СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАЛЬКОБУТРОЛА Российский патент 2022 года по МПК C07D257/02 A61K49/06 

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к способу получения высокочистого бутрола с чистотой более чем 99% путем процесса эффективной очистки бутрола низкой чистоты и получения высокочистого калькобутрола с использованием высокочистого бутрола.

Уровень техники

[0002] Гадобутрол представляет собой гадолинийсодержащий контрастный агент для ЯМР-томографии. В области гадолинийсодержащих контрастных агентов для МРТ, гадобутрол продают во всем мире под торговым названием Gadovist или Gadavist.

[0003] Было обнаружено, что для большинства гадолинийсодержащих контрастных агентов преимуществом является применение избытка комплексообразующего лиганда в композиции в виде кальциевого комплекса. Роль кальциевого комплекса состоит в том, чтобы предотвратить высвобождение свободного гадолиния в композиции (например, в результате многолетнего хранения, повторного комплексообразования с посторонними ионами из стеклянной посуды).

[0004] Иными словами, калькобутрол в Gadovist является добавкой в галеновые композиции гадобутрола и используется в качестве важного агента для предотвращения высвобождения свободного гадолиния в композициях (растворах).

[0005] Способ синтеза калькобутрола подробно описан в Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093, однако известно, что в результате получается вещество с чистотой 94%.

[0006] В патенте Кореи № 10-1057939 описано, что невозможно очистить бутрол (лиганд) путем кристаллизации при любом рН из-за различия в полярности или способности образовывать водородные связи. В указанном выше патенте описано, что предпринималась попытка кристаллизация бутрола в различных сравнительных примерах, но получить кристаллы не удалось. Кроме того, в приведенном выше патенте описано, что также невозможно очистить калькобутрол с помощью ионообменной колонки или преп-ВЭЖХ.

[0007] Соответственно, в приведенном выше патенте описано, что для получения чистого калькобутрола, как показано на фиг.1, калькобутрол высокой чистоты должен быть синтезирован путем синтеза чистого гадобутрола, проведения реакции декомплексации и кристаллизации калькобутрола.

[0008] Однако способ получения, показанный на фиг.1, не является рентабельным из-за очень длительного ступенчатого процесса, поскольку он дает чистый гадобутрол из бутрола и снова синтезирует бутрол. Кроме того, способ получения не является предпочтительным в том смысле, что в гадобутроле могут присутствовать высокотоксичные примеси гадолиния, образующиеся в ходе реакции декомплексации.

[0009] В патенте Кореи № 10-1693400 описан синтез бутрола с чистотой 98% и синтез калькобутрола с чистотой 99,5% с использованием относительно чистого бутрола. Суть этого патента заключается в том, что чистота бутрола может быть обеспечена путем синтеза промежуточного соединения с чистотой 99,7% за счет очистки сложного эфира бутрола путем кристаллизации, как показано на фиг.2.

[0010] Однако вышеуказанный способ также имеет недостаток, заключающийся в том, что для синтеза высокочистого бутрола необходимо синтезировать высокочистый сложный эфир бутрола и дополнительно подвергнуть процессу гидролиза. Поэтому необходим способ очистки бутрола низкой чистоты для получения высокочистого бутрола с помощью более простого способа получения, и необходим способ получения высокочистого калькобутрола с использованием высокочистого бутрола.

[0011] [Документы известного уровня техники]

[0012] [Патентные документы]

[0013] (Патентный документ 1) Патент Кореи № 10-1057939

[0014] (Патентный документ 2) Патент Кореи № 10-1693400

[0015] [Непатентные документы]

[0016] (Непатентный документ 1) Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093

Раскрытие изобретения

Техническая задача

[0017] Задачей настоящего изобретения является предложить способ получения бутрола с использованием простого способа получения, и далее получения высокочистого бутрола с помощью процесса очистки и получения высокочистого калькобутрола с использованием высокочистого бутрола.

Техническое решение

[0018] Настоящее изобретение предлагает способ очистки бутрола с чистотой около 65% для получения высокочистого бутрола с чистотой 99% или более, а также предлагает способ получения высокочистого калькобутрола с использованием высокочистого бутрола.

[0019] Известно, что бутрол с чистотой 94% или менее не может быть очищен кристаллизацией с использованием общего способа. Кроме того, очень трудно получить высокочистый бутрол путем очистки неочищенного бутрола с чистотой около 65%. Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что когда бутрол с чистотой 65% очищают с помощью ионообменной смолы и способа кристаллизации, можно эффективно синтезировать бутрол с чистотой 99% или более, что позволяет осуществить настоящее изобретение.

Полезные эффекты

[0020] Настоящее изобретение не включает в себя процесс декомплексации гадобутрола и, следовательно, не включает в себя процесс обработки токсичного гадолиния и не производит гадолиний, который может быть образован в виде примеси. В дополнение к этому, согласно настоящему изобретению, можно получить высокочистый бутрол посредством относительно простого процесса очистки с использованием ионообменной смолы и способа кристаллизации. Настоящее изобретение имеет преимущество, заключающееся в том, что оно позволяет получать высокочистый калькобутрол с использованием очищенного высокочистого бутрола без дополнительного процесса очистки.

Краткое описание чертежей

[0021] На фиг.1 показан способ получения калькобутрола согласно известному уровню техники.

[0022] На фиг.2 показан способ получения калькобутрола согласно известному уровню техники.

[0023] На фиг.3 показан способ получения бутрола из циклена согласно настоящему изобретению.

[0024] На фиг.4 показаны данные анализа ВЭЖХ для неочищенного бутрола.

[0025] На фиг.5 показаны данные анализа ВЭЖХ после первичной очистки неочищенного бутрола.

[0026] На фиг.6 показаны данные анализа ВЭЖХ после дополнительной очистки неочищенного бутрола.

[0027] На фиг.7 показаны данные анализа ВЭЖХ после дополнительной кристаллизации неочищенного бутрола.

[0028] На фиг.8 представлена таблица, показывающая условия подвижной фазы для ВЭЖХ.

[0029] На фиг.9 приведена таблица, показывающая результаты элементного анализа с помощью протонного ЯМР.

Наилучший вариант осуществления

[0030] Исходный материал циклен (1,4,7,10-тетраазациклододекан) подвергают реакции с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5,1,0]октaном, и соляную кислоту добавляют в продукт реакции, который затем кипятят с обратным холодильником и концентрируют под вакуумом, и к концентрату добавляют этанол с получением гидрохлорида триола-4 (3-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)бутaн-1,2,4-триoл-4 гидрохлорид). Гидрохлорид триола-4 подвергают взаимодействию с галогенуксусной кислотой, выбранной из группы, состоящей из хлоруксусной кислоты, бромуксусной кислоты и йодуксусной кислоты, в основных условиях для синтеза бутрола, и продукт реакции регулируют по рН, концентрируют и суспендируют с метанолом для удаления избытка соли. Отфильтрованный метанол концентрируют, и концентрат пропускают через систему обратного осмоса (RO) для дополнительного удаления соли или адсорбируют на катионообменной смоле, элюируют аммиачной водой и концентрируют с получением неочищенного бутрола с чистотой около 65% (схема 1 (фиг.3) и данные 1 ВЭЖХ (фиг.4)).

[0031] Неочищенный бутрол подвергают процессу первичной очистки с использованием анионообменной смолы и катионообменной смолы с получением бутрола с чистотой 85%. Затем кристаллизация с использованием водного раствора метанола в качестве растворителя для кристаллизации может привести к получению высокочистого бутрола (данные 2 ВЭЖХ (фиг.5) и данные 3 ВЭЖХ (фиг.6)).

[0032] При дополнительной кристаллизации полученного высокочистого бутрола может быть получен бутрол с более высокой чистотой (см. фиг.7).

[0033] Как описано выше, в вышеописанном процессе кристаллизации кристаллизация является возможной и очистка является легкой. Использование затравки может увеличить скорость кристаллизации.

[0034] Растворителем для кристаллизации предпочтительно является метанол с содержанием воды 20% или более (об./об.), наиболее предпочтительно - метанол с содержанием воды от 20% до 50%. Если содержание воды составляет 10% или менее, некоторые примеси нелегко удалить.

[0035] Бутрол, полученный описанным выше способом, отличается очень высоким качеством, и высокочистый калькобутрол может быть эффективно получен с использованием высокочистого бутрола. Соответственно, способ получения настоящего изобретения является рентабельным способом получения за счет упрощения стадий технологического процесса и является экологически безопасным способом получения. Описанный выше процесс очистки является процессом, который позволяет синтезировать высокочистый бутрол путем очистки бутрола с очень низкой чистотой.

[0036] Далее будут описаны примеры, но объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

[0037] Условия анализа ВЭЖХ

[0038] Колонка ВЭЖХ - ODS Hypersil, 3 мкм, 125 × 4,6 мм

[0039] Подвижная фаза А: получена растворением 2,0 г моногидрата натриевой соли октансульфоновой кислоты в очищенной воде и доведением рН до 2 с использованием серной кислоты.

[0040] Подвижная фаза B: ацетонитрил

[0041] Скорость потока: 1,0 мл/мин

[0042] Длина волны УФ-детекции: 197 нм

[0043] Концентрация образца: измеряется после растворения 7 мг/1 мл в подвижной фазе А

[0044] Вводимый буфер: 10 мкл

[0045] Условия подвижной фазы: фиг.8

[0046] Пример 1. Получение неочищенного бутрола (2,2',2''-(10-((2R,3S)-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты)

[0047] 100 г циклена (1,4,7,10-тетраазациклододекана) растворяли в 500 мл очищенной воды и нагревали до температуры 40-45 °С, и туда медленно по каплям добавляли 84 г 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5,1,0]октaна. Через 24 ч реакции к реакционному раствору по каплям добавляли 408 мл соляной кислоты, после чего перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали под вакуумом и к нему добавляли 500 мл этанола. Полученный раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником и охлаждали, и образовавшиеся кристаллы отфильтровывали.

[0048] Образовавшиеся кристаллы растворяли в 500 мл очищенной воды и добавляли туда 170 г хлоруксусной кислоты. Полученный раствор доводили до рН 9-10 с использованием 45% NaOH, нагревали до 70°С и перемешивали в течение 12 ч, поддерживая рН на уровне 9-10.

[0049] После охлаждения реакционный раствор доводили до рН 5 с помощью HCl и концентрировали. 800 мл метанола добавляли в концентрат, который затем перемешивали при 60°C в течение 1 ч, после чего отфильтровывали при 40-50 °C.

[0050] Фильтрат концентрировали, растворяли в 500 мл очищенной воды и адсорбировали на 1000 мл катионообменной смолы IR-120.

[0051] Смолу промывали 4 л аммиачной воды, элюировали и концентрировали.

[0052] Пример 2. Очистка бутрола (2,2',2''-(10-((2R,3S)-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты)

[0053] Концентрированный бутрол растворяли в 500 мл очищенной воды и пропускали через колонку, содержащую смесь из 100 мл анионита IRA-67 и 100 мл катионита IR-120. Пропущенный элюат бутрола рециркулировали в колонку, содержащую смесь, и эту операцию повторяли несколько раз. Смолу промывали, и элюат и промывочную жидкость объединяли, доводили рН до 3,5-4,5 с помощью катионов, фильтровали и затем концентрировали. 100 мл очищенной воды добавляли к концентрату, который затем полностью растворяли при нагревании до 80°C, и затем добавляли туда 500 мл метанола. Полученный раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и добавляли небольшое количество затравки. Через 2 дня перемешивания образовавшиеся кристаллы отфильтровывали. Кристаллы сушили под вакуумом при 50°С с получением 90 г бутрола (общий выход из циклена: 34,4%, чистота: 94%).

[0054] Образовавшиеся кристаллы растворяли в 360 мл очищенной воды и добавляли туда 900 мл метанола, после чего перемешивали в течение 2 дней. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом при 50°С с получением 68 г бутрола (выход кристаллизации: 80%, чистота: 99,5% или более).

[0055] Если чистота кристаллов бутрола составляла 99,5% или менее, или если примеси не были удалены, - проводили дальнейшую кристаллизацию.

[0056] ¹H-ЯМР (D₂O, 400 МГц): 3,1-3,9 (м, 28H)

[0057] [Элементный анализ]

[0058] Фиг.9

[0059] Пример 3. Получение калькобутрола

[0060] 10 г высокочистого бутрола (чистота: 99,5% или более), полученного в примере 2, растворяли в 100 мл очищенной воды и добавляли к нему 2,22 г CaCO₃. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали через фильтр с размером пор 0,2 мкм, концентрировали и затем лиофилизировали с получением 10,7 г калькобутрола (выход: 99%, чистота: 99,5% или более).

Промышленная применимость

[0061] Способ получения калькобутрола по настоящему изобретению может давать высокочистый калькобутрол путем относительно простого процесса и, таким образом, может использоваться в производстве фармацевтических препаратов в фармацевтической промышленности.

Изобретение относится к способу получения высокочистого калькобутрола с использованием высокочистого бутрола, где способ включает в себя: первую стадию реакции циклена (1,4,7,10-тетраазациклододекана) с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5,1,0]октaном с получением 3-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)бутан-1,2,4-триoла, который затем подвергают реакции с галогенуксусной кислотой с получением неочищенного бутрола; вторую стадию первичной очистки неочищенного бутрола с использованием ионообменной смолы; и третью стадию вторичной очистки первично очищенного бутрола путем кристаллизации; в котором вторую стадию осуществляют с использованием анионообменной смолы и катионообменной смолы вместе, в котором анионообменная смола выбрана из группы, состоящей из четвертичного аммония, третичного аммония, третичного амина, вторичного амина и первичного амина, и катионообменная смола выбрана из группы, состоящей из сульфокислотной группы и карбоксильной группы; в котором третью стадию проводят с использованием водного раствора метанола с содержанием воды 20% или более в качестве растворителя для кристаллизации, затем путем взаимодействия бутрола, полученного по п.1, с карбонатом кальция при комнатной температуре. Технический результат: указанный способ позволяет эффективно синтезировать бутрол с чистотой 99% или более путем очистки неочищенного бутрола с помощью ионообменной смолы и кристаллизации, и получения высокочистого калькобутрола с использованием высокочистого бутрола при комнатной температуре. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 пр.

1. Способ получения бутрола (2,2’,2’’-(10-((2R,3S)-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты) с чистотой 99% или более, где способ включает в себя:

первую стадию реакции циклена (1,4,7,10-тетраазациклододекана) с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5,1,0]октaном с получением 3-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)бутан-1,2,4-триoла, который затем подвергают реакции с галогенуксусной кислотой с получением неочищенного бутрола;

вторую стадию первичной очистки неочищенного бутрола с использованием ионообменной смолы; и

третью стадию вторичной очистки первично очищенного бутрола путем кристаллизации;

в котором вторую стадию осуществляют с использованием анионообменной смолы и катионообменной смолы вместе, в котором анионообменная смола выбрана из группы, состоящей из четвертичного аммония, третичного аммония, третичного амина, вторичного амина и первичного амина, и катионообменная смола выбрана из группы, состоящей из сульфокислотной группы и карбоксильной группы;

в котором третью стадию проводят с использованием водного раствора метанола с содержанием воды 20% или более в качестве растворителя для кристаллизации.

2. Способ получения по п.1, в котором галогенуксусная кислота выбрана из группы, состоящей из хлоруксусной кислоты, бромуксусной кислоты и йодуксусной кислоты.

3. Способ получения по п.1, в котором значение рН до кристаллизации составляет 3,5-4,5.

4. Способ получения калькобутрола путем взаимодействия бутрола, полученного по п.1, с карбонатом кальция при комнатной температуре.