 1 экв.). Смесь охлаждали до 0 ° C и по каплям добавляли ацетилхлорид (11,72 мг, 149,33 мкмоль, 10,66 мкл, 1 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли водой 20 мл и экстрагировали ДХМ (20 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (в условиях ТФУ; колонка: Boston pH-lex 150*25 10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,1%ТФУ)-ACN];B%: 40%-70%,10 мин). Пример 32 (8,9 мг, 16,15 мкмоль, 10% выход, 95% чистота, ТФУ) получали в виде белого твердого вещества.

[00174] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,74 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,88 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=1,7, 8,2 Гц, 1H), 7,10 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,18 - 4,91 (m, 1H), 4,02 (br t, J=8,4 Гц, 2H), 2,85 (br s, 2H), 2,27 - 2,19 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,82 - 1,67 (m, 1H), 1,37 - 1,21 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 410,1 (M+H)+.

Способ синтеза K

[00175] Пример 33. (1S,2R)-N-(5-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид

[00176] Стадия 1) метил-(1R,2S)-2-((5-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)циклопропан-1-карбоксилат

[00177] К раствору Соединения 1 (200 мг, 774,25 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 2 (цис) (111,59 мг, 774,25 мкмоль, 1 экв.) в MeCN (5 мл) добавляли MsCl (177,38 мг, 1,55 ммоль, 119,85 мкл, 2 экв.) и 3-метилпиридин (360,52 мг, 3,87 ммоль, 376,95 мкл, 5 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли водой 30 мл и экстрагировали этилацетатом (20 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Силикагель, Петролейный эфир/Этилацетат=10/1 - 1:1). Соединение 3 (цис) (222 мг, 577,49 мкмоль, 74% выход) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00178] ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 7,86 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,61 (d, J=0,6 Гц, 1H), 7,24 (dt, J=1,8, 8,0 Гц, 2H), 7,09 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,00 (t, J=8,6 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,32 - 2,21 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,48 - 1,41 (m, 1H).

[00179] Стадия 2) (1S,2R)-N-(5-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил) циклопропан-1-карбоксамид

[00180] К раствору Соединения 3 (цис) (100 мг, 260,13 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (5 мл) добавляли LiBHEt3 (1 M, 1,04 мл, 4 экв.). Смесь перемешивали при -40°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления 1 мл воды при -40°C. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (Силикагель, Петролейный эфир/Этилацетат=1:1). Объединенные органические слои фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Gemini 150*25 5u; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN];B%: 37%-67%, 12 мин). Пример 33 (цис) (6 мг, 16,83 мкмоль, 6% выход) получали в виде белого твердого вещества.

[00181] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 7,95 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,17 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 3,69 (dd, J=5,6, 11,3 Гц, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1H), 1,12 - 0,98 (m, 2H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 357,1 (M+H)+.

Способ синтеза L

[00182] Пример 46. (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метил-3-(метиламино)фенил)бензо[d] тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00183] Стадия 1) 3-бром-2-фтор-4-метилбензойная кислота

[00184] К раствору Соединения 1 (10 г, 52,90 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (200 мл) добавляли LDA (2 M, 27,77 мл, 1,05 экв.) при -78° C в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при -78° C в течение 0,5 ч. Добавляли CO₂ (6,98 г, 158,71 ммоль, 3 экв.) (твердый). Смесь перемешивали при 20° C в течение 1,5 ч. ТСХ (PE: EA=1:1) показала исчезновение исходного вещества и обнаружение нового основного пятна. Добавляли воду (100 мл) и водную фазу экстрагировали EA (50 мл * 2). Водную фазу обрабатывали 1M HCl до PH =3~4, затем смесь фильтровали и фильтрационный осадок концентрировали в вакууме с получением продукта. Соединение 2(12 г, 51,49 ммоль, 97% выход) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

[00185] ¹ H ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ= 7,80 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,1 Гц, 1H), 2,62 - 2,41 (m, 3H).

[00186] Стадия 2) трет-бутил-(3-бром-2-фтор-4-метилфенил)карбамат

[00187] К раствору Соединения 2 (1 г, 4,29 ммоль, 1 экв.) в толуоле (20 мл) добавляли TEA (477,65 мг, 4,72 ммоль, 657,02 мкл, 1,1 экв.) и DPPA (1,30 г, 4,72 ммоль, 1,02 мл, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 120° C в течение 1,5 ч. Затем добавляли t-BuOH (477,11 мг, 6,44 ммоль, 615,62 мкл, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 120°C в течение 3,5 ч. ТСХ (PE: EA=3:1) показала исчезновение исходного вещества и обнаружение нового основного пятна. ЖХМС показала 44% требуемой массы и отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду (50 мл) и водную фазу экстрагировали ДХМ (50 мл * 2).Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл * 2) и органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ .Смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью преп-ТСХ (PE: EA=3:1) с получением продукта. Соединение 5 (520 мг, 1,66 ммоль, 38% выход, 97% чистота) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

[00188] ¹ H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 8,08 - 7,76 (m, 1H), 7,00 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,68 - 6,46 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 3H), 1,53 (s, 9H).

[00189] Стадия 3) трет-бутил-(3-бром-2-фтор-4-метилфенил)(метил)карбамат

[00190] К раствору Соединения 3 (0,42 г, 1,34 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (15 мл) добавляли NaH (64,29 мг, 1,61 ммоль, 60% чистота, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Затем добавляли MeI (228,14 мг, 1,61 ммоль, 100,06 мкл, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1,5 ч. ТСХ (PE: EA=3:1) показала исчезновение исходного вещества и обнаружение нового основного пятна. ЖХМС показала 88% требуемой массы и отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду (50 мл) и водную фазу экстрагировали EA (30 мл * 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (30 мл * 2) и органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ .Смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью преп-ТСХ (PE: EA=3:1) с получением продукта. Соединение 4 (350 мг, 1,10 ммоль, 82% выход) в виде светло-желтой жидкости которое непосредственно использовали на следующей стадии.

[00191] ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ =7,16 - 6,95 (m, 2H), 3,26 - 3,16 (m, 3H), 2,49 - 2,31 (m, 3H), 1,39 - 1,10 (m, 9H).

[00192] Стадия 4) трет-бутил-(3-(2-аминобензо[d]тиазол-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)(метил)карбамат

[00193] К раствору Соединения 5 (343,70 мг, 1,24 ммоль, 1,2 экв.) в диоксане /H₂O (10 мл) добавляли Pd(PPh₃)₂Cl₂ (72,80 мг, 103,71 мкмоль, 0,1 экв.), Соединения 4 (330 мг, 1,04 ммоль, 1 экв.) и Na₂CO₃ (219,85 мг, 2,07 ммоль, 2 экв.) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 80° C в течение 16 ч. ЖХМС показала 36% требуемой массы и 26% исходного вещества 2. Добавляли воду (10 мл) и водную фазу экстрагировали EA (10 мл * 2).Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл * 2), и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью преп-ТСХ (PE: EA=2:1) с получением продукта. Соединения 6 (280 мг, 375,77 мкмоль, 36% выход, 52% чистота) в виде светло-желтой жидкости.

[00194] Стадия 5) трет-бутил-(2-фтор-3-(2-((1S,2S)-2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)-4-метилфенил)(метил)карбамат

[00195] К раствору Соединения 6 (260 мг, 348,93 мкмоль, 1 экв.) в MeCN (10 мл) добавляли MsCl (79,94 мг, 697,86 мкмоль, 54,01 мкл, 2 экв.), Соединение 7 (79,90 мг, 767,65 мкмоль, 2,2 экв.) и 3-метилпиридин (64,99 мг, 697,86 мкмоль, 67,95 мкл, 2 экв.) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. ЖХМС показала 34% требуемой массы и отсутствие исходного вещества. Добавляли воду (10 мл) и водную фазу экстрагировали EA (10 мл * 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл * 2) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью преп-ТСХ (PE: EA=1:1) с получением Примера 45 (256 мг, 47% чистота). Неочищенный продукт (56 мг) очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini 150*25 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода(10мМ NH₄HCO₃)-ACN];B%: 40%-70%,9мин). Пример 45 (5 мг, 86% чистота) в виде белого твердого вещества.

[00196] ¹H ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ = 7,98 - 7,66 (m, 2H), 7,47 - 7,03 (m, 3H), 5,20 - 4,99 (m, 1H), 3,23 - 3,09 (m, 3H), 2,25 - 2,02 (m, 4H), 1,97 - 1,77 (m, 1H), 1,60 - 1,24 (m, 10H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 474,7 (M+H)+.

[00197] Стадия 6) (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метил-3-(метиламино)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00198] К раствору Примера 45 (200 мг, 198,51 мкмоль, 1 экв.) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (67,90 мг, 595,52 мкмоль, 44,09 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при 20° C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1%ТФУ)-ACN]; B%: 35%-58%,7 мин) с получением продукта. Пример 46 (46,3 мг, 73,90 мкмоль, 37% выход, 96% чистота, 2•ТФУ) в виде белого твердого вещества.

[00199] ¹H ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ = 7,88 - 7,80 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,35 (br d, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 5,14 - 5,01 (m, 1H),3,19 - 2,83 (m, 3H), 2,43 - 2,06 (m, 4H), 2,01 - 1,76 (m, 1H), 1,44 - 1,09 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 374,1 (M+H)+.

Способ синтеза M

[00200] Пример 53. N-метил-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-амин

[00201] Стадия 1) трет-бутил-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамат

[00202] К раствору Соединения 1 (100 мг, 414,40 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ/H₂O (5 мл) добавляли Na₂CO₃ (87,84 мг, 828,81 мкмоль, 2 экв.) и трет-бутоксикарбонил-трет-бутилкарбонат (108,53 мг, 497,28 мкмоль, 114,24 мкл, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, Петролейный эфир/Этилацетат=1:1). Соединение 2 (120 мг, 351,47 мкмоль, 84% выход) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00203] Стадия 2) трет-бутил-метил(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамат

[00204] К раствору Соединения 2 (120 мг, 351,47 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (5 мл) добавляли NaH (28,11 мг, 702,93 мкмоль, 60% чистота, 2 экв.) при 0°C в течение 0,5 ч, затем в смесь добавляли MeI (74,83 мг, 527,20 мкмоль, 32,82 мкл, 1,5 экв.), после чего перемешивали при 25°C в течение 1,5 ч. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, Петролейный эфир/Этилацетат=3:1). Соединение 3 (100 мг, 281,33 мкмоль, 80% выход) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00205] Стадия 3) N-метил-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-амин

[00206] К раствору Соединения 3 (100 мг, 281,33 мкмоль, 1 экв.) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (0,4 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Boston pH-lex 150*25 10мкм; подвижная фаза: [вода(0,1%ТФУ)-ACN]; B%: 1%-30%,10 мин). Пример 53 (9,8 мг, 19,46 мкмоль, 6% выход, 96% чистота, 2ТФУ) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00207] ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 2,62 (s, 3 H), 3,19 (s, 3 H), 7,51 (dd, J=8,31, 1,71 Гц, 1 H), 7,66 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 7,88 (d, J=1,47 Гц, 1 H), 8,03 (d, J=5,87 Гц, 1 H), 8,66 - 8,78 (m, 2 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 256,2 (M+H)+.

[00208] Пример 54 (10,3 мг, 25,66 мкмоль, 9% выход, 92% чистота, ТФУ) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00209] ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 2,57 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 7,71 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1 H), 7,82 (d, J=8,56 Гц, 1 H), 7,96 - 8,03 (m, 2 H), 8,68 - 8,76 (m, 2 H).

Способ синтеза N

[00210] Пример 55. (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил) циклопропан-1-карбоксамид

[00211] Стадия 1) (1S,2S)-N-(6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид

[00212] К раствору Соединения 1 (1,2 г, 5,24 ммоль, 1,2 экв.) в MeCN (15 мл) добавляли Соединение 2 (454,30 мг, 4,36 ммоль, 1 экв.), 3-метилпиридин (2,03 г, 21,82 ммоль, 2,13 мл, 5 экв.), MsCl (1,00 г, 8,73 ммоль, 675,69 мкл, 2 экв.) при 0° C, затем смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл * 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл * 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 3 (1,2 г, 3,81 ммоль, 87% выход) в виде светло-желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

[00213] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,31 (ddt, J=12,79, 9,00, 6,40, Гц, 1 H), 1,65 - 1,83 (m, 1 H), 2,13 - 2,29 (m, 1 H), 4,87 - 5,18 (m, 1 H), 7,51 - 7,60 (m, 1 H), 7,68 (d, J=8,56 Гц, 1 H), 8,25 (d, J=1,96 Гц, 1 H), 12,78 (s, 1 H).

[00214] Стадия 2) (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00215] Смесь Соединения 3 (1,1 г, 3,49 ммоль, 1 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1,33 г, 5,24 ммоль, 1,5 экв.), KOAc (1,03 г, 10,47 ммоль, 3 экв.), Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (285,03 мг, 349,03 мкмоль, 0,1 экв.) в диоксане (20 мл) дегазировали и 3 раза продували N₂ и затем смесь перемешивали при 110°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл * 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл * 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Силикагель, Петролейный эфир/Этилацетат = 2 : 1). Соединение 4 (1,15 г, 3,17 ммоль, 90% выход) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00216] ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 1,20 (s, 12 H), 1,33 - 1,27 (m, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 4,87 - 5,18 (m, 1 H), 7,69 - 7,75 (m, 1 H), 7,76 - 7,82 (m, 1 H), 8,23 (s, 1 H).

[00217] Стадия 3) (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00218] Смесь Соединения 4 (150 мг, 414,11 мкмоль, 1 экв.), 3-бром-4-метокси-пиридина (77,86 мг, 414,11 мкмоль, 1 экв.), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (29,07 мг, 41,41 мкмоль, 0,1 экв.), Na₂CO₃ (87,78 мг, 828,21 мкмоль, 2 экв.) в диоксане/H₂O (10 мл) дегазировали и 3 раза продували N₂, и затем смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл), затем смесь экстрагировали EA (20 мл * 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл * 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Силикагель, Петролейный эфир/Этилацетат = 0 : 1). Затем остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini 150*25 мм*10 мкм;подвижная фаза: [вода(10мМ NH₄HCO₃)-ACN];B%: 24%-54%,10 мин). Пример 55 (23 мг, 63,63 мкмоль, 15% выход, 95% чистота) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00219] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 1,33 - 1,44 (m, 1 H), 1,91 - 2,13 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 4,79 - 5,05 (m, 1 H), 6,96 (d, J=5,87 Гц, 1 H), 7,63 (dd, J=8,38, 1,65 Гц, 1 H), 7,87 (d, J=8,44 Гц, 1 H), 8,02 (d, J=1,47 Гц, 1 H), 8,51 - 8,55 (m, 2 H), 10,35 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 344,3 (M+H)+.

Способ синтеза O

[00220] Пример 58. (2-((1S,2S)-2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)бороновая кислота. HCl соль

[00221] К раствору Соединения 1 (200 мг, 552,14 мкмоль, 1 экв.) а ацетоне (5 мл) и H₂O (5 мл) добавляли NaIO₄ (708,59 мг, 3,31 ммоль, 183,57 мкл, 6 экв.) и NH₄HCO₃ (261,90 мг, 3,31 ммоль, 272,81 мкл, 6 экв.). Смесь перемешивали при 40°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли H₂O (20 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл * 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл * 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,05%HCl)-ACN];B%: 15%-41%,8мин). Пример 58 (58 мг, 172,24 мкмоль, 31% выход, 94% чистота, HCl) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00222] ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 1,26 - 1,39 (m, 1 H), 1,81 - 1,94 (m, 1 H), 2,19 (dtd, J=9,19, 6,87, 6,87, 4,34 Гц, 1 H), 4,87 - 5,18 (m, 1 H), 7,69 - 7,75 (m, 1 H), 7,81 (br d, J=7,82 Гц, 1 H), 8,22 (s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 281,2 (M+H)+.

Способ синтеза P

[00223] Пример 71. (1S,2R)-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-((метиламино) метил)циклопропан-1-карбоксамид

[00224] К раствору Примера 63 (210 мг, 589,20 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляли TEA (59,62 мг, 589,20 мкмоль, 82,01 мкл, 1 экв.) и MsCl (67,49 мг, 589,20 мкмоль, 45,60 мкл, 1 экв.) при 0° C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Затем добавляли метанамин (2 M, 2,95 мл, 10 экв.). Смесь перемешивали при 40°C в течение 16 ч. ЖХМС показала 40% требуемой массы и 25% исходного вещества. Добавляли воду (10 мл) и водную фазу экстрагировали EA (10 мл * 2).Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл * 2), и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05%HCl)-ACN];B%: 20%-40%,7,8мин) с получением продукта. Пример 71 (47 мг, 100,93 мкмоль, 17% выход, 95% чистота, 2 HCl) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00225] ¹ H ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ = 7,74 (s, 1H), 7,87 - 7,71 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,30 (dt, J=5,7, 7,9 Гц, 1H), 7,14 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,02 (t, J=8,9 Гц, 1H), 3,88 (br d, J=6,5 Гц, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,87 (dt, J=5,7, 8,2 Гц, 1H), 1,71 (qd, J=7,9, 15,3 Гц, 1H), 1,30 - 1,06 (m, 2H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 370,0 (M+H)+.

Способ синтеза Q

[00226] Пример 80. (1S,2S)-2-фтор-N-(4-фтор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00227] Стадия 1) 6-бром-4-фторбензо[d]тиазол-2-амин

[00228] К раствору Соединения 1 (1 г, 5,26 ммоль, 1 экв.) в AcOH (10 мл) добавляли тиоцианат калия (2,05 г, 21,05 ммоль, 2,05 мл, 4 экв.). К раствору по каплям при 25°C в течение 15 минут добавляли бром (1,68 г, 10,53 ммоль, 542,61 мкл, 2 экв.) в AcOH (3 мл). После окончания добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением AcOH. PH доводили до 7 с помощью 1M NaOH и смесь экстрагировали EA (50 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Силикагель, Петролейный эфир/Этилацетат=20/1 - 0:1). Соединение 2 (307 мг, 1,24 ммоль, 23% выход) получали в виде белого твердого вещества.

[00229] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 7,86 (s, 2H), 7,77 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=1,8, 10,5 Гц, 1H).

[00230] Стадия 2) 4-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин

[00231] К раствору Соединения 2 (307 мг, 1,24 ммоль, 1 экв.) и B₂pin₂ (473,27 мг, 1,86 ммоль, 1,5 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (101,47 мг, 124,25 мкмоль, 0,1 экв.) и AcOK (365,82 мг, 3,73 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 110°C в течение 12 ч в атмосфере N₂. Затем смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Силикагель, Петролейный эфир/Этилацетат=10/1 - 1:1). Соединение 3 (322 мг, 1,09 ммоль, 88% выход) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00232] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 7,89 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,21 (d, J=11,1 Гц, 1H), 1,29 (s, 12H).

[00233] Стадия 3) 4-фтор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-амин

[00234] К раствору Соединения 3 (150 мг, 509,94 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 4 (105,27 мг, 611,93 мкмоль, 67,91 мкл, 1,2 экв.) в диоксане (5 мл) и H₂O (1 мл) добавляли Pd(PPh₃)₂Cl₂ (35,79 мг, 50,99 мкмоль, 0,1 экв.) и Na₂CO₃ (162,14 мг, 1,53 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 110°C в течение 12 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли 20 мл и экстрагировали этилацетатом (20 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ТСХ (Силикагель, Петролейный эфир: Этилацетат = 0:1). Соединение 5 (50 мг, 160,05 мкмоль, 31% выход, 83% чистота) получали в виде белого твердого вещества

[00235] Стадия 4) (1S,2S)-2-фтор-N-(4-фтор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил) циклопропан-1-карбоксамид

[00236] К раствору Соединения 5 (50 мг, 160,05 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 6 (19,99 мг, 192,05 мкмоль, 1,2 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляли EDCI (61,36 мг, 320,09 мкмоль, 2 экв.) и HOBt (43,25 мг, 320,09 мкмоль, 2 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 60°C в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой 20 мл и экстрагировали этилацетатом (20 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,1%ТФУ)-ACN];B%: 15%-36%,7 мин). Пример 80 (8,9 мг, 13,94 мкмоль, 8% выход, 89% чистота, 2ТФУ) получали в виде белого твердого вещества.

[00237] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 13,07 (s, 1H), 8,64 (br d, J=7,7 Гц, 2H), 7,95 (br d, J=1,2 Гц, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,47 (br d, J=11,5 Гц, 1H), 5,17 - 4,96 (m, 1H), 2,43 (br s, 3H), 2,23 (td, J=6,9, 13,5 Гц, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,34 (qd, J=6,4, 15,1 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 346,3 (M+H)+.

[00238] Пример 85. (1S,2S)-N-(6-(5-этинил-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фтор циклопропан-1-карбоксамид

[00239] Титульное соединение получали с использованием ((3-бром-4-метилфенил)этинил)триметилсилана как описано для способа синтеза B

Способ синтеза R

[00240] Пример 91. 3-(2-((1S,2S)-2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-N,4-диметилбензамид. 2 HCl соль

[00241] Стадия 1) 1-(триизопропилсилил)-1H-пиррол

[00242] n-BuLi (2,2 M, 16,21 мл, 1,20 экв.) добавляли по каплям к раствору Соединения 1 (2 г, 29,81 ммоль, 2,07 мл, 1 экв.) в ТГФ (40 мл) при −65°C и всю смесь перемешивали в течение 0,5 ч при –65°C. TIPSCl (6,32 г, 32,76 ммоль, 7,01 мл, 1,10 экв.) добавляли к смеси, и всю смесь перемешивали в течение 4 ч при −65°C. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (40 мл) добавляли к смеси при 0°C и всю смесь экстрагировали EtOAc (40 мл * 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 100-200 меш, Петролейный эфир) с получением Соединения 2 (5,6 г, 25,06 ммоль, 84% выход) в виде бесцветного масла.

[00243] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 6,81 (t, J=1,8 Гц, 2H), 6,32 (t, J=1,9 Гц, 2H), 1,52 - 1,39 (m, 3H), 1,10 (d, J=7,5 Гц, 18H).

[00244] Стадия 2) 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(триизопропилсилил)-1H-пиррол

[00245] К раствору димера (1,5-Циклооктадиен)(метокси)иридия (I) (47,47 мг, 71,61 мкмоль, 0,02 экв.) в ТГФ (15 мл) добавляли 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролин (33,84 мг, 143,22 мкмоль, 0,04 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (45,82 мг, 358,06 мкмоль, 51,95 мкл, 0,1 экв.). Смесь дегазировали и 3 раза продували азотом и затем смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч в атмосфере азота. Затем добавляли Соединение 2 (800 мг, 3,58 ммоль, 884,96 мкл, 1 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (909,24 мг, 3,58 ммоль, 1 экв.). Смесь дегазировали и продували азатом 3 раза и затем смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили путем разбавления EtOAc (40 мл) и затем фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (силикагель 100~200 меш, Петролейный эфир/Этилацетат=1/0 - 100/1, продукт вышел при Петролейный эфир/Этилацетат=100/1) с получением Соединения 3 (900 мг, 2,58 ммоль, 71% выход) в виде белого твердого вещества.

[00246] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 7,23 (t, J=1,4 Гц, 1H), 6,81 (t, J=2,2 Гц, 1H), 6,62 (dd, J=1,2, 2,5 Гц, 1H), 1,46 (quin, J=7,5 Гц, 3H), 1,32 (s, 12H), 1,09 (d, J=7,5 Гц, 19H).

[00247] Стадия 3) 3-(3-бром-4-метилфенил)-1-(триизопропилсилил)-1H-пиррол

[00248] К раствору Соединения 3 (180 мг, 515,18 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 4 (137,68 мг, 463,67 мкмоль, 0,9 экв.) в диоксане (4 мл) и H₂O (1 мл) добавляли Na₂CO₃ (109,21 мг, 1,03 ммоль, 2 экв.) и Pd(dppf)Cl₂ (37,70 мг, 51,52 мкмоль, 0,1 экв.). Смесь дегазировали и 3 раза продували азотом и затем смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили путем разбавления EtOAc (40 мл) и затем фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ТСХ (Петролейный эфир/Этилацетат= 20/1, Rf=0,8) с получением Соединения 5 в виде бесцветного масла.

[00249] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 7,70 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,36 (dd, J=1,7, 7,8 Гц, 1H), 7,17 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,01 (t, J=1,7 Гц, 1H), 6,79 (t, J=2,4 Гц, 1H), 6,56 (dd, J=1,4, 2,6 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,48 (quin, J=7,5 Гц, 3H), 1,12 (d, J=7,5 Гц, 19H).

[00250] Стадия 4) (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1-(триизопропилсилил)-1H-пиррол-3-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00251] К раствору Соединения 5 (130 мг, 311,38 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 6 (112,79 мг, 311,38 мкмоль, 1 экв.) в диоксане (3 мл) и H₂O (0,6 мл) добавляли Na₂CO₃ (66,01 мг, 622,76 мкмоль, 2 экв.) и Pd(dppf)Cl₂ (22,78 мг, 31,14 мкмоль, 0,1 экв.). Смесь дегазировали и 3 раза продували азотом, и затем смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (40 мл), и затем полученную органическую фазу промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем полученную органическую фазу концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 300-400 меш, Петролейный эфир/Этилацетат=10/1 - 1/1, продукт вышел при Петролейный эфир/Этилацетат=2/1) с получением Соединения 7 в виде коричневого масла.

[00252] Стадия 5) (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-3-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил) циклопропан-1-карбоксамид. 2 HCl соль

[00253] К раствору Соединения 7 (110 мг, 190,76 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (4 мл) добавляли пиридин; гидрофторид (1,10 г, 11,10 ммоль, 1 мл). Смесь перемешивали при 35°C в течение 3 ч. ЖХ-МС показала 2% оставшегося Соединения 7. Смесь перемешивали при 35°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и затем полученную органическую фазу промывали водным раствором HCl (4 мл, 0,5 M), солевым раствором (4 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (в условиях HCl, колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,05%HCl)-ACN]; B%: 41%-61%, 11 мин), с последующей лиофилизацией. Но H ЯМР показала, что продукт не был чистым, поэтому его разбавляли водой и лиофилизировали снова с получением Примера 91 в виде беловатого твердого вещества.

[00254] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,70 (s, 1H), 10,87 (br s, 1H), 7,98 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 3H), 7,27-7,18 (m, 2H), 6,77 (q, J=2,3 Гц, 1H), 6,43 (d, J=1,7 Гц, 1H), 5,17-4,91 (m, 1H), 2,27-2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,83-1,67 (m, 1H), 1,31 (tdd, J=6,4, 9,0, 12,8 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 392,1 (M+H)+.

Способ синтеза S

[00255] Пример 92. (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(тиазол-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2 HCl соль

[00256] Стадия 1) (3-бром-4-метилфенил)бороновая кислота

[00257] Соединения 1 (3 г, 10,10 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (30 мл) помещали в 250 мл круглодонную колбу. Реакционный раствор охлаждали до -65°C в атмосфере азота. n-BuLi (2,2 M, 5,05 мл, 1,1 экв.) медленно по каплям добавляли к охлажденному раствору, смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Триметилборат (1,26 г, 12,12 ммоль, 1,37 мл, 1,2 экв.) добавляли по каплям к вышеуказанному раствору при той же температуре. Смесь перемешивали при -65°C в течение 1 ч. Затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при -65 ~10°C в течение 16 ч. Смесь подкисляли по каплям путем добавления раствора HCl (2 M, 5 мл) к реакционному раствору, который перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью обращенной ЖХСД (в условиях муравьиной кислоты, A:вода, B:MeCN, 40% B). Указанную фракцию концентрировали с удалением растворителя и водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл * 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением Соединения 2 (1,3 г, 6,05 ммоль, 59% выход) в виде белого твердого вещества.

[00258] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 8,15 (s, 0,5H), 7,95 (s, 0,3H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,66 (d, J=7,5 Гц, 0,3H), 7,37 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Гц, 0,3H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 0,9H).

[00259] Стадия 2) 2-(3-бром-4-метилфенил)тиазол

[00260] К раствору Соединения 2 (255 мг, 1 экв.) и 2-бромтиазола (220 мг, 1,34 ммоль, 120,88 мкл, 1,13 экв.) в диоксане (5 мл) и H₂O (1 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (86,84 мг, 118,69 мкмоль, 0,1 экв.) и Na₂CO₃ (251,59 мг, 2,37 ммоль, 2 экв.). Смесь дегазировали и 3 раза продували азотом, и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 6 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (40 мл), и затем полученную органическую фазу фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (300-400 меш силикагель, Петролейный эфир/Этилацетат=1/0 - 100/1, продукт вышел при Петролейный эфир/Этилацетат=100/1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенной ЖХСД (в условиях муравьиной кислоты, A:вода, B:MeCN, 55% B) с получением Соединения 4 (40 мг, 157,39 мкмоль, 13% выход) в виде беловатого твердого вещества.

[00261] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8,16 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,86 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=1,8, 7,9 Гц, 1H), 7,33 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J=7,9 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H).

[00262] Стадия 3) (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(тиазол-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2 HCl соль

[00263] К раствору (1S,2S)-2-фтор-N-[6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамида (57,01 мг, 157,39 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 4 (40 мг, 157,39 мкмоль, 1 экв.) в диоксане (1 мл) и H₂O (0,2 мл) добавляли Na₂CO₃ (33,36 мг, 314,78 мкмоль, 2 экв.) и Pd(dppf)Cl₂ (11,52 мг, 15,74 мкмоль, 0,1 экв.). Смесь дегазировали и 3 раза продували азотом, и затем смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (40 мл), и затем полученную органическую фазу промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, Петролейный эфир/Этилацетат=5/1 - 0/1) с получением продукта. Прлдукт очищали с помощью преп-ВЭЖХ (в условиях HCl, колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,05%HCl)-ACN]; B%: 48%-65%, 10 мин), с последующей лиофилизацией с получением Примера 92 (25,8 мг, 53,00 мкмоль, 33% выход, 99% чистота, 2HCl) в виде светло-желтого твердого вещества.

[00264] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,88 (br s, 1H), 8,16 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,02 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,98 (dd, J=1,8, 7,9 Гц, 1H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,88 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,63-7,53 (m, 2H), 5,33 - 5,01 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,40-2,33 (m, 1H), 1,96-1,77 (m, 1H), 1,53-1,36 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 410,2 (M+H)+.

Способ синтеза T

[00265] Пример 95. (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00266] Стадия 1) 4-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол

[00267] К раствору Соединения 1 (2 г, 24,36 ммоль, 1,96 мл, 1 экв.) в ДХМ (30 мл) добавляли PPTS (612,16 мг, 2,44 ммоль, 0,1 экв.) и 3,4-дигидро-2H-пиран (6,15 г, 73,08 ммоль, 6,68 мл, 3 экв.). Смесь перемешивали при 55°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли 80 мл и экстрагировали этилацетатом (80 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Силикагель, Петролейный эфир/Этилацетат=50/1 - 5:1). Соединение 2 (2,5 г, 15,04 ммоль, 61% выход) получали в виде бесцветного масла.

[00268] ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 7,37 (d, J=6,0 Гц, 2H), 5,32 (dd, J=2,4, 9,7 Гц, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 3,69 (dt, J=2,8, 11,3 Гц, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,78 - 1,51 (m, 4H).

[00269] Стадия 2) 3-бром-4-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол

[00270] К раствору Соединения 2 (2,3 г, 13,84 ммоль, 1 экв.) в MeCN (23 мл) добавляли NBS (2,46 г, 13,84 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 55°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, Петролейный эфир/Этилацетат=1:0 - 50:1). Соединение 3 (2,4 г, 9,79 ммоль, 70% выход) получали в виде желтого масла.

[00271] ¹H ЯМР (400МГц CDCl₃) δ = 7,34 (s, 1H), 5,26 (dd, J=2,4, 9,4 Гц, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 1H), 2,06 - 2,03 (m, 2H), 2,02 (d, J=0,7 Гц, 3H), 1,78 - 1,54 (m, 4H).

[00272] Стадия 3) 6-(4-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-амин

[00273] К раствору Соединения 3 (1 г, 4,08 ммоль, 1 экв.) и Соединения 4 (1,13 г, 4,08 ммоль, 1 экв.) в диоксане (10 мл) и H₂O (3 мл) добавляли Na₂CO₃ (864,81 мг, 8,16 ммоль, 2 экв.) и Pd(dppf)Cl₂ (298,51 мг, 407,97 мкмоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 90 ° C в течение 12 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, Петролейный эфир/Этилацетат=20/1 - 1:1). Соединение 5 (780 мг, 2,11 ммоль, 51% выход, 85% чистота) получали в виде желтого твердого вещества.

[00274] Стадия 4) (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил) бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00275] К раствору Соединения 5 (350 мг, 946,23 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 6 (136,43 мг, 1,31 ммоль, 1,39 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляли EDCI (418,80 мг, 2,18 ммоль, 2,31 экв.) и HOBt (295,20 мг, 2,18 ммоль, 2,31 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой 30 мл и экстрагировали этилацетатом (30 мл * 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл * 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Luna C18 150*25 5u; подвижная фаза: [вода(0,225%FA)-ACN];B%: 48%-68%,7,8 мин). Пример 94 (200 мг, 482,83 мкмоль, 51% выход, 96% чистота) получали в виде белого твердого вещества. (50 мг может быть добавлено).

[00276] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,72 (br s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,81 - 7,71 (m, 3H), 5,36 (dd, J=2,1, 10,0 Гц, 1H), 5,16 - 4,92 (m, 1H), 3,94 (br d, J=11,9 Гц, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 2,28 - 2,19 (m, 4H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 2,02 - 1,89 (m, 2H), 1,81 - 1,65 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), 1,31 (tdd, J=6,4, 8,9, 12,8 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 401,1 (M+H)+.

[00277] Стадия 5) (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00278] Пример 94 (140 мг, 338,61 мкмоль, 1 экв.) добавляли к смеси HCl/диоксан (4 M, 3 мл, 35,44 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. ЖХМС показала, что осталось ~59% исходного вещества, и было обнаружено~40% требуемой массы. Затем смесь перемешивали при 40°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли водой 20 мл и экстрагировали ДХМ (20 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Luna C18 150*25 5u; подвижная фаза: [вода(0,225%FA)-ACN];B%: 31%-51%,7,8 мин). Пример 95 (41,4 мг, 130,87 мкмоль, 38% выход, 100% чистота) получали в виде белого твердого вещества.

[00279] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,46 (br s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,47 (br s, 1H), 5,12 - 4,88 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 4H), 1,85 - 1,70 (m, 1H), 1,36 - 1,22 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 317,2 (M+H)+.

Способ синтеза U

[00280] Пример 99. (1S,2S)-2-фтор-N-(4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-[5,6ʹ-дибензо[d]тиазол]-2ʹ-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00281] Стадия 1) 4-бром-3-метил-2-нитробензолтиол

[00282] К раствору Na₂S.9H₂O (16,42 г, 68,37 ммоль, 11,48 мл, 2 экв.) в EtOH (80 мл) по каплям добавляли Соединение 1 (8 г, 34,18 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь медленно гасили HCl до pH =5 и затем экстрагировали этилацетатом (80мл*2).Объединенную органическую фазу промывали водой (80 мл *2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение 2 (2,5 г, неочищенное) в виде зеленого твердого вещества.

[00283] ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 7,21 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,53 (br s, 1H), 2,32 - 2,29 (m, 3H).

[00284] Стадия 2) 2-амино-4-бром-3-метилбензолтиол

[00285] К раствору Соединения 2 (2,5 г, 10,08 ммоль, 1 экв.) (неочищенное) в EtOH (25 мл) добавляли HCl (55,11 г, 151,15 ммоль, 54,03 мл, 10% чистота, 15 экв.) при 0° C. Затем добавляли Zn (7,06 г, 107,92 ммоль, 10,71 экв.) и смесь перемешивали при 35 °C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Затем водную фазу промывали петролейным эфиром (100 мл * 2). Затем водную фазу медленно обрабатывали твердым NaHCO₃ до pH=5 и фильтровали, фильтрационный осадок концентрировали в вакууме, затем фильтрат экстрагировали этилацетатом (100 мл * 2). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл * 2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение 3 (0,99 г, 4,54 ммоль, 45% выход) получали в виде белого твердого вещества.

[00286] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 7,14 - 7,09 (m, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 1H), 5,59 - 5,49 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).

[00287] Стадия 3) 5-бром-4-метилбензо[d]тиазол-2(3H)-он

[00288] К раствору CDI (661,64 мг, 4,08 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (9 мл) по каплям добавляли Соединение 3 (0,89 г, 4,08 ммоль, 1 экв.) при 0°C. Затем добавляли реакционную смесь и смесь перемешивали при 35°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл * 2). Объединенную органическую фазу промывали водой (100 мл * 2). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄. Раствор фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение 4 (1,05 г, неочищенное) получали в виде беловатого твердого вещества.

[00289] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ= 12,28 - 11,73 (m, 1H), 7,33 (d, J=4,0 Гц, 2H), 2,39 (s, 3H)

[00290] Стадия 4) (1S,2S)-2-фтор-N-(4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-[5,6ʹ-дибензо[d]тиазол]-2ʹ-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00291] Смесь Соединения 4 (500 мг, 2,05 ммоль, 1 экв.), Соединения 5 (506,47 мг, 1,40 ммоль, 6,82e-1 экв.), Pd(dppf)Cl₂ (75,00 мг, 102,50 мкмоль, 0,05 экв.) , Na₂CO₃ (434,55 мг, 4,10 ммоль, 2 экв.) в диоксане (10 мл) и H₂O (2 мл) дегазировали и 3 раза продували N₂, и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,05%HCl)-ACN];B%: 35%-55%,11 мин) с получением продукта. Пример 99 (53 мг, 117,93 мкмоль, 5% выход, 97% чистота, HCl) в виде белого твердого вещества.

[00292] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,75 - 12,70 (m, 1H), 11,78 - 11,74 (m, 1H), 7,95 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,17 - 4,94 (m, 1H), 2,29 - 2,18 (m, 4H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,36 - 1,28 (m, 1H): ЖХМС (электрораспыление) m/z 400,1 (M+H)+.

Способ синтеза V

[00293] Пример 107. (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00294] Стадия 1) 1-бром-2,4-диметил-3-нитробензол

[00295] К раствору Соединения 1 (5 г, 33,08 ммоль, 4,50 мл, 1 экв.) , FeBr₃ (195,52 мг, 661,54 мкмоль, 0,02 экв.) и Fe (461,80 мг, 8,27 ммоль, 0,25 экв.) в ДХМ (50 мл) добавляли Br₂ (5,81 г, 36,38 ммоль, 1,88 мл, 1,1 экв.) ДХМ (5 мл) по каплям при 15°C. Смесь перемешивали при 30°C в течение 20 ч. ТСХ показала завершение реакции. Смесь промывали насыщенным водным раствором сульфита натрия (100 мл * 2), органическую фазу промывали солевым раствором (150 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Соединение 2 (7,2 г, 31,30 ммоль, 94% выход) получали в виде белого твердого вещества.

[00296] ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 7,56 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,2 Гц, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).

[00297] Стадия 2) 3-бром-2,6-диметиланилин

[00298] К раствору Соединения 2 (7,2 г, 31,30 ммоль, 1 экв.) в AcOH (80 мл) добавляли Fe (6,99 г, 125,19 ммоль, 4 экв.) при 10°C. Смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч. ТСХ показала завершение реакции. Смесь фильтровали и фильтрат нейтрализовали насыщенным водным раствором гидроксида натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл * 2), органическую фазу промывали солевым раствором (150 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя Петролейный эфир/Этилацетат=5:1. Соединение 3 (4,6 г, 22,99 ммоль, 73% выход) получали в виде коричневого масла.

[00299] ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 6,94 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Гц, 1H), 3,84 - 3,49 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

[00300] Стадия 3) 4-бром-7-метил-1H-индазол

[00301] К раствору Соединения 3 (4,1 г, 20,49 ммоль, 1 экв.) в AcOH (50 мл) по каплям добавляли NaNO₂ (1,70 г, 24,59 ммоль, 1,2 экв.) в H₂O (10 мл) при 0 ° C в течение 30 мин. Смесь перемешивали при 15°C в течение 18 ч. ЖХ-МС показала завершение реакции. Смесь выливали в H₂O(100 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (150 мл * 2). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 5 г неочищенного продукта. 2 г неочищенного продукта очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex luna C18 250*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,05%HCl)-ACN];B%: 30%-60%, 30 мин, 40% мин), с последующей лиофилизацией с получением 0,3 г белого твердого вещества, 0,3 г белого твердого вещества очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм;подвижная фаза: [вода(0,05%HCl)-ACN];B%: 30%-50%,11 мин), с последующей лиофилизацией. Соединение 4 (75 мг, 355,35 мкмоль, 1% выход) получали в виде белого твердого вещества. Соединение 4A (195 мг, 923,92 мкмоль, 4% выход) получали в виде белого твердого вещества.

[00302] Соединения 4 ¹H ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 8,02 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,6 Гц, 1H), 2,61 (s, 3H).

[00303] Соединения 4A ¹H ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 7,99 (s, 1H), 7,20 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=0,9, 7,5 Гц, 1H), 2,52 (d, J=0,6 Гц, 3H).

[00304] Стадия 4) (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00305] К раствору Соединения 4A (195 мг, 923,92 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 5 (401,60 мг, 1,11 ммоль, 1,2 экв.) в диоксане (3 мл) и H₂O (0,5 мл) добавляли Na₂CO₃ (293,77 мг, 2,77 ммоль, 3 экв.) и Pd(dppf)Cl₂ (135,21 мг, 184,78 мкмоль, 0,2 экв.) при 10°C. Смесь перемешивали при 60°C в течение 18 ч. ЖХ-МС показала завершение реакции. Смесь выливали в H₂O (10 мл), образовалось большое количество желтого твердого вещества, фильтровали и фильтрационный осадок концентрировали в вакууме. Фильтрационный осадок очищали путем растирания с метанолом (10 мл), фильтровали и фильтрационный осадок концентрировали. Пример 107 (149,2 мг, 385,61 мкмоль, 41% выход, 94% чистота) получали виде желтого твердого вещества.

[00306] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО--d₆) δ = 13,30 (br s, 1H), 12,74 (br s, 1H), 8,35 - 8,20 (m, 2H), 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,21 (br s, 2H), 5,17 - 4,93 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,24 (br s, 1H), 1,83 - 1,69 (m, 1H), 1,31 (br s, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 367,0 (M+H)+.

[00307] Пример 108. (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00308] Стадия 1) (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00309] К раствору Соединения 4 (75 мг, 355,35 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 5 (154,46 мг, 426,42 мкмоль, 1,2 экв.) в диоксане (2 мл) и H₂O (0,5 мл) добавляли Na₂CO₃ (112,99 мг, 1,07 ммоль, 3 экв.) и Pd(dppf)Cl₂ (52,00 мг, 71,07 мкмоль, 0,2 экв.) при 10°C. Смесь перемешивали при 60°C в течение 18 ч. ЖХ-МС показала завершение реакции. Смесь выливали в петролейный эфир (10 мл), фильтровали через силикагель и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,05%HCl)-ACN];B%: 30%-60%,10мин), с последующей лиофилизацией. Пример 108 (26,4 мг, 59,61 мкмоль, 16% выход, 99% чистота, 2HCl) получали в виде белого твердого вещества, которое проверяли с помощью 2D ЯМР.

[00310] ¹H ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 8,31 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,09 - 4,97 (m, 1H), 5,09 - 4,94 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 1,95 - 1,82 (m, 1H), 1,39 - 1,27 (m, 1H) : ЖХМС (электрораспыление) m/z 367,1 (M+H)+.

Способ синтеза W

[00311] Пример 111. (1S,2S)-2-фтор-N-(6ʹ-метил-[6,7ʹ-дибензо[d]тиазол]-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00312] Стадия 1) N-((3-бром-4-метилфенил)карбамотиол)бензамид

[00313] К раствору Соединения 1 (5 г, 26,87 ммоль, 1 экв.) в ацетоне (50 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (4,39 г, 26,87 ммоль, 3,62 мл, 1 экв.) в ацетоне (10 мл) по каплям при 60°C. Смесь нагревали с обратным холодильником при 60°C в течение 4 ч. ТСХ (Петролейный эфир/Этилацетат = 5/1) показала израсходование Соединения 1 и основное пятно. Смесь концентрировали. Остаток очищали путем растирания с петролейным эфиром (60 мл) и этилацетатом (6 мл). Соединение 2 (8,77 г, 25,11 ммоль, 93% выход) получали в виде белого твердого вещества.

[00314] ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 12,58 - 12,23 (m, 1H), 9,20 - 9,02 (m, 1H), 8,01 - 7,85 (m, 3H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 3H).

[00315] Стадия 2) 1-(3-бром-4-метилфенил)тиомочевина

[00316] К раствору Соединения 2 (8,77 г, 25,11 ммоль, 1 экв.) в H₂O (80 мл) добавляли NaOH (4,02 г, 100,45 ммоль, 4 экв.) при 10°C. Смесь перемешивали при 70°C в течение 18 ч. ТСХ (Петролейный эфир/Этилацетат = 5/1) показала израсходование Соединения 2 и основное пятно. Смесь подкисляли раствором соляной кислоты (2 N) до PH= 2-3 образовалось много белого твердого вещества. Реакционную смесь фильтровали и фильтрационный осадок сушили. Остаток очищали путем растирания с этилацетатом (40 мл). Соединение 3 (4,65 г, 18,97 ммоль, 75% выход) получали в виде белого твердого вещества.

[00317] ¹H ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 7,61 (s, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 2,37 (s, 3H).

[00318] Стадия 3) 7-бром-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин

[00319] К раствору Соединения 3 (4,65 г, 18,97 ммоль, 1 экв.) в CH3COOH (80 мл) добавляли Br₂ (3,33 г, 20,87 ммоль, 1,08 мл, 1,1 экв.) при 10°C. Смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч. Смесь выливали в H₂O (80 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл * 2).Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем растирания с петролейным эфиром (50 мл) и этилацетатом (10 мл), фильтровали и фильтрационный осадок концентрировали с получением 7-бром-6-метил-1,3-бензотиазол-2-амин. Фильтрационную жидкость концентрировали, очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью Петролейный эфир/Этилацетат=1:1, с получением 5-бром-6-метил-1,3-бензотиазол-2-амина. Соединение 4 (1,3 г, 5,34 ммоль, 28% выход, 99% чистота) получали в виде белого твердого вещества. Соединение 4A (870 мг, 3,58 ммоль, 18% выход) получали в виде белого твердого вещества.

[00320] Соединения 4 ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 7,55 (s, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 2,35 (s, 3H).

[00321] Соединения 4A ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 7,73 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,21 (br s, 2H), 2,45 (s, 3H).

[00322] Стадия 4) 7-бром-6-метилбензо[d]тиазолe

[00323] К раствору Соединения 4 (300 мг, 1,23 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляли изоамилнитрит (288,81 мг, 2,47 ммоль, 331,97 мкл, 2 экв.) при 10°C. Смесь перемешивали при 70°C в течение 18 ч. ЖХ-МС показала израсходование Соединения 4 и основной пик требуемой массы. Смесь выливали в H₂O (20 мл), водный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл * 2).Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. ТСХ (Петролейный эфир/Этилацетат = 10:1) показала основное пятно. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью Петролейный эфир/Этилацетат = 10:1. Соединение 5 (180 мг, 788,31 мкмоль, 63% выход, 99% чистота) получали в виде желтого твердого вещества.

[00324] Стадия 5) (1S,2S)-2-фтор-N-(6ʹ-метил-[6,7ʹ-дибензо[d]тиазол]-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00325] К раствору Соединения 5 (160 мг, 700,72 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 6 (304,58 мг, 840,86 мкмоль, 1,2 экв.) в диоксане (3 мл) и H₂O (0,6 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (102,54 мг, 140,14 мкмоль, 0,2 экв.) и Na₂CO₃ (74,27 мг, 700,72 мкмоль, 1 экв.) при 10°C. Смесь перемешивали при 60°C в течение 18 ч. Смесь выливали в петролейный эфир (10 мл), фильтровали через силикагель и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,05%HCl)-ACN];B%: 44%-64%, 9 мин), с последующей лиофилизацией. Пример 111 (60 мг, 156,31 мкмоль, 22% выход, 99% чистота) получали виде желтого твердого вещества.

[00326] ¹H ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 9,60 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,99 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 5,05 (dt, J=3,9, 6,2 Гц, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,22 (dtd, J=4,3, 6,9, 9,1 Гц, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 1H), 1,39 - 1,28 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 384,0 (M+H)+.

Способ синтеза X

[00327] Пример 112. (1S,2S)-2-фтор-N-метил-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил) бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[00328] MeI (28 мкл, 0,45 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл) и по каплям добавляли к перемешиваемому раствору Примера 4 (100 мг, 0,3 ммоль, 1 экв.) и K₂CO₃ (124 мг, 0,9 ммоль, 3 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч в атмосфере N₂. После завершения реакции реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл * 2) и водой (20 мл), объединенные органические слои сушили над Mg₂SO_4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с короткой колонкой (EA 100% градиент). Полученные осадки собирали фильтрацией, промывали эфиром и сушили, получая с получением Примера 112 в виде белого твердого вещества. (47 мг, 0,14 ммоль, выход 46 %).

[00329] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 8,44-8,41 (m, 2H), 8,04 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,47 (dd, J12 = 1,6 Гц, J13 = 8,4 Гц, 1H), 7,35 (t, J = 7,35 Гц, 1H), 5,21 (J12 = 2,9 Гц, J13 = 66,27 Гц, 1H), 3,95 (s, N-CH3, 3H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,29 (s, Me, 3H), 1,83-1,79 (m, 1H), 1,35-1,31 (m, 1H) : ЖХМС (электрораспыление) m/z 342,1 (M+H)+.

Способ синтеза Y

[00330] Пример 113. (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-(фторметил)-4-метилпиридин-3-ил) бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. ТФУ соль

[00331] К раствору Примера 29 (380 мг, 1,06 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (5 мл) добавляли DAST (685,52 мг, 4,25 ммоль, 561,90 мкл, 4 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 30°C в течение 3 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (5 мл) и затем полученную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,1%ТФУ)-ACN];B%: 20%-50%,10 мин).

[00332] Пример 113 (62 мг, 102,38 мкмоль, 9% выход, 97% чистота, 2ТФУ) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

[00333] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,32 (ddt, J=12,84, 8,99, 6,33, 6,33 Гц, 1 H), 1,69 - 1,82 (m, 1 H), 2,20 - 2,28 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 4,93 - 5,17 (m, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 7,48 (dd, J=8,31, 1,83 Гц, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,84 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 8,07 (d, J=1,59 Гц, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 12,77 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 360,0 (M+H)+.

Способ синтеза Z

[00334] Пример 114. (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-фтор-5-метил-1H-индол-4-ил) бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2HCl соль

[00335] Стадия 1) 4-бром-6-фтор-1-(триизопропилсилил)-1H-индол

[00336] К раствору Соединения 1 (900 мг, 4,20 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (9 мл) добавляли NaH (201,82 мг, 5,05 ммоль, 60% чистота, 1,2 экв.) при 0°C в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли TIPSCl (972,86 мг, 5,05 ммоль, 1,08 мл, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой 20 мл и экстрагировали этилацетатом (20 мл * 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Silical gel, Петролейный эфир: Этилацетат=1:0 - 100:1). Соединения 2 (1,5 г, 4,05 ммоль, 96% выход) получали в виде желтого масла.

[00337] ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 7,28 - 7,26 (m, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 6,65 (dd, J=0,9, 3,3 Гц, 1H), 1,67 (m, J=7,5 Гц, 3H), 1,15 (d, J=7,6 Гц, 18H).

[00338] Стадия 2) 4-бром-6-фтор-5-метил-1-(триизопропилсилил)-1H-индол

[00339] К раствору Соединения 2 (500 мг, 1,35 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (5 мл) добавляли LDA (2 M, 1,01 мл, 1,5 экв.) при -78°C в течение 30 мин в атмосфере N2. Затем к смеси добавляли MeI (287,42 мг, 2,02 ммоль, 126,06 мкл, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора NH4Cl (3 мл) при 25°C и затем разбавляли водой 20 мл и экстрагировали этилацетатом (20 мл * 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (40 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Соединение 3 (500 мг, неочищенное) получали в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[00340] Стадия 3) 4-бром-6-фтор-5-метил-1H-индол

[00341] К раствору Соединения 3 (500 мг, 1,30 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (8 мл) добавляли TBAF•THF (1 M, 1,30 мл, 1 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли водой 20 мл и экстрагировали этилацетатом (20 мл * 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ТСХ (пластина силикагеля, Петролейный эфир: Этилацетат=5:1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,1%ТФУ)-ACN];B%: 48%-78%,10 мин). Фракцию концентрировали при пониженном давлении с удалением ACN, остаток промывали насыщенным водным NaHCO₃ (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл * 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта. Соединение 4 (100 мг, 438,48 мкмоль, 33% выход) получали в виде желтого твердого вещества.

[00342] ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 8,21 (s, 1H), 7,20 (dd, J=2,4, 3,2 Гц, 1H), 7,06 (d, J=9,8 Гц, 1H), 6,60 - 6,52 (m, 1H), 2,44 (d, J=2,6 Гц, 3H).

[00343] Стадия 4) (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-фтор-5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d] тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2HCl соль

[00344] К раствору Соединения 4 (100 мг, 438,48 мкмоль, 1 экв.) и Соединения 5 (190,59 мг, 526,18 мкмоль, 1,2 экв.) в диоксане (2 мл) и H2O (0,5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (32,08 мг, 43,85 мкмоль, 0,1 экв.) и Na2CO3 (92,95 мг, 876,96 мкмоль, 2 экв.) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой 20 мл и экстрагировали этилацетатом (10 мл * 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,05%HCl)-ACN];B%: 43%-63%,10 мин). Пример 114 (14,4 мг, 27,77 мкмоль, 6% выход, 88% чистота, 2HCl) получали в виде пурпурного твердого вещества.

[00345] ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,75 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 7,98 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,19 (d, J=10,5 Гц, 1H), 6,04 - 6,00 (m, 1H), 5,16 - 4,94 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 2,14 (d, J=2,6 Гц, 3H), 1,84 - 1,68 (m, 1H), 1,38 - 1,25 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 384,10 (M+H)+.

[00346] В приведенной ниже таблице 1 показаны соединения примеров вместе с общими способами синтеза, использованными для получения соединений, и характеристические данные.

[00347] Таблица 1. Соединения примеров

Пр # Структура/Название ¹H ЯМР/MS (M+1) Способ синтеза 1
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,75 (br s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,33 (br d, J=8,2 Гц, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 5,16 - 4,92 (m, 1H), 2,23 (td, J=6,7, 13,4 Гц, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 1,37 - 1,25 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 345,00 (M+H)+. A 2
(1S,2S)-N-(6-(2-хлор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид. FA соль ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 7,85 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,34 (dd, J=2,3, 7,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 5,03 - 4,81 (m, 1H), 2,10 (d, J=2,0 Гц, 3H), 2,07 - 1,96 (m, 2H), 1,45 - 1,37 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 361,20 (M+H)+. B 3
(1S,2S)-N-(6-(2,6-диметилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид. FA соль ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ = 7,83 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,60 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,24 (dd, J=1,6, 8,3 Гц, 2H), 7,20 - 7,17 (m, 1H), 7,15 - 7,11 (m, 2H), 5,03 - 4,81 (m, 1H), 2,04 (d, J=2,5 Гц, 6H), 1,97 (d, J=5,4 Гц, 1H), 1,43 - 1,35 (m, 1H), 1,26 (br s, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 341,20 (M+H)+. B 4
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2 HCl соль ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,81 (br s, 1H), 8,67 (br d, J=12,7 Гц, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (br d, J=8,7 Гц, 1H), 5,16 - 5,11 (m, 1H), 5,00 - 4,95 (m, 1H), 2,45 (br s, 3H), 2,29 - 2,20 (m, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,38 - 1,28 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 328,10 (M+H)+. A 5
N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 12,69 (s, CONH), 8,44-8,42 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,44 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,34 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,03-2,00 (m, 1H), 0,98-0,96 (m, 4H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 310,05 (M+H)+. C 6*
(1S,2S)-2-фтор-N-(5-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 12,77 (s, CONH), 8,45 (s, 2H), 8,07 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 5,05 (td, J12 = 3,3 Гц, J13 = 65,7 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,23-2,24 (m, 1H), 1,76 (dd, J12 = 3,6 Гц, J13 = 23,2 Гц, 1H), 1,32 (dd, J12 = 4,4 Гц, J13 = 11,6 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 328,10 (M+H)+. A 7*
N-(5-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 12,71 (s, CONH), 8,45 (s, 2H), 8,05 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,01 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 0,97 (t, J = 3,8 Гц, 4H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 310,05 (M+H)+. C 8
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 12,78 (s, CONH), 8,50 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 5,05 (td, J12 = 3,8 Гц, J13 = 65,8 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,23-2,24 (m, 1H), 1,75 (dd, J12 = 3,8 Гц, J13 = 23,4 Гц, 1H), 1,32 (dd, J12 = 2,6 Гц, J13 = 7,0 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 328,10 (M+H)+. B 9
(1R,2S)-2-(гидроксиметил)-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ= 8,39 (br s, 2H), 8,24 (br s, 1H), 7,92 - 7,79 (m, 2H), 7,49 - 7,33 (m, 2H), 3,87 (dd, J=5,9, 11,5 Гц, 1H), 3,69 (dd, J=8,5, 11,6 Гц, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,12 (dt, J=5,7, 8,0 Гц, 1H), 1,81 - 1,66 (m, 1H), 1,29 - 1,14 (m, 2H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 340,00 (M+H)+. K 10
N-(6-(5-ацетамидо-2-метилфенил) бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 12,66 (s, CONH), 9,90 (s, CONH), 7,91 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 0,96 (t, J = 4,0 Гц, 4H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 349,00 (M+H)+. B 11
(1S,2S)-N-(6-(2-хлор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторцикло пропан-1-карбоксамид. 2ТФУ соль ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,78 (br s, 1H), 8,29 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,41 (d, J=4,9 Гц, 1H), 7,31 (dd, J=1,2, 8,3 Гц, 1H), 5,17- 4,93 (m, 1H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,83-1,69 (m, 1H), 1,38-1,27 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 362,10 (M+H)+. B 12
(1S,2S)-N-(6-(2,4-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 12,78 (s, CONH), 8,43 (s, 1H), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,40 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 7,28 (dd, J12 = 0,8 Гц, J13 = 8,0 Гц, 1H), 5,05 (td, J12 = 3,3 Гц, J13 = 65,7 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,22-2,24 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,31-1,23 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 342,10 (M+H)+. A 13*
N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО); δ 12,98 (brs, 1H), 8,56 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,53(d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,48(d, J = 4,9 Гц, 1H), 8,46(s, 1H), 7,39(d, J = 4,8 Гц, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,02-0,98 (m, 4H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 311,0 (M+H)+. C 14
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. ТФУ соль ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,73 (br s, 1H), 7,92 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 (dd, J=1,8, 8,3 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,72 - 6,64 (m, 2H), 5,17 - 4,93 (m, 1H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 1,31 (tdd, J=6,3, 8,9, 12,8 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 343,2 (M+H)+. D 15
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,29 (dq, J=15,12, 6,42 Гц, 1 H), 1,43 (s, 6 H), 1,66 - 1,84 (m, 1 H), 2,16 - 2,22 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 4,91 - 5,14 (m, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 7,22 (d, J=8,53 Гц, 1 H), 7,32 - 7,36 (m, 2 H), 7,38 (dd, J=8,28, 1,51 Гц, 1 H), 7,76 (d, J=8,28 Гц, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 12,61 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 385,3 (M+H)+. E 16
(1R,2S)-2-(гидроксиметил)-N-(6-(5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ЖХМС (электрораспыление) m/z 378,46 (M+H)+. K 17
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,29 (br s, 1 H), 1,64 - 1,80 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 2,18 (br s, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 4,93 - 5,12(m, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 7,29 (d, J=7,91 Гц, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,38 (br d, J=8,53 Гц, 1 H), 7,42 (br d, J=7,91 Гц, 1 H), 7,74 (br d, J=8,16 Гц, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 11,65 - 13,53 (m, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 367,3 (M+H)+. E 18*
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 13,06(s, 1H), 8,57-8,55(m, 2H), 8,49-8,47(m, 2H), 7,40-7,38(m, 1H), 5,16-4,99(m, 1H), 2,23(s, 3H), 2,28-2,25(m, 1H), 1,80-1,74(m, 1H), 1,37-1,32(m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 329,0 (M+H)+. F 19
N-(6-(6-аминопиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,62 (s, 1H), 8,29 (d, J=6 Гц, 1H), 8,15 (d, J=3 Гц, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,62 (dd, J=4, 4 Гц, 1H), 6,53 (d, J=22 Гц, 1H), 6,05 (s, 2H), 2,00 (m, 1H), 0,96 (m, 4H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 311,38 (M+H)+. C 20
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 13,05(s, 1H), 8,45(s, 2H), 7,40-7,35(m, 1H), 7,23-7,15(m, 2H), 5,14-4,98(m, 1H), 2,39-2,26(m, 1H), 2,21(s, 3H), 1,78-1,73(m, 1H), 1,36-1,31(m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 346,0 (M+H)+. F 21*
(1S,2S)-N-(5-(6-ацетил-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ = 1,28 - 1,44 (m, 1 H), 1,93 - 2,10 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 4,73 - 4,97 (m, 1 H), 7,29 (dd, J=8,22, 1,57 Гц, 1 H), 7,74 (d, J=1,25 Гц, 1 H), 7,94 (d, J=8,16 Гц, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 10,23 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 370,3 (M+H)+. B 22
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-гидрокси-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. ТФУ соль ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,71 (br s, 1H), 9,43 (br s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=1,0, 8,3 Гц, 1H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 6,82 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,70 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,16 - 4,92 (m, 1H), 2,23 (td, J=6,8, 13,5 Гц, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,82 - 1,67 (m, 1H), 1,37 - 1,24 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 343,2 (M+H)+. D 23
(1S,2S)-N-(6-(6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ -d) δ = 12,36 (br s, 1H), 7,81 (dd, J=1,2, 8,3 Гц, 1H), 7,61 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,21 (dd, J=1,5, 8,3 Гц, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,97 - 4,70 (m, 1H), 4,57 (br s, 2H), 2,14 (d, J=2,7 Гц, 3H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,94 (d, J=3,2 Гц, 3H), 1,37 - 1,22 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 357,20 (M+H)+ B 24
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метилиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,77 - 12,67 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,10 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,16 - 4,93 (m, 1H), 3,83 (br t, J=8,6 Гц, 2H), 2,77 (br s, 2H), 2,23 (td, J=6,7, 13,5 Гц, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,50 (br s, 9H), 1,35 - 1,27 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 468,3 (M+H)+ B 25*
(1S,2S)-2-фтор-N-(5-(5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,77 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,39 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,04 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,17 - 4,93 (m, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 2H), 2,28 - 2,18 (m, 4H), 1,83 - 1,69 (m, 1H), 1,37 - 1,27 (m, 1H), 0,87 - 0,78 (m, 2H), -0,02 - -0,11 (m, 9H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 496,4 (M+H)+ B 26
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)тиазоло[4,5-c]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,99(s, 1H), 9,09(s, 1H), 8,12(s, 1H), 7,39-7,33(m, 1H), 7,18-7,11(m, 2H), 4,99-4,98(m, 1H), 2,24-2,23(m , 1H), 2,14(s, 3H), 1,81-1,73(m, 1H), 1,36-1,31(m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 346,1 (M+H)+. A 27*
6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-амин ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 8,39-8,37 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (br, 2H), 7,40 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 242,0(M+H)+. A 28*
(1S,2S)-2-фтор-N-(5-(6-(1-гидроксиэтил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ -d) δ = 1,29 - 1,39 (m, 1 H), 1,58 (d, J=6,60 Гц, 3 H), 1,94 - 2,10 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 4,33 (br s, 1 H), 4,71 - 4,92 (m, 1 H), 4,93 - 5,00 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,26 - 7,28 (m, 1 H), 7,72 (d, J=1,34 Гц, 1 H), 7,90 (d, J=8,07 Гц, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 10,63 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 372,2 (M+H)+. G 29*
(1S,2S)-2-фтор-N-(5-(6-(гидроксиметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,31 (dq, J=15,10, 6,46 Гц, 1 H), 1,69 - 1,82 (m, 1 H), 2,18 - 2,26 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 4,58 (br d, J=3,79 Гц, 2 H), 4,91 - 5,17 (m, 1 H), 5,42 (br s, 1 H), 7,31 (d, J=8,07 Гц, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 8,06 (d, J=8,07 Гц, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 12,70 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 358,3 (M+H)+. H 30*
N-(5-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид. ТФУ соль ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,71 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,33 (dt, J=5,9, 7,9 Гц, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 7,13 (t, J=8,9 Гц, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,01 - 0,93 (m, 4H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 327,0 (M+H)+. A 31*
(1S,2S)-2-фтор-N-(5-(5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,73 (br s, 1H), 11,06 (br s, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 3H), 7,05 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,00 (br s, 1H), 5,18 - 4,89 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 4H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,31 (tdd, J=6,3, 9,0, 12,8 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 366,2 (M+H)+. I 32
(1S,2S)-N-(6-(1-ацетил-5-метилиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид. ТФУ соль ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,74 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,88 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=1,7, 8,2 Гц, 1H), 7,10 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,18 - 4,91 (m, 1H), 4,02 (br t, J=8,4 Гц, 2H), 2,85 (br s, 2H), 2,27 - 2,19 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,82 - 1,67 (m, 1H), 1,37 - 1,21 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 410,1 (M+H)+. J 33*
(1S,2R)-N-(5-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 7,95 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,17 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 3,69 (dd, J=5,6, 11,3 Гц, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1H), 1,12 - 0,98 (m, 2H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 357,1 (M+H)+. K 34
N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутанкарбоксамид.ТФУ соль ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,26 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 3,43 (quin, J=8,3 Гц, 1H), 2,31 - 2,11 (m, 7H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 341,1 (M+H)+. A 35*
N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 13,02(s, 1H), 8,59-8,56(m, 3H), 8,40(s, 1H), 2,25(s, 3H), 2,04-1,98(m, 1H), 1,02-0,99(m, 4H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 329,0(M+H)+. C 36
2,2-дифтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 2,12 - 2,21 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 3,01 (dt, J=12,99, 9,46 Гц, 1 H), 7,36 (d, J=5,01 Гц, 1 H), 7,48 (dd, J=8,31, 1,83 Гц, 1 H), 7,86 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 8,07 (d, J=1,59 Гц, 1 H), 8,42 - 8,47 (m, 2 H), 12,88 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 346,0 (M+H)+. A 37
(1s,3s)-3-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ -d) δ = 2,34 (s, 3 H), 2,62 - 2,75 (m, 5 H), 4,85 - 5,12 (m, 1 H), 7,24 (d, J=4,89 Гц, 1 H), 7,42 (dd, J=8,34, 1,69 Гц, 1 H), 7,78 - 7,85 (m, 2 H), 8,46 - 8,54 (m, 2 H), 9,63 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 342,3 (M+H)+. A 38
(1r,3r)-3-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ -d) δ = 2,35 (s, 3 H), 2,47 - 2,87 (m, 4 H), 3,21 - 3,41 (m, 1 H), 5,24 - 5,49 (m, 1 H), 7,25 (d, J=5,02 Гц, 1 H), 7,40 - 7,48 (m, 1 H), 7,78 - 7,86 (m, 2 H), 8,47 - 8,56 (m, 2 H), 10,43 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 342,1 (M+H)+. A 39
2,2-дифтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,91 (br s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 3,01 (td, J=9,5, 12,8 Гц, 1H), 2,22 - 2,11 (m, 5H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 363,0 (M+H)+. A 40
(1s,3s)-3-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,47 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 5,19 - 4,95 (m, 1H), 2,96 - 2,85 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 2H), 2,41 - 2,35 (m, 2H), 2,14 (s, 3H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 359,1 (M+H)+. A 41
(1r,3r)-3-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,46 (br s, 1H), 7,93 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 5,37 - 5,13 (m, 1H), 3,49 - 3,39 (m, 1H), 2,66 - 2,55 (m, 2H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 2,14 (s, 3H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 359,1 (M+H)+. A 42
3,3-дифтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,59 (br s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 3,31 (dquin, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 2,95 - 2,81 (m, 4H), 2,14 (s, 3H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 377,0 (M+H)+. A 43
N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутанкарбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 1,91 - 2,01 (m, 1 H), 2,05 - 2,14 (m, 1 H), 2,25 - 2,33 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,37 - 2,46 (m, 2 H), 3,44 (quin, J=8,47 Гц, 1 H), 7,37 - 7,44 (m, 2 H), 7,82 (d, J=8,28 Гц, 1 H), 7,88 (d, J=1,63 Гц, 1 H), 8,38 (t, J=2,51 Гц, 2 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 324,1 (M+H)+. A 44
3,3-дифтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид. 2 HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 2,64 (s, 3 H), 2,85 - 3,01 (m, 4 H), 3,22 - 3,29 (m, 1 H), 7,55 (dd, J=8,38, 1,77 Гц, 1 H), 7,93 (d, J=8,44 Гц, 1 H), 8,04 - 8,10 (m, 2 H), 8,72 (d, J=6,11 Гц, 1 H), 8,77 (s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 360,3 (M+H)+. A 45*
трет-бутил-(2-фтор-3-(2-((1S,2S)-2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)-4-метилфенил)(метил)карбамат ¹H ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ= 7,98 - 7,66 (m, 2H), 7,47 - 7,03 (m, 3H), 5,20 - 4,99 (m, 1H), 3,23 - 3,09 (m, 3H), 2,25 - 2,02 (m, 4H), 1,97 - 1,77 (m, 1H), 1,60 - 1,24 (m, 10H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 474,7 (M+H)+. L 46
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метил-3-(метиламино)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2 ТФУ соль ¹H ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ = 7,88 - 7,80 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,35 (br d, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 5,14 - 5,01 (m, 1H),3,19 - 2,83 (m, 3H), 2,43 - 2,06 (m, 4H), 2,01 - 1,76 (m, 1H),1,44 - 1,09 (m, 1H); ); ЖХМС (электрораспыление) m/z 374,1 (M+H)+. L 47
N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид. 2 ТФУ соль ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ = 12,73 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,07 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,84 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=1,8, 8,3 Гц, 1H), 2,24 (d, J=2,1 Гц, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,00 - 0,94 (m, 4H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 328,1 (M+H)+. B 48
2,2-дифтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ -d) δ = 10,26 (br s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,89 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,3 Гц, 1H), 2,68 - 2,52 (m, 1H), 2,38 (br dd, J=6,0, 12,3 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,96 (br s, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 364,2 (M+H)+. B 49
N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутанкарбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ -d) δ = 8,85 (br s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,42 - 3,21 (m, 1H), 2,58 - 2,41 (m, 2H), 2,42-2,27 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17 - 1,95 (m, 2H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 342,1 (M+H)+. B 50
3-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ -d) δ = 9,73 (br s, 1H), 8,49 - 8,32 (m, 2H), 7,92 - 7,75 (m, 2H), 7,42 (td, J=1,8, 8,3 Гц, 1H), 5,51 - 5,24 (m, 0,5H), 5,12 - 4,87 (m, 0,5H), 3,38 - 3,22 (m, 0,5H), 2,89 - 2,50 (m, 4,5H), 2,28 (d, J=2,1 Гц, 3H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 360,2 (M+H)+. B 51
3,3-дифтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид. 2 ТФУ соль 1H ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ = 12,63 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,11 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=1,8, 8,3 Гц, 1H), 2,99 - 2,80 (m, 4H), 2,24 (d, J=2,0 Гц, 3H) ; ЖХМС (электрораспыление) m/z 378,1 (M+H)+. B 52*
N-(6-(4-метилпиридин-3-ил) бензо[d]тиазол-2-ил)бензамид. 2 HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 2,66 (s, 3 H), 7,56 - 7,62 (m, 3 H), 7,66 - 7,71 (m, 1 H), 7,97 (d, J=8,41 Гц, 1 H), 8,08 (d, J=5,90 Гц, 4 H), 8,73 (d, J=6,15 Гц, 1 H), 8,79 (s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 346,3 (M+H)+. J 53*
N-метил-6-(4-метилпиридин-3-

ил)бензо[d]тиазол-2-амин. 2 ТФУ соль ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 2,62 (s, 3 H), 3,19 (s, 3 H), 7,51 (dd, J=8,31, 1,71 Гц, 1 H), 7,66 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 7,88 (d, J=1,47 Гц, 1 H), 8,03 (d, J=5,87 Гц, 1 H), 8,66 - 8,78 (m, 2 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 256,2 (M+H)+. M 54*
3-метил-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2(3H)-имин. ТФУ соль ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 2,57 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 7,71 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1 H), 7,82 (d, J=8,56 Гц, 1 H), 7,96 - 8,03 (m, 2 H), 8,68 - 8,76 (m, 2 H). M 55
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ -d) δ = 1,33 - 1,44 (m, 1 H), 1,91 - 2,13 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 4,79 - 5,05 (m, 1 H), 6,96 (d, J=5,87 Гц, 1 H), 7,63 (dd, J=8,38, 1,65 Гц, 1 H), 7,87 (d, J=8,44 Гц, 1 H), 8,02 (d, J=1,47 Гц, 1 H), 8,51 - 8,55 (m, 2 H), 10,35 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 344,3 (M+H)+. N 56
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-метилтиофен-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 1,27 - 1,37 (m, 1 H), 1,81 - 1,94 (m, 1 H), 2,14 - 2,23 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 4,98 - 5,07 (m, 1 H), 6,96 (d, J=5,14 Гц, 1 H), 7,30 (d, J=5,14 Гц, 1 H), 7,54 (dd, J=8,44, 1,71 Гц, 1 H), 7,79 (d, J=8,44 Гц, 1 H), 7,95 (d, J=1,59 Гц, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 333,0 (M+H)+. N 57
3-(2-((1S,2S)-2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)-4-метилпиридин-1-оксид. ТФУ соль 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 12,81 (br s, 1H), 8,29 - 8,18 (m, 2H), 8,08 (br d, J = 1,3 Гц, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 5,18 - 4,94 (m, 1H), 2,25 - 2,31 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,38 - 1,29 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 344,10 (M+H)+. N 58
(2-((1S,2S)-2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)бороновая кислота. HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 1,26 - 1,39 (m, 1 H), 1,81 - 1,94 (m, 1 H), 2,19 (dtd, J=9,19, 6,87, 6,87, 4,34 Гц, 1 H), 4,87 - 5,18 (m, 1 H), 7,69 - 7,75 (m, 1 H), 7,81 (br d, J=7,82 Гц, 1 H), 8,22 (s, 1 H); ; ЖХМС (электрораспыление) m/z 281,2 (M+H)+. O 59
(1R,2S)-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,60 (br s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,07 (m, 2H), 4,56 (br s, 1H), 3,68 (br dd, J=5,7, 11,2 Гц, 1H), 3,51 - 3,41 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 4H), 1,67 - 1,55 (m, 1H), 1,14 (dt, J=4,0, 8,0 Гц, 1H), 1,05 - 0,98 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 357,3 (M+H)+. [α] = (+) 79,105 K 60
(1S,2R)-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,57 (br s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,08 (m, 2H), 4,59 (br s, 1H), 3,68 (dd, J=5,8, 11,3 Гц, 1H), 3,46 (br dd, J=8,5, 11,2 Гц, 1H), 2,16 - 2,05 (m, 4H), 1,66 - 1,55 (m, 1H), 1,13 (dt, J=4,2, 8,1 Гц, 1H), 1,06 - 0,97 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 357,2 (M+H)+.
[α] = (-) 77,479 K 61
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 1,28 - 1,39 (m, 1 H), 1,83 - 1,96 (m, 1 H), 2,16 - 2,26 (m, 1 H), 2,80 (s, 3 H), 5,00 - 5,08 (m, 1 H), 7,60 (dd, J=8,38, 1,65 Гц, 1 H), 7,94 (d, J=8,44 Гц, 1 H), 8,09 (d, J=1,47 Гц, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 329,2 (M+H)+. B 62
(1S,2S)-N-(6-(6-ацетил-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,26 - 1,37 (m, 1 H), 1,70 - 1,82 (m, 1 H), 2,24 (dt, J=13,57, 6,79 Гц, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 4,93 - 5,18 (m, 1 H), 7,52 (dd, J=8,38, 1,65 Гц, 1 H), 7,86 (d, J=8,19 Гц, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,12 (d, J=1,34 Гц, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 12,79 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 370,3 (M+H)+. B 63
(1S,2R)-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,60 (br s, 1H), 7,89 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7,20 - 7,07 (m, 2H), 4,55 (br s, 1H), 3,68 (dd, J=5,8, 11,3 Гц, 1H), 3,46 (br dd, J=8,6, 11,1 Гц, 1H), 2,16 - 2,08 (m, 4H), 1,67 - 1,55 (m, 1H), 1,14 (dt, J=4,2, 8,1 Гц, 1H), 1,06 - 0,98 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 357,2 (M+H)+. K 64
(1S,2R)-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,98 - 12,30 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,05 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,47 (dd, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 4,87 - 4,35 (m, 1H), 3,68 (br dd, J=5,8, 11,3 Гц, 1H), 3,46 (br dd, J=8,7, 11,1 Гц, 1H), 2,24 (d, J=1,8 Гц, 3H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 1,66 - 1,55 (m, 1H), 1,14 (dt, J=4,2, 8,1 Гц, 1H), 1,06 - 0,98 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 358,0 (M+H)+. K 65
(1S,2S)-N-(6-(4,6-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторцикло пропан-1-карбоксамид. 2ТФУ соль ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,86 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,13 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 2H), 7,54 (dd, J=1,9, 8,4 Гц, 1H), 5,17 - 4,95 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,29 - 2,23 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,38 - 1,29 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 341,10 (M+H)+. N 66
(1S,2S)-N-(6-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторцикло пропан-1-карбоксамид.2ТФУ соль ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,77 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 5,17 - 4,93 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,38 - 1,26 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 362,00 (M+H)+. N 67
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2ТФУ соль ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,79 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,11 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 5,15 - 4,94 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,27 - 2,21 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,32 (tdd, J=6,4, 8,9, 12,8 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 396,10 (M+H)+. N 68
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-(гидроксиметил) пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2 ТФУ соль ¹H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,86 (br s, 1H), 8,83 (br d, J=5,6 Гц, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,13 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,05 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 5,16 - 4,95 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,29 - 2,23 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,33 (ddd, J=2,6, 6,3, 12,8 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 344,10 (M+H)+ H 69
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-(гидроксиметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,32 (ddt, J=12,79, 8,97, 6,36 Гц, 1 H), 1,69 - 1,82 (m, 1 H), 2,17 - 2,27 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 4,58 (d, J=5,75 Гц, 2 H), 4,90 - 5,20 (m, 1 H), 5,41 (t, J=5,81 Гц, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,44 (dd, J=8,31, 1,71 Гц, 1 H), 7,82 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 8,03 (d, J=1,47 Гц, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 12,75 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 358,1 (M+H)+. H 70
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-(1-гидроксиэтил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,19 - 1,33 (m, 1 H), 1,40 (d, J=6,48 Гц, 3 H), 1,66 - 1,81 (m, 1 H), 2,12 - 2,25 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 4,74 (q, J=6,56 Гц, 1 H), 4,90 - 5,13 (m, 1 H), 5,37 (br s, 1 H), 7,41 (dd, J=8,31, 1,59 Гц, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,77 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 372,2 (M+H)+. G 71*
N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-((метиламино)метил)циклопропан-1-карбоксамид. 2 HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ= 7,74 (s, 1H), 7,87 - 7,71 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,30 (dt, J=5,7, 7,9 Гц, 1H), 7,14 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,02 (t, J=8,9 Гц, 1H), 3,88 (br d, J=6,5 Гц, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,87 (dt, J=5,7, 8,2 Гц, 1H), 1,71 (qd, J=7,9, 15,3 Гц, 1H), 1,30 - 1,06 (m, 2H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 370,0 (M+H)+. P 72
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2 ТФУ соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,33 (ddt, J=12,91, 9,00, 6,34, 6,34 Гц, 1 H), 1,70 - 1,82 (m, 1 H), 2,20 - 2,29 (m, 1 H), 4,93 - 5,19 (m, 1 H), 7,44 (br d, J=8,31 Гц, 1 H), 7,85 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 7,88 (d, J=5,14 Гц, 1 H), 8,06 (d, J=1,22 Гц, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,90 (d, J=5,14 Гц, 1 H), 12,84 (s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 382,2 (M+H)+. B 73
(1S,2S)-N-(6-(1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,24 - 1,36 (m, 1 H), 1,68 - 1,81 (m, 1 H), 2,22 (dt, J=13,48, 6,77 Гц, 1 H), 4,90 - 5,16 (m, 1 H), 6,67 - 6,80 (m, 1 H), 7,72 - 7,82 (m, 2 H), 7,93 (br d, J=7,58 Гц, 1 H), 8,29 - 8,42 (m, 1 H), 12,59 - 12,93 (m, 2 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 303,2 (M+H)+. C 74
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)фенил) бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ =1,32 (ddt, J=12,76, 9,00, 6,30, 6,30 Гц, 1 H), 1,69 - 1,81 (m, 1 H), 2,18 - 2,26 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 4,93 - 5,16 (m, 1 H), 7,38 - 7,41 (m, 1 H), 7,42 - 7,44 (m, 1 H), 7,46 (dd, J=8,31, 1,71 Гц, 1 H), 7,49 (d, J=1,59 Гц, 1 H), 7,51 - 7,55 (m, 1 H), 7,64 (d, J=7,82 Гц, 1 H), 7,78 - 7,87 (m, 2 H), 8,04 (d, J=1,47 Гц, 1 H), 8,55 - 8,64 (m, 1 H), 12,75 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 428,3 (M+H)+. B 75
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-1-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹ H ЯМР (400МГц, ДМСО-d₆) δ 12,75 (s, 1H), 8,54 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,05 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 3H), 7,48 (dd, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,55 - 6,49 (m, 1H), 5,18 - 4,90 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 - 2,21 (m, 1H), 1,83 - 1,69 (m, 1H), 1,32 (tdd, J=6,3, 8,9, 12,9 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 393,3 (M+H)+. N 76*
N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-((метиламино)метил)циклопропан-1-карбоксамид. 3 HCl соль ¹ H ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ 8,97 (br s, 1H), 8,73 (br s, 1H), 8,12 - 7,91 (m, 1H), 7,84 - 7,51 (m, 2H), 4,02 - 3,79 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,61 - 2,35 (m, 3H), 1,90 - 1,87 (m, 1H), 1,76 - 1,70 (m, 1H), 1,38 - 0,98 (m, 2H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 371,2 (M+H)+. P 77
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,72 (br s, 1H), 11,05 (br s, 1H), 7,94 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,25 (t, J=2,8 Гц, 1H), 7,04 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,01 (br s, 1H), 5,17 - 4,92 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 4H), 1,83 - 1,67 (m, 1H), 1,37 - 1,22 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 366,2 (M+H)+. B 78
N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид. ТФУ соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,70 (br s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,99 (br d, J=6,0 Гц, 1H), 1,01 - 0,90 (m, 4H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 327,2 (M+H)+. A 79
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 8,44 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,19 (br d, J=7,5 Гц, 1H), 5,25 (br s, 1H), 4,99 - 4,73 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,96 (br s, 1H), 1,71 - 1,57 (m, 1H), 1,03 (br s, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 358,3 (M+H)+. B 80
(1S,2S)-2-фтор-N-(4-фтор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2 ТФУ соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 13,07 (s, 1H), 8,64 (br d, J=7,7 Гц, 2H), 7,95 (br d, J=1,2 Гц, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,47 (br d, J=11,5 Гц, 1H), 5,17 - 4,96 (m, 1H), 2,43 (br s, 3H), 2,23 (td, J=6,9, 13,5 Гц, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,34 (qd, J=6,4, 15,1 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 346,3 (M+H)+. Q 81
(1S,2S)-2-фтор-N-(4-фтор-6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,99 (br s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 7,13 (t, J=8,9 Гц, 1H), 5,13 - 4,88 (m, 1H), 2,16 (s, 4H), 1,80 - 1,67 (m, 1H), 1,32 - 1,19 (m, 2H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 363,2 (M+H)+. Q 82
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метилтиазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,73 (br s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,26 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,83 - 7,72 (m, 2H), 5,15 - 4,92 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 1,81 - 1,68 (m, 1H), 1,29 (tdd, J=6,3, 9,0, 12,7 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 343,2 (M+H)+. B 83
(1S,2S)-N-(6-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторцикло пропан-1-карбоксамид. HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ =1,26 - 1,38 (m, 1 H), 1,69 - 1,83 (m, 1 H), 2,19 - 2,29 (m, 7 H), 4,92 - 5,18 (m, 1 H), 7,36 (dd, J=8,25, 1,77 Гц, 1 H), 7,86 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 7,95 (d, J=1,47 Гц, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 12,81 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 343,2 (M+H)+. A 84
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(7-метил-2-оксоиндолин-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,71 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 7,91 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (dd, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 7,11 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,86 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,17 - 4,92 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,23 (td, J=6,9, 13,6 Гц, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,82 - 1,69 (m, 1H), 1,36 - 1,26 (m, 1H);
ЖХМС (электрораспыление) m/z 382,2 (M+H)+. N 85
(1S,2S)-N-(6-(5-этинил-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид. HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,24 - 1,36 (m, 1 H), 1,63 - 1,84 (m, 1 H), 2,19 - 2,25 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 4,14 (s, 1 H), 4,88 - 5,22 (m, 1 H), 7,31 - 7,36 (m, 2 H), 7,37 - 7,43 (m, 2 H), 7,79 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 7,98 (d, J=1,47 Гц, 1 H), 12,74 (s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 351,1 (M+H)+. B 86
(1S,2S)-N-(6-(4-хлорпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,33 (ddt, J=12,79, 8,97, 6,36, 6,36 Гц, 1 H), 1,70 - 1,83 (m, 1 H), 2,20 - 2,29 (m, 1 H), 4,94 - 5,18 (m, 1 H), 7,56 (dd, J=8,38, 1,77 Гц, 1 H), 7,70 (d, J=5,26 Гц, 1 H), 7,86 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 8,15 (d, J=1,59 Гц, 1 H), 8,56 (d, J=5,26 Гц, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 12,81 (br s, 1 H).; ЖХМС (электрораспыление) m/z 347,9 (M+H)+. N 87
(1S,2S)-N-(6-(4-цианопиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторцикло пропан-1-карбоксамид. 2 ТФУ соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,33 (dq, J=15,30, 6,39 Гц, 1 H), 1,70 - 1,84 (m, 1 H), 2,25 (dt, J=13,48, 6,89 Гц, 1 H), 4,90 - 5,18 (m, 1 H), 7,73 (dd, J=8,44, 1,83 Гц, 1 H), 7,93 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 8,00 (d, J=5,14 Гц, 1 H), 8,33 (d, J=1,47 Гц, 1 H), 8,83 (d, J=5,01 Гц, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 12,86 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 339,1 (M+H)+. B 88
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,28 (br d, J=8,68 Гц, 1 H), 1,66 - 1,81 (m, 1 H), 2,23 (s, 4 H), 4,87 - 5,18 (m, 1 H), 7,33 - 7,43 (m, 2 H), 7,81 (br d, J=7,95 Гц, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,12 (br d, J=4,77 Гц, 1 H), 12,69 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 346,10 (M+H)+. N 89
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,28 - 1,38 (m, 1 H), 1,70 - 1,82 (m, 1 H), 2,24 (br s, 1 H), 4,91 - 5,18 (m, 1 H), 7,50 (br d, J=8,07 Гц, 1 H), 7,87 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 12,82 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 383,2 (M+H)+. N 90
N-(6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,66 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,57 (d, J=5 Гц, 1H), 8,31 (d, J=3 Гц, 1H), 8,25 (d, J=4 Гц, 1H), 7,81 (t, J=21 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=5, 4 Гц, 1H), 7,52 (t, J=7 Гц, 1H), 6,51 (q, J=5 Гц, 1H), 2,02 (m, 1H), 0,97 (m, 4H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 335,2 (M+H)+. C 91
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-3-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2 HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) Shift = 12,70 (s, 1H), 10,87 (br s, 1H), 7,98 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 3H), 7,27-7,18 (m, 2H), 6,77 (q, J=2,3 Гц, 1H), 6,43 (d, J=1,7 Гц, 1H), 5,17-4,91 (m, 1H), 2,27-2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,83-1,67 (m, 1H), 1,31 (tdd, J=6,4, 9,0, 12,8 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 392,1 (M+H)+. R 92
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(тиазол-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид, 2HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) Shift = 12,88 (br s, 1H), 8,16 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,02 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,98 (dd, J=1,8, 7,9 Гц, 1H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,88 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,63-7,53 (m, 2H), 5,33 - 5,01 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,40-2,33 (m, 1H), 1,96-1,77 (m, 1H), 1,53-1,36 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 410,2 (M+H)+. S 93
(1S,2S)-N-(6-(5-циано-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид, HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,32 (ddt, J=12,84, 9,02, 6,31, 6,31 Гц, 1 H), 1,69 - 1,81 (m, 1 H), 2,20 - 2,28 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 4,93 - 5,17 (m, 1 H), 7,45 (dd, J=8,38, 1,77 Гц, 1 H), 7,54 (d, J=7,83 Гц, 1 H), 7,71 - 7,77 (m, 2 H), 7,81 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 8,03 (d, J=1,47 Гц, 1 H), 12,79 (s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 352,2 (M+H)+. N 94
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,72 (br s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,81 - 7,71 (m, 3H), 5,36 (dd, J=2,1, 10,0 Гц, 1H), 5,16 - 4,92 (m, 1H), 3,94 (br d, J=11,9 Гц, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 2,28 - 2,19 (m, 4H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 2,02 - 1,89 (m, 2H), 1,81 - 1,65 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), 1,31 (tdd, J=6,4, 8,9, 12,8 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 401,1 (M+H)+. T 95
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,46 (br s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,47 (br s, 1H), 5,12 - 4,88 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 4H), 1,85 - 1,70 (m, 1H), 1,36 - 1,22 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 317,2 (M+H)+. T 96
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,26 - 1,38 (m, 1 H), 1,67 - 1,82 (m, 1 H), 2,20 - 2,28 (m, 4 H), 4,92 - 5,17 (m, 1 H), 6,06 - 6,12 (m, 1 H), 6,49 (br s, 1 H), 6,80 (br d, J=1,34 Гц, 1 H), 7,27 (d, J=7,70 Гц, 1 H), 7,45 (dd, J=8,31, 1,71 Гц, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 2 H), 7,81 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 8,00 (d, J=1,34 Гц, 1 H), 11,23 (br s, 1 H), 12,71 (s, 1 H) ); ЖХМС (электрораспыление) m/z 392,1 (M+H)+. R 97
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-3-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2 ТФУ соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,32 (ddt, J=12,64, 9,00, 6,30, 6,30 Гц, 1 H), 1,68 - 1,83 (m, 1 H), 2,19 - 2,29 (m, 4 H), 4,92 - 5,18 (m, 1 H), 6,72 (d, J=2,08 Гц, 1 H), 7,35 (d, J=8,68 Гц, 1 H), 7,45 (dd, J=8,31, 1,83 Гц, 1 H), 7,66 - 7,74 (m, 3 H), 7,81 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 8,01 (d, J=1,47 Гц, 1 H), 12,72 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 393,2 (M+H)+. R 98
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-2-оксоиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. ТФУ соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,31 (ddt, J=12,78, 8,99, 6,30, 6,30 Гц, 1 H), 1,68 - 1,82 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 2,19 - 2,26 (m, 1 H), 3,25 (s, 2 H), 4,90 - 5,19 (m, 1 H), 6,74 (d, J=7,82 Гц, 1 H), 7,13 (d, J=7,95 Гц, 1 H), 7,35 (dd, J=8,25, 1,65 Гц, 1 H), 7,79 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 7,93 (d, J=1,47 Гц, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 12,72 (s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 382,1 (M+H)+. N 99
(1S,2S)-2-фтор-N-(4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-[5,6ʹ-дибензо[d]тиазол]-2ʹ-ил)циклопропан-1-карбоксамид. HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ= 12,75 - 12,70 (m, 1H), 11,78 - 11,74 (m, 1H), 7,95 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,17 - 4,94 (m, 1H), 2,29 - 2,18 (m, 4H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,36 - 1,28 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 400,1 (M+H)+. U 100
N-(6-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,66(s, 1H), 11,35(s, 1H), 8,55 (d, J=4 Гц, 1H), 8,33(d, J=5 Гц, 1H), 8,22(d, J=6 Гц, 1H), 7,81(s, 2H), 7,27(s, 1H), 2,31(s, 3H), 2,05-1,99(m, 1H), 0,98-0,96(m, 4H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 349,1 (M+H)+. C 101
(1S,2S)-N-(6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,72(s, 1H), 11,71(s, 1H), 8,57 (d, J=6 Гц, 1H), 8,33(d, J=4 Гц, 1H), 8,26(d, J=4 Гц, 1H), 7,84-7,77(m, 2H), 7,52(t, J=8 Гц, 1H), 6,51(q, J=6 Гц, 1H), 5,15-5,11(m, 0,5H), 4,98-4,94(m, 0,5H), 2,67-2,20(m, 1H), 1,81-1,70(m, 1H), 1,36-1,27(m, 1H) ; ЖХМС (электрораспыление) m/z 353,0 (M+H)+. A 102
N-(6-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 13,72(s, 1H), 8,89(d, J=4 Гц, 1H), 8,52(d, J=6 Гц, 1H), 8,37(d, J=2 Гц, 1H), 8,20(s, 1H), 7,85-7,80(m, 2H), 2,06-2,00(m, 1H), 0,99-0,96(m, 4H) ; ЖХМС (электрораспыление) m/z 336,0 (M+H)+. C 103
N-(6-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,67(s, 1H), 11,07(s, 1H), 8,41(d, J=6 Гц, 1H), 8,25(d, J=4 Гц, 1H), 7,92(s, 1H), 7,79(d, J=21 Гц, 1H), 7,71-7,69(m, 1H), 3,62(s, 2H), 2,04-1,98(m, 1H), 0,99-0,95(m, 4H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 351,1 (M+H)+. C 104
N-(6-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,61(s, 1H), 8,13(d, J=4 Гц, 1H), 8,05(d, J=6 Гц, 1H), 7,72(d, J=21 Гц, 1H), 7,62-7,59(m, 2H), 6,51(s, 1H), 3,52(t, J=21 Гц, 1H), 3,03(t, J=21 Гц, 1H), 2,03-1,97(m, 1H), 0,98-0,93(m, 4H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 337,1 (M+H)+. C 105
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-метилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2 HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,86 (br s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,17 - 4,93 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,29 - 2,22 (m, 1H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 1,39 - 1,26 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 334,0 (M+H)+. N 106
(1S,2S)-N-(6-(4-хлор-3-метилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторцикло пропан-1-карбоксамид. 2HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 8,24 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,73 (br d, J=8,7 Гц, 1H), 5,02 (br d, J=3,8 Гц, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,18 (br s, 1H), 1,95 - 1,81 (m, 1H), 1,30 (br d, J=6,2 Гц, 1H) ; ЖХМС (электрораспыление) m/z 368,1 (M+H)+. N 107
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 13,30 (br s, 1H), 12,74 (br s, 1H), 8,35 - 8,20 (m, 2H), 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,21 (br s, 2H), 5,17 - 4,93 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,24 (br s, 1H), 1,83 - 1,69 (m, 1H), 1,31 (br s, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 367,0 (M+H)+. V 108
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 8,31 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,09 - 4,97 (m, 1H), 5,09 - 4,94 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 1,95 - 1,82 (m, 1H), 1,39 - 1,27 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 367,1 (M+H)+. V 109
(1S,2S)-N-(6-(3,4-диметилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,81 (s, 1H), 8,16 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=1,8, 8,4 Гц, 1H), 5,18 - 4,93 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (m, 4H), 1,84 - 1,68 (m, 1H), 1,39 - 1,25 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 348,2 (M+H)+. N 110
(1S,2S)-N-(6-(5-(1H-имидазол-2-ил)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид. 2ТФУ соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,27 - 1,39 (m, 1 H), 1,69 - 1,82 (m, 1 H), 2,21 - 2,27 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 4,94 - 5,18 (m, 1 H), 7,51 (dd, J=8,31, 1,71 Гц, 1 H), 7,61 (d, J=8,19 Гц, 1 H), 7,81 (s, 2 H), 7,86 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 7,90 - 7,95 (m, 1 H), 7,99 (d, J=1,71 Гц, 1 H), 8,06 (d, J=1,47 Гц, 1 H), 12,78 (s, 1 H), 14,63 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 393,3 (M+H)+. R 111
(1S,2S)-2-фтор-N-(6ʹ-метил-[6,7ʹ-дибензо[d]тиазол]-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2 HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ = 9,60 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,99 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 5,05 (dt, J=3,9, 6,2 Гц, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,22 (dtd, J=4,3, 6,9, 9,1 Гц, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 1H), 1,39 - 1,28 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 384,0 (M+H)+. W 112
*
(1S,2S)-2-фтор-N-метил-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 8,44-8,41 (m, 2H), 8,04 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,47 (dd, J12 = 1,6 Гц, J13 = 8,4 Гц, 1H), 7,35 (t, J = 7,35 Гц, 1H), 5,21 (J12 = 2,9 Гц, J13 = 66,27 Гц, 1H), 3,95 (s, N-CH3, 3H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,29 (s, Me, 3H), 1,83-1,79 (m, 1H), 1,35-1,31 (m, 1H) ; ЖХМС (электрораспыление) m/z 342,1 (M+H)+. X 113
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-(фторметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2ТФУ соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 1,32 (ddt, J=12,84, 8,99, 6,33, 6,33 Гц, 1 H), 1,69 - 1,82 (m, 1 H), 2,20 - 2,28 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 4,93 - 5,17 (m, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 7,48 (dd, J=8,31, 1,83 Гц, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,84 (d, J=8,31 Гц, 1 H), 8,07 (d, J=1,59 Гц, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 12,77 (br s, 1 H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 360,00 (M+H)+. Y 114
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-фтор-5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,75 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 7,98 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,19 (d, J=10,5 Гц, 1H), 6,04 - 6,00 (m, 1H), 5,16 - 4,94 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 2,14 (d, J=2,6 Гц, 3H), 1,84 - 1,68 (m, 1H), 1,38 - 1,25 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 384,10 (M+H)+. Z 115
N-(6-(6-фтор-5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид ЖХМС (электрораспыление) m/z 366,43 (M+H)+. Z 116
(1R,2S)-N-(6-(6-фтор-5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид ЖХМС (электрораспыление) m/z 396,45 (M+H)+. K 117
(1R,2S)-2-гидрокси-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ЖХМС (электрораспыление) m/z 325,39 (M+H)+. 118
(1R,2R)-2-гидрокси-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ЖХМС (электрораспыление) m/z 325,39 (M+H)+. 119
(1S,2S)-2-фтор-N-(5-фтор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид ЖХМС (электрораспыление) m/z 346,10 (M+H)+. Q 120
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ = 12,87 - 12,68 (m, 1H), 8,14 - 8,10 (m, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 5,18 - 4,94 (m, 1H), 2,34 - 2,33 (m, 3H), 2,23 (br s, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,37 - 1,26 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 346,10 (M+H)+. N 121
(1R,2R)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ= 8,76 (s, 1H), 8,71 (dd, J=0,7, 6,1 Гц, 1H), 8,07 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,03 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,92 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=1,8, 8,4 Гц, 1H), 5,03 (dt, J=3,8, 6,2 Гц, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,19 (dtd, J=4,3, 6,8, 9,2 Гц, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 1H), 1,40 - 1,27 (m, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 328,20 (M+H)+. A 122
(1S,2R)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ= 8,77 (s, 1H), 8,72 (d, J=6,1 Гц, 1H), 8,07 (d, J=6,1 Гц, 1H), 8,03 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,93 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=1,8, 8,4 Гц, 1H), 5,02 (ddd, J=1,6, 3,5, 6,1 Гц, 1H), 2,70 - 2,57 (m, 3H), 2,46 (dddd, J=1,5, 6,6, 10,4, 17,0 Гц, 1H), 1,65 (tddd, J=3,5, 6,9, 10,6, 17,9 Гц, 1H), 1,48 (qd, J=6,5, 13,1 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 328,20 (M+H)+. A 123
(1R,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид. 2HCl соль ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ= 8,76 (s, 1H), 8,72 (d, J=6,1 Гц, 1H), 8,07 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,03 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,93 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=1,8, 8,4 Гц, 1H), 5,02 (ddd, J=1,6, 3,5, 6,1 Гц, 1H), 2,72 - 2,59 (m, 3H), 2,46 (dddd, J=1,5, 6,6, 10,4, 17,0 Гц, 1H), 1,65 (tddd, J=3,4, 6,9, 10,6, 17,9 Гц, 1H), 1,48 (qd, J=6,5, 13,0 Гц, 1H); ЖХМС (электрораспыление) m/z 328,20 (M+H)+. A

* обозначает соединение, используемое для сравнительного исследования.

[00348] Оценка соединений

[00349] Анализ c-abl киназы

[00350] Набор для анализа ADP-Glo был приобретен у Promega. Хлорид магния (MgCl₂), бычий сывороточный альбумин (БСА), этиленгликоль-бис(β-аминоэтиловый эфир)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетрауксусная кислота (EGTA), Твин-20, 1,4-дитиотреитол (DTT) и диметилсульфоксид (ДМСО) были приобретены у Sigma-Aldrich. Буфер HEPES был приобретен у Gibco. ABL1-киназа и Abltide были приобретены у Signalchem.

[00351] Активность киназы c-abl измеряли с помощью анализа ADP-Glo ™ от Promega. В этом анализе His-меченную рекомбинантную ABL1 человека (0,25 нг/мкл) инкубировали с 5 мкл соединений (0,5% ДМСО), 5 мкл Abltide (0,01 мкг/мкл) и 5 мкл АТФ (25 мкМ) в буфере (50 мМ HEPES, 7,5; 10 мМ MgCl₂; 1 мМ EGTA; 0,05% БСА; 0,01% Твин-20; 2 мМ DTT.). Анализ начинали с инкубации реакционной смеси в 96-луночном планшете при 30°С в течение 30 минут. После инкубации добавляли 25 мкл реагента ADP-Glo и реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 40 минут, чтобы остановить реакцию и обеспечить деградацию остаточного АТФ. Затем продукт АДФ превращали в АТФ путем добавления 50 мкл на лунку реагента для детекции. Люминесценцию детектировали после 30-минутной инкубации при комнатной температуре с помощью планшет-ридера Molecular device I3X. Значения IC₅₀ рассчитывали на основании ряда значений ингибирования в процентах, определенных в отношении диапазона концентраций ингибитора, с использованием программных процедур, реализованных в программном обеспечении GraphPad Prism 7 или SigmaPlot 13.0.

[00352] В таблице 2 приведены значения IC₅₀ для соединений примеров.

[00353] Таблица 2. Активность in vitro в отношении c-abl.

Пример c-abl - IC₅₀ (нМ) Пример c-abl - IC₅₀ (нМ) Пример c-abl - IC₅₀ (нМ) 1 18,4 42 875,5 83 90,6 2 29,8 43 56,4 84 18,8 3 11,9 44 161,4 85 3,6 4 4,1 45 5311,2 86 7,4 5 9,0 46 16,8 87 50,9 6 >10000 47 2,5 88 5,1 7 >10000 48 7,9 89 119,9 8 2,7 49 11,6 90 1,6 9 34,6 50 24,4 91 9,9 10 22,6 51 35,7 92 9,3 11 8,3 52 5773,5 93 7,1 12 32,3 53 >10000 94 757,9 13 9500 54 >10000 95 21,1 14 1,3 55 5,9 96 10,1 15 116,0 56 7,9 97 1,2 16 ND 57 74,2 98 2,1 17 7,8 58 130,8 99 102,8 18 >2000 59 38,8 100 2,5 19 7,4 60 127,5 101 3,2 20 729,0 61 50,1 102 5,1 21 >2000 62 19,9 103 20,3 22 0,6 63 58,2 104 21,0 23 4,0 64 17,0 105 11,5 24 2,3 65 21,3 106 116,1 25 >2000 66 20,3 107 14,8 26 422,6 67 454,7 108 3,8 27 >2000 68 17,8 109 13,7 28 >2000 69 25,4 110 7,7 29 >2000 70 24,6 111 3,0 30 >2000 71 >2000 112 >10000 31 >2000 72 63,5 113 21,2 32 47,2 73 57,6 114 ND 33 >2000 74 171,5 115 ND 34 364,2 75 8,3 116 ND 35 1155,7 76 1663,8 117 ND 36 11,4 77 1,6 118 ND 37 76,2 78 4,2 119 ND 38 102,7 79 20,0 120 13,3 39 27,5 80 39,3 121 12,7 40 215,0 81 141,9 122 23,7 41 339,3 82 40,4 123 ND

ND = не определено.

[00354] Анализ киназы c-KIT

[00355] Набор для анализа ADP-Glo был приобретен у Promega. Хлорид магния (MgCl₂), хлорид марганца (II) (MnCl₂), бычий сывороточный альбумин (БСА) и диметилсульфоксид (ДМСО) были приобретены у Sigma-Aldrich. Буфер Трис-HCl был приобретен у Biosesang. Киназа c-Kit и пептид поли(4:1 Glu, Tyr) были приобретены у Signalchem.

[00356] Активность киназы c-Kit измеряли с помощью анализа ADP-Glo ™ от Promega. В этом анализе рекомбинантную c-Kit человека (100 нг) инкубировали с 5 мкл соединений (0,5% ДМСО), 5 мкл поли(4: 1 Glu, Tyr) (250 нг/мкл) и 5 мкл АТФ (250 мкМ) в буфере (40 мМ Трис, 7,5; 20 мМ MgCl₂; 0,1 мг/мл БСА; 2 мМ MnCl₂; 50 мкМ DTT.). Анализ начинали с инкубации реакционной смеси в 96-луночном планшете при 30°С в течение 2 часов. После инкубации добавляли 25 мкл реагента ADP-Glo и реакционную смесь инкубировали при 30°С в течение 45 минут, чтобы остановить реакцию и обеспечить деградацию остаточного АТФ. Затем продукт АДФ превращали в АТФ путем добавления 50 мкл на лунку реагента для детекции. Люминесценцию детектировали после 30-минутной инкубации при комнатной температуре с помощью планшет-ридера Molecular device I3X. Значения IC₅₀ рассчитывали на основании ряда значений ингибирования в процентах, определенных в отношении диапазона концентраций ингибитора, с использованием программных процедур, реализованных в программном обеспечении GraphPad Prism 7 или SigmaPlot 13.0.

[00357] Анализ киназы PDGFRα

[00358] Набор для анализа ADP-Glo был приобретен у Promega. Хлорид магния (MgCl₂), бычий сывороточный альбумин (БСА) и диметилсульфоксид (ДМСО) были приобретены у Sigma-Aldrich. Буфер трис-HCl был приобретен у Biosesang. Киназа PDGFRα и пептид поли(4:1 Glu, Tyr) были приобретены у Signalchem.

[00359] Активность киназы PDGFRα измеряли с помощью анализа ADP-Glo ™ от Promega. В этом анализе рекомбинантную PDGFRα человека (40 нг) инкубировали с 5 мкл соединений (0,5% ДМСО), 5 мкл поли(4:1 Glu, Tyr) (0,5 мкг/мкл) и 5 мкл АТФ (125 мкМ) в буфере (40 мМ Трис, 7,5; 20 мМ MgCl₂; 0,1 мг/мл БСА; 50 мкМ DTT). Анализ начинали с инкубации реакционной смеси в 96-луночном планшете при 30°С в течение 1 часа. После инкубации добавляли 25 мкл реагента ADP-Glo и реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 45 минут, чтобы остановить реакцию и обеспечить деградацию остаточного АТФ. Затем продукт АДФ превращали в АТФ путем добавления 50 мкл на лунку реагента для детекции. Люминесценцию детектировали после 30-минутной инкубации при комнатной температуре с помощью планшет-ридера Molecular device I3X. Значения IC₅₀ рассчитывали на основании ряда значений ингибирования в процентах, определенных в отношении диапазона концентраций ингибитора, с использованием программных процедур, реализованных в программном обеспечении GraphPad Prism 7 или SigmaPlot 13.0.

[00360] В таблице 3 представлены значения IC₅₀ для киназ c-abl, c-Kit и PDGFRa, и используются следующие обозначения ND = не определено.

[00361] Таблица 3. Биохимические активности для тестирования селективности киназы

Пример c-abl IC50 (нМ) c-Kit IC₅₀ (нМ) PDGFRa IC₅₀ (нМ) 1 18,4 >10000 >3099 2 29,8 4022 >10000 3 11,9 3853 8384 4 4,1 >10000 1966 5 9,0 ND 1614 8 2,7 3129 391 9 34,6 ND ND 10 22,6 ND ND 11 8,3 ND ND 12 32,3 >10000 >10000 14 1,8 1338 143 17 7,8 >10000 1300 22 0,6 1018 177 24 2,3 >10000 1156 36 11,4 >10000 5760

[00362] Анализ ингибирования киназ

[00363] Профили ингибирования киназ соединениями (примеры 1, 4, 8 и 17) были исследованы с использованием службы SelectScreen Kinase Profiling (панель из 93 киназ или панель из 485 киназ) с помощью ThermoFisher SCIENTIFIC. Мы исследовали процент ингибирования активности различных киназ человека. С использованием этих панелей соединения подвергали скринингу в конечной концентрации от 100-кратной до IC₅₀ для киназы c-abl или 500 нМ. Протоколы анализа каждой киназы опубликованы ThermoFisher SCIENTIFIC.

[00364] Данное скрининговое исследование киназ представляет собой анализ конкурентного связывания, который определял селективность соединений. Соединения показали ингибирование c-abl-киназы более 80%, при активности в отношении киназ PI3K, c-kit и PDGFR менее 20%.

[00365] Соединения показали процент ингибирования менее 40% в отношении AAK1, ACVR1 (ALK2), ACVR1B (ALK4), ACVR2A, ADCK3, ADRBK1 (GRK2), ADRBK2 (GRK3), AKT1 (PKB альфа), AKT2 (PKB бета), AKT3 (PKB гамма), ALK, ALK C1156Y, ALK F1174L, ALK L1196M, ALK R1275Q, ALK T1151_L1152insT, AMPK (A1/B1/G2), AMPK (A1/B1/G3), AMPK (A1/B2/G1), AMPK (A1/B2/G2), AMPK (A1/B2/G3), AMPK (A2/B1/G2), AMPK (A2/B1/G3), AMPK (A2/B2/G1), AMPK (A2/B2/G2), AMPK (A2/B2/G3), AMPK A1/B1/G1, AMPK A2/B1/G1, AURKA (Aurora A), AURKB (Aurora B), AURKC (Aurora C), AXL, AXL R499C, BLK, BMPR1A (ALK3), BMPR1B (ALK6), BMPR2, BMX, BRAF (lantha), BRAF (Z-LYTE), BRAF V599E (lantha), BRAF V599E (Z-LYTE), BRSK1 (SAD1), BRSK2, BTK, CAMK1 (CaMK1), CAMK1D (CaMKI дельта), CAMK1G (CAMKI гамма), CAMK2A (CaMKII альфа), CAMK2B (CaMKII бета), CAMK2D (CaMKII дельта), CAMK2G (CaMKII гамма), CAMK4 (CaMKIV), CAMKK1 (CAMKKA), CAMKK2 (CaMKK бета), CASK, CDC42 BPA (MRCKA), CDC42 BPB (MRCKB), CDC42 BPG (MRCKG), CDC7/DBF4, CDK1/циклин B, CDK11 (Инактивированная), CDK11/циклин C, CDK13/циклин K, CDK14 (PFTK1)/циклин Y, CDK16 (PCTK1)/циклин Y, CDK17/циклин Y, CDK18/циклин Y, CDK2/циклин A, CDK2/циклин A1, CDK2/циклин E1, CDK2/циклин O, CDK3/циклин E1, CDK4/Циклин D1, CDK4/циклин D3, CDK5 (Инактивированная), CDK5/p25, CDK5/p35, CDK6/Циклин D1, CDK7/циклин H/MNAT1, CDK8/циклин C, CDK9 (Инактивированная), CDK9/циклин K, CDK9/циклин T1, CDKL5, CHEK1 (CHK1), CHEK2 (CHK2), CHUK (IKK альфа), CLK1, CLK2, CLK4, CSK, CSNK1A1 (CK1 альфа 1), CSNK1A1L, CSNK1D (CK1 дельта), CSNK1E (CK1 эпсилон) R178C, CSNK1G1 (CK1 гамма 1), CSNK1G2 (CK1 гамма 2), CSNK1G3 (CK1 гамма 3), CSNK2A1 (CK2 альфа 1), CSNK2A2 (CK2 альфа 2), DAPK1, DAPK2, DAPK3 (ZIPK), DCAMKL1 (DCLK1), DCAMKL2 (DCK2), DDR1, DDR2, DDR2 T654M, DMPK, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EEF2K, EGFR (ErbB1), EGFR (ErbB1) C797S, EGFR (ErbB1) d746-750, EGFR (ErbB1) d747-749 A750P, EGFR (ErbB1) G719C, EGFR (ErbB1) G719S, EGFR (ErbB1) L858R, EGFR (ErbB1) L861Q, EGFR (ErbB1) T790M, EGFR (ErbB1) T790M C797S L858R, EGFR (ErbB1) T790M L858R, EIF2AK2 (PKR), EPHA1, EPHA6, EPHA7, EPHB1, EPHB3, EPHB4, ERBB2 (HER2), ERBB4 (HER4), ERN1, ERN2, FER, FES (FPS), FGFR1, FGFR1 V561M, FGFR2, FGFR2 N549H, FGFR3, FGFR3 G697C, FGFR3 K650E, FGFR3 K650M, FGFR3 V555M, FGFR4, FLT1 (VEGFR1), FLT3, FLT3 D835Y, FLT3 ITD, FLT4 (VEGFR3), FRAP1 (mTOR), FRK (PTK5), FYN A, GAK, GRK1, GRK4, GRK5, GRK6, GRK7, GSG2 (Haspin), GSK3A (GSK3 альфа), GSK3B (GSK3 бета), HCK, HIPK1 (Myak), HIPK2, HIPK3 (YAK1), HIPK4, HUNK, ICK, IGF1R, IKBKB (IKK бета), IKBKE (IKK эпсилон), INSR, INSRR (IRR), IRAK4, ITK, JAK1, JAK2, JAK2 JH1 JH2, JAK2 JH1 JH2 V617F, JAK3, KDR (VEGFR2), KIT, KIT A829P, KIT D816H, KIT D816V, KIT D820E, KIT N822K, KIT T670E, KIT T670I, KIT V559D, KIT V559D T670I, KIT V559D V654A, KIT V560G, KIT V654A, KIT Y823D, KSR2, LATS1, LATS2, LIMK1, LIMK2, LRRK2 I2020T, LRRK2 R1441C, LTK (TYK1), MAP2K1 (MEK1) (lantha), MAP2K1 (MEK1) (Z-LYTE), MAP2K1 (MEK1) S218D S222D, MAP2K2 (MEK2) (lantha), MAP2K2 (MEK2) (Z-LYTE), MAP2K4 (MEK4), MAP2K5 (MEK5), MAP2K6 (MKK6) (lantha), MAP2K6 (MKK6) (Z-LYTE), MAP2K6 (MKK6) S207E T211E, MAP3K10 (MLK2), MAP3K11 (MLK3), MAP3K14 (NIK), MAP3K19 (YSK4), MAP3K2 (MEKK2), MAP3K3 (MEKK3), MAP3K5 (ASK1), MAP3K7/MAP3K7IP1 (TAK1-TAB1), MAP3K8 (COT), MAP3K9 (MLK1), MAP4K2 (GCK), MAP4K3 (GLK), MAP4K5 (KHS1), MAPK1 (ERK2), MAPK10 (JNK3) (lantha), MAPK10 (JNK3) (Z-LYTE), MAPK11 (p38 бета), MAPK12 (p38 гамма), MAPK13 (p38 дельта), MAPK14 (p38 альфа), MAPK14 (p38 альфа) Direct, MAPK15 (ERK7), MAPK3 (ERK1), MAPK7 (ERK5), MAPK8 (JNK1) (lantha), MAPK8 (JNK1) (Z-LYTE), MAPK9 (JNK2) (lantha), MAPK9 (JNK2) (Z-LYTE), MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5 (PRAK), MARK1 (MARK), MARK2, MARK3, MARK4, MASTL, MATK (HYL), MELK, MERTK (cMER), MERTK (cMER) A708S, MET (cMet), MET (cMET) Y1235D, MET M1250T, MKNK1 (MNK1), MKNK2 (MNK2), MLK4, MST1R (RON), MST4, MUSK, MYLK (MLCK), MYLK4, MYO3A (MYO3 альфа), NEK1, NEK2, NEK4, NEK6, NEK7, NEK8, NEK9, NIM1K, NLK, NUAK1 (ARK5), NUAK2, PAK1, PAK2 (PAK65), PAK3, PAK4, PAK6, PAK7 (KIAA1264), PASK, PDGFRA (PDGFR альфа), PDGFRA D842V, PDGFRA T674I, PDGFRB (PDGFR бета), PDK1, PDK1 Direct, PHKG1, PHKG2, PI4K2A (PI4K2 альфа), PI4K2B (PI4K2 бета), PI4KA (PI4K альфа), PI4KB (PI4K бета), PIM1, PIM2, PIM3, PIP4K2A, PIP5K1A, PIP5K1B, PIP5K1C, PKMYT1, PKN1 (PRK1), PKN2 (PRK2), PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, PRKACA (PKA), PRKACB (PRKAC бета), PRKACG (PRKAC гамма), PRKCA (PKC альфа), PRKCB1 (PKC бета I), PRKCB2 (PKC бета II), PRKCD (PKC дельта), PRKCE (PKC эпсилон), PRKCG (PKC гамма), PRKCH (PKC eta), PRKCI (PKC iota), PRKCN (PKD3), PRKCQ (PKC theta), PRKCZ (PKC zeta), PRKD2 (PKD2), PRKG1, PRKG2 (PKG2), PRKX, PTK2 (FAK), PTK2B (FAK2), PTK6 (Brk), RAF1 (cRAF) Y340D Y341D (lantha), RAF1 (cRAF) Y340D Y341D (Z-LYTE), RET, RET A883F, RET G691S, RET M918T, RET S891A, RET V804E, RET V804L, RET V804M, RET Y791F, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA1 (RSK1), RPS6KA2 (RSK3), RPS6KA3 (RSK2), RPS6KA4 (MSK2), RPS6KA5 (MSK1), RPS6KA6 (RSK4), RPS6KB1 (p70S6K), RPS6KB2 (p70S6Kb), SBK1, SGK (SGK1), SGK2, SGKL (SGK3), SIK1, SIK3, SLK, SNF1LK2, SPHK1, SPHK2, SRMS (Srm), SRPK1, SRPK2, STK16 (PKL12), STK17A (DRAK1), STK17B (DRAK2), STK22B (TSSK2), STK22D (TSSK1), STK23 (MSSK1), STK24 (MST3), STK25 (YSK1), STK3 (MST2), STK32B (YANK2), STK32C (YANK3), STK33, STK38 (NDR), STK38L (NDR2), STK39 (STLK3), STK4 (MST1), TAOK1, TAOK3 (JIK), TBK1, TEC, TEK (TIE2) R849W, TEK (TIE2) Y1108F, TEK (TIE2) Y897S, TESK1, TESK2, TGFBR1 (ALK5), TGFBR2, TLK1, TLK2, TNK1, TNK2 (ACK), TTK, TXK, TYK2, TYRO3 (RSE), ULK1, ULK2, ULK3, VRK2, WEE1, WNK1, WNK2, WNK3, ZAK, ZAP70.

[00366] Фармакокинетическое исследование пероральной дозы на мышах

[00367] Фармакокинетические параметры пероральной дозы примеров 1, 4, 5, 6, 8 и нилотиниба оценивали на мышах.

[00368] Самцы мышей линии ICR голодали в течение 15 ч перед началом эксперимента по фармакокинетике и получали перорально однократные дозы соединений, растворенных в 20% диметилсульфоксиде (ДМСО)/1% Твин-20/79% раствор NS (изотонический раствор) при дозировке 5 мг/кг. Для наблюдения фармакокинетики соединений кровь каждой мыши собирали из ретроорбитального сплетения в определенные моменты времени (5, 15, 30 и 60 мин., 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 24 ч, n=3 для каждой временной точки) после введения с использованием капиллярной трубки с гепарином натрия. Образцы плазмы отделяли центрифугированием при 10000 об/мин в течение 5 мин и хранили при температуре -80°C до анализа. Для наблюдения воздействия соединений мозг мышей собирали через 30 и 60 минут, через 2, 4 и 24 часа (n=1 для каждой временной точки) после обработки соединениями при 5 мг/кг, а также собирали соответствующие образцы плазмы и затем хранили при -80°C до анализа. Свежеоттаявшие образцы мозга взвешивали и гомогенизировали в 3 объемах PBS.

[00369] Плазму и гомогенизированный мозг обрабатывали ацетонитрилом для осаждения белков. После встряхивания и центрифугирования супернатант разбавляли в 3 раза дистиллированной водой и анализировали с помощью сверхвысокопроизводительного жидкостного хроматографа ExionLCTM (SCIEX, США) в сочетании с трехквадрупольной масс-спектрометрией SCIEX 6500+ (SCIEX, США) (ЖХ-МС/МС). Десять микролитров каждого образца вводили в колонку CORTECS°R, C18+ 2.1 мм *50 мм I.D., 2,7 мкм (Water, USA) и разделяли в условиях градиента с использованием подвижной фазы (A: 0,1% муравьиная кислота в воде, B: 0,1% муравьиная кислоты в ACN) при скорости потока 0,3 мл/мин. Интегрирование и расчет площади пика осуществляли с использованием программного обеспечения Analyst (SIEX, США), а некомпартментный фармакокинетический анализ со средней концентрацией осуществляли с использованием программного обеспечения Pheonix WinNonlin® версии 8.0 (Pharsight Corp, США).

[00370] AUC_INF в плазме (мин*нг/мл) и отношение концентрации в мозге/плазме (отношение BP) после перорального введения в дозе 5 мг/кг показаны в таблице 4. Все примеры демонстрируют, что мозг больше подвергался воздействию, по сравнению с нилотинибом.

[00371] Таблица 4. Фармакокинетические параметры примеров 1, 4, 5, 6, 8 и нилотиниба.

Пример Матрица Способ введения Доза (мг/кг) AUC_INF (мин*нг/мл) Отношение BP 1 Плазма ПО 5 61506,8 - Мозг ПО 5 152143,0 2,03 4 Плазма ПО 5 682041,7 - Мозг ПО 5 248386,8 0,41 5 Плазма ПО 5 509093,6 - Мозг ПО 5 118802,8 0,16 6 Плазма ПО 5 291672,8 - Мозг ПО 5 236835,9 0,50 8 Плазма ПО 5 871230,0 - Мозг ПО 5 1202940,1 0,94 Нилотиниб Плазма ПО 5 631652,5 - Мозг ПО 5 11778,6 0,01

^a отношения BP рассчитывали на основе значения AUC_INF в мозге и соответствующей плазме.

[00372] Подтверждение эффективности in vitro

[00373] c-abl активна при болезни Паркинсона, и недавние исследования показывают, что c-abl активируется путем обработки предварительно сформированными фибриллами (PFF) α-синуклеина в зависимости от времени, и α-синуклеиновые PFF значительно уменьшаются в нейронах при обработке ингибитором c-abl, нилотинибом. (Zui-Hua Zhou et al., Neurol Sci. 2016).

[00374] Однако известно, что нилотиниб вызывает побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как удлинение QTc и нерегулярное сердцебиение, которые могут привести к внезапной смерти. Эти побочные эффекты (предупреждение в черной рамке) могут быть связаны с его активностью в отношении hERG. Нилотиниб, понатиниб и дазатиниб имеют IC₅₀ 0,13, 2,33 и 14,3 мкМ, соответственно, в отношении hERG. Кроме того, нилотиниб не проявляет селективности в отношении киназы c-abl и не обладает способностью в большом количестве проникать через гемато-энцефалический барьер. Это может означать, что нилотиниб не подходит для применения при хронических нейродегенеративных заболеваниях.

[00375] Примеры 4 и 8 продемонстрировали небольшую активность в отношении hERG (23,87% и 12,61% ингибирования при 10 мкМ, соответственно), и это показывает, что соединения вряд ли могут вызывать побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Пример 4 уменьшал патологическую агрегацию, индуцированную α-синуклеиновыми PFF (патология, подобная тельцам Леви), а примеры 4 и 8 также ингибировали вызванную PFF нейрональную токсичность дозозависимым образом (доза: 0,5, 1, 5, 10, 100 нМ).

[00376] Примеры 4 и 8 имеют хорошие профили ФК у мышей и оказывают большее воздействие на мозг по сравнению с нилотинибом.

[00377] Таблица 5. Сравнение нилотиниба и примеров 4 и 8

Лекарств. средство Доза (мг/кг) Способ введен. T_max (мин) C_max (нг/мл) AUC_INF (мин*нг/мл) Отнош. мозг/плазма (AUC) Общее/Свобод. Нилотиниб 5 ПО 60 4409,1 631652,5 0,01/0,002 Пример 4 5 ПО 30 3585,9 682041,7 0,42/0,27 Пример 8 5 ПО 60 4165,6 1514891,9 0,71/0,21

[00378] Подтверждение эффективности in vivo на модели AD и PD

[00379] Фармакологическую активность примеров 4 и 8 оценивали в модели на мышах с болезнью Альцгеймера (AD), индуцированной Aβ_25-35, и в модели на мышах с болезнью Паркинсона (PD), индуцированной предварительно сформированными фибриллами (PFF).

[00380] эффективность in vivo на модели PD

[00381] Фосфорилирование α-синуклеина по ser129 было повышено на модели PD, индуцированной α-синуклеиновыми PFF, и оно было статистически снижено при пероральном введении примера 4 (3 и 10 мг/кг, раз в день) примерно на 50% и 80%, соответственно. Однако, нилотиниб (3 и 10 мг/кг, раз в день) не был статистически эффективен в отношении фосфорилирования α-синуклеина. Это означает, что Пример 4 является потенциальным кандидатом для улучшения патогенеза телец Леви.

[00382] У мышей с PD, индуцированной α-синуклеиновыми PFF Пример 4 (0,3, 1, 3 и 10 мг/кг) и нилотиниб (3, 10 и 30 мг/кг) вводили перорально один раз в день в течение 5 месяцев, и тест «вертикальный стержень» проводили для оценки моторного расстройства у мышей с PD, индуцированной α-синуклеиновыми PFF. Увеличение время спуска по стержню (сек), вызванное инъекцией α-синуклеиновых PFF, было устранено обработкой Примером 4 дозозависимым образом. 0,3 мг/кг Примера 4 привели к 50%-ному улучшению времени спуска по стержню и полному устранению увеличения при 10 мг/кг. При этом нилотиниб показал лишь небольшое улучшение при 10 мг/кг.

[00383] Это указывает на то, что соединения обеспечивают поведенческое восстановление мышей в отношении моторной дисфункции, индуцированной α-синуклеиновыми PFF, дозозависимым образом, и указанные соединения являются агентами, модифицирующими течение нейродегенеративных расстройств, включая болезнь Паркинсона и потенциально деменцию с тельцами Леви.

[00384] Эффективность in vivo на модели AD

[00385] Пример 4 (1, 3 и 10 мг/кг), Пример 8 (1 и 3 мг/кг) и нилотиниб (3 мг/кг) вводили перорально один раз в день мышам с AD, индуцированной Aβ_25-35, в течение 10 дней и проводили исследование показателей спонтанного чередующегося поведения в Y-образном лабиринте, индекса пространственной рабочей памяти и тест пассивного избегания «темная - светлая камера» (STPA). Тест в Y-образном лабиринте в качестве поведенческого теста использовали для оценки функции памяти и готовности грызунов к исследованию новых сред.

[00386] Интрацеребровентрикулярная (ICV) инъекция олигомерного пептида Aβ _25-35 вызывала нейротоксические эффекты и поведенческий дефицит в тесте с Y-образным лабиринтом, в котором оценивается кратковременная память путем измерения спонтанного чередующегося поведения, при этом никакого изменения моторных симптомов по результатам измерения локомоции не наблюдали.

[00387] Через 10 дней после ICV инъекции олигомерного пептида Aβ _25-35 вырезали гиппокамп. И уровень перекисного окисления липидов определяли количественно в гомогенатах гиппокампа. ICV инъекция олигомерного пептида Aβ _25-35 индуцировала перекисное окисление липидов, являющееся маркером окислительного стресса. Однократная пероральная доза 3 мг/кг и 10 мг/кг Примера 4 полностью ингибировала перекисное окисление липидов, что означало снижение окислительного стресса (фиг.7).

[00388] Полагают, что окислительный стресс является основным механизмом нейрональной токсичности, индуцируемой пептидом Aβ _25-35 через митохондриальную дисфункцию (Ссылка: Meunier et al., Eur J. Pharm 2012), которая успешно ингибируется Примером 4.

[00389] Это указывает на то, что Пример 4 очень значительно и полностью устранял дефициты чередующегося поведения и контекстной долговременной памяти дозозависимым образом, в то время как нилотиниб частично устранял дефицит пространственной рабочей памяти или не оказывал значительного влияния на дефицит контекстуальной долговременной памяти.

[00390] Результаты показаны на фигурах 1-7. Результаты показывают, что соединения обладают высокой нейропротекторной активностью и низкими эффектами в отношении сердечно-сосудистой системы и, следовательно, могут подходить для лечения или ингибирования нейродегенеративного заболевания, такого как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и/или ALS.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой циклопропил, где R¹ замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ гидроксиалкила и C₁-C₃ галогеналкила, R² и R³ независимо представляют собой -H или галоген, R⁴ представляет собой фенил или гетероарил, который представляет собой моноциклическую или бициклическую группу с 4-8 кольцевыми атомами углерода и, в дополнение к кольцевым атомам углерода, с от 1 до 3 гетероатомами, выбранными из N и S, где R⁴ необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ гидроксиалкила, -NR_aR_b, -NR_aC(=O)R_b, -NR_aC(=O)OR_b, -OR_a, -CN, -C(=O)R_a, -OC(=O)NR_aR_b, пирролила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, тетрагидропиранила, и R_a и R_b независимо представляют собой -H или C₁-C₃ алкил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении c-abl-киназы, на основе соединения формулы (I). Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения нейродегенеративных заболеваний. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 7 ил., 5 табл., 123 пр.

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой циклопропил, где R¹ замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ гидроксиалкила и C₁-C₃ галогеналкила,

R² и R³ независимо представляют собой -H или галоген,

R⁴ представляет собой фенил или гетероарил, который представляет собой моноциклическую или бициклическую группу с 4-8 кольцевыми атомами углерода и, в дополнение к кольцевым атомам углерода, с от 1 до 3 гетероатомами, выбранными из N и S, где R⁴ необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ гидроксиалкила, -NR_aR_b, -NR_aC(=O)R_b, -NR_aC(=O)OR_b, -OR_a, -CN, -C(=O)R_a, -OC(=O)NR_aR_b, пирролила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, тетрагидропиранила, и

R_a и R_b независимо представляют собой -H или C₁-C₃ алкил.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

R⁴ представляет собой фенил или гетероарил, который представляет собой моноциклическую или бициклическую группу с 4-8 кольцевыми атомами углерода и, в дополнение к кольцевым атомам углерода, с от 1 до 3 гетероатомами, выбранными из N и S, где R⁴ необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ галогеналкила, моно-C₁-C₃ алкиламино, ди-C₁-C₃ алкиламино, -NR_aR_b, -NR_aC(=O)R_b, -NR_aC(=O)OR_b, -OR_a, -CN, -C(=O)R_a, -OC(=O)NR_aR_b, пирролила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, тетрагидропиранила.

3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

R₁ представляет собой циклопропил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из фтора, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ гидроксиалкила и C₁-C₃ фторалкила,

R² и R³ независимо представляют собой -H, -F, -Br, -Cl или C₁-C₃ алкил,

R⁴ представляет собой фенил, пиридинил, тиофенил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, пиримидинил или пиридазинил, где R⁴ необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, моно(C₁-C₃)алкиламино, ди(C₁-C₃)алкиламино, -NR_aR_b, -OR_a, -CN, -C(=O)R_a, пиразолила, имидазолила, тиазолила и пирролила,

R_a и R_b независимо представляют собой -H или C₁-C₃ алкил.

4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой циклопропил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксиметила и гидроксиэтила.

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой фторциклопропил, гидроксиметилциклопропил или дифторциклопропил; и R² и R³ независимо представляют собой –H или фтор.

6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁴ представляет собой фтор-метилфенил, хлор-метилфенил, диметилфенил, ацетамидо-метилфенил, гидрокси-метилфенил, гидроксипропанил-метилфенил, метил-пропенилфенил, метил-пирролилфенил, метил-тиазолилфенил, имидазолил-метилфенил, циано-метилфенил, метил-пиразолилфенил, этинил-метилфенил, метилпиридинил, фтор-метил-метиламинофенил, диметилпиридинил, фтор-метилпиридинил, фторметил-метилпиридинил, цианопиридинил, трифторметил-метилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, гидроксиметил-метилпиридинил, гидроксиэтил-метилпиридинил, хлор-метилпиридинил, аминопиридинил, ацетил-метилпиридинил, амино-диметилпиридинил, гидроксиэтил-метилпиридинил, метилпиримидинил, диметилпиримидинил, трифторметилпиримидинил, пиразолил, метилтиазолил, метил-тетрагидропиранил, метилпиразолил, метилизотиазолил, хлор-метилизотиазолил или диметилизотиазолил.

7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁴ представляет собой фтор-метилфенил, хлор-метилфенил, диметилфенил, ацетамидо-метилфенил, гидроксил-метилфенил, метил-пропенилфенил, этинил-метилфенил, фтор-метил-метиламинофенил, метил-пирролилфенил, метил-тиазолилфенил, циано-метилфенил, имидазолил-метилфенил, метилпиридинил, хлор-метилпиридинил, фтор-метилпиридинил, фторметил-метилпиридинил, диметилпиридинил, аминопиридинил, амино-диметилпиридинил, метоксипиридинил, ацетил-метилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, гидроксиметил-метилпиридинил, гидроксиэтил-метилпиридинил, цианопиридинил, трифторметилпиридинил, метилтиофенил, метилпиримидинил, диметилпиримидинил, пиразолил, метилпиразолил, метилизотиазолил или диметилизотиазолил.

8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁴ выбран из группы, состоящей из фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразолила, тиазолила, пиразолила, тиофенила и изотиазолила, где R⁴ необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ гидроксиалкила, амино, циано, ацетила, гидрокси и C₁-C₃ галогеналкила.

9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁴ выбран из группы, состоящей из:

10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой фторциклопропил.

11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, состоящей из:

2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2-хлор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2,6-диметилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2-хлор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2,4-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил) циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(3-гидрокси-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)тиазоло[4,5-c]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(3-метилтиофен-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метилпиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(6-ацетил-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4,6-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(6-(гидроксиметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(6-(1-гидроксиэтил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-1-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(4-фтор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(4-фтор-6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-метилтиазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(5-этинил-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4-хлорпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4-цианопиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-3-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(тиазол-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(5-циано-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-3-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(3-метилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4-хлор-3-метилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(3,4-диметилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(5-(1H-имидазол-2-ил)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(5-фтор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид.

12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой гидроксиметилциклопропил.

13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, состоящей из:

2-(гидроксиметил)-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид; и

N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид.

14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой дифторциклопропил.

15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, состоящей из:

2,2-дифтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2,2-дифтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид; и

2,2-дифтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид.

16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, состоящей из:

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид; и

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид.

17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (II):

или его фармацевтически приемлемую соль,

где R⁵ выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ гидроксиалкила и C₁-C₃ галогеналкила.

18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что R⁴ представляет собой фтор-метилфенил, хлор-метилфенил, диметилфенил, ацетамидо-метилфенил, гидроксил-метилфенил, метил-пропенилфенил, этинил-метилфенил, фтор-метил-метиламинофенил, метил-пирролилфенил, метил-тиазолилфенил, циано-метилфенил, имидазолил-метилфенил, метилпиридинил, хлор-метилпиридинил, фтор-метилпиридинил, фторметил-метилпиридинил, диметилпиридинил, аминопиридинил, амино-диметилпиридинил, метоксипиридинил, ацетил-метилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, гидроксиметил-метилпиридинил, гидроксиэтил-метилпиридинил, цианопиридинил, трифторметилпиридинил, метилтиофенил, метилпиримидинил, диметилпиримидинил, пиразолил, метилпиразолил, метилизотиазолил или диметилизотиазолил.

19. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, состоящей из:

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(2-хлор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(2,6-диметилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(2-хлор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(2,4-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-гидрокси-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-метилтиофен-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(6-ацетил-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(4,6-диметилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-(гидроксиметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-(1-гидроксиэтил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-1-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(4-фтор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(4-фтор-6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метилтиазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(5-этинил-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(4-хлорпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(4-цианопиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-3-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(тиазол-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(5-циано-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-2-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-3-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-метилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(4-хлор-3-метилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(3,4-диметилизотиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(5-(1H-имидазол-2-ил)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-(фторметил)-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(5-фтор-6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид; и

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид.

20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соль представляет собой соль соляной кислоты, соль муравьиной кислоты или соль трифторуксусной кислоты.

21. Фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративного заболевания, опосредованного c-abl-киназой, которое представляет собой α-синуклеинопатию, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви, множественную системную атрофию (MSA), болезнь Альцгеймера или боковой амиотрофический склероз (ALS), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Способ лечения нейродегенеративного заболевания, опосредованного c-abl-киназой, которое представляет собой α-синуклеинопатию, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви, множественную системную атрофию (MSA), болезнь Альцгеймера или боковой амиотрофический склероз (ALS), у субъекта, включающий:

введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-20 или его фармацевтически приемлемой соли.

23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что субъект представляет собой человека.

24. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

(2-(2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)бороновая кислота;

2-фтор-N-(6-(7-метил-2-оксоиндолин-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-метил-2-оксоиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-[5,6'-дибензо[d]тиазол]-2'-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

3-(2-(2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)-4-метилпиридина 1-оксид;

2-фтор-N-(6-(5-метилиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(1-ацетил-5-метилиндолиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метил-3-(метиламино)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6'-метил-[6,7'-дибензо[d]тиазол]-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(6-фтор-5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-фтор-N-(6-(6-фтор-5-метилиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

2-(гидроксиметил)-N-(6-(5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(6-фтор-5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(гидроксиметил) циклопропан-1-карбоксамид;

N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-((метиламино)метил) циклопропан-1-карбоксамид; и

N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-((метиламино)метил) циклопропан-1-карбоксамид.

25. Соединение по п. 24, отличающееся тем, что соединение представляет собой стереоизомер, выбранный из группы, состоящей из:

(2-((1S,2S)-2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)бороновая кислота,

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(7-метил-2-оксоиндолин-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид,

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-2-оксоиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид,

(1S,2S)-2-фтор-N-(4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-[5,6'-дибензо[d]тиазол]-2'-ил) циклопропан-1-карбоксамид;

3-(2-((1S,2S)-2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)-4-метилпиридина 1-оксид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метилиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(1-ацетил-5-метилиндолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метил-3-(метиламино)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-N-(6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(7-метил-1H-индазол-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;

(1S,2S)-2-фтор-N-(6'-метил-[6,7'-дибензо[d]тиазол]-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид; и

(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-фтор-5-метил-1H-индол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид.