ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ГАДОБУТРОЛА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАДОБУТРОЛА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТАКОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2021 года по МПК C07D257/02 C07F5/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к промежуточному соединению гадобутрола и способу получения гадобутрола с его использованием, а более конкретно, к промежуточному соединению, способному синтезировать гадобутрол, который используется в качестве контрастного вещества для магнитно-резонансной томографии (МРТ) с высокой чистотой, и способу получения гадобутрола с использованием того же промежуточного соединения.

Уровень техники

Гадобутрол, который является разновидностью контрастных агентов магнитно-резонансной томографии (МРТ), имеющих асимметричные макроциклы и содержащий гадолиний, коммерчески доступен под торговыми названиями Gadovist или Gadavist. Контрастное действие гадобутрола основано на неионогенном комплексе, состоящем из катиона гадолиния и 2,2,2-((10-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (далее бутрол), которая представляет собой макроциклический лиганд. Макроциклы и неионная структура позволяют гадобутролу проявлять относительно отличные физические свойства и высокую безопасность в организме по сравнению с обычными коммерчески доступными ионными контрастирующими агентами, содержащими гадолиний, такими как гадопентетат мономеглюмин, гадопентетат димеглюмин и тому подобное.

Гадобутрол, который не является ионным, имеет более низкие осмотическое давление и вязкость, чем давление и вязкость у ионных содержащих гадолиний контрастных агентов МРТ, которые способны уменьшать побочные эффекты, такие как местный ответ и тому подобное, во время экстравазации контрастного вещества. Структура макроциклического лиганда на основе бутрола гадобутрола находится в форме клетки и прочно связана с катионами гадолиния, и, таким образом, катионы гадолиния нелегко высвобождаются по сравнению с мономеглюмином гадопентетата и димеглюмином гадопентетата и тому подобным, имеющим линейную структуру лиганда. Таким образом, безопасность от нефрогенного системного фиброза (NSF) из-за токсичности свободных катионов гадолиния в организме при инъекции также высока.

Как показано в следующей химической формуле 5, в настоящее время существует два способа, чтобы синтезировать бутрол, который является предшественником ядра гадобутрола, путем сначала введения тригидроксибутановой группы в положение №10 соединения циклена, а затем введение группы триуксусной кислоты в его положениях №№1, 4 и 7 и, напротив, сначала путем введения группы триуксусной кислоты в положениях №№1, 4 и 7, а затем введение группы тригидроксибутана в положении №10:

Химическая формула 5

Cyclen – циклен;

Butrol – бутрол.

В первом способе используется реагент, такой как ацеталь ДМФ или тому подобное, для селективной реакции только одной реакционной группы амина циклена, в результате чего вводится тригидроксигруппа (WO 211151347 A1, US 005980864 A), или применяется литий-галогеновый комплекс циклена, чтобы селективно ввести тригидроксигруппу (WO 98/55467, WO 212/143355). В последнем способе также используется реагент, такой как ацеталь ДМФ или тому подобное, для селективной защиты только одной реакционной группы амина циклена, а затем повторяется дальнейшая реакция и процесс удаления защитной группы (EP 2001/058988, US 005962679, WO 98/056776 и тому подобное) или использует производное циклена, в котором аминная реакционная группа циклена защищена в бициклической форме (WO 99/05145).

Однако эти обычные способы имеют недостатки, например, используются такие материалы, как ацеталь ДМФ, которые, как известно, вызывают пороки развития плода и являются относительно дорогими (EP 2001/058988, US 005962679, WO 98/056776, WO 211151347 A1, US 005980864 A), или используется предшественник, который трудно синтезировать как производное циклена, вместо циклена (WO 99/05145), или все реакции должны протекать in situ, и очистка промежуточных соединений не происходит, и, таким образом, относительно сложно осуществить очистку и контроль процесса (WO 2012/143355, WO 2011/151347 A1). Кроме того, контрастные агенты МРТ, используемые в форме инъекций, а также гадобутрол, имеют общие трудности из-за своих характеристик в том, что растворимость в органических растворителях низкая, а гидрофильность высокая, и, таким образом, трудно удалить побочные продукты неорганических солей, образующиеся при синтезе продукта путем простой промывки или кристаллизации. Следовательно, существует необходимость в улучшении способа получения гадобутрола с высокой чистотой.

Техническая проблема

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить промежуточное соединение гадобутрола, способное производить гадобутрол с высокой чистотой за счет снижения содержания соли, и способ получения гадобутрола с использованием этого промежуточного соединения.

Другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить промежуточное соединение гадобутрола, способное экономически эффективно производить гадобутрол с легким управлением процесса, и способ получения гадобутрола, использующий его.

Техническое решение

В одном общем аспекте предложено промежуточное соединение гадобутрола, представленное следующей химической формулой 2:

Химическая формула 2

В другом общем аспекте предложен способ получения промежуточного соединения гадобутрола, включающий взаимодействие 1,4,7,10-тетраазациклододекана с солью литий-галоген с получением комплекса циклен-литий галоген с последующим взаимодействием с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октаном с получением комплекса N-(6-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксифен-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-литий-галоген, представленного следующей химической формулой 1; и взаимодействие литий-галогенового комплекса, представленного химической формулой 1, с соляной кислотой с получением соединения, представленного химической формулой 2:

Химическая формула 1

В еще одном общем аспекте предложен способ получения гадобутрола, включающий: алкилирование промежуточного соединения гадобутрола, представленного химической формулой 2, хлоруксусной кислотой с получением бутрола, представленного следующей химической формулой 3; и взаимодействие бутрола, представленного химической формулой 3, с оксидом гадолиния:

Химическая формула 3

Преимущественные эффекты

В соответствии с промежуточным соединением гадобутрола и способом получения гадобутрола, использующим такое промежуточное соединение, которое описано в настоящем раскрытии, можно не только получать гадобутрол с высокой чистотой, но также экономично получать гадобутрол при простом управлении процессом.

Лучший способ осуществления изобретения

Далее, следующее раскрытие описано более подробно. Для того чтобы получить промежуточное соединение гадобутрола в соответствии с настоящим изобретением, сначала получают комплекс циклен-литий галоген путем взаимодействия 1,4,7,10-тетраазациклододекана (в дальнейшем называемого «циклен») в качестве исходного материала и соли литий-галоген. Реакцию можно проводить в спиртовом растворителе, таком как трет-бутанол, этанол, изопропиловый спирт или тому подобное, и температура реакции обычно составляет от 85 до 95°С. Примеры солей литий-галоген могут включать хлорид лития, бромид лития и тому подобное. Количество используемой соли литий-галоген составляет от 1,0 до 1,5 эквивалентов, предпочтительно от 1,2 до 1,4 эквивалента на 1 эквивалент циклена. В настоящем описании, если количество используемой соли литий-галоген чрезмерно мало, существует проблема с точки зрения выхода, поскольку селективность реакции является низкой, и, если ее количество чрезмерно велико, существует проблема снижения выхода из-за формирования гибкого материала. Когда полученный таким образом комплекс циклен-литий галоген и 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октан реагируют, получают комплекс N-(6-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксифен-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-литий галоген, представленный следующей химической формулой 1. Здесь Х является галогеном.

Химическая формула 1

В приведенной выше реакции количество используемого 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана составляет 1,0-1,5 эквивалента, предпочтительно 1,2-1,4 эквивалента в расчете на комплекс циклен-литий галоген. В настоящем описании, если количество 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана чрезмерно мало, существует проблема снижения выхода из-за непрореагировавших веществ, и, если его количество слишком велик, существует проблема снижения чистоты и выхода из-за продуктов пиролиза.

Затем комплекс литий-галоген, представленный химической формулой 1, подвергают взаимодействию с соляной кислотой с получением промежуточного соединения гадобутрола (3-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)бутан)-1,2,4-триол тетрагидрохлорид), представленный следующей химической формулой 2:

Химическая формула 2

В приведенной выше реакции количество используемой соляной кислоты составляет от 4,0 до 5,0 эквивалентов, предпочтительно от 4,0 до 4,2 эквивалентов, в расчете на комплекс литий галоген, представленный химической формулой 1. В настоящем описании, если количество соляной кислоты слишком мало, существует проблема, заключающаяся в том, что выход уменьшается, и, если его количество чрезмерно велико, существует проблема, состоящая в том, что количество примесей увеличивается из-за сильной кислоты. Реакция для синтеза гидрохлорида может быть осуществлена путем добавления соляной кислоты к реакционному раствору, в котором синтезируется соединение химической формулы 1, без очистки реакционного раствора, в котором получают соединение химической формулы 1, или отдельного разделения соединения химической соединения формулы 1. Когда гидрохлорид, представленный химической формулой 2, отделяют и очищают от реагента фильтрованием или тому подобным, можно получить промежуточное соединение гадобутрола, представленное химической формулой 2, в кристаллической форме с высокой чистотой.

Далее описан способ получения гадобутрола с использованием промежуточного соединения гадобутрола, представленного химической формулой 2.

Сначала промежуточное соединение гадобутрола, представленное химической формулой 2, алкилируют хлоруксусной кислотой с получением соединения, представленного следующей химической формулой 3 (бутрол, 2,2,2-((10-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусная кислота):

Химическая формула 3

Реакция может быть проведена в щелочно-водном растворителе. Например, растворитель для реакции может быть приготовлен путем добавления по каплям гидроксида натрия (NaOH) к воде с образованием щелочной среды, имеющей рН от 9 до 10. Реакцию обычно можно проводить при температуре от 75 до 85°С. В приведенной выше реакции количество используемой хлоруксусной кислоты составляет от 3,0 до 4,5 эквивалентов, предпочтительно от 3,4 до 4,0 эквивалентов, исходя из промежуточного соединения гадобутрола, представленного химической формулой 2. В настоящем описании, если количество хлоруксусной кислоты чрезмерно мало, возникает проблема снижения выхода и чистоты из-за непрореагировавших продуктов, и, если их количество чрезмерно велико, существует проблема удаления непрореагировавших продуктов и разрушенных продуктов.

Реагент концентрируют в кислых условиях, фильтруют и, в частности, очищают с использованием систем нанофильтрации. Система нанофильтрации, которая представляет собой устройство обратного осмоса спирального типа с органической мембраной, может фильтровать или концентрировать вещества, имеющие молярную массу от 200 до 300 дальтон или более, и может отделять и очищать соли и другие водорастворимые органические неорганические материалы, имеющие низкие молекулярные массы через органическую мембрану для извлечения только желаемых материалов. Реагент может быть отфильтрован через систему нанофильтрации для получения соединения, представленного химической формулой 3, из которого удалены примеси.

Затем бутрол, представленный химической формулой 3, подвергают взаимодействию с оксидом гадолиния с получением гадобутрола, представленного следующей химической формулой 4 (комплекс гадолиния с 2,2,2-((10-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислотой,):

Химическая формула 4

В приведенной выше реакции, количество используемого оксида гадолиния составляет от 0,3 до 1,0 эквивалента, предпочтительно от 0,4 до 0,6 эквивалента, из расчета на 1 эквивалент бутрола, представленного химической формулой 3. В настоящем описании, если количество оксида гадолиния слишком мало, то существует проблема снижения выхода, а также проблема удаления непрореагировавшего бурола, и, если его количество чрезмерно велико, возникает проблема плохой фильтруемости из-за оставшегося оксида гадолиния. Температура реакции обычно составляет от 80 до 90°С.

Когда реагент очищают и разделяют таким способом, как ионообменная смола или тому подобное, может быть получен гадобутрол с чистотой 99,7% или более. В качестве ионообменной смолы можно использовать ионообменную смолу каскадным образом с колонкой катионообменной смолы и колонкой анионообменной смолы. Неочищенное соединение гадобутрола, которое очищено, как указано выше, может быть растворено в очищенной воде, кристаллизовано и выделено спиртом. Более конкретно, неочищенное соединение гадобутрола может быть перекристаллизовано путем двукратного повторения в условиях вода-метанол и выделено в условиях вода-этанол. В качестве растворителя для кристаллизации могут быть использованы спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, трет-бутанол, изопропанол и тому подобное, и также может быть использован смешанный растворитель из воды и спирта, состоящий из 5,0-15% по массе воды и оставшегося спирта. Кристаллы, полученные выше, как правило, могут быть высушены при 40-45°С для получения гадобутрола с высокой чистотой.

Подробное описание вариантов осуществления

Далее, настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на следующие примеры, но настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

[Пример 1] Получение промежуточного соединения гадобутрола, представленного химической формулой 2

1,4,7,10-Тетраазациклододекан (59,7 кг, 1 экв.), хлорид лития (17,64 кг, 1,14 экв.), 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октан (50,0 кг, 1 экв.) и изопропиловый спирт (131,1 кг, 2,2 об.) добавляли в реактор и приводили во взаимодействие путем повышения температуры до 85-95°С. После реакции к смеси добавляли 495,8 кг метил-трет-бутилового эфира, и смесь перемешивали при 20-25°С в течение 1 часа, фильтровали и промывали 47,5 кг метил-трет-бутилового эфира. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, добавляли 176,8 кг метанола, 163,4 кг соляной кислоты и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении.

Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, добавляя к нему 266,3 кг метанола (МеОН), и затем концентрировали при пониженном давлении, добавляя к нему 266,3 кг метанола. К нему добавляли 319,5 кг метанола, и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждали до 0-5°С, перемешивали в течение 1 часа, затем промывали 53,3 кг метанола для фильтрации и сушили с получением 107,5 кг 3-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)бутан-1,2,4-триол тетрагидрохлорида (выход 73,4%, чистота 98% (ВЭЖХ)).

[Пример 2] Получение гадобутрола, представленного химической формулой 4

Стадия A: производство бутрола

3-(1,4,7,10-Тетраазациклододекан-1-ил)бутан-1,2,4-триол тетрагидрохлорид (107,5 кг, 1 экв.), 2-хлоруксусную кислоту (91,33 кг, 4,3 экв.), и очищенную воду (429,6 кг, 4 об.) добавляли в реактор. Затем смесь нагревали и перемешивали до 75-85°С, поддерживая при этом рН от 9 до 10, добавляя по каплям 40% NaOH, тем самым останавливая реакцию. К смеси добавляли 133,9 кг соляной кислоты и смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 169,7 кг метанола для фильтрации соли с последующей нанофильтрацией с получением 2,2,2-(10-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана-1,4,7-триил)триуксусной кислоты для прохождения следующей реакции.

Стадия В: Получение гадобутрола

После нанофильтрации фильтрат добавляли в реактор и в него добавляли оксид гадолиния (46,1 кг, 1,5 экв.). Температуру повышали до 80-90°С, а затем смесь нагревали и перемешивали для прекращения реакции. Затем полученный продукт очищали путем последовательного пропускания его через анионные и катионные смолы и затем концентрировали при пониженном давлении. К продукту добавляли 90 кг очищенной воды, температуру повышали до 60-70°С, добавляли 853,2 кг метанола и смесь охлаждали до 0-5°С, фильтровали, промывали 71,1 кг метанола и кристаллизовали. Для растворения кристаллизованного комплекса гадолиния добавляли 90 кг очищенной воды, температуру повышали до 60-70°С, затем добавляли 853,2 кг метанола и смесь охлаждали до 0-5°С, фильтровали, промывали 71,1 кг метанола и очищали. Полученный продукт растворяли, добавляя 90 кг очищенной воды, фильтруют и температуру повышают до 75-85°С, затем добавляют 2559,6 кг безводного этанола. Полученный продукт охлаждали до 0-5°С, перемешивали в течение 1 часа, фильтровали, промывали 169,7 кг безводного этанола и сушили с получением 93,8 кг (выход 60,9%) комплекса гадолиния с 2,2,2-(10-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислотой с чистотой 99,8% (ВЭЖХ).

Изобретение относится к способу получения гадобутрола, который включает взаимодействие 1,4,7,10-тетраазациклододекана с солью литий-галоген с образованием комплекса циклен-литий галоген с последующей реакцией с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октаном при температуре от 85 до 95°С, чтобы получить комплекс N-(6-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксифен-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-литий галоген, представленный следующей химической формулой 1 (где X представляет собой галоген); взаимодействие комплекса литий галоген, представленного химической формулой 1, с соляной кислотой с получением промежуточного соединения гадобутрола, представленного следующей химической формулой 2; алкилирование промежуточного соединения гадобутрола, представленного следующей химической формулой 2, хлоруксусной кислотой с получением бутрола, представленного следующей химической формулой 3; и взаимодействие бутрола, представленного химической формулой 3, с оксидом гадолиния. Технический результат – разработан новый способ получения гадобутрола высокой чистоты, который находит свое применение в медицине в качестве контрастного вещества для МРТ. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

Химическая формула 1

Химическая формула 2

Химическая формула 3

1. Способ получения гадобутрола, включающий:

взаимодействие 1,4,7,10-тетраазациклододекана с солью литий-галоген с образованием комплекса циклен-литий галоген с последующей реакцией с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октаном при температуре от 85 до 95°С, чтобы получить комплекс N-(6-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксифен-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-литий галоген, представленный следующей химической формулой 1 (здесь X представляет собой галоген):

Химическая формула 1

взаимодействие комплекса литий галоген, представленного химической формулой 1, с соляной кислотой с получением промежуточного соединения гадобутрола, представленного следующей химической формулой 2:

Химическая формула 2

алкилирование промежуточного соединения гадобутрола, представленного следующей химической формулой 2, хлоруксусной кислотой с получением бутрола, представленного следующей химической формулой 3; и

взаимодействие бутрола, представленного химической формулой 3, с оксидом гадолиния:

Химическая формула 2

Химическая формула 3

2. Способ получения гадобутрола по п.1, дополнительно включающий:

очищение реагента промежуточного соединения гадобутрола и хлоруксусной кислоты путем фильтрации соли и водорастворимого низкомолекулярного материала, соответствующего 100-300 дальтон, с использованием системы нанофильтрации.