СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО НИКОТИНА Российский патент 2022 года по МПК C07D401/04 A24B15/10 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[01] Настоящее технологическое решение относится к области техники органического синтеза и, в частности, к способу получения рацемического никотина.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[02] Никотин как один из основных компонентов электронной сигареты получают главным образом из табачного экстракта и искусственным химическим синтезом. Очищенный никотин, полученный из растений, таких как табак, имеет свойство испытывать влияние сырья и климата, и т.д., и, таким образом, его трудно производить посредством крупносерийного промышленного производства. Кроме того, он содержит другие канцерогенные примеси соединений табака помимо никотина, что влияет на здоровье курильщика электронной сигареты. Однако синтетический никотин за счет искусственного химического способа может эффективно избегать вышеуказанных недостатков выделения никотина из растений, в частности, табака.

[03] Способ получения никотина из 3-бромпиридина в качестве исходного вещества приводится в литературе (Journal of Heterocyclic Chemistry, 2009, 46(6), 1252-1258), как показано на схеме реакции 1:

В способе получения согласно схеме реакции 1 используется дорогой 3-бромпиридин в качестве исходного вещества и требуется ультранизкая температура (-78 С). Экспериментальные условия являются жесткими, так что он не подходит для промышленного производства.

[04] Способ получения для синтеза рацемического никотина из никотиновой кислоты в качестве исходного вещества приведен в литературе (Journal of the Chemical Society, Perkin transactions 1 (2002), (2), 143-154), как показано на схеме реакции 2:

Для способа получения согласно схеме реакции 2 требуется реактив Гриньяра. Технологические условия являются жесткими, что не подходит для промышленного производства, а выход и чистота являются низкими.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[05] Для того, чтобы устранить недостатки относительно жестких условий реакции для получения рацемического никотина и повысить выход и чистоту рацемического никотина, настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения рацемического никотина.

[06] В первом аспекте настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения рацемического никотина, который обеспечивается за счет следующего технического решения.

Способ получения рацемического никотина включает следующие стадии:

стадию S1. осуществления реакции никотиноилхлорида с метиламином в присутствии основания с получением метилникотинамида;

стадию S2. конденсации метилникотинамида с хлорацетоном в присутствии органического основания с получением N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида;

стадию S3, внутренней альдольной конденсации N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида с получением 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она; и

стадию S4. реакции 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она с восстановителем с получением рацемического никотина.

[07] В вышеуказанном техническом решении никотиноилхлорид и метиламин являются дешевыми и легко доступными исходными веществами. Никотиноилхлорид и метиламин подвергают реакции в условиях основной среды с получением метилникотинамида, затем конденсируют с монохлорацетоном с получением N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида, затем осуществляют внутреннюю альдольную конденсацию с получением 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она, и, в заключение, восстанавливают с получением рацемического никотина. Настоящее технологическом решении использует никотиноилхлорид и метиламин в качестве исходного сырья, включая низкую себестоимость, и, таким образом, обеспечивает новый путь синтеза рацемического никотина. Реакция в целом включает в себя короткий путь синтеза, простой процесс, мягкие условия реакции, простую последующую обработку и высокий выход рацемического никотина, будучи подходящей для крупномасштабного промышленного производства.

[08] Предпочтительно на стадии S1 молярное соотношение никотиноилхлорида, метиламина и основания составляет 1:(1,5-2,5):(3-5). Более предпочтительно молярное соотношение никотиноилхлорида, метиламина и основания составляет 1:2:4.

[09] Предпочтительно на стадии S1 метиламин представляет собой любой выбранный из группы, состоящей из монометиламина, метиламина гидрохлорида, метиламина гидробромида и метиламина гидройодида. Предпочтительно метиламин представляет собой метиламина гидрохлорид.

[010] Предпочтительно на стадии S1 основание представляет собой любое выбранное из группы, состоящей из алкоксида щелочного металла, гидрида щелочноземельного металла, оксида щелочноземельного металла, амина, металлической соли амина, гидроксида, карбоната и бикарбоната.

[011] В настоящем технологическом решении алкоксид щелочного металла включает без ограничений любой выбранный из группы, состоящей из бутоксида натрия, метоксида натрия, этоксида натрия и трет-бутоксида калия.

[012] В настоящем технологическом решении гидрид щелочноземельного металла включает без ограничений один или несколько, выбранных из группы, состоящей из NaH, LiH и KН.

[013] В настоящем технологическом решении оксид щелочноземельного металла включает без ограничений один или несколько, выбранных из группы, состоящей из Na₂O, Li₂О и K₂О.

[014] В настоящем технологическом решении амин представляет собой любой выбранный из группы, состоящей из N,N-диизопропилэтиламина, триэтиламина и N,N-диметилэтиламина. Предпочтительно амин представляет собой N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин.

[015] В настоящем технологическом решении металлическая соль амина включает без ограничения бис(триметилсилил)амид натрия и/или диизопропиламид лития.

[016] В настоящем технологическом решении гидроксид включает без ограничения один или несколько, выбранных из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития и гидроксида магния.

[017] В настоящем технологическом решении карбонат включает без ограничения один или несколько, выбранных из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната калия и карбоната цезия.

[018] В настоящем технологическом решении бикарбонат включает без ограничения бикарбонат натрия и/или бикарбонат калия.

[019] Предпочтительно основание представляет собой амин или карбонат. Кроме того, предпочтительно основание представляет собой любое, выбранное из группы, состоящей из N,N-диизопропилэтиламина, триэтиламина и карбоната калия.

[020] В настоящем технологическом решении растворители, использованные на стадии S1, включают без ограничений тетрагидрофуран.

[021] В настоящем технологическом решении температура реакции стадии S1 составляет 20-30 С. Предпочтительно температура реакции стадии S1 составляет 25 С.

[022] В настоящем технологическом решении время реакции стадии S1 составляет 2,5-3,5 ч. Предпочтительно время реакции стадии S1 составляет 3 ч.

[023] В настоящем технологическом решении на стадии S1 после реакции никотиноилхлорида, метиламина и основания систему доводят до слабокислой с использованием кислоты, затем экстрагируют и выпаривают с вращением для удаления растворителя с получением неочищенного метилникотинамида, который может быть использован сразу на следующей стадии без необходимости очистки. С использованием соляной кислоты 0,1 моль/л рН системы может быть доведен до 6. Для экстракции может быть использован этилацетат.

[024] Предпочтительно на стадии S2 молярное соотношение метилникотинамида, монохлорацетона и органического основания составляет 1:(1,1-2):(1,1-1,5). Более предпочтительно молярное соотношение метилникотинамида, монохлорацетона и органического основания составляет 1:(1,1-1,3):(1,05-1,15). Более предпочтительно молярное соотношение метилникотинамида, монохлорацетона и органического основания составляет 1:1,2:1,1.

[025] Предпочтительно на стадии S2 органическое основание представляет собой амин или алкоксид щелочного металла. Более предпочтительно органическое основание представляет собой амин.

[026] Предпочтительно на стадии S2 амин представляет собой N,N-диизопропилэтиламин.

[027] В настоящем технологическом решении растворители, использованные на стадии S2, включают без ограничений дихлорэтан.

[028] В настоящем технологическом решении температура реакции стадии S2 составляет 20-30°С. Предпочтительно температура реакции стадии S2 составляет 25°С.

[029] В настоящем технологическом решении время реакции стадии S2 составляет 4-6 ч. Предпочтительно время реакции стадии S2 составляет 5 ч.

[030] В настоящем технологическом решении на стадии S2 после реакции между метилникотинамидом и монохлорацетоном для экстракции может быть использован этилацетат, и растворитель может быть удален из органической фазы с получением неочищенного N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида, который может быть использован сразу в следующей реакции без необходимости очистки.

[031] В настоящем технологическом решении растворители, использованные на стадии S3, включают без ограничений тетраги дрофу ран.

[032] В настоящем технологическом решении на стадии S3 реакция внутренней альдольной конденсации N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида осуществляется в условиях основной среды. Основание, использованное в основной среде, включает без ограничений любое выбранное из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидроксида магния, гидроксида цезия и гидроксида бария. Предпочтительно внутренняя альдольная конденсация N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида осуществляется в условиях катализа гидроксидом натрия.

[033] В настоящем технологическом решении на стадии S3 молярное отношение N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида к гидроксиду натрия составляет 1:(1,2-1,7). Предпочтительно молярное отношение N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида к гидроксиду натрия составляет 1:1,5.

[034] В настоящем технологическом решении температура реакции на стадии S3 составляет 20-30°С. Предпочтительно температура реакции стадии S3 составляет 25°С.

[035] В настоящем технологическом решении время реакции стадии S3 составляет 5-8 ч. Предпочтительно время реакции стадии S3 составляет 6 ч.

[036] В настоящем технологическом решении на стадии S3 после внутренней альдольной конденсации N-метил-N-(2-оксопропиил)никотинамида систему доводят посредством добавления кислоты до нейтрального рН, затем экстрагируют, выпаривают на роторе для удаления растворителя с получением неочищенного 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она, который можно использовать на следующей стадии без необходимости очистки.

[037] В настоящем технологическом решении, на стадии S4 молярное отношение 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она к восстановителю составляет 1:(1-2). Предпочтительно молярное отношение 1-метил-5-(пиридин-3-ил)- 1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она к восстановителю составляет 1:1,5.

[038] Предпочтительно на стадии S4 восстановитель представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из борогидрида металла, железа, цинка, водорода, хлорида железа (II), хлорида цинка, хлорида олова (II) и алюмогидрида лития.

[039] В настоящем технологическом решении борогидрид металла включает без ограничений один или несколько, выбранных из группы, состоящей из борогидрида натрия, борогидрида калия и цианоборогидрида натрия, борана.

[040] Предпочтительно на стадии S4 восстановитель представляет собой борогидрид металла. Более предпочтительно восстановитель представляет собой борогидрид натрия.

[041] В настоящем технологическом решении растворители, использованные на стадии S4, включают без ограничений тетрагидрофуран.

[042] В настоящем технологическом решении температура реакции стадии S4 составляет (-5)-5 С. Предпочтительно температура реакции стадии S4 составляет 0°С.

[043] В настоящем технологическом решении время реакции стадии S4 составляет 1-3 ч. Предпочтительно время реакции стадии S4 составляет 2 ч.

[044] В настоящем технологическом решении на стадии S4 после того, как 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-он восстанавливают восстановителем, его можно экстрагировать с использованием этилацетата и выпарить на роторе для удаления растворителя с получением неочищенного рацемического никотина, который затем перерабатывают и очищают с получением рацемического никотина.

[045] Таким образом, настоящее технологическое решение обеспечивает следующие положительные эффекты.

[046] Настоящее технологическое решение использует дешевые и легко доступные никотиноилхлорид и метиламин в качестве исходных веществ, предусматривая низкую стоимость сырья и обеспечивая новый путь синтеза рацемического никотина. Никотиноилхлорид и метиламин вводят в реакцию в условиях основной среды с получением метилникотинамида, затем конденсируют с использованием монохлорацетона с получением N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида, затем осуществляют внутреннюю альдольную конденсацию с получением 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она и, в завершение, восстанавливают с получением рацемического никотина. Реакция в целом включает в себя короткий путь синтеза, простой процесс, мягкие условия реакции, простую последующую обработку, высокий выход рацемического никотина, будучи подходящей для крупномасштабного промышленного производства.

ПОЛНОЕ ОПИСАНИЕ

[047] Дополнительные подробности вышеуказанного настоящего технологического решения приведены ниже в совокупности с примерами.

[048] Все исходные вещества, используемые в настоящем технологическом решении могут быть получены в рамках коммерческой продажи. Исходные вещества, не упомянутые в различных примерах и сравнительных примерах настоящей заявки, покупают в «Синофарм Кемикал Реагент Ко., Лтд», если не указаноиное.

Примеры

[049] Примеры 1 14 представляют способ получения рацемического никотина, который описывается ниже с помощью примера 1 в качестве примера.

[050] Способ получения рацемического никотина, представленный в примере 1, в котором метиламин представляет собой метиламина гидрохлорид, и путь его синтеза показан на схеме реакции 3:

Конкретные стадии получения заключались в следующем. Стадия S1. 0,142 г (0,001 моль, 1 экв.) никотиноилхлорида и 0,135 г (0,002 моль, 2 экв.) метиламина гидрохлорида добавили к 100 мл тетрагидрофурана при 25°С, затем добавили 0,517 г (0,004 моль, 4 экв.) N,N-диизопропилэтиламина и ввели в реакцию при 25°С при скорости перемешивания 400 об/мин в течение 3 ч. После реакции систему довели до величины рН 7 с использованием 0,1 моль/л соляной кислоты и экстрагировали с использованием 200 мл этилацетата - воды (объемное отношение этилацетата к воде составляет 2:1) с получением органической фазы, из которой растворитель удалили ротационным выпариванием с получением неочищенного N-метилникотинамида.

Стадия S2. Неочищенный метилникотинамид, полученный на стадии S1, добавили к 100 мл дихлорэтана при температуре 25°С, добавили 0,111 г (0,0012 моль, 1,2 экв.) монохлорацетона, а затем 0,142 г (0,0011 моль, 1,1 экв.) N,N-диизопропилэтиламина, подвергли реакции при температуре 25°С при скорости перемешивания 400 об/мин в течение 5 ч, и после реакции экстрагировали с использованием 200 мл этилацетата - воды (объемное отношение этилацетата к воде составляет 2:1) с получением органической фазы, из которой растворитель удалили ротационным выпариванием с получением неочищенного N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида.

Стадия S3. Неочищенный N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамид, полученный на стадии S2, растворили в 100 мл тетрагидрофурана при температуре 25°С, добавили 0,06 г (0,0015 моль, 1,5 экв.) NaOH, и подвергли реакции при температуре 25°С при скорости перемешивания 400 об/мин в течение 6 ч. После реакции систему довели до величины рН 7 с использованием 0,1 моль/л соляной кислоты и экстрагировали с использованием 200 мл этилацетата - воды (объемное отношение этилацетата - воды составляет 2:1) с получением органической фазы, из которой растворитель удаляли ротационным выпариванием с получением неочищенного 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она.

Стадия S4. Неочищенный 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-он, полученный на стадии S3, растворили в 100 мл тетрагидрофурана при температуре 0°С, добавили 0,057 г (0,0015 моль, 1,5 экв.) натрия борогидрида, подвергли реакции при температуре 0°С в течение 2 ч для восстановления 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она до рацемического никотина, а затем экстрагировали с использованием 200 мл этилацетата - воды (объемное отношение этилацетата к воде составляет 2:1) с получением органической фазы, из которой растворитель удаляли ротационным выпариванием с получением неочищенного рацемического никотина. Наконец, неочищенный рацемический никотин подвергли один раз атмосферной перегонке и очистке с получением рацемического никотина с выходом 76%.

[051] Следует отметить, что каждая масса и определенное молярное количество в примере настоящей заявки могут быть выбраны в соответствии с размером промышленной емкости при условии, что соотношения компонентов между отдельными исходными веществами реакции сохраняются соответствующими.

[052] Примеры 2-5 отличаются от примера 1 только различным количеством потребления метиламина гидрохлорида и N,N-диизопропилэтиламина на стадии S1 в соответствии с таблицей 1.

[053] Таблица 1. Влияние количества потребления метиламина гидрохлорида и N,N-диизопропилэтиламина на реакцию на стадии S1

Примеры 6-7 отличаются от примера 1 только видами оснований, используемых на стадии S1, в соответствии с таблицей 2.

[054] Таблица 2. Влияние выбранного основания на реакцию на стадии S1

Пример 8 отличается от примера 1 только видом метиламина, используемого на стадии S1, в соответствии с таблицей 3.

[055] Таблица 3. Влияние выбранного метиламина на реакцию на стадии S1

Примеры 9-12 отличаются от примера 1 только количеством потребления монохлорацетона и N,N-диизопролилэтиламина на стадии S2 в соответствии с таблицей 4.

[056] Таблица 4. Влияние количества потребления монохлорацетона и N,N-диизопропилэтиламина на реакцию на стадии S2

Примеры 13-14 отличаются от примера 1 только видами органического основания, используемого в реакции на стадии S2, в соответствии с таблицей 5.

[057] Таблица 5. Влияние выбранного основания на реакцию на стадии S2

[058] Конкретные примеры представляют собой только пояснение настоящего технологического решения, не налагая ограничения на настоящее технологическое решение. По мере необходимости после прочтения данного описания изобретения могут быть сделаны модификации для этих примеров без изобретательского вклада, однако они защищены патентным законодательством, поскольку они подпадают под формулу изобретения настоящей заявки.

Изобретение относится к способу получения рацемического никотина, включающему следующие стадии: никотиноилхлорид и метиламин вводят в реакцию в условиях основной среды с получением метилникотинамида, затем конденсируют с монохлорацетоном с получением N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида, затем осуществляют внутреннюю альдольную конденсацию с получением 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она и, в завершение, восстанавливают с получением рацемического никотина. Технический результат: способ обеспечивает новый путь синтеза рацемического никотина, используя дешевые и легкодоступные никотиноилхлорид и метиламин в качестве исходных веществ, включая низкую стоимость сырья. Реакция в целом включает короткий путь синтеза, простой процесс, мягкие условия реакции, простую последующую обработку и высокий выход рацемического никотина, будучи подходящей для крупномасштабного промышленного производства. 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 14 пр.

1. Способ получения рацемического никотина, характеризующийся включением следующих стадий:

стадии S1 осуществления реакции никотиноилхлорида с метиламином в присутствии основания с получением метилникотинамида;

стадии S2 конденсации метилникотинамида с хлорацетоном в присутствии органического основания с получением N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида;

стадии S3 внутренней альдольной конденсации N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида с получением 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она; и

стадии S4 реакции 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она с восстановителем с получением рацемического никотина.

2. Способ получения рацемического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S1 молярное соотношение никотиноилхлорида, метиламина и основания составляет 1:(1,5-2,5):(3-5).

3. Способ получения рацемического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S1 метиламин представляет собой любой, выбранный из группы, состоящей из монометиламина, метиламина гидрохлорида, метиламина гидробромида и метиламина гидройодида.

4. Способ получения рацемического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S1 основание представляет собой любое, выбранное из группы, состоящей из алкоксида щелочного металла, гидрида щелочноземельного металла, оксида щелочноземельного металла, амина, металлической соли амина, гидроксида, карбоната и бикарбоната.

5. Способ получения рацемического никотина по п. 4, характеризующийся тем, что амин представляет собой любой, выбранный из группы, состоящей из N,N-диизопропилэтиламина, триэтиламина и N,N-диметилэтиламина.

6. Способ получения рацемического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S2 молярное соотношение метилникотинамида, монохлорацетона и органического основания составляет 1:(1,1-2):(1,1-1,5).

7. Способ получения рацемического никотина по п. 6, характеризующийся тем, что молярное соотношение метилникотинамида, монохлорацетона и органического основания составляет 1:1,2:1,1.

8. Способ получения рацемического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S2 органическое основание представляет собой одно, выбранное из группы, состоящей из амина и алкоксида щелочного металла.

9. Способ получения рацемического никотина по п. 8, характеризующийся тем, что на стадии S2 амин представляет собой N,N-диизопропилэтиламин.

10. Способ получения рацемического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S4 восстановитель представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из борогидрида металла, железа, цинка, водорода, хлорида железа (II), хлорида цинка, хлорида олова (II) и алюмогидрида лития.