СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СОЕДИНЕНИЙ ПИРИМИДИНА И ПИРИДИНА С BTK ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/506 C07D403/12 A61P25/28 

Связанные заявки

По данной заявке испрашивают приоритет предварительной заявки США № 62/256,199, поданной 17 ноября 2015 года, содержание которой включено в настоящее описание по ссылке в полном объеме.

Область изобретения

Изобретение относится к ряду соединений пиримидина и пиридина, которые можно использовать в качестве терапевтических средств при лечении рассеянного склероза (MS) у млекопитающих. Более конкретно, варианты осуществления настоящего изобретения описывают необратимые ингибиторы киназы, включая в качестве неограничивающих примеров, ингибиторы тирозинкиназы Брутона (далее в настоящем описании обозначаемой как «BTK»). Способы получения указанных выше соединений раскрыты в дополнение ко включению этих соединений в фармацевтические композиции, которые содержат их.

Предпосылки

Протеинкиназы составляют большое семейство структурно родственных ферментов, которые отвечают за управление широким спектром процессов сигнальной трансдукции в клетке (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Киназы можно разделять на семейства по их субстратам, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липиды и т.д.). Идентифицированы мотивы последовательностей, которые в целом соответствуют каждому из этих семейств киназ (например, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).

Протеинкиназы можно охарактеризовать по их механизмам регуляции. Эти механизмы включают, например, аутофосфорилирование, трансфосфорилирование другими киназами, белок-белковые взаимодействия, белок-липидные взаимодействия и белок-полинуклеотидные взаимодействия. Индивидуальную протеинкиназу может регулировать больше чем один механизм.

Киназы регулируют многие различные клеточные процессы, включая в качестве неограничивающих примеров пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, моторику, транскрипцию, трансляцию и другие процессы передачи сигналов, посредством добавления фосфатных групп на белки-мишени. Эти события фосфорилирования действуют в качестве молекулярных переключателей, которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белка-мишени. Фосфорилирование белков-мишеней происходит в ответ на различные внеклеточные сигналы (гормоны, нейротрансмиттеры, факторы роста и дифференцировки и т.д.), события клеточного цикла, средовые или пищевые стрессы и т.д. Соответствующие функции протеинкиназ в путях передачи сигналов состоят в том, чтобы активировать или инактивировать (непосредственно или опосредованно), например, метаболический фермент, регуляторный белок, рецептор, цитоскелетный белок, ионный канал или насос или фактор транскрипции. Неконтролируемая передача сигналов из-за дефектного управления фосфорилированием белков вовлечена во многие заболевания, в том числе такие как воспаление, злокачественная опухоль, аллергия/астма, заболевания и состояния иммунной системы, заболевания и состояния центральной нервной системы и ангиогенез.

BTK, член семейства Tec нерецепторных тирозинкиназ, представляет собой сигнальный фермент, экспрессируемый в гематопоэтических клетках всех типов, за исключением T-лимфоцитов и естественных киллерных клеток. BTK играет хорошо описанную роль в B-клеточном пути передачи сигнала, связывающем стимуляцию B-клеточного рецептора клеточной поверхности с внутриклеточными реакциями ниже по каскаду. BTK также является регулятором развития, активации, передачи сигналов и выживаемости B-клеток (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Кроме того, BTK проявляет физиологический эффект через другие пути передачи сигнала гематопоэтических клеток, например, Toll-подобный рецептор (TLR) и продуцирование TNF-a в макрофагах, опосредованное цитокиновыми рецепторами, передачу сигналов рецептора IgE (FcεR¹) в тучных клетках, ингибирование передачи Fas/APO-1 апоптозных сигналов в лимфоидных клетках B-клеточной линии дифференцировки и стимулируемой коллагеном агрегации тромбоцитов. BTK имеет АТФ-связывающий карман с высоким сходством с киназами семейства Src, такими как лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck) и Lyn. При сравнении BTK с другими киназами находят консервативный остаток цистеина, Cys-481, в 11 из 491 киназы, в частности, среди членов семейств киназ Tec и EGFR (рецептор эпидермального фактора роста).

BTK играет важные роли в развитии, дифференцировке, активации и пролиферации B-клеток, а также образовании их антител и цитокинов. Кроме того, Btk играет центральную роль в других иммунологических процессах, таких как продуцирование цитокинов нейтрофилами, тучными клетками и моноцитами, дегрануляция нейтрофилов и тучных клеток, а также дифференцировка/активация остеокластов. Активация B-клеток, нарушение толерантности и продуцирование аутоантител с одной стороны и провоспалительная среда, возникающая из-за усиленной активации моноцитов, нейтрофилов и тучных клеток, с другой стороны, являются ключевыми в этиологии аутоиммунных заболеваний, в том числе (но не ограничиваясь этим) ревматоидного артрита и системной красной волчанки.

Разработаны терапевтические соединения обратимых ингибиторов киназ. Однако эти обратимые ингибиторы имеют определенные недостатки. Многие обратимые ингибиторы киназ взаимодействуют с сайтом связывания АТФ. Учитывая то, что структура сайтов связывания АТФ является очень консервативной среди киназ, сложно разрабатывать обратимый ингибитор, который избирательно ингибирует желаемую киназу (т.е. мишень). Кроме того, учитывая, что многие обратимые ингибиторы киназ легко диссоциируют от их полипептида-мишени(полипептидов-мишеней), поддержание ингибирования в течение длительных периодов времени может быть затруднительным. Следовательно, при использовании обратимых ингибиторов киназ в качестве терапевтических средств, часто необходимы дозы, близкие к токсичным, и/или частое дозирование для того, чтобы достигать планируемый биологический эффект.

Следовательно необходимы необратимые ингибиторы киназ, которые ковалентно связываются со своим полипептидом-мишенью (полипептидами-мишенями) без (по существу) связывания вне полипептидов-мишеней и, тем самым, не проявляют нежелательные эффекты вне мишеней.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на соединения формул, представленных в настоящем описании, для лечения и/или профилактики рассеянного склероза (MS), в том числе рецидивирующего MS (RMS), рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS), прогрессирующего MS (PMS), вторичного прогрессирующего MS (SPMS), первичного прогрессирующего MS (PPMS) и прогрессирующе-рецидивирующего MS (PRMS).

Описание фигур

Фиг. 1: (a) профилактическое лечение с использованием (1) задерживало начало и снижало тяжесть заболевания при SJL-EAE; (b) максимальная клиническая оценка на пике; (c) начало заболевания; (d) кумулятивная клиническая оценка.

Фиг. 2: профилактическое лечение с использованием (1) снижало активность рецидивирования при SJL-EAE; (a) время до первого рецидива; (b) общее число рецидивов; (c) сводка.

Фиг. 3: (a) терапевтическое лечение с использованием (1) снижало тяжесть заболевания при SJL-EAE; (b) кумулятивная оценка EAE.

Фиг. 4: терапевтическое лечение с использованием (1) снижало активность рецидивирования при SJL-EAE; (a) время до первого рецидива; (b) общее число рецидивов; (c) сводка.

Фиг. 5: сводная таблица данных клинической оценки: соединение (1).

Фиг. 6: заполнение BTK после профилактического лечения с использованием (1) (через 24 часа после лечения); (a) первая доза; (b) последняя доза.

Фиг. 7: (a) заполнение BTK после первой дозы (1) (терапевтическое исследование); (b) концентрации BTK в крови после первой дозы (1) (терапевтическое исследование).

Фиг. 8: заполнение BTK после терапевтического лечения с использованием (1) (через 24 часа после лечения).

Фиг. 9: (a) соединение (2) значительно снижает тяжесть заболевания при профилактическом введении; (b) кумулятивная оценка EAE.

Фиг. 10: (a) соединение (2) снижало заболеваемость заболевания и рецидивы в модели EAE; (b) сводка.

Фиг. 11: схема эксперимента по PK/PD соединения (2).

Фиг. 12: (a) заполнение BTK соединением (2) через 2 ч после дозы; (b) заполнение BTK соединением (2) через 24 ч после дозы (обе измеряли с помощью MSD анализа захвата стрептавидина).

Фиг. 13: концентрации свободного соединения (2) в плазме через 2 ч и 24 ч после дозы (измеряли с помощью анализа сухой капли крови).

Фиг. 14: (a) терапевтическое дозирование соединения (2) снижало тяжесть заболевания при SJL-EAE; (b) кумулятивная оценка EAE.

Фиг. 15: (a) терапевтическое дозирование соединения (2) пролонгировало время до первого рецидива и снижало рецидивы; (b) число рецидивов; (c) сводка.

Фиг. 16: схема эксперимента с соединением (2).

Фиг. 17: (a) заполнение BTK соединением (2) через 2 ч после дозы; (b) заполнение BTK соединением (2) через 24 ч после дозы (измеряли с помощью MSD анализа захвата стрептавидина).

Фиг. 18: (a) терапевтическое дозирование соединения (2) снижало тяжесть заболевания при SJL-EAE; (b) кумулятивная оценка.

Фиг. 19: (a) терапевтическое дозирование соединения (2) снижало число рецидивов; (b) сводка.

Фиг. 20: (a) полутерапевтическое дозирование соединения (2) снижало тяжесть заболевания при SJL-EAE; (b) кумулятивная оценка.

Фиг. 21: (a) терапевтическое дозирование соединения (2) снижало число рецидивов; (b) число рецидивов; (c) сводка.

На всем протяжении описания и фиг., термины соединение (1) и соединение (A250) используют взаимозаменяемо. На всем протяжении описания и фиг., термины соединение (2) и соединение (A225) используют взаимозаменяемо.

Описание изобретения

Настоящее изобретение предусматривает ряд новых пиримидиновых и пиридиновых ингибиторов киназ. В некоторых вариантах осуществления указанные ингибиторы киназ представляют собой необратимые ингибиторы тирозинкиназ. В предпочтительных вариантах осуществления указанные необратимые ингибиторы киназ ингибируют BTK. Хотя не предусмотрено, что соединения, описанные в настоящем изобретении, ограничены каким-либо конкретным механизмом действия, в некоторых вариантах осуществления указанные необратимые ингибиторы киназ проявляют физиологический эффект посредством образования ковалентной связи с Cys 481 в BTK. Важно, что гомологи этого Cys 481 в BTK находят в других киназах. Варианты осуществления настоящего изобретения также описывают способы синтеза указанных необратимых ингибиторов, способы использования указанных необратимых ингибиторов при лечении заболеваний (включая нейродегенеративные заболевания). Кроме того, описаны фармацевтические составы, которые содержат необратимые ингибиторы киназы, включая их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарственные средства, которые являются ингибиторами киназ и которые можно использовать при лечении указанных выше заболеваний.

В одном из аспектов изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рассеянного склероза (MS), в том числе рецидивирующего MS (RMS), рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS), прогрессирующего MS (PMS), вторичного прогрессирующего MS (SPMS), первичного прогрессирующего MS (PPMS) и прогрессирующе-рецидивирующего MS (PRMS), включающему введение субъекту соединения формулы (I):

в котором:

X обозначает CH или N,

R¹ обозначает NH₂, CONH₂ или H,

R² обозначает Hal, Ar¹ или Het¹,

R³ обозначает NR⁵[C(R⁵)₂]_nHet², NR⁵[C(R⁵)₂]_nCyc, Het², O[C(R⁵)₂]_nAr², NR⁵[C(R⁵)₂]_nAr², O[C(R⁵)₂]_nHet², NR⁵(CH₂)_pNR⁵R⁶, O(CH₂)_pNR⁵R⁶ или NR⁵(CH₂)_pCR⁷R⁸NR⁵R⁶,

R⁴ обозначает H, CH₃ или NH₂,

R⁵ обозначает H или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома C,

R⁶ N(R⁵)₂CH₂CH=CHCONH, Het³CH₂CH=CHCONH, CH₂=CHCONH(CH₂)_n, Het⁴(CH₂)_nCOHet³-диил-CH₂CH=CHCONH, HC≡CCO, CH₃C≡CCO, CH₂=CH-CO, CH₂=C(CH₃)CONH, CH₃CH=CHCONH(CH₂)_n, N≡CCR⁷R⁸CONH(CH₂)_n, Het⁴NH(CH₂)_pCOHet³-диил-CH₂CH=CHCONH, Het⁴(CH₂)_pCONH(CH₂CH₂O)_p(CH₂)_pCOHet³-диил-CH₂CH=CHCONH, CH₂=CHSO₂, ACH=CHCO, CH₃CH=CHCO, Het⁴(CH₂)_pCONH(CH₂)_pHet³-диил-CH₂CH=CHCONH, Ar³CH=CHSO₂, CH₂=CHSO₂NH или N(R⁵)CH₂CH=CHCO,

R⁷, R⁸ обозначают вместе алкилен, имеющий 2, 3, 4 или 5 атомов C,

Ar¹ обозначает фенил или нафтил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R⁶, Hal, (CH₂)_nNH₂, CONHAr³, (CH₂)_nNHCOA, O(CH₂)_nAr³, OCyc, A, COHet³, OA и/или OHet³ (CH₂),

Ar² обозначает фенил, нафтил или пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R⁶, Hal, OAr³, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHCOA и/или Het³,

Ar³ обозначает фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью OH, OA, Hal, CN и/или A,

Het¹ обозначает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R⁶, O(CH₂)_nAr³ и/или (CH₂)_nAr³,

Het² обозначает моно- или бициклический насыщенный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R⁶, Het³, CycSO₂, OH, Hal, COOH, OA, COA, COHet³, CycCO, SO₂ и/или =O,

Het³ обозначает моноциклический ненасыщенный, насыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью Hal, A и/или =O,

Het⁴ обозначает би- или трициклический ненасыщенный, насыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди-, три- или тетразамещенным с помощью A, NO₂, Hal и/или =O,

Cyc обозначает циклический алкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов C, который является незамещенным, монозамещенным или дизамещенным с помощью R⁶ и/или OH и который может содержать двойную связь,

A обозначает неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-10 атомов C, в котором 1-7 атомов H можно заменять на F и/или Cl и/или в котором одну или две несмежных группы CH₂ и/или CH можно заменять на O, NH и/или N,

Hal обозначает F, Cl, Br или I,

n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4,

p обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

и его фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, в том числе их смеси во всех соотношениях.

В целом, все остатки, которые встречаются больше чем один раз, могут быть идентичными или различными, т.е. независимыми друг от друга. В других вариантах осуществления остатки и параметры имеют значения, приведенные для формулы (I), пока в явной форме не указано иное.

В определенных вариантах осуществления Het¹ обозначает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, бензо-1,3-диоксолил, индазолил, азабицикло[3.2.1]октил, азабицикло-[2.2.2]октил, имидазолидинил, азетидинил, азепанил, бензо-2,1,3-тиадиазолил, тетрагидрофурил, диоксоланил, тетрагидротиенил, дигидропирролил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиридил, дигидропиридил или дигидробензодиоксинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R⁶, O(CH₂)_nAr³ и/или (CH₂)_nAr³.

В определенных вариантах осуществления Het¹ обозначает пиразолил, пиридил, пиримидинил, дигидропиридил или дигидробензодиоксинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R⁶, O(CH₂)_nAr³ и/или (CH₂)_nAr³.

В определенных вариантах осуществления Het² обозначает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, азабицикло[3.2.1]октил, азабицикло[2.2.2]октил, 2,7-диазаспиро[3.5]нонил, 2,8-диазаспиро[4.5]децил, 2,7-диазаспиро[4.4]нонил, 3-азабицило[3.1.0]гексил, 2-азаспиро[3.3]гептил, 6-азаспиро[3.4]октил, 7-азаспиро[3.5]нонил, 5-азаспиро[3.5]нонил, имидазолидинил, азетидинил, азепанил, тетрагидрофурил, диоксоланил, тетрагидротиенил, тетрагидроимидазолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиридил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R⁶, Het³, CycSO₂, OH, OA, COA, COHet³, CycCO, SO₂ и/или =O.

В определенных вариантах осуществления Het³ обозначает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, имидазолидинил, азетидинил, азепанил, тетрагидрофурил, диоксоланил, тетрагидротиенил, дигидропирролил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиридил или дигидропиридил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью Hal, A и/или =O.

В определенных вариантах осуществления Het³ обозначает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, дигидропирролил, дигидропиразолил или дигидропиридил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью Hal, A и/или =O.

В определенных вариантах осуществления Het⁴ обозначает гексагидротиено[3,4-d]имидазолил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил или 5H-дипирроло[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]диазаборинин-4-ий-уидил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди-, три- или тетразамещенным с помощью A, NO₂, Hal и/или =O.

В определенных вариантах осуществления

X обозначает CH или N,

R¹ обозначает NH₂, CONH₂ или H,

R² обозначает Hal, Ar¹ или Het¹,

R³ обозначает NR⁵[C(R⁵)₂]_nHet², NR⁵[C(R⁵)₂]_nCyc, Het², O[C(R⁵)₂]_nAr², NR⁵[C(R⁵)₂]_nAr², O[C(R⁵)₂]_nHet², NR⁵(CH₂)_pNR⁵R⁶, O(CH₂)_pNR⁵R⁶ или NR⁵(CH₂)_pCR⁷R⁸NR⁵R⁶,

R⁴ обозначает H,

R⁵ обозначает H или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома C,

R⁶ обозначает N(R⁵)₂CH₂CH=CHCONH, Het³CH₂CH=CHCONH, CH₂=CHCONH(CH₂)_n, Het⁴(CH₂)_nCOHet³-диил-CH₂CH=CHCONH, HC≡CCO, CH₃C≡CCO, CH₂=CH-CO, CH₂=C(CH₃)CONH, CH₃CH=CHCONH(CH₂)_n, N≡CCR⁷R⁸CONH(CH₂)_n, Het⁴NH(CH₂)_pCOHet³-диил-CH₂CH=CHCONH, Het⁴(CH₂)_pCONH(CH₂CH₂O)_p(CH₂)_pCOHet³-диил-CH₂CH=CHCONH, CH₂=CHSO₂, ACH=CHCO, CH₃CH=CHCO, Het⁴(CH₂)_pCONH(CH₂)_pHet³-диил-CH₂CH=CHCONH, Ar³CH=CHSO₂, CH₂=CHSO₂NH или N(R⁵)CH₂CH=CHCO,

R⁷, R⁸ обозначают вместе алкилен, имеющий 2, 3, 4 или 5 атомов C,

Ar¹ обозначает фенил или нафтил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R⁶, Hal, (CH₂)_nNH₂, CONHAr³, (CH₂)_nNHCOA, O(CH₂)_nAr³, OCyc, A, COHet³, OA и/или OHet³ (CH₂),

Ar² обозначает фенил или нафтил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R⁶, Hal, OAr³, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHCOA и/или Het³,

Ar³ обозначает фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью OH, OA, Hal, CN и/или A,

Het¹ обозначает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, бензо-1,3-диоксолил, индазолил, азабицикло[3.2.1]октил, азабицикло[2.2.2]октил, имидазолидинил, азетидинил, азепанил, бензо-2,1,3-тиадиазолил, тетрагидрофурил, диоксоланил, тетрагидротиенил, дигидропирролил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиридил, дигидропиридил или дигидробензодиоксинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R⁶, O(CH₂)_nAr³ и/или (CH₂)_nAr³,

Het² обозначает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, азабицикло[3.2.1]октил, азабицикло[2.2.2]октил, 2,7-диазаспиро[3.5]нонил, 2,8-диазаспиро[4.5]децил, 2,7-диазаспиро[4.4]нонил, 3-азабицило[3.1.0]гексил, 2-азаспиро[3.3]гептил, 6-азаспиро[3.4]октил, 7-азаспиро[3.5]нонил, 5-азаспиро[3.5]нонил, имидазолидинил, азетидинил, азепанил, тетрагидрофурил, диоксоланил, тетрагидротиенил, тетрагидроимидазолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиридил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R⁶, Het³, CycSO₂, OH, OA, COA, COHet³, CycCO, SO₂ и/или =O,

Het³ обозначает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, имидазолидинил, азетидинил, азепанил, тетрагидрофурил, диоксоланил, тетрагидротиенил, дигидропирролил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиридил или дигидропиридил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью Hal, A и/или =O,

Het⁴ обозначает гексагидротиено[3,4-d]имидазолил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил или 5H-дипирроло[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]диазаборинин-4-ий-уидил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди-, три- или тетразамещенным с помощью A, NO₂, Hal и/или =O,

Cyc обозначает циклический алкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов C, который является незамещенным или монозамещенным с помощью R⁶ и который может содержать двойную связь,

A обозначает неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-10 атомов C, в котором 1-7 атомов H можно заменять на F и/или Cl и/или в котором одну или две несмежных группы CH₂ и/или CH можно заменять на O, NH и/или N,

Hal обозначает F, Cl, Br или I,

n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4,

p обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рассеянного склероза (MS), в том числе рецидивирующего MS (RMS), рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS), прогрессирующего MS (PMS), вторичного прогрессирующего MS (SPMS), первичного прогрессирующего MS (PPMS) и прогрессирующе-рецидивирующего MS (PRMS), включающему введение субъекту соединения формулы (II):

формула (II),

и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, сольватов солей или пролекарственных средств,

в которой:

X представляет собой H или CH₃ или NH₂,

Y представляет собой H, Hal или отсутствует,

B представляет собой N или CH,

E представляет собой NH₂ или H,

W представляет собой NR, O или циклический амин,

Z представляет собой независимо CH₂, CH₃, CH₂-CH₂, CH-CH₂, H, NH или отсутствует,

«линкер» представляет собой (CH₂)_n, в котором: n представляет собой 1, 2 или 3, или необязательно замещенную группу, выбранную из фенильного кольца, арильного кольца, гетероарильного кольца, разветвленной или неразветвленной алкильной группы, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота или кислорода, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота или кислорода, или 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-5 гетероатомов, прикрепленных к гетеро насыщенному кольцу. Линкеры также могут представлять собой циклоалканы, необязательно замещенные гетероатомами (независимо выбранными из азота или кислорода), циклоалканы, необязательно замещенные с использованием -NH или OH, конденсированные кольца или кольца с мостиками или необязательно замещенные спироциклические кольца, которые необязательно содержат гетероатомы,

A представляет собой моно- или бициклический ароматический гомо- или гетероцикл, имеющий 0, 1, 2, 3 или 4 атома N и/или O и 5, 6, 7, 8, 9 или 10 скелетных атомов C, который может быть незамещенным или, независимо от другого, моно-, ди- или тризамещенным с помощью Hal, OH или OR,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

R независимо представляет собой водород, кислород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 линейной или циклической алифатической, бензильной, фенильной группы, фенильной группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 атомами O, 4-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или моно- или бициклического ароматического гомо- или гетероцикла, имеющего 0, 1, 2, 3 или 4 атома N, O и 5, 6, 7 или 8 скелетных атомов C, который может быть незамещенным или, независимо другого, моно-, ди- или тризамещенным с помощью Hal, A, OH, NH₂, нитрила и/или CH(Hal)₃ или представляет собой неразветвленный или разветвленный линейный алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов C, в котором одну или две группы CH₂ можно заменять на атом O и/или группу -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -CONH-, -NHCO- или -CH=CH-, и в котором 1-3 атома H можно заменять на Hal,

R^q выбирают из --R, --A, галогена, --OR, --O(CH₂)_rOR, --R(NH), --NO₂, --C(O)R, --CO₂R, --C(O)N(R)₂, --NRC(O)R, --NRC(O)NR², --NRSO₂R или --N(R)₂,

r представляет собой 1-4,

n представляет собой 0-4 и

Q представляет собой электрофильную группу, такую как те, которые перечислены в таблице 1, где указанные электрофильные группы дополнительно могут содержать боеголовку.

Как используют в настоящем описании, термин «боеголовка» относится к части, функциональной группе или заместителю соединений, как заявлено в настоящем изобретении, где указанная часть, функциональная группа или заместитель ковалентно связывается с аминокислотой (такой как цистеин, лизин или любая другая аминокислота, нативная или модифицированная, которая может формировать указанную ковалентную связь), которая присутствует, например, в области связывания в заданном лиганде, где указанная боеголовка связывается с указанным лигандом, где ковалентное связывание между указанной боеголовкой и областью связывания указанного белка-мишени происходит в условиях, в которых происходит необратимое ингибирование физиологической функции указанного белка.

Хотя не предусмотрено, что настоящее изобретение ограничено конкретной группой для заместителя Q, как изложено выше в формуле (II), в определенных вариантах осуществления заместитель Q выбирают из групп, приведенных в таблице 1. Все соединения в таблице 1, представленные в рамке, не являются «боеголовками», как определено выше.

Таблица 1

где «» обозначает точку связывания Q с Z в формуле (II).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рассеянного склероза (MS), в том числе рецидивирующего MS (RMS), рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS), прогрессирующего MS (PMS), вторичного прогрессирующего MS (SPMS), первичного прогрессирующего MS (PPMS) и прогрессирующе-рецидивирующего MS (PRMS), который включает введение субъекту соединения формулы (III):

формула (III),

и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, сольватов солей или пролекарственных средств,

где

X представляет собой O или NH,

Y представляет собой N или CH,

W представляет собой H, NH₂ или CONH₂,

Q представляет собой H или NH₂,

R¹ представляет собой L¹-R⁴-L²-R⁵,

R² представляет собой M¹-S⁴-M²-S⁵

L¹ представляет собой одинарную связь, метилен или циклический A, который может быть моно- или дизамещенным с использованием N или NH₂,

R⁴ представляет собой Ar, A или циклический A, который может быть моно- или дизамещенным с использованием N, -O- или Hal,

R⁵ представляет собой Ar, A или циклический A, который может быть моно- или дизамещенным с использованием N, -O- или Hal или может отсутствовать. В предпочтительных вариантах осуществления R⁵ выбирают из группы, состоящей из 2-фторпиридина, 1-метилпиридин-2(1H)-она и 2-хлорпиридина,

L² представляет собой H, -O-, замещенный или незамещенный C₁-C₄ алкил, замещенный или незамещенный C₁-C₄ гетероалкил, C₁-C₆ алкоксиалкил, C₁-C₈ алкиламиноалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, C₁-C₄ алкил(арил), C₁-C₄ алкил(гетероарил), C₁-C₄ алки(C₃-C₈ циклоалкил) или C₁-C₄ алкил(C₂-C₈ гетероциклоалкил). В некоторых вариантах осуществления L² представляет собой --CH₂--O--(C₁-C₃ алкил), --CH₂--N(C₁-C₃ алкил)₂, C₁-C₄ алкил(фенил) или C₁-C₄ алкил (5- или 6-членный гетероарил). В некоторых вариантах осуществления L² представляет собой -A-. В некоторых вариантах осуществления L² отсутствует. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения L² выбирают из группы, состоящей из бут-3-ен-2-она, пропан-2-она, (E)-5-(диметиламино)пент-3-ен-2-она, (E)-пент-3-ен-2-он, пент-3-ин-2-она, 1-хлорпропан-2-она, (метилсульфонил)этана, (E)-5-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пент-3-ен-2-она или (Z)-пент-3-ен-2-она,

M¹ представляет собой одинарную связь,

S⁴ представляет собой Ar, A или циклический A, который может быть моно- или дизамещенным с использованием N, -O- или Hal. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения S⁴ представляет собой гетероароматическое 5-6-членное кольцо,

M² представляет собой O, NH, CH₂ или отсутствует,

S⁵ представляет собой H, Ar, A или циклический A, который может быть моно- или дизамещенным с использованием N, -O-, Hal. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения S⁵ выбирают из группы, состоящей из бут-3-ен-2-она, бензола, (E)-5-(диметиламино)пент-3-ен-2-она, этилбензола, 1-этил-2-метоксибензола, анилина и (E)-5-морфолинопент-3-ен-2-она. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения S⁵ отсутствует,

Ar представляет собой моно- или бициклический ароматический гомо- или гетероцикл, имеющий 0, 1, 2, 3 или 4 атома N и/или O и 5, 6, 7, 8, 9 или 10 скелетных атомов, которые могут быть незамещенными или, независимо друг от друга, моно-, ди- или тризамещенными с помощью Hal, A, OH, OA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, OCN, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, NHCOA, NHCONHA, NHCONH, CHO и/или COA, и в котором N-атом кольца можно замещать с помощью O-атома для того, чтобы формировать группу N-оксида, и в котором в случае бициклического ароматического цикла одно из двух колец может быть частично насыщенным,

A представляет собой неразветвленный или разветвленный линейный или циклический алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов C, в котором одну или две группы CH₂ можно заменять на атом O и/или с помощью группы -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-. -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- или -CH=CH-,

LA представляет собой неразветвленный или разветвленный линейный алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атомов C, в котором 1, 2 или 3 атома H можно заменять на Hal,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рассеянного склероза (MS), в том числе рецидивирующего MS (RMS), рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS), прогрессирующего MS (PMS), вторичного прогрессирующего MS (SPMS), первичного прогрессирующего MS (PPMS) и прогрессирующе-рецидивирующего MS (PRMS), включающему введение субъекту соединения формулы (IV):

формула (IV)

и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, сольватов солей или пролекарственных средств,

где

Z представляет собой N или CH,

X представляет собой O или NH, и

R³ выбирают из группы, состоящей из следующих структур:

где «R» обозначает точку связывания с Z в формуле IV.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рассеянного склероза (MS), в том числе рецидивирующего MS (RMS), рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS), прогрессирующего MS (PMS), вторичного прогрессирующего MS (SPMS), первичного прогрессирующего MS (PPMS) и прогрессирующе-рецидивирующего MS (PRMS), включающему введение субъекту соединения формулы (V):

и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, сольватов солей или пролекарственных средств,

где

X обозначает CH или N,

R¹ обозначает NR⁵[C(R⁵)₂]_nHet²,

R² обозначает Hal, Ar¹ или Het¹,

R³ обозначает NH₂,

R⁴ обозначает H, CH₃ или NH₂,

R⁵ обозначает H или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома C,

R⁶ обозначает N(R⁵)₂CH₂CH=CHCONH, Het³CH₂CH=CHCONH, CH₂=CHCONH(CH₂)_n, Het⁴(CH₂)_nCOHet³-диил-CH₂CH=CHCONH, HC≡CCO, CH₃C≡CCO, CH₂=CH-CO, CH₂=C(CH₃)CONH, CH₃CH=CHCONH(CH₂)_n, N≡CCR⁷R⁸CONH(CH₂)_n, Het⁴NH(CH₂)_pCOHet³-диил-CH₂CH=CHCONH, Het⁴(CH₂)_pCONH(CH₂CH₂O)_p(CH₂)_pCOHet³-диил-CH₂CH=CHCONH, CH₂=CHSO₂, ACH=CHCO, CH₃CH=CHCO, Het⁴(CH₂)_pCONH(CH₂)_pHet³-диил-CH₂CH=CHCONH, Ar³CH=CHSO₂, CH₂=CHSO₂NH или N(R⁵)CH₂CH=CHCO,

R⁷, R⁸ обозначают вместе алкилен, имеющий 2, 3, 4 или 5 атомов C,

Ar¹ обозначает фенил или нафтил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R⁶, Hal, (CH₂)_nNH₂, CONHAr³, (CH₂)_nNHCOA, O(CH₂)_nAr³, OCyc, A, COHet³, OA и/или OHet³ (CH₂),

Ar² обозначает фенил, нафтил или пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R⁶, Hal, OAr³, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHCOA и/или Het³,

Ar³ обозначает фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью OH, OA, Hal, CN и/или A,

Het¹ обозначает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R⁶, O(CH₂)_nAr³ и/или (CH₂)_nAr³,

Het² обозначает моно- или бициклический насыщенный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R⁶, Het³, CycSO₂, OH, Hal, COOH, OA, COA, COHet³, CycCO, SO₂ и/или =O,

Het³ обозначает моноциклический ненасыщенный, насыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью Hal, A и/или =O,

Het⁴ обозначает би- или трициклический ненасыщенный, насыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди-, три- или тетразамещенным с помощью A, NO₂, Hal и/или =O,

Cyc обозначает циклический алкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов C, который является незамещенным, монозамещенным или дизамещенным с помощью R⁶ и/или OH и который может содержать двойную связь,

A обозначает неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-10 атомов C, в котором 1-7 атомов H можно заменять на F и/или Cl и/или в котором одну или две несмежных группы CH₂ и/или CH можно заменять на O, NH и/или N,

Hal обозначает F, Cl, Br или I,

n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4,

p обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

и его фармацевтически пригодных солей, таутомеров и стереоизомеров, в том числе их смесей во всех соотношениях.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рассеянного склероза (MS), в том числе рецидивирующего MS (RMS), рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS), прогрессирующего MS (PMS), вторичного прогрессирующего MS (SPMS), первичного прогрессирующего MS (PPMS) и прогрессирующе-рецидивирующего MS (PRMS), включающему введение субъекту соединения, выбранного из таблицы 2:

Таблица 2

№ Химическое название «A1» (R)-1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A2» (R)-1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A3» N-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид «A4» (R)-1-(3-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A5» N-((1-(6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)метил)акриламид «A6» 1-(4-(((5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A7» N-((1-(6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)акриламид «A8» 4-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбонил)-1-метилпиридин-2(1H)-он «A9» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-он «A10» 5-(4-феноксифенил)-N4-((1-(винилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4,6-диамин «A11» (E)-1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бут-2-ен-1-он «A12» (4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)(2-фторпиридин-3-ил)метанон «A13» (E)-1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он «A14» N4-((1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамин «A15» (Z)-1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он «A16» 1-(4-(2-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A17» 1-(3-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A18» N-(2-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)акриламид «A19» (R)-1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A20» N-(1-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)циклопентил)акриламид «A21» 1-(3-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A22» 1-(4-(((5-фтор-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A23» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этанон «A24» (E)-7-(3-(4-(4-((3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)амино)-4-оксобут-2-ен-1-ил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5,5-дифтор-1,3-диметил-5H-дипирроло[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]диазаборинин-4-ий-5-уид «A25» 1-(4-(((2-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A26» (S)-1-(3-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A27» N-(2-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)этил)акриламид «A28» (S)-1-(3-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A29» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпроп-2-ен-1-он «A30» (4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)(циклогекс-1-ен-1-ил)метанон «A31» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)-3-метилбут-2-ен-1-он «A32» (4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)(циклопент-1-ен-1-ил)метанон «A33» 1-(4-(((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A34» 1-(4-(((6-амино-5-(4-(3-фторфенокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A35» (E)-7-(3-((2-(4-(4-((3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)амино)-4-оксобут-2-ен-1-ил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-3-оксопропил)-5,5-дифтор-1,3-диметил-5H-дипирроло[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]диазаборинин-4-ий-5-уид «A36» 1-(4-(((6-амино-2-метил-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A37» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A38» (R)-1-(3-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A39» 1-(4-(((6-амино-5-(4-(фениламино)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A40» 1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1H-пиррол-2(5H)-он «A41» 1-(4-(((6-амино-5-(4-бензилфенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A42» (4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)(циклобут-1-ен-1-ил)метанон «A43» (Z)-1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он «A44» 1-(4-(((6-амино-2-метил-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)(метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A45» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)-2-хлорэтанон «A46» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он «A47» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)(метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A48» 1-(3-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он «A49» N-((1S,3S)-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентил)акриламид «A50» N-(4-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)бутил)акриламид «A51» N-(цис-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексил)акриламид «A52» 1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он «A53» N-(транс-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексил)акриламид «A54» (E)-5-(4-феноксифенил)-N4-((1-(стирилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4,6-диамин «A55» N4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамин «A56» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)-2,3-дигидроксипропан-1-он «A57» 4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-2-он «A58» N-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)этенсульфонамид «A59» N-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)пропил)акриламид «A60» N-(5-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)акриламид «A61» (R)-1-(3-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ин-1-он «A62» (R,E)-1-(3-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он «A63» (E)-N-(цис-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид «A64» N-(цис-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексил)пропиоламид «A65» (S)-1-(2-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)метил)морфолино)проп-2-ен-1-он «A66» (R)-1-(2-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)метил)морфолино)проп-2-ен-1-он «A67» N-(3-((6-амино-5-(1-(3-фторбензил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A68» 1-(3-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)проп-2-ин-1-он «A69» N-(3-((6-амино-5-(1-(4-цианобензил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A70» N-(3-((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид «A71» (E)-1-(3-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он «A72» N-(3-((6-амино-5-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A73» (R,E)-1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он «A74» (R,E)-1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он «A75» 1-(транс-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-4-гидроксипирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A76» 1-(4-(((2-амино-3-(4-феноксифенил)пиридин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A77» 1-(4-(((6-амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A78» 1-(4-(((6-амино-5-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A79» 1-(4-(((6-амино-5-(4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A80» 1-(4-(((6-амино-5-(4-(4-(фторфенокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A81» 1-(4-(((6-амино-5-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A82» 1-(4-(((6-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A83» 1-(4-(((6-амино-5-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A84» 1-(4-(((6-амино-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A85» 1-(4-(((6-амино-5-(4-метоксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A86» 4-(4-(4-(((1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил)амино)-6-аминопиримидин-5-ил)фенокси)бензонитрил «A87» 1-(4-(((6-амино-5-(2,5-дифтор-4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A88» 1-(4-(((6-амино-5-(2,3-дифтор-4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A89» 1-(4-(((6-амино-5-(4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A90» 1-(4-(((6-амино-5-(4-фенокси-2-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A91» 1-(2-(6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)проп-2-ен-1-он «A92» 1-(8-(6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)проп-2-ен-1-он «A93» 1-(7-(6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)проп-2-ен-1-он «A94» 1-(4-(((6-амино-5-(4-(4-гидроксифенокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A95» 1-(4-(((6-амино-5-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A96» 1-(4-(((6-амино-5-(4-(пиридин-3-илокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A97» 1-(4-(((6-амино-5-(4-(пиридин-4-илокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A98» 1-(4-(((6-амино-5-(4-(п-толилокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A99» 1-(4-(((6-амино-5-(4-(циклогексилокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A100» N4-((1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил)-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамин гидрохлорид «A101» (3S,4S)-4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-3-ол гидрохлорид «A102» (E)-1-(6-((6-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он «A103» 1-(3-(2-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A104» 1-(3-(2-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)азетидин-1-ил)проп-2-ин-1-он «A105» (E)-1-(6-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он «A106» 1-(6-((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он «A107» 1-(6-((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он «A108» 1-(6-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бут-2-ин-1-он «A109» 1-((3S,4S)-4-(((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-3-гидроксипиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A110» 1-((3S,4S)-4-(((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-3-гидроксипиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он «A111» 1-(6-((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)проп-2-ин-1-он «A112» 1-(6-((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)проп-2-ин-1-он «A113» 1-(2-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он «A114» 1-(6-((6-амино-5-(4-(пиридин-4-илокси)фенил)пиримидин-4-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он «A115» 1-(2-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)проп-2-ин-1-он «A116» 1-(6-((6-амино-5-(1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он «A117» N-(1,3-транс-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)акриламид «A118» N-((1,3-цис-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)акриламид «A119» N4-(2-((2-хлорэтил)сульфонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамин «A120» 1-(6-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он «A121» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-метоксипиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A122» N-(6-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)спиро[3.3]гептан-2-ил)акриламид «A123» 1-(1-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)проп-2-ен-1-он «A124» 1-(6-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он «A125» 1-(8-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-5-азаспиро[3.5]нонан-5-ил)проп-2-ен-1-он «A126» (E)-1-((3S,4S)-4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он «A127» (E)-1-(6-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он «A128» сложный метиловый эфир 3-((6-амино-5-хлор-пиримидин-4-иламино)-метил)-бензойной кислоты «A129» сложный метиловый эфир транс-3-(6-амино-5-хлор-пиримидин-4-иламино)-циклогексанкарбоновой кислоты «A130» сложный метиловый эфир (1R,3S)-3-(6-амино-5-хлор-пиримидин-4-иламино)-циклогексанкарбоновой кислоты «A131» сложный метиловый эфир 3-((6-амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино)-метил)-бензойной кислоты «A132» сложный метиловый эфир транс-3-(6-амино-5-(4-феноксифенил)-пиримидин-4-иламино)-циклогексанкарбоновой кислоты «A133» сложный метиловый эфир (1R,3S)-3-(6-амино-5-(4-феноксифенил)-пиримидин-4-иламино)-циклогексанкарбоновой кислоты «A134» -((6-амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино)-метил)-бензойная кислота «A135» (1S,3S)-3-(6-амино-5-(4-феноксифенил)-пиримидин-4-иламино)-циклогексанкарбоновая кислота «A136» (1R,3S)-3-(6-амино-5-(4-феноксифенил)-пиримидин-4-иламино)-циклогексанкарбоновая кислота «A137» (4-(6-амино-5-(4-феноксифенил)-пиримидин-4-иламино)-фенил)-N-метокси-N-метил-ацетамид «A138» 3-((6-амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино)-метил)-N-метокси-N-метил-бензамид «A139» (1S,3S)-3-(6-амино-5-(4-феноксифенил)-пиримидин-4-иламино)-циклогексанкарбоновой кислоты метокси-метил-амид «A140» (1R,3S)-3-(6-амино-5-(4-феноксифенил)-пиримидин-4-иламино)-циклогексанкарбоновой кислоты метокси-метил-амид «A141» 1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)-пиримидин-4-иламино)-метил)-фенил)-бут-2-ин-1-он «A142» 1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)-пиримидин-4-иламино)-метил)-фенил)-бут-2-ен-1-он «A143» 1-((1S,3S)-3-(6-амино-5-(4-феноксифенил)-пиримидин-4-иламино)-циклогексил)-пропенон «A144» 1-((1S,3S)-3-(6-амино-5-(4-феноксифенил)-пиримидин-4-иламино)-циклогексил)-бут-2-ен-1-он «A145» 1-((1S,3S)-3-(6-амино-5-(4-феноксифенил)-пиримидин-4-иламино)-циклогексил)-бут-2-ин-1-он «A146» 1-((1S,3R)-3-(6-амино-5-(4-феноксифенил)-пиримидин-4-иламино)-циклогексил)-бут-2-ен-1-он «A147» 1-((1S,3R)-3-(6-амино-5-(4-феноксифенил)-пиримидин-4-иламино)-циклогексил)-бут-2-ин-1-он «A148» (S)-1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A149» N-(3-((2-амино-3-(4-(бензилокси)фенил)пиридин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A150» 1-(3-((2-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A151» (E)-N-(3-((2-амино-3-(4-феноксифенил)пиридин-4-ил)окси)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид «A152» (E)-N-(3-((2-амино-3-(4-(бензилокси)фенил)пиридин-4-ил)окси)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид «A153» (E)-1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он «A154» N-цис-4-((6-амино-5-(4-(бензилокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексил)акриламид «A155» 4-(4-(((1-акрилоилпирролидин-3-ил)метил)амино)-6-аминопиримидин-5-ил)-N-фенилбензамид «A156» 1-(3-(((6-амино-5-(4-(бензилокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A157» 4-(4-(((1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил)амино)-6-аминопиримидин-5-ил)-N-фенилбензамид «A158» N-(3-((2-амино-3-(4-феноксифенил)пиридин-4-ил)окси)-4-фторфенил)акриламид «A159» 4-(4-((цис-4-акриламидоциклогексил)амино)-6-аминопиримидин-5-ил)-N-фенилбензамид «A160» (E)-1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он «A161» N-(3-((6-амино-5-(6-феноксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)окси)-4-фторфенил)акриламид «A162» N-(3-((6-амино-5-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A163» N-(3-((6-амино-5-(3-сульфамоилфенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A164» N-(3-((6-амино-5-(3-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A165» N-(3-((6-амино-5-(6-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A166» N-(3-((6-амино-5-(6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A167» N-(6-((5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)акриламид «A168» 1-(4-(((6-амино-5-(6-феноксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A169» 1-(4-(((6-амино-5-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A170» 1-((3S,4S)-4-(((6-амино-5-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-3-гидроксипиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A171» 1-(4-(((6-амино-2'-фенокси-[5,5'-бипиримидин]-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A172» N-(3-((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A173» N-((1S,3R)-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексил)акриламид «A174» N-((1R,3S)-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексил)акриламид «A175» N-((1R,3R)-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексил)акриламид «A176» N-((1S,3S)-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексил)акриламид «A177» N-(4-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)бицикло[2,1.1]гексан-1-ил)акриламид «A178» (R)-N4-(1-((перфторфенил)сульфонил)пирролидин-3-ил)-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамин «A179» (R)-N4-(1-((перфторфенил)сульфонил)пиперидин-3-ил)-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамин «A180» (R)-1-(3-((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A181» N-(цис-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентил)акриламид «A182» N-(3-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)циклобутил)акриламид «A183» N-(3-((6-амино-5-(1-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A184» N-(3-((6-амино-5-(1-(2-фторбензил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A185» 1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A186» N-(5-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)пиридин-3-ил)акриламид «A187» N-(3-((6-амино-5-(1-(4-фторбензил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A188» N-((1R,3S,5R)-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-5-гидроксициклогексил)акриламид (рацемический) «A189» N-(5-((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)акриламид «A190» N-(3-((6-амино-5-(1-(3-метилбензил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A191» N-(3-((6-амино-5-(1-(3-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A192» (R)-1-(2-(((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)метил)морфолино)проп-2-ен-1-он «A193» (S)-1-(2-(((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)метил)морфолино)проп-2-ен-1-он «A194» N-(3-((6-амино-5-(1-(2-цианобензил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A195» N-(3-((6-амино-5-(1-(3-(трифторметил)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A196» (R)-1-(3-(((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A197» N-(5-((6-амино-5-(4-(4-цианофенокси)фенил)пиримидин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)акриламид «A198» N-(3-((6-амино-5-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A199» 4-(4-(4-((((3S,4S)-1-акрилоил-3-гидроксипиперидин-4-ил)метил)амино)-6-аминопиримидин-5-ил)фенокси)бензонитрил «A200» (R)-4-(4-(4-((4-акрилоилморфолин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-5-ил)фенокси)бензонитрил «A201» (R)-4-(4-(4-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)метокси)-6-аминопиримидин-5-ил)фенокси)бензонитрил «A202» 4-(4-(4-((2-акрилоил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)-6-аминопиримидин-5-ил)фенокси)бензонитрил «A203» N-(3-((6-амино-5-(1-(3-цианобензил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A204» 1-((3S,5S)-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-5-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A205» 1-((3R,5R)-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-5-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A206» метил 3-((4-(4-(3-акриламидофенокси)-6-аминопиримидин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензоат «A207» 4-(4-(4-((2-акрилоил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)амино)-6-аминопиримидин-5-ил)фенокси)бензонитрил «A208» 4-(4-(4-(((8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)амино)-6-аминопиримидин-5-ил)фенокси)бензонитрил «A209» 1-(3-(((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он «A210» 1-((3R,4R)-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-4-гидроксипиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (рацемический) «A211» N-(3-((6-амино-5-(1-(3-(метилсульфонил)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A212» N-(3-((6-амино-5-(1-(3-(диметиламино)бензил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A213» N-(3-((6-амино-5-(4-(3-цианофенокси)фенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A214» 3-(4-(4-(((1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил)амино)-6-аминопиримидин-5-ил)фенокси)бензонитрил «A215» 1-((3S,4S)-4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-3-гидроксипиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-он «A216» 1-акрилоил-4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота «A217» (E)-4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пиперидин-4-карбоновая кислота «A218» (E)-1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)-4-(3-фторазетидин-1-ил)бут-2-ен-1-он «A219» (E)-1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)бут-2-ен-1-он «A220» (E)-1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он «A221» 1-(6-((6-амино-5-(4-(пиридин-3-илокси)фенил)пиримидин-4-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он «A222» (E)-1-(6-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-(3-фторазетидин-1-ил)бут-2-ен-1-он «A223» (E)-1-(6-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-(3-фторазетидин-1-ил)бут-2-ен-1-он «A224» (E)-N-(1,3-цис-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид «A225» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (2) «A226» (E)-1-(2-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он «A227» (E)-1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он «A228» (E)-N-(1,3-транс-3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид «A229» N-(1,3-цис-3-((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)акриламид «A230» (E)-N-(1,3-цис-3-((6-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид «A231» (E)-1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)-3-фенилпроп-2-ен-1-он «A232» 1-((3S,4S)-4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-3-(диметиламино)пропан-1-он «A233» 1-((3S,4S)-4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он «A234» 1-((3S,4S)-4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-3-морфолинопропан-1-он «A235» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он «A236» (E)-N-(1,3-цис-3-((6-амино-5-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид «A237» N-(1,3-транс-3-((6-амино-5-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)акриламид «A238» N-(1,3-цис-3-((6-амино-5-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)акриламид «A239» 1-акрилоил-4-(((6-амино-5-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота «A240» N-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)-2-фторфенил)акриламид «A241» N-(3-(4-амино-6-((4-феноксифенил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)акриламид «A242» N-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A243» N-(3-(2-амино-4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)фенил)акриламид «A244» N-(3-((2-амино-3-(4-феноксифенил)пиридин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A245» N-(3-(4-амино-6-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-ил)фенил)акриламид «A246» N-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)-4-фторфенил)акриламид «A247» (R)-1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A248» (E)-N-(3-(4-амино-6-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-ил)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид «A249» N-(3-((6-амино-5-(4-(бензилокси)фенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A250» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (1) «A251» N-(5-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)-2,4-дифторфенил)акриламид «A252» (E)-N-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид «A253» 1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A254» N-(3-((6-амино-5-(4-((2-метоксибензил)окси)фенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A255» N-(3-((5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A256» N-(3-((6-амино-5-(4-(бензилокси)-3-метоксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A257» N-(3-((6-амино-5-(4-(бензилокси)-2,3-дифторфенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A258» 4-(4-(3-акриламидофенокси)-6-аминопиримидин-5-ил)-N-фенилбензамид «A259» N-(3-((6-амино-5-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A260» N-(3-((6-амино-5-(4-((3-фторбензил)окси)фенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A261» N-(3-((6-амино-2'-(бензилокси)-[5,5'-бипиримидин]-4-ил)окси)фенил)акриламид «A262» 1-(3-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A263» 1-(4-(4-амино-6-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он «A264» N-(3-((6-амино-5-(4-((4-метоксибензил)окси)фенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A265» (E)-N-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)-4-морфолинобут-2-енамид «A266» N-((1s,4s)-4-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексил)акриламид «A267» N-(3-(4-((4-феноксифенил)амино)пиридин-3-ил)фенил)акриламид «A268» N-(3-((6-амино-5-(6-феноксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A269» 1-(3-((6-амино-5-(4-(бензилокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A270» N-(3-((3-(4-феноксифенил)пиридин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A271» N-(3-((2-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A272» 3-(3-акриламидофенил)-4-(4-феноксифенокси)пиколинамид «A273» 1-(3-(4-амино-6-((4-феноксифенил)амино)пиримидин-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он «A274» (E)-N-(3-(4-амино-6-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-ил)фенил)-4-морфолинобут-2-енамид «A275» (S)-1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A276» N-((1r,4r)-4-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексил)акриламид «A277» N-(3-((6-амино-5-(4-фтор-3-метоксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A278» N-(3-((6-амино-5-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A279» 1-(3-(4-амино-6-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он «A280» N-(4-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A281» N-(4-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)фенил)акриламид «A282» (E)-4-(диметиламино)-N-(3-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)фенил)бут-2-енамид «A283» N-(3-(4-((4-феноксифенил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)акриламид «A284» 1-(3-((5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A285» N-(3-((6-амино-5-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A286» 1-(3-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A287» N-(4-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)бензил)акриламид «A288» 1-(4'-(4-феноксифенокси)-5,6-дигидро-[3,3'-бипиридин]-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он «A289» N-(3-((6-амино-5-(4-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A290» (E)-N-(4-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид «A291» N-(3-((6-амино-5-(5-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A292» 1-(4-(((6-амино-5-(4-(бензилокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A293» (E)-4-морфолино-N-(3-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)фенил)бут-2-енамид «A294» N-(3-((6-амино-5-(4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A295» (E)-N-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)-4-(4-(5-((4S)-2-оксогексагидро-1H-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)пентаноил)пиперазин-1-ил)бут-2-енамид «A296» N-(3-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)фенил)бут-2-инамид «A297» N-(4-((3-(4-феноксифенил)пиридин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A298» N-(1-(6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)акриламид «A299» 1-(4-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A300» 3-(3-аминофенил)-4-(4-феноксифенокси)пиридин-2-амин «A301» (E)-N-(3-(4-амино-6-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-ил)фенил)-4-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)бут-2-енамид «A302» N-(3-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)бензил)акриламид «A303» 6-(4-аминофенокси)-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-амин «A304» N-(3-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)бензил)бут-2-инамид «A305» 6-(3-аминофенокси)-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-амин «A306» N-(3-(2-амино-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-ил)фенил)акриламид «A307» (E)-N-(3-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)фенил)бут-2-енамид «A308» N-(4-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)пропионамид «A309» N-((1-(6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метил)акриламид «A310» N-(3-(2-амино-4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)фенил)пропионамид «A311» (R)-N-(3-(4-амино-6-((1-фенилэтил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)акриламид «A312» 3-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)анилин «A313» 4-(3-аминофенокси)-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-амин «A314» 4-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)анилин «A315» (4-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)фенил)метанамин «A316» (3-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)фенил)метанамин «A317» 5-(3-аминофенил)-6-(4-феноксифенокси)пиримидин-4-амин «A318» N-(3-((3-(4-феноксифенил)пиридин-4-ил)окси)фенил)пропионамид «A319» N-(3-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)фенил)пропионамид «A320» N-(4-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)фенил)пропионамид «A321» N-(4-((3-(4-феноксифенил)пиридин-4-ил)окси)фенил)пропионамид «A322» N-(3-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)фенил)метакриламид «A323» N-(3-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)бензил)пропионамид «A324» N-(4-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)бензил)пропионамид «A325» N-(3-(4-амино-6-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-ил)фенил)пропионамид «A326» N-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)пропионамид «A327» (E)-N-(3-(4-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)бензил)бут-2-енамид «A328» 3-(4-феноксифенил)-4-(3-пропионамидофенокси)пиколинамид «A329» N-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1-цианоциклопропанкарбоксамид «A330» N-(3-(4-амино-6-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-ил)фенил)-1-цианоциклопропанкарбоксамид «A331» (E)-3-(7-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)нафтален-2-ил)-N,N-диметилакриламид «A332» 1-(4-(1-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A333» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он «A334» 1-(4-(((5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A335» 1-(4-(((6-амино-5-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A336» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-он «A337» N4-((1-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамин «A338» 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он «A339» N-(3-((6-амино-5-(4-(бензилокси)-2,5-дифторфенил)пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид «A340» N-(3-((2-амино-3-(4-феноксифенил)пиридин-4-ил)окси)фенил)бут-2-инамид «A341» (R)-1-(3-((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-он «A342» N-{3-[6-амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-илокси]-фенил}-2-хлорацетамид «A343» N-(3-{6-амино-5-[4-(2-фтор-бензилокси)-фенил]-пиримидин-4-илокси}-фенил)-акриламид «A344» N-(3-{6-амино-5-[4-(4-фтор-бензилокси)-фенил]-пиримидин-4-илокси}-фенил)-акриламид «A345» N-(3-{6-амино-5-[4-(3-фтор-бензилокси)-фенил]-пиримидин-4-илокси}-фенил)-2-хлор-ацетамид «A346» N-{3-[6-амино-5-(4-бензилокси-фенил)-пиримидин-4-илокси]-фенил}-пропионамид «A347» N-{3-[6-амино-5-(4-бензилокси-фенил)-пиримидин-4-илокси]-фенил}-2-хлор-ацетамид «A348» N-{3-[6-амино-5-(4-бензилокси-3-фтор-фенил)-пиримидин-4-илокси]-фенил}-акриламид «A349» N-{3-[6-амино-5-(4-бензилокси-2-фтор-фенил)-пиримидин-4-илокси]-фенил}-акриламид «A350» N-{3-(6-амино-5-(4-бензилокси-2-фтор-фенил)-пиримидин-4-илокси}-фенил)-2-хлор-ацетамид «A351» N-{3-[6-амино-5-(4-бензилокси-3-фтор-фенил)-пиримидин-4-илокси]-фенил}-2-хлор-ацетамид «A352» N-{4-[4-(3-акрилоиламино-фенокси)-6-амино-пиримидин-5-ил]-фенил}-бензамид

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рассеянного склероза (MS), в том числе рецидивирующего MS (RMS), рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS), прогрессирующего MS (PMS), вторичного прогрессирующего MS (SPMS), первичного прогрессирующего MS (PPMS) и прогрессирующе-рецидивирующего MS (PRMS), включающему введение субъекту соединения, выбранного из:

N-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил]-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамина (1); и

1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (2).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу, как описано выше, в котором соединением является N-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил]-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамин (1).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу, как описано выше, в котором соединением является 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (2).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рассеянного склероза (MS), включающему введение субъекту соединения (1).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рассеянного склероза (MS), включающему введение субъекту соединения (2).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рецидивирующего MS (RMS), включающему введение субъекту соединения (1).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рецидивирующего MS (RMS), включающему введение субъекту соединения (2).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS), включающему введение субъекту соединения (1).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS), включающему введение субъекту соединения (2).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики прогрессирующего MS (PMS), включающему введение субъекту соединения (1).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики прогрессирующего MS (PMS), включающему введение субъекту соединения (2).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики вторичного прогрессирующего MS (SPMS), включающему введение субъекту соединения (1).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики вторичного прогрессирующего MS (SPMS), включающему введение субъекту соединения (2).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики первичного прогрессирующего MS (PPMS), включающему введение субъекту соединения (1).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики первичного прогрессирующего MS (PPMS), включающему введение субъекту соединения (2).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики прогрессирующе-рецидивирующего MS (PRMS), включающего введение субъекту соединения (1).

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики прогрессирующе-рецидивирующего MS (PRMS), включающему введение субъекту соединения (2).

В целом, все остатки, которые встречаются больше чем один раз, могут быть идентичными или различными, т.е. не зависящими друг от друга. Ранее и далее остатки и параметры имеют значения, указанные для формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) и формулы (V), пока в явной форме не указано иное. Соответственно, изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) и формулы (V), в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из предпочтительных значений, указанных далее.

Термин «замещенный» предпочтительно относится к замене указанными выше заместителями, где возможно множество различных степеней замещения, если не указано иное.

Все физиологически приемлемые соли, производные, сольваты, сольваты солей и стереоизомеры этих соединений, в том числе их смеси во всех соотношениях, также находятся в соответствии с изобретением.

Соединения формулы (I), (II), (III), (IV) и (V) могут иметь один или несколько центров хиральности. Соответственно, они могут встречаться в различных энантиомерных формах и представлять собой рацемическую или оптически активную форму. Следовательно, изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений.

Поскольку фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может различаться, может быть желательно использовать энантиомеры. В этих случаях конечный продукт или даже промежуточные соединения можно разделять на энантиомерные соединения с помощью химических или физических мер, известных специалисту в данной области, или даже использовать как таковые в синтезе.

В случае рацемических аминов, образование диастереомеров происходит в смеси посредством реакции с оптически активным расщепляющим агентом. Примеры подходящих расщепляющих агентов представляют собой оптически активные кислоты, такие как R и S формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящим образом N-защищенные аминокислоты (например, N-бензоилпролин или N-бензолсульфонилпролин), или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Также благоприятным является хроматографическое разрешение энантиомеров с помощью оптически активного расщепляющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводов или хиральных производных метакрилатных полимеров, иммобилизованных на силикагеле). Подходящие элюенты для этой цели представляют собой смеси водных или спиртовых растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в соотношении 82:15:3. Изящный способ разрешения рацематов, содержащих сложноэфирные группы (например, сложные ацетиловые эфиры) состоит в использовании ферментов, в частности, эстераз.

Также предусмотрено, что соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) и формулы (V) включают их изотопно-меченные формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) и формулы (V) идентична этом соединению, за исключением того факта, что один или несколько атомов соединения заменены на атом или атомы, имеющие атомную массу или массовое число, которые отличаются от атомной массы или массового числа атома, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые легко коммерчески доступны и которые можно встраивать в соединение формулы I общеизвестными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶CI, соответственно. Также предусмотрено, что соединение формулы I, его пролекарственное средство или фармацевтически приемлемая соль любого из них, содержащие один или несколько указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов, представляют собой варианты осуществления настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I можно использовать многими полезными способами. Например, изотопно-меченное соединение формулы I, в которое встроен, например, радиоизотоп, такой как ³H или ¹⁴C, подходит для распределения лекарственного средства и/или субстрата при анализе тканей. Эти радиоизотопы, т.е. тритий (³H) и углерод-14 (¹⁴C), являются особенно предпочтительными вследствие простоты их получения и превосходной возможности обнаружения. Встраивание более тяжелых изотопов, например, дейтерия (²H), в соединение формулы I может иметь терапевтические преимущества вследствие более высокой метаболической стабильности этого изотопно-меченного соединения. Более высокая метаболическая стабильность отражается непосредственно в увеличенном времени полужизни in vivo или более низких дозах, которые, при некоторых обстоятельствах будут представлять предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I можно адаптировать для процедур, раскрытых в схемах синтеза и связанном описании, в части с примерами и в части о получении в данном тексте, заменяя не изотопно-меченный реагент на легко доступный изотопно-меченный реагент.

В других вариантах осуществления предусмотрено, что дейтерий (²H) можно встраивать в соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) и формулы (V). Такие дейтерированные соединения могут модифицировать окислительный метаболизм указанного дейтерированного соединения через первичный эффект изотопа, оказываемый на кинетику. Первичный эффект изотопа, оказываемый на кинетику, представляет собой изменение скорости химической реакции, которое является результатом изменения изотопных ядер, которое в свою очередь обусловлено изменением энергии основного состояниях, необходимым для формирования ковалентной связи после этого изотопного изменения. Замена более тяжелого изотопа обычно ведет к снижению энергии основного состояния для химической связи и, таким образом, вызывает снижение скорости разрушения связи, которое ограничивает скорость. Если разрушение связи происходит в области седловой точки или вблизи от нее около координат реакции с несколькими продуктами, по существу можно изменять соотношения распределения продуктов. Для объяснения: если дейтерий связан с атомом углерода в незаменяемом положении, различие скоростей kM/kD обычно составляют 2-7. Если наблюдают это различие скоростей в любых соединениях формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) и формулы (V), подверженных окислению, профиль этого соединения in vivo можно существенно модифицировать, что приведет к усовершенствованным фармакокинетическим свойствам.

При исследованиях и разработке терапевтических средств, специалист в данной области попытается оптимизировать фармакокинетические параметры, при этом сохраняя желательные in vitro свойства. Обоснованным является предположение о том, что многие соединения с плохими фармакокинетическими профилями, подвержены окислительному метаболизму. Анализ в микросомах печени in vitro, известный в данной области, может давать полезную информацию о ходе окислительного метаболизма этого типа, что, в свою очередь, делает возможной рациональную разработку дейтерированных соединений формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) и формулы (V) с усовершенствованной стабильностью через устойчивость к указанному окислительному метаболизму. Тем самым, можно достигать значительного усовершенствования фармакокинетических профилей соединений формулы, и можно выражать их количественно в отношении увеличения времени полужизни in vivo (t/2), концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (C_max), площади под кривой доза-эффект (AUC), и F; и в отношении сниженного клиренса, стоимости дозы и материалов.

Хотя не предусмотрено, что настоящее изобретение ограничено любым дейтерированным мотивом, следующее является примером. Соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) и формулы (V), которое имеет несколько потенциальных мест атаки для окислительного метаболизма, например, бензильные атомы водорода и атомы водорода, связанные с атомом азота, получают в виде ряда аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяют атомами дейтерия с тем, чтобы некоторые, большинство или все эти атомы водорода заместить на атомы дейтерия. Определение времени полужизни делает возможным благоприятное и точное определение степени, в которой происходит усовершенствование устойчивости к окислительному метаболизму. Таким образом, можно определять, что время полужизни исходного соединения может быть увеличено на вплоть до 100% в результате замены дейтерий-водород этого типа.

Замену дейтерий-водород в соединении формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) и формулы (V) также можно использовать для достижения благоприятной модификации спектра метаболитов начального соединения, чтобы уменьшать или устранять нежелательные токсичные метаболиты. Например, если токсичный метаболит возникает через окислительное расщепление углерод-водородной (C-H) связи, можно обоснованно предположить, что дейтерированный аналог будет значительно уменьшать или устранять образование нежелательного метаболита, даже если конкретное окисление не является стадией, определяющей скорость. Дополнительную информацию о существующем уровне техники в отношении замены дейтерий-водород можно найти, например, в Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, и Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.

Соединения по настоящему изобретению могут быть в форме пролекарственного соединения. «Пролекарственное соединение» обозначает производное, превращение которого в биологически активное соединение в соответствии с настоящим изобретением происходит при физиологических условиях в живом организме, например, посредством окисления, восстановления, гидролиза или тому подобного, осуществление каждого из которых происходит ферментативно или без вовлечения фермента. Примерами пролекарственных средств являются соединения, в которых аминогруппа в соединении по настоящему изобретению ацилирована, алкилирована или фосфорилированна, например, эйкозаноиламино, аланиламино, пивалоилоксиметиламино, или в которых гидроксильная группа ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или превращена в борат, например, ацетилокси, пальмитоилокси, пивалоилокси, сукцинилокси, фумарилокси, аланилокси, или в которых карбоксильная группа этерифицирована или амидирована, или в которых сульфгидрильная группа образует дисульфидный мостик с молекулой-носителем, например, пептидом, которая доставляет лекарственное средство избирательно к мишени и/или в цитозоль клетки. Эти соединения можно получать из соединений по настоящему изобретению в соответствии с общеизвестными способами. Другими примерами пролекарственных средств являются соединения, в которых карбоксилат в соединении по настоящему изобретению, например, превращают в алкил-, арил-, холин-, амино, сложный ацилоксиметиловый эфир, сложный линоленоиловый эфир.

Метаболиты соединений по настоящему изобретению также входят в объем настоящего изобретения.

Если может иметь место таутомерия, например, кето-енольная таутомерия, соединений по настоящему изобретению или их пролекарственных средств, индивидуальные формы, например, кетонная или енольная форма, заявляют отдельно и вместе в виде смесей в любом соотношении. То же самое применимо к стереоизомерам, например, энантиомерам, цис-/транс-изомерам, конформерам и т.п.

При желании, изомеры можно разделять способами, хорошо известными в данной области, например, посредством жидкостной хроматографии. То же самое применимо к энантиомерам, например, с использованием хиральных стационарных фаз. Дополнительно, энантиомеры можно выделять посредством превращения их в диастереомеры, т.е. сопрягая с энантиомерно чистым вспомогательным соединением, с последующим разделением получаемых диастереомеров и отщеплением остатка вспомогательного средства. Альтернативно, любой энантиомер соединения по настоящему изобретению можно получать с помощью стереоселективного синтеза, используя оптически чистые исходные материалы.

Соединения по настоящему изобретению могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, получаемым из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, в том числе неорганических оснований или кислот и органических оснований или кислот. В случаях, когда соединения по настоящему изобретению содержат одну или несколько кислых или основных групп, изобретение также включает соответствующие им фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности, их фармацевтически пригодные соли. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, которые содержат кислые группы, могут быть представлены в форме соли, и их можно использовать в соответствии с изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или в виде солей аммония. Более точные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли аммиака или органических аминов, например, таких как этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат одну или несколько основных групп, т.е. группы, которые могут быть протонированы, могут быть представлены в форме соли, и их можно использовать в соответствии с изобретением в форме их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлороводород, бромводород, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновые кислоты, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропановую кислоту, пивалевую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропановую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалисту в данной области. Если соединения по настоящему изобретению одновременно содержат кислые и основные группы в молекуле, изобретение также включает, в дополнение к указанным солевым формам, внутренние соли или бетаины (цвиттер-ионы). Соответствующие соли можно получать обычными способами, которые известны специалисту в данной области, например, посредством приведения их в контакт с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или дисперсанте, или посредством анионного обмена или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также относится ко всем солям соединений по настоящему изобретению, которые, вследствие низкой физиологической совместимости, не являются непосредственно пригодными для использования в фармацевтических средствах, но которые можно использовать, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению или его пролекарственное соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

«Фармацевтическая композиция» обозначает один или несколько активных ингредиентов и один или несколько инертных ингредиентов, которые составляют носитель, а также любой продукт, который является непосредственным или опосредованным результатом комбинации, комплексообразования или агрегирования любых двух или боле ингредиентов, или диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению охватывают любую композицию, полученную смешиванием соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать одно или несколько других соединений в качестве активных ингредиентов, таких как одно или несколько дополнительных соединений по настоящему изобретению или пролекарственное соединение или другие ингибиторы BTK.

Фармацевтические композиции включают композиции, подходящие для орального, ректального, топического, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), окулярного (глазного), легочного (назальная или буккальная ингаляция) или назального введения, несмотря на то, что наиболее подходящий путь в любом заданном случае зависит от природы и тяжести состояний, которые лечат, и от природы активного ингредиента. В целях удобства их можно представлять в стандартной дозированной форме и получать любыми из способов, хорошо известных в области фармацевтики.

В одном из вариантов осуществления указанные соединения и фармацевтическая композиция, или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарственное средство или гидрат и фармацевтически приемлемый носитель предназначены дл лечения множественного склероза (MS), в том числе рецидивирующего MS (RMS), рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS), прогрессирующего MS (PMS), вторичного прогрессирующего MS (SPMS), первичного прогрессирующего MS (PPMS) и прогрессирующе-рецидивирующего MS (PRMS).

Изобретение также относится к использованию соединений в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для лечения множественного склероза (MS), в том числе рецидивирующего MS (RMS), рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS), прогрессирующего MS (PMS), вторичного прогрессирующего MS (SPMS), первичного прогрессирующего MS (PPMS) и прогрессирующе-рецидивирующего MS (PRMS).

При практическом использовании соединения по настоящему изобретению можно комбинировать в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными способами фармацевтического компаундирования. Носитель может иметь широкий спектр форм, в зависимости от формы препарата, желаемой для введения, например, оральной или парентеральной (в том числе внутривенной). При получении композиций для оральной дозированной формы можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, например, таких как вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и т.п. В случае оральных жидких препаратов можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, например, такую как суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие средства, смазывающие средства, связывающие средства, средства для улучшения распадаемости и т.п. В случае оральных твердых препаратов, композиция может принимать формы, например, такие как порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, причем твердые оральные препараты предпочтительнее жидких препаратов.

По причине простоты их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее благоприятную форму оральной единицы дозирования, в случае которой очевидно используют фармацевтические носители. При желании, таблетки можно покрывать с помощью стандартных водных или неводных способов. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1 процента активного соединения. Процентная доля активного соединения в этих композициях, конечно, может варьировать и может в целях удобства составлять между приблизительно 2 процентами и приблизительно 60 процентами от массы единицы. Количество активного соединения в таких терапевтически эффективных композициях является таким, что получают эффективную дозу. Активные соединения также можно вводить интраназально, например, в виде жидких капель или спрея.

Таблетки, пилюли, капсулы и т.п. также могут содержать связывающее средство, такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как фосфат дикальция; средство для улучшения распадаемости, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; смазывающее средство, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Когда единица дозирования имеет форму капсулы, она может содержать, в дополнение к материалам вышеуказанного типа, жидкий носитель, такой как жирное масло.

Различные другие материалы могут присутствовать в виде покрытий или для того, чтобы модифицировать физическую форму единицы дозирования. Например, таблетки можно покрывать шеллаком, сахаром или и тем и другим. Сироп или эликсир может содержать, в дополнение к активному ингредиенту, сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как аромат вишни или апельсина.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить парентерально. Растворы или суспензии этих активных соединений можно получать в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным средством, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также можно получать в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и использования эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.

Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного использования, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального получения стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и текучей в такой степени, чтобы имела место легкая проходимость через иглу. Она должна быть стабильной при условиях изготовления и хранения и должна быть предохранена от контаминирующего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла.

Любой подходящий путь введения можно использовать для предоставления млекопитающему, в частности, человеку, эффективной дозы соединения по настоящему изобретению. Например, можно использовать оральный, ректальный, топический, парентеральный, глазной, легочный, назальный и т.п. Дозированные формы включают таблетки, лепешки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и т.п. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению вводят перорально.

Используемая эффективная доза активного ингредиента может варьировать в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, состояния, подлежащего лечению, и тяжести состояния, подлежащего лечению. Такую дозу может легко определять специалист в данной области.

Изобретение также относится к набору, состоящему из отдельных упаковок

a) эффективного количества соединения в соответствии с изобретением или его физиологически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства и

b) эффективного количества дополнительного активного ингредиента лекарственного средства.

Набор содержит подходящие контейнеры, такие как коробки, отдельные бутылки, мешки или ампулы. Набор может содержать, например, отдельные ампулы, каждая содержит эффективное количество соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, в том числе их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного ингредиента лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.

Экспериментальный раздел

Эффект соединения (1) при PLP_139-151 индуцированном EAE у мышей SJL (модель рецидивирующего ремиттирующего MS у мышей)

Соединение (1) вводили профилактически при PLP_139-151 индуцированном EAE самкам мышей SJL. Лечение начинали в сутки 0 после индуцирования: носитель, 0,3 мг/кг, 1,0 мг/кг и 3 мг/кг и FTY-720 по 3 мг/кг. Авторы изобретения также определяли PK/PD (заполнение рецепторов) при первой дозе и в конце исследования. Результаты предоставлены на фиг. 1 и 2.

Животные: 75 самок мышей SJL из Jax (10 недель по прибытии), по меньшей мере 18 г по прибытии.

Группы лечения

Группа Лечение Доза Схема Путь N A Имитация нет данных нет данных нет данных 5 B Носитель нет данных Профилактическая, QD PO 15 C 1 0,3 мг/кг Профилактическая, QD PO 15 D 1 1 мг/кг Профилактическая, QD PO 15 E 1 3 мг/кг Профилактическая, QD PO 15 F FTY-720 3 мг/кг Профилактическая, QD PO 10

Получение растворов:

Получение CFA: требуемый общий объем: 10 мл; 2 мг/мл M.T. добавляли в IFA для получения общей концентрации 2 мг/мл M.T. в CFA (добавляли 100 мг M.T. в 50 мл IFA).

Получение PLP_139-151: 100 мкг PLP_139-151: концентрация: 1 мг/мл; 25 мг PLP в 25 мл PBS. Эмульгировали PLP/CFA в соотношении 1:1 с использованием способа с гомогенизатором.

Получение PTX: стоковый раствор: 1 мл PBS добавляли во флакон с 50 мкг (хранили в холодильнике); 60 нг/мышь (0,2 мл/мышь)=0,3 мкг/мл (разведенный сток 1:167, 210 мкл в 35 мл PBS).

Эффект соединения (1) при PLP_139-151 индуцированном EAE у мышей SJL (BTKi в модели рецидивирующего ремиттирующего MS у мышей - терапевтическое дозирование)

Соединение (1) вводили при PLP_139-151 индуцированном EAE самкам мышей SJL в профилактической (начало лечения при индукции) и терапевтической (начало лечения при ремиссии) схеме дозирования. Исследование было дозозависимым: 0,3, 1 и 3 мг/кг для профилактической схемы дозирования и 1, 3 и 10 мг/кг для терапевтического дозирования. Вдобавок авторы изобретения определяли PK/PD после первой и последней дозы, чтобы сделать возможным моделирование эффекта в зависимости от заполнения рецепторов. См. фиг. 3-5.

Животные: 145 самок мышей SJL из Jax (10 недель по прибытии), по меньшей мере 18 г по прибытии.

Группы лечения

Группа Лечение Доза Схема Путь N A Имитация нет данных нет данных нет данных 5 B Носитель нет данных Профилактическая, QD PO 15 C (1) 0,3 мг/кг Профилактическая, QD PO 15 D (1) 1 мг/кг Профилактическая, QD PO 15 E (1) 3 мг/кг Профилактическая, QD PO 15 F FTY-720 1 мг/кг Профилактическая, QD PO 10 G Носитель нет данных Терапевтическая, QD PO 15 H (1) 1 мг/кг Терапевтическая, QD PO 15 I (1) 3 мг/кг Терапевтическая, QD PO 15 J (1) 10 мг/кг Терапевтическая, QD PO 15 K FTY-720 1 мг/кг Терапевтическая, QD PO 10

Индукция EAE у мышей SJL:

PLP139-15 растворяли в PBS и эмульгировали с равным объемом CFA с добавлением 2 мг/мл микобактерии туберкулеза (M.T.)(CFA уже содержит 1 мг/мл MT, так что добавляли еще 1 мг/мл до конечной концентрации 2 мг/мл). Мышам инъецировали s.c. 0,2 мл пептидной эмульсии в брюшную часть бока (по 0,1 мл на каждую сторону). В те же сутки и через 48 ч мышам инъецировали i.p. 200 мкл (60 нг) токсина Bordetella Pertussis в физиологическом растворе.

Получение растворов

Получение CFA: требуемый общий объем: 10 мл; 2 мг/мл M.T. добавляли в IFA для получения общей концентрации 2 мг/мл M.T. в CFA (добавляли 100 мг M.T. в 50 мл IFA).

Получение PLP_139-151: 100 мкг PLP_139-151: концентрация: 1 мг/мл; 25 мг PLP в 25 мл PBS; PLP/CFA эмульгировали в соотношении 1:1 с использованием способа с гомогенизатором.

Получение PTX: стоковый раствор: 1 мл PBS добавляли во флакон с 50 мкг (хранили в холодильнике); 60 нг/мышь (0,2 мл/мышь)=0,3 мкг/мл (разведенный сток 1:167, 210 мкл в 35 мл PBS).

Заполнение BTK в крови мыши (соединения 1 и 2)

Для того чтобы вычислять количество заполнения Btk, которого достигали после дозирования ингибитора Btk, собирали образцы у мышей, которых лечили носителем. Образцы группы носителя считали имеющими заполнение 0% и % заполнения у мышей, которых лечили ингибитором Btk, вычисляли относительно этого 0% значения. Кровь собирали и помещали в пробирки с антикоагулянтным покрытием. Приемлемыми антикоагулянтами являлись EDTA или гепарин. Собранную кровь держали при комнатной температуре (20-24°C) до обработки. Кровь (80 мкл) переносили в 1,5 мл пробирку Eppendorf с защелкивающейся крышкой, используя пипетку. Добавляли 800 мкл лизирующего красные клетки крови буфера комнатной температуры, пробирку закрывали и переворачивали 3 раза для перемешивания. Смесь инкубировали в течение 5 минут при комнатной температуре. Клетки осаждали посредством центрифугирования в течение 5 минут на 600 ×g при комнатной температуре и затем аспирировали, не затрагивая клеточный осадок. Клетки промывали ресуспендированием в 400 мкл лизирующего RBC буфера с использованием пипетки, после чего следовало центрифугирование в течение 5 минут на 600 ×g (комнатная температура) и аккуратная аспирация жидкости. Создавали стоковые инкубационные среды посредством объединения RPMI1640 и соединения зонда заполнения Btk. В среды не добавляли FBS или Pen/Strep. Соединение зонда предварительно растворяли в DMSO до 10 мМ и хранили аликвотами при -80°C. Добавляли 1 мкл 10 мМ соединения зонда на 10 мл RPMI1640 для получения стоковых инкубационных сред, содержащих в итоге 1 мкМ зонд. Осажденные клетки ресуспендировали в 1 мл инкубационных сред, содержащих зонд. Клетки инкубировали с зондом в течение 1 ч при 37°C в инкубаторе тканевых культур с регулируемым CO₂ при открытых крышках пробирок. Лизирующий буфер получали в течение 1 ч инкубации (добавляли 10 мкл протеазы HALT и коктейля ингибиторов фосфатаз на мл лизирующего буфера MPER. Охлаждали смешанный буфер на льду по меньшей мере 10 минут перед использованием). После 1 ч инкубации клетки осаждали посредством центрифугирования при комнатной температуре в течение 5 минут на 600 ×g. Среди аспирировали, а клетки ресуспендировали в 120 мкл охлажденного лизирующего буфера MPER. Инкубировали на льду после добавления лизирующего буфера и впоследствии хранили образцы при -80°C перед использовании в MSD анализе заполнения.

Зонд:

Оттаивали лизаты клеток, обработанных зондом, и количественно определяли биотинилированную Btk с использованием анализа захвата стрептавидина, выполняемого на платформе MSD. Микротитровальные планшеты MSD, покрытые стрептавидином, блокировали посредством инкубации с использованием 200 мкл/лунка казеин-содержащего блокирующего буфера из Pierce в течение 1 ч. Эту инкубацию и все другие инкубации в анализе осуществляли при комнатной температуре и аккуратном встряхивании на 200 об./мин на встряхивателе микротитровальных планшетов и планшет закрывали с использованием пластмассовой адгезивной уплотнительной пленки. После блокирования планшеты промывали 1 × 200 мкл/лунка (PBS/0,05% Tween 20). Добавляли стандарты по 100 мкл/лунка. Перед добавлением, клеточные лизаты разводили (10 мкл+200 мкл) в блокирующем буфере в отдельном планшете для разведения. 50 мкл разведенного клеточного лизата добавляли в 50 мкл блокирующего буфера на лунку до конечного объема 100 мкл/лунка. Его оставляли для инкубации в течение 1,5-2 ч при комнатной температуре. Стандарты анализировали в двух повторениях, также как и неизвестные образцы. Планшет промывали (3 × 200 мкл/лунка (PBS/0,05% Tween 20)) и добавляли антитело кролика против Btk (100 мкл/лунка), разведенное до 1 мкг/мл (1:1000) в блокирующем буфере. Раствор инкубировали в течение 1,5-2 ч при комнатной температуре со встряхиванием. Планшет промывали (3 × 200 мкл/лунка (PBS/0,05% Tween 20)) и добавляли SULFO-меченное антитело козы против кролика (100 мкл/лунка), разведенное до 1 мкг/мл (1:500) в блокирующем буфере. Раствор инкубировали в течение 1,5-2 ч при комнатной температуре со встряхиванием. Планшет промывали (3 × 200 мкл/лунка) (PBS/0,05% Tween 20), затем разбавляли (4× MSD Read Buffer) до 2× концентрации водой и затем добавляли по 150 мкл/лунка. Планшет незамедлительно считывали с использованием MSD Sector Imager 600. Данные обрабатывали с использованием программы программного обеспечения MSD Discovery Workbench.

Калибровочную кривую, использующую рекомбинантный Btk, предварительно обработанный биотинилированным зондом in vitro, использовали для количественного определения. Для того чтобы создавать стоковый стандарт, рекомбинантный Btk обрабатывали in vitro при 2 нг/мкл в PBS, содержащем 1 мг/мл BSA, с 1 мкМ зонда в течение 1 ч при 37°C и затем замораживали в аликвотах при -80°C.

Для того чтобы создавать калибровочную кривую, разводили аликвоту стокового стандарта рекомбинантного Btk 5 мкл+245 мкл блокирующего буфера. Затем разведенный стандарт дополнительно разводили в блокирующем буфере с серийными разведениями 1:2 (70 мкл+140 мкл блокирующего буфера). Стандарты получали в 96 планшете для разведения, также как образцы. Значения калибровочной кривой для Btk-биотина варьировали от 40 до 0,02 нг/мл. Аппроксимацию кривой осуществляли с использованием четырехпараметрической аппроксимации в программе программного обеспечения MSD Discovery Workbench.

В анализе, описанном выше, измеряют связывание зонда с Btk, где ингибиторы не связаны ковалентно с активным центром и, следовательно, обнаруживают не заполненные Btk. Таким образом, образцы, взятые у мышей, которых лечили носителем, содержат клетки с абсолютно не заполненными Btk, и количество Btk-биотина, обнаруживаемого в этих образцах, принимали в качестве 0% заполнения. Клетки из образца белых клеток крови, которые инкубировали ex vivo с 1 мкМ соединения (1) в течение 10 мин перед обработкой зондом, принимали в качестве 100% заполнения. Процент заполнения во всех образцах вычисляли относительно значения группы носителя, которое принимали в качестве 0% заполнения. См. фиг. 6-8, 12, 13 и 17.

Эффект соединения (2) при PLP_139-151 индуцированном EAE у мышей SJL (BTKi в модели рецидивирующего ремиттирующего MS у мышей)

Соединение 2 вводили профилактически (начиная в сутки индукции) при PLP_139-151 индуцированном EAE самкам мышей SJL. по 3 мг/кг PO, для чего в публикации показана эффективность в моделях RA. Лечение начинали в сутки 0 после индуцирования: носитель, 0,3 мг/кг, 1,0 мг/кг и 3 мг/кг PO QD. Конечные точки включали клиническую оценку и массу тела, заполнение рецепторов и экспрессию CD69 в конце исследования (через 2 ч и 24 ч после введения). Фиг. 9-11.

Животные: 90 самок мышей SJL из Jax (10 недель по прибытии), по меньшей мере 18 г по прибытии.

Группы лечения

У 90 мышей индуцировали PLP/CFA/PTX. Профилактическое лечение начинали в те же сутки, что и индукцию EAE (перед индукцией).

Группа Лечение Доза Схема Путь N A Имитация нет данных нет данных нет данных 3 B Носитель нет данных Профилактическая, QD PO 15 C RN486 30 мг/кг Профилактическая, QD PO 15 D 2 0,3 мг/кг Профилактическая, QD PO 15 E 2 1 мг/кг Профилактическая, QD PO 15 F 2 3 мг/кг Профилактическая, QD PO 15 G FTY-720 1 мг/кг Профилактическая, QD PO 7 H Против CD20 250 мкг/мышь Профилактическая (один раз в сутки 0) IV 5

Индукция EAE у мышей SJL

PLP_139-15 растворяли в PBS и эмульгировали в равном объеме CFA с добавлением 2 мг/мл микобактерии туберкулеза (M.T.) (CFA уже содержит 1 мг/мл MT, так что добавляли еще 1 мг/мл до конечной концентрации 2 мг/мл). Мышам инъецировали s.c. 0,2 мл пептидной эмульсии в брюшную часть бока (по 0,1 мл на каждую сторону). В те же сутки и через 48 ч мышам инъецировали i.p. 200 мкл (60 нг) токсина Bordetella Pertussis в физиологическом растворе.

Получение растворов:

Получение CFA: требуемый общий объем: 10 мл; 2 мг/мл M.T. добавляли в IFA для получения общей концентрации 2 мг/мл M.T. в CFA (добавляли 100 мг M.T. в 50 мл IFA).

Получение PLP_139-151: 100 мкг PLP_139-151: концентрация: 1 мг/мл; 15 мг PLP в 15 мл PBS. PLP/CFA в соотношении 1:1 эмульгировали с использованием способа с гомогенизатором.

Получение PTX: стоковый раствор: 1 мл PBS добавляли во флакон с 50 мкг (хранили в холодильнике)

60 нг/мышь (0,2 мл/мышь)=0,3 мкг/мл (разведенный сток 1:100, 150 мкл в 25 мл PBS).

Эффект терапевтического лечения с использованием BTKi при PLP_139-151 индуцированном EAE у мышей SJL

Соединение 2 вводили терапевтически при PLP_139-151 индуцированном EAE самкам мышей SJL. Дозирование начинали в сутки 9 после индуцирования: носитель, 1,0 мг/кг, 3 мг/кг, 10 мг/кг PO QD. Конечные точки включали клиническую оценку, заполнение рецепторов и экспрессию CD69 в конце исследования (через 2 ч и 24 ч после введения). Фиг. 14-16. Истощающее B-клетки антитело использовали в качестве эталона (против CD20).

Животные: 100 самок мышей SJL из Jax (10 недель по прибытии), по меньшей мере 18 г по прибытии.

Группы лечения

У 100 мышей индуцировали PLP/CFA/PTX. При первых признаках заболевания мышей рандомизировали в различные группы лечения в соответствии с их клинической оценкой.

Группа Лечение Доза Схема Путь N A Имитация нет данных нет данных нет данных 5 B Носитель нет данных Терапевтическая, QD PO 15 C RN486 30 мг/кг Терапевтическая, QD PO 15 D 2 1 мг/кг Терапевтическая, QD PO 15 E 2 3 мг/кг Терапевтическая, QD PO 15 F 2 10 мг/кг Терапевтическая, QD PO 15 G Изотипическое 250 мкг/мышь Терапевтическая IV 10 H Против CD20 250 мкг/мышь Терапевтическая IV 10

Индукция EAE у мышей SJL

PLP139-15 растворяли в PBS и эмульгировали с использованием равного объема CFA с добавлением 2 мг/мл микобактерии туберкулеза (M.T.) (CFA уже содержит 1 мг/мл MT, так что добавляли еще 1 мг/мл до конечной концентрации 2 мг/мл). Мышам инъецировали s.c. 0,2 мл пептидной эмульсии в брюшную часть бока (по 0,1 мл на каждую сторону). В те же сутки и через 48 ч мышам инъецировали i.p. 200 мкл (60 нг) токсина Bordetella Pertussis в физиологическом растворе.

Получение растворов:

Получение CFA: требуемый общий объем: 10 мл; добавляли 2 мг/мл M.T. в IFA для получения общей концентрации 2 мг/мл M.T. в CFA (добавляли 100 мг M.T. в 50 мл IFA).

Получение PLP_139-151: 100 мкг PLP_139-151: концентрация: 1 мг/мл; 20 мг PLP в 20 мл PBS; PLP/CFA эмульгировали в соотношении 1:1 с использованием способа с гомогенизатором.

Получение PTX: стоковый раствор: 1 мл PBS добавляли во флакон с 50 мкг (хранили в холодильнике)

60 нг/мышь (0,2 мл/мышь)=0,3 мкг/мл (разведенный сток 1:100, 150 мкл в 25 мл PBS).

PLP индуцированный EAE у мышей SJL

EAE (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит) представляет собой животную модель рассеянного склероза (MS). Эта модель отражает определенные аспекты патологии, наблюдаемые при MS, в том числе воспаление и демиелинизацию. Соединение 2 вводили терапевтически при PLP_139-151 индуцированном EAE самкам мышей SJL. Дозирование начинали в сутки 17 после индуцирования: носитель, 1,0 мг/кг и 10 мг/кг PO QD. Конечная точка включала клиническую оценку. Фиг. 18-19. Соединение 2 вводили терапевтически при PLP_139-151 индуцированном EAE самкам мышей SJL. Дозирование начинали в сутки 7 после индуцирования (перед началом EAE): носитель, 1,0 мг/кг и 10 мг/кг PO QD. Конечная точка включала клиническую оценку. Фиг. 20-21.

Животные: мыши - самки мышей SJL из Jackson Laboratories. Мышей SJL заказывали на 8-10 неделях и использовали между 9 и 11 неделями. В течение эксперимента животных содержали в земледельческом зале заседаний.

Процедура

1) Получение PLP_139-151: получали раствор пептида PLP_139-151 в концентрации 1-2 мг/мл в PBS.

2) Получение IFA+MT: OFA с добавлением M. tuberculosis H37RA получали следующим образом: IFA (10 мл/ампула) выливали в 50 мл пробирку Falcon (50 мл для каждой 100 мг ампулы обезвоженного TM H37RA). 100 мг TM H37RA добавляли в 50 мл CFA и быстро гомогенизировали (~1 минута).

3) Получение эмульсии: для эмульсии использовали равные количества IFA/TM и PLP_139-151. IFA/TM добавляли в стерильный стакан. Содержимое эмульгировали посредством добавления раствора PLP_139-151 по каплям пипеткой для переноса, при этом осуществляя гомогенизацию на низкой скорости. После охлаждения на льду каждые несколько минут для предотвращения нагрева эмульсии (нагрев пептидов может вызывать денатурацию), добавляли раствор PLP_139-151 и процедуру повторяли до тех пор, пока эмульсия не приобретала однородную консистенцию. Эмульсию гомогенизировали на высокой скорости в течение нескольких секунд (15-30 с) для предоставления гомогенной эмульсии. Стабильность эмульсии тестировали посредством экструзии капельки на поверхность 50 мл PBS в резервуаре или в 100 мл стакане. Капелька эмульсии сохранялась без диспергирования. Эмульсию держали на льду до использования.

4) Инъекция PLP_139-151: 1 мл шприц с люэровским соединением заполняли эмульсией. Присоединяли иглу для кормления животных 15 калибра, иглу для кормления погружали в эмульсию и заполняли иглу. Когда игла была заполнена, из шприца выталкивали воздух. Инъецировали 0,2 мл эмульсии PLP_139-151 в брюшную часть бока каждой мыши (по 0,1 мл в 2 местах, близких к лимфатическим узлам), используя иглу 27 калибра.

5) Получение PTX: 1 мл стерильного PBS добавляли к 50 мкг PTX (1 флакон) и аккуратно перемешивали. Сток хранили при 4°C и для инъекции через 48 ч получали свежий раствор из стока. Перед использованием PTX разводили в PBS до желаемой концентрации (0,25- 1 мкг/мл или 50-100 нг/мышь).

6) Инъекция PTX: мышам SJL инъецировали 200 мкл i.p. с использованием иглы 25 калибра.

Одну инъекцию выполняли в те же сутки, что и инъекцию MOG_35-55, и повторяли снова через 48 часов.

7) Масса тела и клиническая оценка: мышей SJL взвешивали и определяли клиническую оценку в соответствии с системой оценок по меньшей мере 3 раза в неделю. На пике заболевания (приблизительно 10-15 сутки) их оценивали каждые сутки. Длительность исследования составляла вплоть до 10 недель.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к применению терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из N-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил]-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамина, его фармацевтически пригодных солей и таутомеров, в том числе смесей таутомеров во всех соотношениях, и 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, его фармацевтически пригодных солей и таутомеров, в том числе смесей таутомеров во всех соотношениях, для лечения или предотвращения множественного склероза. Технический результат заключается в лечении или предотвращении множественного, или рассеянного, склероза (MS), в том числе рецидивирующего MS (RMS), рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS), прогрессирующего MS (PMS), вторичного прогрессирующего MS (SPMS), первичного прогрессирующего MS (PPMS) и прогрессирующе-рецидивирующего MS (PRMS) с применением соединений по изобретению. 3 з.п. ф-лы, 21 ил., 6 табл., 3 пр.

1. Применение терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из N-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил]-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамина, его фармацевтически пригодных солей и таутомеров, в том числе смесей таутомеров во всех соотношениях, и 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, его фармацевтически пригодных солей и таутомеров, в том числе смесей таутомеров во всех соотношениях, для лечения или предотвращения множественного склероза.

2. Применение по п.1, где соединение представляет собой N-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил]-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамин, его фармацевтически пригодные соли и таутомеры, в том числе смеси тутомеров во всех соотношениях.

3. Применение по п.1, где соединение представляет собой 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он, его фармацевтически пригодные соли, таутомеры, в том числе смеси таутомеров во всех соотношениях.

4. Применение по любому одному из пп.1-3, в котором множественный склероз (MS) выбирают из рецидивирующего множественного склероза (RMS), рецидивирующе-ремиттирующего множественного склероза (RRMS), прогрессирующего множественного склероза (PMS), вторичного прогрессирующего множественного склероза (SPMS), первичного прогрессирующего множественного склероза (PPMS) и прогрессирующе-рецидивирующего множественного склероза (PRMS).