СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МИОМЫ МАТКИ Российский патент 2022 года по МПК C12Q1/6827 A61B10/00 A61P15/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к гинекологии, а именно к возможности персонифицированной медикаментозной терапии миомы матки селективными модуляторами прогестероновых рецепторов. Оно может быть использовано в медицинских и научно-исследовательских учреждениях.

Согласно современным представлениям, миома матки -доброкачественная, моноклональная, хорошо отграниченная, капсулированная опухоль, происходящая из гладкомышечных клеток шейки или тела матки [Клинические рекомендации (протокол). Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация // Москва, 2015]. В структуре гинекологической заболеваемости миома матки занимает второе место после воспалительных заболеваний органов малого таза, а частота встречаемости составляет от 20 до 77%, что представляет серьезную проблему для современного здравоохранения [см., например, Л.В. Адамян, В.Н. Серов и др. Проблемы репродукции. - 2015 - Т. 21, №6 - с. 321].

В трех четвертях случаев миома является показанием к выполнению гистерэктомии, причем каждая четвертая операция выполняется у женщин репродуктивного возраста, заинтересованных в реализации репродуктивной функции. В настоящее время в гинекологической практике наблюдается ориентированность на проведение органосохраняющих реконструктивно-пластических операций у пациенток с миомой матки. Однако, примерно в 70% случаев наблюдается рецидив заболевания [Э.В. Баширов, В.А. Крутова, Т.Г. Меликоньянц. Медицинский вестник юга России - 2016 - №2 - с. 28-32], причем в 17-33% случаев пациентки подвергаются повторным оперативным вмешательствам, большая часть которых (75% случаев) заканчивается гистерэктомией.

В связи с нежелательностью гистерэктомии, особенно у пациенток репродуктивного возраста, была изучена возможность применения органосохраняющего лечения в виде комплексных поэтапных лечебных мероприятий, включающих предоперационную гормонотерапию, органосохраняющую операцию и продолженную реабилитационную терапию в послеоперационном периоде [Donnez J., Tatarchuk T.F., etal. N. Engl. J. Med. 2012,366, 409-420].

Предоперационная гормонотерапия обычно проводилась с помощью селективных модуляторов прогестероновых рецепторов (СМПР). Целью гормонотерапии является коррекция анемического синдрома и уменьшение размеров доминантного миоматозного узла и объемов матки. Данный этап позволяет минимизировать операционные риски - сократить длительность оперативного вмешательства, объем кровопотери, выполнить операцию эндовидеохирургическим методом (лапароскопия), предоставить больной возможность органосохраняющей операции.

Однако клинический опыт показывает, что примерно в 20 - 22% случаев значимого положительного эффекта от проводимой терапии получено не было: не наблюдалось отсутствие, остановка или уменьшение маточных кровотечений, а также не происходило уменьшения размеров матки и узлов, - что в результате приводило к необходимости гистерэктомии с чревосечением.

В этом случае отсутствие прогнозирования эффективности гормональной терапии перед назначением лечения селективным модулятором прогестероновых рецепторов (СМПР) приводило к необоснованно длительным интермиттирующим курсам терапии, отсроченному органоуносящему оперативному лечению, упущенной возможности реализации детородных планов. Кроме того, гормономодулирующая терапия может привести (и приводит) к развитию побочных, зачастую необратимых реакций, а само лечение весьма затратно для пациенток (цена 28 таблеток Улипристал ацетата®, используемого в качестве СМПР, около 10 000 рублей).

Технический результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в предварительном определении эффективности гормональной терапии миомы матки, в выборе правильной тактики лечения миомы матки, своевременном проведении органосберегающей операции.

Указанный результат достигается в способе лечения миомы матки, включающем оперативное вмешательство, в котором предварительно проводят молекулярно-генетическое обследование пациентки с определением наличия аллеля rs11773597 в промоторной области гена CYP3A4, и при его отсутствии назначают предоперационную гормонотерапию с последующей лапароскопической органосберегающей операцией, а в случае наличия аллеля rs11773597 в промоторной области гена CYP3A4 проводят гистерэктомию без гормональной терапии.

Для выполнения задачи заявляемого изобретения провели анализ влияния полиморфизма гена СУР3А4 на эффективность терапии миомы матки.

Выполнено определение нуклеотидной последовательности промоторной области и 13 экзонов гена CYP3A4 образцов ДНК пациентов с миомой матки, получавших лечение селективным модулятором рецепторов прогестерона (СМПР) в дозе 5 мг перорально в течении 3 месяцев в рамках предоперационной подготовки для выполнения консервативной миомэктомии. Методом прямого секвенирования исследован полиморфизм гена CYP3A4. Все экзоны (включая границы экзон-интрон) и часть промоторной области гена были амплифицированы с помощью ПЦР в каждой отдельной реакции. Дизайн праймеров осуществляли с помощью программы «OLIGO 6».

Реакцию ПЦР проводили в обьеме 50 мкл, включающем 15 нМ каждого праймера, 67 мМтрис-HCl, рН 8.8, 16,6 мМ сульфата аммония, 6,7 мМ MgCl2, 6,7 мкМ ЭДТА, 10 мМ меркаптоэтанола, 170 мкг BSA, 1,0 мМ каждого dNTP 0,1 мг геномной ДНК и 2,5 ед. Taq-полимеразы). 5 мкл амплификата анализировали в 7,5% полиакриламидном геле с последующей окраской этидиумбромидом и визуализацией в УФ свете для оценки качества и количества ПЦР продукта. Для проведения реакции секвенирования ПЦР продукт чистили переосаждением с использованием 95% этилового спирта и 5М ацетата амония. Продукты ПЦР, подвергали прямому секвенированию с использованием набора для быстрой постановки реакции секвенирования ABD PRISM BigDye и ДНК-секвенатора ABI PRISM 3100 согласно рекомендациям фирмы изготовителя.

Лечение СМПР было назначено 116 женщинам с миомой матки: Средний возраст пациенток составил 40,51±4,84 (медиана - 40,5) лет. Распределение пациенток по размерам и количеству миоматозных узлов показало, что у 116 пациенток выявлен 352 миоматозных узла (в среднем, 3,03±1,5 узла на пациентку); при этом в 28,44% наблюдался единичный узел, у остальных количество узлов варьировало от 2 до 10 (71,56%).

Средний объем матки в исследуемой группе составил 445,1±293,9 см³ (Медиана-303,5 см3), при среднем размере доминантного узла 6,71±1,92 см (Медиана-6,7 см).

У значительной части пациенток (43,1%) на фоне миомы матки наблюдались обильные маточные кровотечения и отмечался анемический синдром различной степени выраженности, причем средние показатели гемоглобина составили 94,42±12,8 г/л, а минимальный уровень гемоглобин составил 72 г/л.

В ходе исследования у 94 пациенток наблюдался значительный терапевтический эффект терапии СМПР: достоверное снижение или остановка обильных маточных кровотечений наблюдалось уже через 5-6 дней от начала терапии, отмечено уменьшение объема миомы матки (среднее уменьшение объема миомы матки составило 21,4% (р<0,05), отмечено уменьшение размера доминантного узла (среднее уменьшение на 19,724% (р<0,05), отмечено достоверное повышение уровня гемоглобина (118,9±7,5 г/л).

У 22 пациенток значимого положительного эффекта от проводимой терапии получено не было: обильные маточные кровотечения продолжались с той же интенсивностью, уменьшения размеров матки и узлов не наблюдалось.

Молекулярно-генетические исследования показали, что у пациенток из группы, дающей адекватный ответ на терапию СМПР, аллель rs11773597 в промоторной области гена CYP3A4 практически отсутствует - содержание его не превышало 10%, - а у пациенток из группы, не реагирующей на терапию СМПР, содержание аллеля rs11773597 в промоторной области гена CYP3A4 доходило до 43,8%.

После окончания медикаментозной терапии СМПР 98 пациенток с положительной динамикой были прооперированы лапароскопически с удалением миоматозных узлов и сохранением матки. Длительность операций в среднем составила 137,2±13,2 минуты, средняя кровопотеря составила 170,2±45,3 мл. Осложнений в послеоперационном периоде не было. Срок госпитализации 3-4 койко-дня.

22 пациентки, не показавшие положительного эффекта от терапии СМПР, подверглись органоуносящим операциям полостным способом (чревосечение в объеме гистерэктомии), в отдельных случаях с экстирпацией матки. В случае полостных операций длительность операции 97±23 минуты, объем кровопотери 300,0±23,5 мл.

Полостная операции всегда сопровождается большим объемом кровопотери и большими интраоперационными (риск ранения мочеточников и кишечника) и послеоперационными рисками осложнений, например, гнойно-септические осложнения. Продолжительность госпитализации - 7-9 койко-дней.

Заявляемый способ подтверждается примерами конкретного воплощения, но не ограничен ими.

Пример 1. Пациентка А., 41 года, диагноз миома матки установлен 5 лет назад. Жалобы на обильные маточные кровотечения и снижение содержания гемоглобина до 100 г/л. Лечения не получала. При бимануальном гинекологическом осмотре - тело матки бугристое, увеличено и соответствует 12 неделям условной беременности. По данным ультразвукового исследования - размер матки 123,3×113,4×110,5 мм с тремя миоматозными узлами интрамуральной локализации диаметром узла на передней стенке 4,5 см, на задней стенке два узла диаметром 6 и 7 см с четкой капсулой. Пациентка заинтересована в рождении второго ребенка.

Проведено предварительное молекулярно-генетическое обследование пациентки с определением наличия аллеля rs11773597 в промоторной области гена CYP3A4, подтвердившее его отсутствие.

Пациентке назначена гормональная терапия СМПР в течение 12 недель. При контрольном осмотре: обильные маточные кровотечения прекратились, содержание гемоглобина 117 г/л. По данным ультразвукового исследования - размер матки 110,1×98,9×99,4 мм и резкое уменьшение размеров миоматозных узлов: узел на передней стенке стал 3,2 см, узлы на задней стенке 4,5 см и 5,0 см соответственно.

Пациентке успешно выполнена лапароскопия. Послеоперационных осложнений не наблюдалось. На 4 послеоперационные сутки пациентка выписана из стационара. После года контрацепции барьерным способом самостоятельно забеременела, беременность протекала без угроз выкидыша. Родила в срок доношенного ребенка мужского пола ростом 53 см и весом 4570 г, 9 баллов по шкале Апгар.

Пример 2. Пациентка М., 37 лет обратилась в женскую консультацию перед планированием беременности. На момент обращения жалоб нет. При осмотре выявлено образование, выполняющее весь малый таз, трудно смещаемое, предположительно - увеличенное до 16 недель условной беременности тело матки. По данным ультразвукового исследования - размер матки 136×154×123 мм, со множественными капсулированными образованиями диаметром до 2 см по всем стенкам в толще миометрия. Из области перешейка исходит образование с четкими контурами - миоматозный узел диаметром 10 см.Учитывая возраст пациентки и отсутствие родов в анамнезе, принято решение о попытке гормональной терапии СМПР с целью уменьшения размеров миоматозных узлов с дальнейшим проведением лапароскопии с удалением только узлов и сохранением матки.

Пациентке была назначена терапия СМПР в течение 12 недель. При контрольном осмотре по данным ультразвукового исследования динамики уменьшения доминантного перешеечного узла нет, так же как и остальных узлов. Учитывая отсутствие жалоб и настрой пациентки на продолжение терапии, ее продлили еще на 6 месяцев. Пациентка обратилась для контрольного осмотра только через 8 месяцев. За это время доминантный узел увеличился до 13 см, размеры матки - до 18 недель условной беременности. Учитывая перешеечную локализацию доминантного узла и множественные миоматозные узлы, выполнено чревосечение с экстирпацией матки без придатков (самый большой объем оперативного вмешательства в гинекологии). Интраоперационно выполнена гемотрансфузия 3 доз эритроцитарной массы. Послеоперационный период без осложнений, наблюдался обычный при чревосечении длительный болевой синдром, снижающий качество жизни в течении примерно 1 месяца.

Неэффективность проведенной гормональной терапии подтвердилась результатом проведенного молекулярно-генетического обследования пациентки с определением наличия аллеля rs11773597 в промоторной области гена CYP3A4. Исследование показало содержание аллеля rs11773597 в промоторной области гена CYP3A4 - 40%. Своевременная хирургическая операция позволила бы сократить объем оперативного вмешательства.

Пример 3. Пациентка Т., 37 лет, диагноз миомы матки верифицирован более 5 лет назад. Жалобы на слабость, обильные кровотечения, отсутствие наступления беременности в течении последних 3-х лет. При бимануальном гинекологическом осмотре - тело матки увеличено и соответствует 14 неделям условной беременности, содержание гемоглобина в крови - 75 г/л. По данным ультразвукового исследования - размер матки 143×137, 3×128,6 мм, со множественными миоматозными узлами по всем стенкам, максимальный размер доминантного узла 81,2×67,3 мм. В плане коррекции анемии и уменьшения узлов принято решение о назначении терапии СМПР. Для оценки возможности назначения данной группы препаратов выполнено молекулярно-генетическое исследование промоторной области гена CYP3A4 с целью определения наличия аллеля rs11773597. В данном случает аллель rs11773597 был идентифицирован, что послужило отказом от намерения предоперационной гормональной подготовки СМПР. Пациентка обследована в течение 7 дней и подготовлена к оперативному лечению. Выполнено чревосечение, консервативная миомэктомия. Интраоперационно выполнена гемотрансфузия 2 доз эритроцитарной массы. Послеоперационный период без осложнений, наблюдался обычный при чревосечении длительный болевой синдром.

Таким образом, заявляемый способ позволяет выявить пациенток с миомой матки, которым можно назначить предоперационную гормональную терапию с помощью селективных модуляторов прогестероновых рецепторов (СМПР), ожидая значительного терапевтического эффекта от нее, чтобы подготовить больных к органосберегающей лапароскопической операции по удалению миоматозных узлов. Одновременно заявляемый способ дает возможность выявить пациенток, не поддающихся гормональной терапии, с тем, чтобы отказаться от длительной гормональной терапии, не приводящей в данном случае к улучшению состояния больной, и без промедления провести оперативное лечение, уменьшив тем самым объем вмешательства.

Изобретение относится к области медицины, в частности к гинекологии, и может быть использовано для лечения миомы матки, включающего оперативное вмешательство. С этой целью предварительно проводят молекулярно-генетическое обследование пациентки с определением наличия аллеля rs11773597 в промоторной области гена CYP3A4. При его отсутствии назначают предоперационную гормонотерапию с последующей лапароскопической органосберегающей операцией. В случае наличия аллеля rs11773597 в промоторной области гена CYP3A4 проводят гистерэктомию без предварительной гормональной терапии. Изобретение позволяет определить эффективность дооперационной гормональной терапии миомы матки, выбрать правильную тактику лечения, обеспечить своевременное проведение органосберегающей операции. 3 пр.

Способ лечения миомы матки, включающий оперативное вмешательство, отличающийся тем, что предварительно проводят молекулярно-генетическое обследование пациентки с определением наличия аллеля rs11773597 в промоторной области гена CYP3A4, и при его отсутствии назначают предоперационную гормонотерапию с последующей лапароскопической органосберегающей операцией, а в случае наличия аллеля rs11773597 в промоторной области гена CYP3A4 проводят гистерэктомию без предварительной гормональной терапии.