СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИРАЛЬНОГО СИНТЕТИЧЕСКОГО НИКОТИНА Российский патент 2022 года по МПК A24B15/12 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к области техники химического синтеза и, в частности, к способу получения хирального синтетического никотина.

Описание предшествующего уровня техники

[0002] В последние годы, с быстрым развитием отрасли электронных сигарет никотин как один из важных активных ингредиентов электронных сигарет пользуется растущим спросом. Никотин в основном получают из экстракта табака и искусственными способами химического синтеза. Тем не менее, никотин, извлеченный и очищенный из табака или других растений, содержит также другие примеси, такие как канцерогенные соединения табака, которые вредны для здоровья человека. Кроме того, экстракт табака чувствителен к сырью и климату, что затрудняет его серийное производство. Химически синтезированный никотин практически не содержит других примесей, таких как канцерогенные соединения табака, будучи пригодным для крупносерийного промышленного производства и таким образом привлекает широкое внимание.

[0003] В частности, приводится способ получения рацемического никотина в Journal of Organic Chemistry, 1990, 55 (6), 1736-44, которым синтезируют рацемический никотин с использованием пирролидина в качестве исходного вещества через четырехстадийный процесс, как показано на схеме реакции 1:

[0004] Тем не менее, способ получения по схеме реакции 1 требует жестких условий реакции, дает относительно низкий выход и получает рацемический никотин.

[0005] Способ получения рацемического никотина, используя никотиновую кислоту в качестве исходного вещества, приводится в Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2002), (2), 143-154), как показано на схеме реакции 2:

[0006] В способе, основанном на схеме реакции 2, требуется реактив Гриньяра, и продукт реакции также представляет собой рацемический никотин.

[0007] Способ получения никотина из 3-бромпиридина в качестве исходного вещества приводится в Journal of Heterocyclic Chemistry, 2009, 46(6), 1252-1258, как показано на схеме реакции 3:

[0008] Способ получения по схеме реакции 3 использует 3-бромпиридин в качестве исходного вещества, требует жестких экспериментальных условий, сверхнизкой температуры (-78°С), что не подходит для промышленного производства, и дает рацемический никотин.

[0009] В настоящее время есть несколько исследований по способам получения хирального синтетического никотина. Хиральный синтетический никотин в основном получают методом хирального разделения, однако реагенты хирального разделения являются дорогими и не приспособлены для промышленного производства. Поэтому важно исследовать способ получения хирального синтетического никотина.

[0010] Публикация патента № CN104341390A раскрывает способ получения S-никотина, который использует циклический имин в качестве исходного вещества, однако требует дорогого хирального катализатора и оборудования для водорода под высоким давлением, обуславливая высокую производственную себестоимость, и таким образом не пригоден для крупносерийного промышленного производства. Публикация патента № CN11233829A раскрывает способ получения оптически активного никотина, в котором металлоорганический катализатор приготавливают, используя хиральные лиганды, содержащие азот или фосфор, а производные соли имина используют в качестве исходного вещества для приготовления хирального синтетического никотина. Однако получение металлоорганического катализатора является сложным, производственная себестоимость является высокой, а выход и чистота хирального синтетического никотина являются низкими.

[0011] Поэтому настоящее технологическое решение предоставляет новый способ получения хирального синтетического никотина, который использует более дешевые и легко доступные исходные вещества и включает в себя более простые процессы.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012] Для того, чтобы увеличить выход и чистоту хирального синтетического никотина и снизить себестоимость, настоящее технологическое решение предоставляет способ получения хирального синтетического никотина.

[0013] В первом аспекте настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения хирального синтетического никотина, который реализуется посредством следующих технических решений.

[0014] Способ приготовления хирального синтетического никотина включает следующие стадии:

[0015] стадию S1: конденсации сложного эфира никотиновой кислоты и γ-бутиролактона под действием щелочного конденсата в органическом растворителе I с получением первой смеси;

[0016] стадию S2: осуществления реакции раскрытия цикла в первой смеси, полученной на стадии S1, посредством добавления кислотного вещества с получением второй смеси;

[0017] стадию S3: выделения 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона из второй смеси, полученной на стадии S2, осуществления реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона с хиральным трет-бутансульфинамидом в органическом растворителе II и титанатом с получением третьей смеси, содержащей хиральный N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид, фильтрования, экстракции и удаления растворителя с получением хирального N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида;

[0018] стадию S4: растворения хирального N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида, полученного на стадии S3, в органическом растворителе III, осуществления реакции с восстановителем, а затем циклизации под действием галогеноводорода с получением четвертой смеси; и

[0019] стадию S5: осуществления реакции четвертой смеси, полученной на стадии S4, с реагентом метилирования амина с получением пятой смеси, и очистки пятой смеси с получением хирального никотина.

[0020] В вышеуказанном техническом решении настоящее технологическое решение внедряет сложный эфир никотиновой кислоты и γ-бутиролактон, которые являются дешевыми и легко доступными, в качестве исходных веществ, и значительно снижает производственную себестоимость хирального никотина. В этом технологическом решении целевой хиральный центр создают, используя хиральное стерическое препятствие от хирального трет-бутансульфинамида, так что хиральную аминогруппу индуцируют хиральным трет-бутансульфинамидом, затем инициируют циклизацию, чтобы сформировать хиральный деметилникотин, и в заключение осуществляют метилирование амина с обеспечением никотина с одной конфигурацией. Способ получения хирального синтетического никотина в соответствии с настоящей заявкой имеет преимущества простых стадий, производства работ с минимальными трудозатратами, высокого выхода и мягких условий реакций, обеспечивая никотин с одной конфигурацией и высокой величиной энантиомерного избытка и таким образом подходит для промышленного производства.

[0021] Предпочтительно на стадии S1 молярное соотношение сложного эфира никотиновой кислоты, γ-бутиролактона и щелочного конденсата составляет 1:(1-2):(1,2-3). Более предпочтительно молярное соотношение сложного эфира никотиновой кислоты, γ-бутиролактона и щелочного конденсата составляет 1:1:3.

[0022] В настоящем технологическом решении сложный эфир никотиновой кислоты выбран из группы, состоящей из метилникотината и этилникотината.

[0023] Предпочтительно на стадии S1 щелочной конденсат представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из алкоксида щелочного металла, гидрида щелочноземельного металла, оксида щелочноземельного металла, амина, металлической соли аминов, гидроксида, карбоната и бикарбоната.

[0024] В настоящем технологическом решении алкоксид щелочного металла включает, без ограничений, любой, выбранный из группы, состоящей из трет-бутоксида натрия, метоксида натрия, этоксида натрия и трет-бутоксида калия.

[0025] В настоящем технологическом решении гидрид щелочноземельного металла включает, без ограничений, один или несколько, выбранных из группы, состоящей из NaH, LiH и KH.

[0026] В настоящем технологическом решении оксид щелочноземельного металла включает, без ограничений, один или несколько, выбранных из группы, состоящей из Na₂O, Li₂O и K₂O.

[0027] В настоящем технологическом решении амины включают, без ограничений, триэтиламин и/или диизопропилэтиламин.

[0028] В настоящем технологическом решении металлическая соль амина включает, без ограничений, бис(триметилсилил)амид натрия и/или диизопропиламид лития.

[0029] В настоящем технологическом решении гидроксид включает, без ограничений, один или несколько, выбранных из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития и гидроксида магния.

[0030] В настоящем технологическом решении карбонат включает, без ограничений, один или несколько, выбранных из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната калия и карбоната цезия.

[0031] В настоящем технологическом решении бикарбонат включает, без ограничений, бикарбонат натрия и/или бикарбонат калия.

[0032] Более предпочтительно щелочной конденсат представляет собой любой, выбранный из группы, состоящей из трет-бутанолята натрия, NaH и трет-бутоксида калия; и наиболее предпочтительно, щелочной конденсат представляет собой NaH.

[0033] В настоящем технологическом решении на стадии S1 реакцию осуществляют в атмосфере N₂, и добавляют γ-бутиролактон и щелочной конденсат в определенном порядке: первым γ-бутиролактон, затем щелочной конденсат и в завершение сложный эфир никотиновой кислоты.

[0034] В настоящем технологическом решении температура реакции γ-бутиролактона и щелочного конденсата составляет 0°С с временем реакции 30 минут; и температура реакции добавленного сложного эфира никотиновой кислоты с γ-бутиролактоном и щелочным конденсатом составляет 25°С с временем реакции 1 час.

[0035] В настоящем технологическом решении на стадии S1 органический растворитель I представляет собой безводный тетрагидрофуран.

[0036] В настоящем технологическом решении на стадии S1 первая смесь содержит продукт конденсации, полученный в результате реакции конденсации сложного эфира никотиновой кислоты и у-бутиролактона.

[0037] В настоящем технологическом решении, в частности, стадия S2 включает следующие стадии: подкисления первой смеси на стадии S1 до величины рН системы 6-7, добавления кислотных веществ, нагревания с обратным холодильником при 75-85°С в течение 6-10 ч и раскрытия цикла с получением второй смеси. Предпочтительно, стадия S2 включает стадию подкисления первой смеси на стадии S1 до величины рН системы 6, добавления кислотных веществ, нагревания с обратным холодильником при 80°С в течение 8 ч и раскрытия цикла с получением второй смеси.

[0038] Предпочтительно, на стадии S2 кислотное вещество представляет собой одно или несколько, выбранных из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, хлорная кислота, трифторметансульфоновой кислоты, три фторуксусной кислоты,

трихлоруксусной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты; и, более предпочтительно, кислотное вещество представляет собой соляную кислоту.

[0039] В настоящем технологическом решении кислотное вещество имеет концентрацию 12 моль/л.

[0040] В настоящем технологическом решении на стадии S2 молярное отношение кислотного вещества к продукту конденсации в первой смеси составляет (1-100): 1; предпочтительно, молярное отношение кислотного вещества к продукту конденсации в первой смеси составляет (1-5): 1; более предпочтительно, молярное отношение кислотного вещества к продукту конденсации в первой смеси составляет 1:1.

[0041] В настоящем технологическом решении на стадии S2,

температура нагревания с обратным холодильником составляет 50-300°С; и, предпочтительно, температура нагревания с обратным холодильником составляет 80°С.

[0042] В настоящем технологическом решении на стадии S3, в частности, выделение 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона из второй смеси, полученной на стадии S2, включает стадии: доведения величины рН второй смеси до 6-7, экстракции, объединения органических фаз, удаления воды из органической фазы и роторной сушки растворителя с получением 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона; и предпочтительно выделение 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона из второй смеси, полученной на стадии S2, включает стадии: добавления щелочи для доведения величины рН второй смеси до 7, экстракции с использованием этилацетата - воды (объемное отношение этилацетата к воде составляет 1:2) в течение 3 раз, объединение органических фаз, сушку органической фазы безводным MgSO4 и роторную сушку растворителя с получением 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона.

[0043] Предпочтительно, на стадии S3 молярное отношение 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона к хиральному трет-бутансульфинамиду составляет 1:(1-2.5); и более предпочтительно молярное отношение 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона к хиральному трет-бутансульфинамиду составляет 1:2.

[0044] Предпочтительно, на стадии S3 хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой S-трет-бутансульфинамид, а на стадии S5 хиральный никотин представляет собой S-никотин.

[0045] Предпочтительно, на стадии S3 хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой R-трет-бутансульфинамид, а на стадии S5 хиральный никотин представляет собой R-никотин.

[0046] Предпочтительно, на стадии S3 органический растворитель II представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из безводного тетрагидрофуран а, диметилтетрагидрофурана и 1,4-диоксана; и более предпочтительно органический растворитель II представляет собой безводный тетрагидрофуран.

[0047] В настоящем технологическом решении безводный тетрагидрофуран, диметилтетрагидрофуран и 1,4-диоксан являются растворителями с температурой кипения выше, чем 75°С, что может улучшить выход реакции между 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутаноном и хиральным трет-бутансульфинамидом.

[0048] Предпочтительно, на стадии S3, температура реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и хирального трет-бутансульфинамида составляет 70-90°С, с временем реакции 5-8 ч; и более предпочтительно температура реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и хирального трет-бутансульфинамида составляет 70°С со временем реакции 6 ч.

[0049] В технологическом решении на стадии S3 титанат представляет собой любой, выбранный из группы, состоящей из тетраэтилтитаната, тетрабутилтитаната и тетраизопропилтитаната; и предпочтительно титанат представляет собой тетраэтилтитанат.

[0050] В настоящем технологическом решении на стадии S3 молярное отношение титаната к хиральному трет-бутансульфинамиду составляет (2-3): 1; и предпочтительно молярное отношение титаната к хиральному трет-бутансульфинамиду составляет 2:1.

[0051] В настоящем технологическом решении на стадии S3 температура реакции между 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутаноном и хиральным трет-бутансульфинамидом составляет 65-75°С со временем реакции 4-8 ч; и предпочтительно температура реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и хирального трет-бутансульфинамида составляет 70°С со временем реакции 6 ч.

[0052] В настоящем технологическом решении на стадии S3 реакцию 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и хирального

трет-бутансульфинамида гасят с использованием насыщенной соленой воды.

[0053] В настоящем технологическом решении на стадии S3 осуществляют дополнительную стадию после гашения, которая в частности включает стадии: фильтрования с получением отфильтрованного осадка и фильтрата, промывания отфильтрованного остатка этилацетатом, сбора фильтрата, объединения фильтратов, экстракции с использованием насыщенного водного раствора соли с получением водного слоя, экстракции водного слоя с использованием этилацетата, сбора органической фазы, сушки безводным MgSO4 и концентрирования в вакууме с получением N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида.

[0054] В настоящем технологическом решении на стадии S4 хиральный

N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид, полученный на стадии 3, растворяют в растворителе перед осуществлением реакции с восстановителем, и растворитель включает без ограничений абсолютный этанол.

[0055] Предпочтительно, на стадии S4 восстановитель представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из борогидрида металла, железа, цинка, водорода, хлорида железа (II), хлорида цинка (I), хлорида олова (II) и тетрагидридоалюмината лития.

[0056] В настоящем технологическом решении борогидрид металла включает без ограничений один или несколько, выбранных из группы, состоящей из борогидрида натрия, борогидрида калия и натрия цианоборогидрида, борана.

[0057] Более предпочтительно, восстановитель представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из борогидрида натрия, борогидрида калия, тетрагидридоалюмината лития, железного порошка, цинкового порошка и хлорида олова (II).

[0058] Наиболее предпочтительно, восстановитель представляет собой борогидрид натрия.

[0059] В настоящем технологическом решении на стадии S4 органический растворитель III включает без ограничений 1,4-диоксан.

[0060] В настоящем технологическом решении на стадии S4 молярное отношение хирального

N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида к восстановителю составляет 1:(1.1-1.5); и более предпочтительно молярное отношение хирального N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида к восстановителю составляет 1:1,2.

[0061] В настоящем технологическом решении на стадии S4 температура реакции между хиральным и восстанавливающим агентом составляет -30-10°С, а время реакции составляет 2-4 часа. Предпочтительно температура реакции хирального N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида с восстановителем составляет 0°С, а время реакции составляет 3 ч.

[0062] В настоящем технологическом решении на стадии S4 после того как хиральный N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид прореагирует с восстановителем, систему доводят с помощью разбавленной кислоты до такой степени, чтобы не происходило вспенивания. Разбавленная кислота включает без ограничений разбавленную соляную кислоту, и концентрация разбавленной соляной кислоты может составлять 0,1 моль/л.

[0063] В настоящем технологическом решении на стадии S4 молярное отношение галогеноводорода к хиральному N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамиду составляет (1,5-2,5): 1. Предпочтительно молярное отношение галогеноводорода к хиральному N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамиду составляет 2:1.

[0064] В настоящем технологическом решении на стадии S4 галогеноводород представляет собой любой, выбранный из группы, состоящей из HCl, HBr, HF и HI. Предпочтительно галогеноводород представляет собой HBr.

[0065] В настоящем технологическом решении на стадии S4 условие циклизации под действием галогеноводорода включает осуществление реакции при нагревании с обратным холодильником в течение 6-10 ч. Предпочтительно условие для циклизации под действием галогеноводорода включает осуществление реакции при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч.

[0066] В настоящем технологическом решении на стадии S4 температура реакции при нагревании с обратным холодильником составляет 70-90°С.Более предпочтительно температура реакции при нагревании с обратным холодильником составляет 80°С.

[0067] В настоящем технологическом решении, на стадии S4, после реакции при нагревании с обратным холодильником систему доводят до рН 7, используя щелочь, а затем экстрагируют с помощью этилацетата - воды (объемное отношение этилацетата к воде составляет 1:2) с получением четвертой смеси. В частности, щелочь включает без ограничений 52% масс.водного раствора NaOH.

[0068] В настоящем технологическом решении четвертая смесь, полученная на стадии S4, содержит хиральный деметилникотин.

[0069] В настоящем технологическом решении на стадии S5 температура реакции четвертой смеси с реагентом метилирования амина составляет 70-90°С, а время реакции составляет 6-10 ч. Предпочтительно температура реакции четвертой смеси с реагентом метилирования амина составляет 80°С, а время реакции составляет 8 ч.

[0070] В настоящем технологическом решении на стадии S5 реагент метилирования амина представляет собой муравьиную кислоту и формальдегид.

[0071] В настоящем технологическом решении на стадии S5 молярное отношение муравьиной кислоты, формальдегида и хирального деметилникотина в четвертой смеси на стадии 4 составляет (1,6-2):(1,05-1,2): 1. Предпочтительно молярное соотношение муравьиной кислоты, формальдегида и хирального деметилникотина в четвертой смеси на стадии S4 составляет 1.8:1.1:1.

[0072] В настоящем технологическом решении на стадии S5 очистка пятой смеси, в частности, включает: охлаждение пятой смеси до 20-30°С, добавление воды и водного раствора соляной кислоты, а затем экстракцию дихлорметаном. Полученную водную фазу доводили до уровня рН 11, используя щелочь, и экстрагировали дихлорметаном в течении 3 раз. Полученные органические фазы от 4 экстракций объединяют, сушат Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного хирального никотина, который очищают перегонкой с получением хирального никотина.

[0073] Таким образом, настоящее технологическое решение позволяет достичь следующие положительные эффекты:

[0074] 1. Сложный эфир никотиновой кислоты и γ-бутиролактон, используемые в настоящем технологическом решении в качестве исходных веществ, являются дешевыми и легко доступными, устраняя проблему высокой себестоимости, испытываемую при хиральном синтезе никотина. Будучи абсолютно новым способом получения хирального синтетического никотина, индуцирование хиральных аминогрупп в хиральном трет-бутансульфинамиде и затем создание целевого хирального центра посредством циклизации позволяет получить хиральный синтетический никотин с одной конфигурацией с высоким выходом и высокой величиной энантиомерного избытка.

[0075] 2. Процесс получения в настоящем технологическом решении включает в себя простой процесс, мягкие условия реакции, производство работ с минимальными трудозатратами, широкий источник сырья, низкую себестоимость, а получаемый хиральный синтетический никотин с высокой чистотой без других вредных табачных соединений, и таким образом является особенно пригодным для крупномасштабного промышленного производства хирального синтетического никотина.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ [0076] Настоящее технологическое решение далее будет подробно

описано ниже вместе с примерами.

[0077] Исходные вещества, используемые в настоящем технологическом решении, могут быть получены в промышленных масштабах.

Если не указано иное, исходные вещества, не указанные в примерах и сравнительных примерах в настоящей заявке, покупают у компании «Синофарм Кемикал Реагент Ко., Лтд». Примеры

[0078] Примеры 1 16 обеспечивают способ получения хирального синтетического никотина, который раскрыт ниже с помощью примера 1 в качестве примера.

[0079] Пример 1 предоставляет способ получения хирального синтетического никотина (S-никотина). В частности, сложный эфир никотиновой кислоты представляет собой метилникотинат, синтезированный в соответствии с реакцией на схеме реакции 4:

[0080] В частности, стадии получения включили: [0081] стадию S1. растворения 86,1 г (1 моль, 1 экв.) у-бутиролактона (CAS №96-48-0) в 2 л безводного тетрагидрофурана под защитой N₂ при 0°С, перемешивания при скорости 600 об/мин, добавления 72 г (3 моль, 3 экв.) NaH для реакции при 0°С в течение 0.5 ч, добавления 137,1 г (1 моль) метилникотината (CAS №93-60-7) после реакции, и осуществления реакции при 25°С в течение 1 ч для завершения реакции конденсации и получения первой смеси;

[0082] стадию S2. доведения первой смеси, приготовленной на стадии S1, до величины рН системы 6, используя 12 моль/л соляной кислоты, затем добавления 0,083 л 12 моль/л соляной кислоты (1 моль, 1 экв.), нагревания с обратным холодильником при 80°С в течение 8 ч для осуществления раскрытия кольца в продукте конденсации в первой смеси с получением второй смеси;

[0083] стадию S3, доведения величины рН второй смеси, приготовленной на стадии S2, до 7, используя 52% масс, водного раствора NaOH, экстракции с помощью этилацетата - воды (объем этилацетата и воды составляет 1:2) в течение трех раз, объединения органических фаз, добавления безводного MgSO4 к органической фазе, сушку с вращением растворителя с получением 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона; затем добавления 4- хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и 242.4 г (2 моль, 2 экв.)

5-трет-бутансульфинамида к 7 л безводного тетрагидрофурана, перемешивания при скорости 600 об/мин, добавления 456.3 г (2 моль, 2 экв.) тетраэтилтитаната, перемешивания при 70°С с реакцией в течение 6 ч, и добавления 50 мл насыщенной соленой воды для гашения реакции с получением третьей смеси; фильтрования третьей смеси с получением фильтрата, промывания отфильтрованного остатка этилацетатом, объединения фильтрата, экстракции с использованием насыщенного раствора соли в воде с получением водного слоя, экстракции водного слоя с использованием этилацетата с получением органической фазы, сушки органической фазы с использованием безводного MgSO₄, фильтрования для удаления безводного MgSO4 с получением фильтрата, вакуумное концентрирование фильтрата для удаления растворителя и получения (S,Z)-N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида;

[0084] стадию S4. растворения

(S,Z)-N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида, полученного на стадии S3, в 2 л 1,4-диоксана, добавления 45,4 г (1,2 моль, 1.2 экв.) борогидрида натрия при 0°С, перемешивания при 600 об/мин для реагирования в течение 3 часов с получением смеси, содержащей (S)-N-((S)-4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутил)-2-метилпропан-2-сульфинамид; затем добавления 12 моль/л соляной кислоты к смеси, содержащей (S)-N-((S)-4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутил)-2-метилпропан-2-сульфинамид, для регулировки реакционной системы до тех пор, пока не наблюдается отсутствие вспенивания, добавления 161.8 г (2 моль, 2 экв.) HBr, нагревания с обратным холодильником при 80°С в течение 8 ч, доведения рН системы до 7, используя 52 % масс, водного раствора NaOH, а затем экстракции с использованием этилацетата-воды (объемное отношение этилацетата к воде составляет 1:2) с получением четвертой смеси; и

[0085] стадии S5. приготовления 37% масс, водного раствора формальдегида, используя 33 г (1,1 моль, 1,1 экв.) формальдегида; добавления 82,7 г (1,8 моль, 1,8 экв.) муравьиной кислоты к четвертой смеси, приготовленной на стадии S4, равномерно перемешивая, нагревания до 80°С, осуществления реакции при 80°С в течение 8 ч, затем охлаждения до 25°С, добавления 0,083 л 12 моль/л водного раствора соляной кислоты, экстракции с использованием дихлорметана с получением водной фазы, доведения рН водной фазы до 11, используя 52% масс.водный раствор NaOH, экстракции отрегулированной водной фазы с использованием дихлорметана в течение трех раз, объединения органических фаз, добавления Na2SO4 для сушки органической фазы, концентрирования при пониженном давлении для удаления растворителя с получением неочищенного S-никотина, и очистки неочищенного S-никотина, воздействуя одной атмосферной перегонкой, с получением S-никотина с выходом 74%), величиной энантомерного избытка 99% и чистотой 98%.

[0086] Следует отметить, что масса и конкретные моли, связанные с примером в настоящей заявке, могут быть выбраны в соответствии с размером промышленной емкости при условии, что сохраняются соотношения компонентов между отдельными исходными веществами реакции.

[0087] Примеры 2-3 отличаются от примера 1 только тем, что тип щелочного конденсата регулируют в реакции на стадии S1 в соответствии с таблицей 1.

[0088] Таблица 1. Влияние выбранных щелочных конденсатов на реакцию на стадии S1

[0089] Примеры 4-5 отличаются от примера 1 только тем, что на стадии S1 количество использованных метилникотината, у-бутиролактона и NaH показано в таблице 2.

[0090] Таблица 2. Влияние количества вещества на реакцию на

стадии S1

[0091] Примеры 6-8 отличаются от примера 1 только тем, что органический растворитель II устанавливают на стадии S3 в соответствии с таблицей 3.

[0092] Таблица 3. Влияние выбранного органического растворителя II на реакцию на стадии S3

[0093] Примеры 9-11 отличаются от примера 1 только тем, что

количество S-трет-бутансульфинамида регулируют на стадии S3 в соответствии с таблицей 4.

[0094] Таблица 4. Влияние количества S-трет-бутансульфинамида на стадии S3 на реакцию

[0095] Примеры 12-14 отличаются от примера 1 только тем, что на стадии S3 регулируют температуру и время реакции в соответствии с таблицей 5.

[0096] Таблица 5 Влияние температуры и времени реакции на реакцию на стадии S3

[0097] Пример 15 отличается от примера 1 только тем, что на стадии S1 метилникотинат заменяют на эквимолярный этилникотинат (CAS №614-18-6), и выход S-никотина составляет 73%, величина энантомерного избытка составляет 99%, а чистота составляет 98%).

[0098] Пример 16 отличается от примера 1 только тем, что

S-трет-бутансульфинамид заменяют на эквимолярный R-трет-бутансульфинамид, и выход R-никотина составляет 72%, величина энантомерного избытка составляет 99%, а чистота составляет 98%>.

[0099] Частный вариант осуществления изобретения служит лишь раскрытием замысла данного технологического решения и не служит ограничением по отношению к настоящей заявке. После прочтения описания изобретения специалисты в данной области могут сделать модификации для варианта осуществления изобретения без изобретательского вклада по мере необходимости, однако они защищены патентным законодательством, поскольку они подпадают под формулу изобретения данной заявки.

Изобретение относится к способу получения хирального синтетического никотина. Способ включает следующие стадии: стадию S1 конденсации сложного эфира никотиновой кислоты и γ-бутиролактона под действием щелочного конденсата в органическом растворителе I с получением первой смеси; стадию S2 осуществления реакции раскрытия цикла в первой смеси, полученной на стадии S1, путем добавления кислотного вещества с получением второй смеси; стадию S3 выделения 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона из второй смеси, полученной на стадии S2, осуществления реакции с хиральным трет-бутансульфинамидом с получением хирального N-[-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида; стадию S4 осуществления реакции хирального N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида с восстановителем, затем циклизацию под действием галогеноводорода с получением хирального деметилированного никотина и стадию S5 осуществления метилирования амина хирального деметилированного никотина с получением хирального никотина. Изобретение позволяет увеличить выход и чистоту хирального синтетического никотина и снизить его себестоимость. 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 16 пр.

1. Способ получения хирального синтетического никотина, характеризующийся включением следующих стадий:

стадии S1 конденсации сложного эфира никотиновой кислоты и γ-бутиролактона под действием щелочного конденсата в органическом растворителе I с получением первой смеси;

стадии S2 осуществления реакции раскрытия цикла в первой смеси, полученной на стадии S1, посредством добавления кислотного вещества с получением второй смеси;

стадии S3 выделения 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона из второй смеси, полученной на стадии S2, осуществления реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона с хиральным трет-бутансульфинамидом в органическом растворителе II и титанатом с получением третьей смеси, содержащей хиральный N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид, фильтрования, экстракции и удаления растворителя с получением хирального N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида;

стадии S4 растворения хирального N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида, полученного на стадии S3, в органическом растворителе III, осуществления реакции с восстановителем, а затем циклизации под действием галогеноводорода с получением четвертой смеси; и

стадии S5 осуществления реакции четвертой смеси, полученной на стадии S4, с реагентом метилирования амина с получением пятой смеси и очистки пятой смеси с получением хирального синтетического никотина.

2. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S3 хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой S-трет-бутансульфинамид, а на стадии S5 хиральный никотин представляет собой S-никотин.

3. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S3 хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой R-трет-бутансульфинамид, а на стадии S5 хиральный никотин представляет собой R-никотин.

4. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S3 органический растворитель II представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из безводного тетрагидрофурана, диметилтетрагидрофурана и 1,4-диоксана.

5. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 4, характеризующийся тем, что на стадии S3 температура реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и хирального трет-бутансульфинамида составляет 70-90°С со временем реакции 5-8 часов.

6. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S3 молярное отношение 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона к хиральному трет-бутансульфинамиду равно 1:(1-2.5).

7. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S1 молярное соотношение сложного эфира никотиновой кислоты, γ-бутиролактона и щелочного конденсата равно 1:(1-2):(1,2-3).

8. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S1 щелочной конденсат представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из алкоксида щелочного металла, гидрида щелочноземельного металла, оксида щелочноземельного металла, амина, металлической соли аминов, гидроксида, карбоната и бикарбоната.

9. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S2 кислотное вещество представляет собой одно или несколько, выбранных из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, хлорной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты.

10. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S4 восстановитель представляет собой один или несколько выбранных из борогидрида металла, железа, цинка, водорода, хлорида железа (II), хлорида цинка (I), хлорида олова (II) и тетрагидридоалюмината лития.