СОДЕРЖАЩЕЕ ЗАМЕСТИТЕЛЬ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЙ СОБОЙ БУТАН, В ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОМ КОЛЬЦЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОЗА И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2020 года по МПК C07D405/04 C07D409/14 C07D417/14 A61K31/4427 A61K31/4436 A61K31/4439 A61P1/16 A61P11/00 

Область техники, к которой относится изобретение

[1] Настоящее изобретение относится к ряду новых соединений для лечения заболеваний, относящихся к фиброзу, и конкретно относится к ряду соединений, представленных формулой (I), и к их фармацевтически приемлемым солям.

Предпосылки к созданию изобретения

[2] Фиброз ткани является основной причиной инвалидности и смерти, связанных с различными заболеваниями во всем мире. Согласно соответствующей статистике 45% случаев смерти пациентов от различных заболеваний в Соединенных Штатах можно отнести к заболеваниям, относящимся к фиброзу ткани. Органы тела состоят из двух частей: паренхимы, которая относится к основной структуре и функциональным клеткам органов (например, паренхимная клетка печени называется гепатоцит), и мезенхимы, которая состоит из стромальной клетки и внеклеточного матрикса (в основном содержащего коллаген, протеогликан, сахарид, гликопротеин и эластин), который распределяется между паренхимными клетками и в основном предназначен для механической поддержки и соединения. Кроме того, внеклеточный матрикс может образовывать микросреду, которая поддерживает физиологическую активность клеток, является мостиком для передачи сигнала, участвует в различных физиологических и патологических процессах и играет важную роль в восстановлении тканей и фиброзе. Повреждение, вызванное какой-либо причиной, может вызвать дегенерацию и гибель клеток ткани, а также воспаление. Если повреждение небольшое, нормальные паренхимные клетки, окружающие поврежденные клетки будут пролиферировать и восстанавливать поврежденную ткань, и при данном восстановлении может быть полностью возвращена нормальная структура и функция. Однако если повреждение является большим или представляет собой повторяющееся повреждение и превосходит регенерационную способность окружающих паренхимных клеток, интерстициальная волокнистая соединительная ткань (внеклеточный матрикс) будет активно пролиферировать для восстановления дефектной ткани, то есть происходят патологические изменения в виде фиброза. Следовательно, фиброз по существу является восстановительной реакцией на повреждение ткани для защиты относительной целостности тканей и органов. Хотя пролиферирующая волокнистая соединительная ткань восстанавливает дефект, у нее нет структуры и функции исходных паренхимных клеток органов. Если данное восстановление проявляет слишком сильную реакцию, является слишком сильным и неконтролируемым, это приведет к фиброзу органов и вызовет снижение функций органов. Таким образом, фиброз относится к патологическому процессу, при котором паренхимные клетки являются омертвевшими вследствие воспаления, и количество внеклеточного матрикса в ткани аномально увеличено и наблюдается его избыточное отложение. Легкая форма становится фиброзом, и тяжелая форма вызывает разрушение структуры ткани и затем орган склеротизируется. Среди различных заболеваний, относящихся к фиброзу, фиброз легких и фиброз печени являются наиболее распространенными.

[3] Идиопатический фиброз легких (IPF) является типичной хронической прогрессирующей и фиброзной интерстициальной пневмонией со смертельным исходом, характеризующейся прогрессирующей одышкой и постепенным снижением функции легких, что быстро приводит к дыхательной недостаточности и смерти. По меньшей мере 5 миллионов людей во всем мире пострадали от него в 2008 году, от 130000 до 500000 человек только в Соединенных Штатах в 2010 году. Ежегодно сообщают о приблизительно 48000 новых случаев и приблизительно 40000 человек умирает от IPF. По оценкам частота возникновения IPF составляет 4,6-7,4/100000, и ежегодно диагностируют от 30000 до 35000 новых случаев. Частота возникновения заболевания у курильщиков намного выше, чем у некурящих. Частота возникновения IPF может достигать почти 2,3% у людей с анамнезом курения 20-40 лет. Частота возникновения заболевания у мужчин выше, чем у женщин. Показатель 5-летней выживаемости у индивидуума при IPF составляет приблизительно 20%, и показатель смертности намного выше, чем у многих видов рака, причем он известен как рак, хотя на самом деле он не является раком. Потенциальные факторы риска включают воздействие на рабочем месте и загрязнение окружающей среды, такое как загрязнение металлами, загрязнение от животноводства, вследствие вырубки деревьев, загрязнение воздуха дымом и смогом.

[4] Патогенез IPF является сложным и, как предполагается, в общем предусматривает взаимодействия между провоспалительным и профиброзным путями, но точный механизм до сих пор неизвестен. В 2014 году пирфенидон от Roche и нинтеданиб от Boehringer Ingelheim были впервые одобрены в Соединенных Штатах, и годовой пик продаж пирфенидона, по оценкам, достигнет 2 миллиардов долларов в 2019 году. Прогноз в отношении IPF в настоящее время является слабым, и решения в отношении лечения являются немногочисленными. Продажа на рынке этих двух новых лекарственных средств дает уверенность в прогрессе в отношении заболевания IPF, и эти два лекарственных средства вероятно подлежат применению в лечении других фиброзных заболеваний. Однако разработка новых лекарственных средств для IPF постоянно ценится, поскольку все еще существуют неудовлетворенные клинические потребности для большого количества пациентов.

Содержание изобретения

[5] В настоящем изобретении предусмотрено соединение, представленное с помощью формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль и таутомер,

,

где

X выбран из O, S и N(R);

R₂ выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, CN, NO₂, COOH или выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_1-6гетероалкила, при этом C_1-6алкил и C_1-6гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R;

R₃ выбран из H или выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_1-6гетероалкила, при этом C_1-6алкил и C_1-6гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R;

R₄ выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, NO₂, CN, COOH или выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_1-6гетероалкила, при этом C_1-6алкил и C_1-6гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R;

кольцо A выбрано из 5-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила;

m выбран из 0, 1 или 2;

n выбран из 0, 1 или 2;

m и n не выбраны из 0 одновременно;

p выбран из 0, 1, 2 или 3;

R выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH₂, COOH, C(=O)NH₂ или выбран из группы, состоящей из C_1-8алкила, C_1-8гетероалкила, C_3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и C_3-6циклоалкил-C_1-3алкила, при этом C_1-8алкил, C_1-8гетероалкил, C_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил и C_3-6циклоалкил-C_1-3алкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R’;

R’ выбран из F, Cl, Br, I, OH, CN, NH₂, COOH, Me, Et, CF₃, CHF₂, CH₂F, NHCH₃, N(CH₃)₂;

«гетеро» означает гетероатом или гетерогруппу, выбранные из группы, состоящей из –C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -S(=O)₂N(R)-, -S(=O)N(R), -O-, -S-, =O, =S, –O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂- и -N(R)C(=O)N(R)-;

при этом в любом вышеуказанном случае число гетероатомов или гетерогрупп независимо выбрано из 1, 2 или 3 соответственно.

[6] В определенном варианте осуществления данного изобретения R выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH₂, COOH, C(=O)NH₂ или выбран из группы, состоящей из C_1-3алкила, C_1-3алкил-O-, C_1-3алкил-S-, C_1-3алкил-NH-, N,N’-ди(C_1-3алкил)амино, C_3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C_1-3алкил, C_1-3алкил-O-, C_1-3алкил-S-, C_1-3алкил-NH-, N,N’-ди(C_1-3алкил)амино, C_3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R’.

[7] В определенном варианте осуществления данного изобретения R выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH₂, COOH, C(=O)NH₂, Me, Et, CF₃, CHF₂, CH₂F, NH(CH₃), N(CH₃)₂.

[8] В определенном варианте осуществления данного изобретения структурная единица выбрана из .

[9] В определенном варианте осуществления данного изобретения структурная единица выбрана из .

[10] В определенном варианте осуществления данного изобретения R₂ выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, CN, NO₂, COOH или выбран из группы, состоящей из C_1-3алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R.

[11] В определенном варианте осуществления данного изобретения R₂ выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, CN, NO₂, COOH или выбран из Me, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R.

[12] В определенном варианте осуществления данного изобретения R₂ выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, CN, NO₂, COOH, Me.

[13] В определенном варианте осуществления данного изобретения R₄ выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, NO₂, CN, COOH или выбран из группы, состоящей из C_1-3алкила, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио, NH(C_1-3алкил) и N,N’-ди(C_1-2алкил)амино, при этом C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио, NH(C_1-3алкил) и N,N’-ди(C_1-2алкил)амино необязательно замещены 1, 2 или 3 R.

[14] В определенном варианте осуществления данного изобретения R₄ выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, NO₂, CN, COOH или выбран из группы, состоящей из Me и , при этом Me и необязательно замещены 1, 2 или 3 R.

[15] В определенном варианте осуществления данного изобретения R₄ выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, NO₂, CN, COOH, Me, , .

[16] В определенном варианте осуществления данного изобретения кольцо A выбрано из 5-6-членного арила и 5-9-членного гетероарила.

[17] В определенном варианте осуществления данного изобретения кольцо A выбрано из фенила, пиридинила, пиразинила, пиримидила, пиридазинила, пиррила, имидазолила, пиразолила, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, триазолила, бензотиенила.

[18] В определенном варианте осуществления данного изобретения структурная единица выбрана из , , , , , .

[19] В определенном варианте осуществления данного изобретения структурная единица выбрана из , , , , , , .

[20] В определенном варианте осуществления данного изобретения R выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH₂, COOH, C(=O)NH₂ или выбран из группы, состоящей из C_1-3алкила, C_1-3алкил-O-, C_1-3алкил-S-, C_1-3алкил-NH-, N,N’-ди(C_1-3алкил)амино, C_3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C_1-3алкил, C_1-3алкил-O-, C_1-3алкил-S-, C_1-3алкил-NH-, N,N’-ди(C_1-3 алкил)амино, C_3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R’, и при этом другие переменные определены выше.

[21] В определенном варианте осуществления данного изобретения R выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH₂, COOH, C(=O)NH₂, Me, Et, CF₃, CHF₂, CH₂F, NH(CH₃), N(CH₃)₂, и при этом другие переменные определены выше.

[22] В определенном варианте осуществления данного изобретения структурная единица выбрана из , и при этом другие переменные определены выше.

[23] В определенном варианте осуществления данного изобретения структурная единица выбрана из , и при этом другие переменные определены выше.

[24] В определенном варианте осуществления данного изобретения R₂ выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, CN, NO₂, COOH или выбран из группы, состоящей из C_1-3алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R, и при этом другие переменные определены выше.

[25] В определенном варианте осуществления данного изобретения R₂ выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, CN, NO₂, COOH или выбран из Me, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R, и при этом другие переменные определены выше.

[26] В определенном варианте осуществления данного изобретения R₂ выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, CN, NO₂, COOH, Me, и при этом другие переменные определены выше.

[27] В определенном варианте осуществления данного изобретения R₄ выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, NO₂, CN, COOH или выбран из группы, состоящей из C_1-3алкила, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио, NH(C_1-3алкил) и N,N’-ди(C_1-3алкил)амино, при этом C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио, NH(C_1-3алкил) и N,N’-ди(C_1-3алкил)амино необязательно замещены 1, 2 или 3 R, и при этом другие переменные определены выше.

[28] В определенном варианте осуществления данного изобретения R₄ выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, NO₂, CN, COOH или выбран из группы, состоящей из Me и , при этом Me и необязательно замещены 1, 2 или 3 R, и при этом другие переменные определены выше.

[29] В определенном варианте осуществления данного изобретения R₄ выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, NO₂, CN, COOH, Me, , , и при этом другие переменные определены выше.

[30] В определенном варианте осуществления данного изобретения кольцо A выбрано из 5-6-членного арила и 5-9-членного гетероарила, и при этом другие переменные определены выше.

[31] В определенном варианте осуществления данного изобретения кольцо A выбрано из фенила, пиридинила, пиразинила, пиримидила, пиридазинила, пиррила, имидазолила, пиразолила, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, триазолила, бензотиенила, и при этом другие переменные определены выше.

[32] В определенном варианте осуществления данного изобретения структурная единица выбрана из , , , , , , и при этом другие переменные определены выше.

[33] В определенном варианте осуществления данного изобретения структурная единица выбрана из , , , , , , , и при этом другие переменные определены выше.

[34] В определенном варианте осуществления данного изобретения соединение, его фармацевтически приемлемая соль и таутомер выбраны из:

,

где

R₂, R₄ и p определены выше.

[35] Данное настоящее изобретение включает другие варианты осуществления, в которых произвольным образом комбинируют вышеуказанные переменные.

[36] В данном настоящем изобретении также предусмотрены соединения, показанные с помощью формул ниже:

.

[37] Другой целью данного настоящего изобретения является обеспечение такой фармацевтической композиции, которая содержит эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

[38] Другой целью настоящего изобретения является обеспечение применения соединения, или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтический композиции в получении лекарственного препарата для лечения заболеваний, относящихся к фиброзу.

[39] В определенном варианте осуществления данного изобретения заболевания, относящиеся к фиброзу, относятся к идиопатическому фиброзу легких.

[40] В определенном варианте осуществления данного изобретения заболевания, относящиеся к фиброзу, относятся к фиброзу печени.

Определения и объяснения

[41] Если не указано иное, термины и выражения, применяемые в данном документе, имеют значения, определенные в нем. Определенные термины или выражения без конкретного определения не следует считать неопределенными или неясными, а следует понимать в соответствии с их обычными значениями. Торговые наименования, применяемые в данном документе, относятся к соответствующим товарам или к их эффективным компонентам.

[42] C_1-12 выбран из C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁ и C₁₂; C_3-12 выбран из C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁ и C₁₂.

[43] C_1-12алкил или гетероалкил, C_3-12циклоалкил или гетероциклоалкил, C_1-12алкил или гетероалкил, замещенный C_1-12циклоалкилом или гетероциклоалкилом, включают без ограничения C_1-12алкил, C_1-12алкиламино, N,N-ди(C_1-12алкил)амино, C_1-12алкокси, C_1-12алкилацил, C_1-12карбалкокси, C_1-12алкилсульфонил, C_1-12алкилсульфинил, C_3-12циклоалкил, C_3-12циклоалкиламино, C_3-12гетероциклоалкиламино, C_3-12циклоалкокси, C_3-12циклоалкилацил, C_3-12циклокарбалкокси, C_3-12циклоалкилсульфонил, C_3-12циклоалкилсульфинил, 5-12-членный арил или гетероарил, 5-12-членный аралкил или гетероаралкил; метил, этил, н-пропил, изопропил, -CH₂C(CH₃)(CH₃)(OH), циклопропил, циклобутил, пропилметилен, циклопропилацил, бензилокси, трифторметил, аминометил, гидроксиметил, метоксил, метилацил, метоксикарбонил, метилсульфонил, метилсульфинил, этоксил, этилацил, этилсульфонил, этоксикарбонил, диметиламино, диэтиламино, диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил; N(CH₃)₂, NH(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂S(=O)₂CH₃, -CH₂CH₂CN, -CH₂CH(OH)(CH₃)₂, -CH₂CH(F)(CH₃)₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -S(=O)₂CH₃, -CH₂CH₂S(=O)CH₃ и фенил, тиазолил, бифенил, нафтил, циклопентил, фурил, 3-пирролинил, пирролидил, 1,3-диоксоланил, пиразолил, 2-пирролинил, пиразолидинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, 1,2,3-азолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 4H-пиранил, пиридил, пиперидил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-тритианил, 1,3,5-триазинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, циннолинил или хиноксалинил.

[44] Термин «фармацевтически приемлемый», применяемый в данном документе, относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или дозировкам, которые применяют в контакте с тканями человека и животного без чрезмерной токсичности, раздражения, анафилаксии или других проблем или осложнений и подобраны в соответствии с разумным соотношением пользы и риска в рамках обоснованной медицинской оценки.

[45] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединений по данному изобретению, которые получают из соединений с определенными заместителями и относительно нетоксичных кислот или оснований. Если соединения содержат относительно кислотную функциональную группу, соли присоединения оснований получают с помощью приведения в контакт достаточного количества оснований с такими соединениями в нейтральной форме в чистых растворах или подходящих инертных растворителях. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований включают соли натрия, калия, кальция, аммония или магния или аналогичные соли. Если соединения содержат относительно основную функциональную группу, соли присоединения кислот получают с помощью приведения в контакт достаточного количества кислоты с такими соединениями в нейтральной форме в чистых растворах или подходящих инертных растворителях. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли неорганических кислот, при этом вышеупомянутые неорганические кислоты включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту, бикарбонат, фосфорную кислоту, моногидрофосфат, дигидрофосфат, серную кислоту, бисульфат, йодистоводородную кислоту, фосфористую кислоту и т. д.; и органических кислот, при этом вышеупомянутые органические кислоты включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, гександикарбоновую кислоту, фумаровую кислоту, лактат, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-метилбензолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, метансульфоновую кислоту и т. п.; также включают соли аминокислот (например, аргинина) и соли органических кислот, например глюкуроновой кислоты и т. п. (см. Berge et al., «Pharmaceutical Salts», Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Определенные соединения, содержащие основную и кислотную функциональные группы, по данному изобретению могут быть превращены в любую из солей присоединения оснований или кислот.

[46] Предпочтительно соль приводят в контакт с основанием или кислотой обычным способом и затем исходные соединения отделяют с восстановлением нейтральной формы соединений. Отличиями между исходными формами и различными солевыми формами соединений являются определенные физические свойства, такие как разная растворимость в полярных растворителях.

[47] Термин «фармацевтически приемлемые соли», применяемый в данном документе, относится к производным соединений по данному изобретению, в том числе к исходным соединениям, модифицированным посредством образования соли с кислотами или основаниями. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения соли с основаниями, такие как соли неорганических кислот или соли органических кислот с аминами, кислотные радикалы, такие как соли щелочных металлов или органические соли карбоновых кислот и т. д. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония и исходных соединений, такие как нетоксичные соли, образованные из неорганических или органических кислот. Обычные нетоксичные соли включают без ограничения такие соли, которые получены из неорганических или органических кислот, и при этом вышеупомянутые неорганические или органические кислоты выбраны из 2-ацетоксибензойной кислоты, 2-гидроксилэтансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, бикарбонатного радикала, угольной кислоты, лимонной кислоты, эдетовой кислоты, этандисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, глюкогептоновой кислоты, глюконовой кислоты, глутаминовой кислоты, гликолевой кислоты, бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, гидроксила, гидроксинафталина, изэтионовой кислоты, молочной кислоты, лактозы, додецилсульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, азотной кислоты, щавелевой кислоты, памовой кислоты, пантотеновой кислоты, фенилуксусной кислоты, фосфорной кислоты, альдегида полигалактозы, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, стеариновой кислоты, надуксусной кислоты, янтарной кислоты, сульфаминовой кислоты, сульфаниловой кислоты, серной кислоты, танина, винной кислоты и п-метилбензолсульфоновой кислоты.

[48] Фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению можно синтезировать посредством традиционных химических способов с помощью исходных соединений, содержащих кислотный радикал или основной радикал. В целом, способы получения таких солей заключаются в том, что в воде или органических растворителях или в смеси воды и органических растворителей, диссоциированные кислотные или основные формы таких соединений вступают в реакцию со стехиометрическим количеством подходящих кислот или оснований с получением солей. В целом, предпочтительными являются простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил и подобные неводные среды.

[49] Помимо форм солей, соединения, представленные в данном изобретении, также находятся в форме пролекарств. Пролекарства на основе соединений, описанных в данном документе, легко превращают в соединения по данному изобретению посредством химической реакции в физиологических условиях. Кроме того, пролекарства можно легко превращать в соединения по данному изобретению посредством химических или биохимических способов в среде in vivo.

[50] Определенные соединения по данному изобретению могут находиться в несольватированной и сольватированной формах, в том числе в гидратных формах. В целом, сольватированные формы эквиваленты несольватированным формам, которые включены в объем данного изобретения.

[51] Определенные соединения согласно данному изобретению могут содержать асимметричный углерод (оптический центр) или двойную связь. Рацемические смеси, диастереоизомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры включены в объем данного изобретения.

[52] Графическое представление для рацематов, амбискалемических и скалемических или энантиомерно чистых соединений приведен из Maehr, J.Chem.Ed.1985, 62: 114-120. 1985,62: 114-120. Если не указано иное, клиновидное обозначение и пунктирное обозначение указывают на абсолютную конфигурацию стереоцентра. Если вышеупомянутые соединения в данном документе содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, если не указано иное, они включают геометрические E-, Z-изомеры. Подобным образом, все таутомерные формы включены в объем данного изобретения.

[53] Соединения по данному изобретению могут находиться в конкретных геометрических или стереоизомерных формах. В данном изобретении рассматриваются все такие соединения, которые включают цис- и транс-изомеры, (-)- и (+)-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие смеси, такие как энантиомерно и диастериомерно обогащенная смесь, и все такие смеси включены в объем данного изобретения. В заместителях, таких как алкил, может находиться дополнительный асимметричный углерод, и все такие изомеры и их смесь включены в объем данного изобретения.

[54] Оптически активные (R)- и (S)-энантиомеры и (D)- и (L)-изомеры можно получать посредством хирального синтеза, или с помощью хиральных реагентов, или других традиционных методик. Если такие энантиомеры необходимы в данном изобретении, они могут быть получены посредством асимметричного синтеза или дериватизации с помощью хирального вспомогательного вещества, при которой полученные смеси диастереомеров разделяют и затем вспомогательные группы отщепляют с получением необходимых чистых энантиомеров. Или, когда соединения содержат основные группы (такие как амино) или кислотные группы (такие как карбоксил), они образуют соли диастереомеров с подходящими оптически активными кислотами или основаниями, которые разделяют посредством традиционных способов, известных в данной области техники, с получением чистых энантиомеров. Кроме того, разделение энантиомеров и диастереомеров осуществляют посредством хроматографии, и в вышеупомянутой хроматографии применяют хиральные неподвижные фазы, и ее необязательно объединяют с химической дериватизацией (такой как образование карбамата из амина).

[55] Соединения по данному изобретению могут содержать не встречающиеся в природе соотношения атомных изотопов в одном или нескольких атомах, образующих соединения. Например, соединения могут быть мечеными радиоактивными изотопами, такими как тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C). Все изменения изотопного состава соединений по данному изобретению, независимо от того, являются они радиоактивными или нет, включены в объем данного изобретения.

[56] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает любой препарат или любую поддерживаемую среду, которые могут осуществлять доставку эффективного количества активного вещества по данному изобретению, которые не препятствует биологической активности активного вещества и являются нетоксичными для реципиентов или пациентов, и при этом иллюстративные примеры носителей включают воду, масло, растительное и минеральное масла, основу для крема, основу для лосьона, основу для мази и т. д. Такие основы включают суспендирующее средство, вещество для повышения клейкости и вещество, способствующее проникновению, и т. д. Их получение известно специалистам в областях косметических препаратов и лекарственных средств для местного применения. Дополнительную информацию о носителях можно найти в литературном источнике Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st ED., Loppincott, Williams&Wilkins (2005), содержание данного литературного источника включено в данный документ посредством ссылки.

[57] Термин «наполнитель» обычно означает носитель, разбавитель и/или среду, которые необходимы для получения эффективных фармацевтических композиций.

[58] В отношении лекарственного препарата или фармакологически активного вещества термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» означает достаточное количество лекарственного препарата или средства, с помощью которого можно получать необходимый эффект, и которые не являются токсичными. Для препарата для перорального применения по данному изобретению «эффективное количество» такого активного вещества в композициях означает количество, необходимое для получения необходимого эффекта при использовании с другим активным веществом в композициях. Эффективное количество изменяется в зависимости от каждого индивидуума, и зависит от возраста реципиентов и их общего состояния, а также конкретных активных веществ. В конкретных случаях подходящее эффективное количество может определяться специалистами в данной области техники в соответствии со стандартными тестами.

[59] Термин «активный компонент», «терапевтические средства», «активное вещество» или «активное средство» означают такие химические соединения, с помощью которых осуществляют лечение целевых нарушений, заболеваний или симптомов.

[60] Термин «замещенный», применяемый в данном документе, означает, что любые один или более атомов водорода при конкретном атоме заменены выбранным вариантом из указанной группы, включающей атом дейтерия «D», вариант водорода, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена, и что замещение приводит к получению устойчивого соединения. Если заместитель представляет собой кетогруппу (т. е. =O), то заменяются два водорода при атоме. Заместители, представляющие собой кетогруппу, не присутствуют на ароматических фрагментах. Термин «необязательно замещенный», применяемый в данном документе, означает, что указанный атом может быть замещен или не замещен заместителями, и, если не указано иное, виды и количество заместителей не определены при условии, что их можно получить с помощью химических способов.

[61] Если какая-либо переменная (например, R) встречается более одного раза в любом из составных частей или формуле соединения, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа замещена 0-2 R, то указанная группа необязательно может быть замещена не более чем двумя группами R, и при этом R в каждом случае выбирают независимо от определения R. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к получению устойчивых соединений.

[62] Если количество связывающих групп равно нулю, например, -(CRR)₀-, то данная связывающая группа представляет собой одинарную связь.

[63] Если одна из переменных выбрана из одинарной связи, то две группы, связанные с помощью данной переменной, связаны непосредственно, например, если «L» в «A-L-Z» представляет собой одинарную связь, данная формула фактически представляет собой «A-Z».

[64] Если заместитель не указан, то данный заместитель отсутствует, например, если «X» в «A-X» не указан, данная формула фактически представляет собой «A». Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома на кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом на кольце. Если заместитель указан без указания атома, посредством которого такой заместитель связывается с остальной частью соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан посредством любого атома в данном заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только если такие комбинации приводят к получению устойчивых соединений. Например, структурные единицы или означают, что циклогексил или циклогексадиен может быть замещен по любому положению.

[65] Термины «галогено» или «галоген» сами по себе или как часть другого заместителя означают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, подразумевается, что термины, такие как «галогеналкил», включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевается, что термин «галоген(C₁-C₄)алкил» включает без ограничения трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т. п.

[66] Примеры галогеналкила включают без ограничения трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил. «Алкокси» представляет алкильную группу, определенную выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Предполагается, что C_1-6алкокси включает C₁-, C₂-, C₃-, C₄-, C₅- и C₆алкоксигруппы. Примеры алкокси включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси и втор-пентокси. Предполагается, что «циклоалкил» включает насыщенные кольцевые группы, такие как циклопропил, циклобутил, или циклопентил. Предполагается, что 3-7циклоалкил включает C₃, C₄, C₅, C₆ и C₇циклоалкильные группы. «Алкенил» включает углеводородную цепь либо с прямой, либо с разветвленной конфигурацией и с одной или более ненасыщенными углерод-углеродными связями, которые могут возникать в любой устойчивой точке в цепи, такой как этенил и пропенил.

[67] Термины «галогено» или «галоген», применяемые в данном документе, относятся к фтору, хлору, брому и йоду.

[68] Применяемый в данном документе термин «гетеро» означает, если не указано иное, «гетероатом» или «гетерорадикал» (а именно радикал, содержащий гетероатом), которые включают атомы, отличные от атомов углерода (C) и водорода (H), также включают радикалы, содержащие такие вышеупомянутые гетероатомы. Примеры включают кислород (O), азот (N), серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Al) и бор (B), также включают необязательно замещенные –C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)₂N(H)- или –S(=O)N(H)-.

[69] Термин «кольцо», применяемый в данном документе, означает замещенный или незамещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил, арил или гетероарил. Кольцо включает моно-, би-, спиро-, конденсированные кольцевые фрагменты и кольцевые фрагменты с мостиковой связью. Количество атомов в кольце обычно определяют как количество членов в кольце, например, выражение «5-7-членное кольцо» означает, что в кольце расположены 5-7 атомов. Если не указано иное, кольцо необязательно включает от одного до трех гетероатомов. Таким образом, термин «5-7-членное кольцо» включает, например, фенил, пиридинил и пиперидинил. Термин «5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо», с другой стороны, будет включать пиридинил и пиперидинил, но не фенил. Термин «кольцо» дополнительный включает кольцевую систему, содержащую более одного «кольца», где каждое «кольцо» независимо определено выше.

[70] Предполагается, что применяемый в данном документе термин «гетероцикл» или «гетероциклическая группа» означает устойчивое моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее гетероатом или гетерорадикал, которое является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным (ароматическим), и которое состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов в кольце, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и включая при этом любые бициклические группы, в которых любые определенные выше гетероциклические кольца конденсированы с бензольным кольцом. Гетероатомы, представляющие собой азот и серу, необязательно могут быть окислены (т. е. NO и S (O)p, p равняется 1 или 2). Атом при азоте может быть замещен или не замещен (т. е. N или NR, где R представляет собой H или другой заместитель, если указано). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к получению устойчивой структуры. Гетероциклические кольца, описанные в данном документе, могут быть замещены по атому углерода или по атому азота, если полученное соединение является устойчивым. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизирован. Является предпочтительным, что если общее количество атомов S и O в гетероцикле превышает 1, то такие гетероатомы не расположены рядом с друг другом. Применяемый в данном документе, термин «ароматическая гетероциклическая группа» или «гетероарил» обычно означает устойчивое 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое, или 7-, 8-, 9- или 10-членное бициклическое гетероциклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Атом при азоте может быть замещен или не замещен (т. е. N или NR, где R представляет собой H или другой заместитель, если определено). Гетероатомы, представляющие собой азоту и серу, необязательно могут быть окислены (т. е. NO и S (O)p, p равняется 1 или 2). Следует отметить, что общее количество атомов S и O в ароматическом гетероцикле составляет не более 1. Кольца с мостиковой связью также включены в определение гетероцикла. Кольцо с мостиковой связью образуется, когда один или более атомов (т.е. C, O, N или S) соединяют два несмежных атома углерода или азота. Предпочтительные мостиковые связи включают без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостиковая связь всегда обеспечивает превращение моноциклического кольца в трициклическое кольцо. Если кольцо содержит мостиковую связь, заместители, перечисленные для кольца, также могут находиться при мостиковой связи.

[71] Примеры гетероциклов включают без ограничения акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, дигидробензофуран, хроменил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5-2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, бензодиазепинил, фенолоксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиродазинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, изотиазолилтиофенил, тиенооксазолил, тиенотиазолил, тиеноимидазол, тиенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включены конденсированное кольцо и спиросоединения.

[72] Термин «гидрокарбил» или его производное понятие (такое как алкил, алкенил, алкинил и фенил и т. д.), применяемые сами по себе или в качестве части другого заместителя, означает, если не указано иное, прямую или разветвленную цепь или циклический углеводородный радикал или их комбинацию, причем таковые могут быть полностью насыщенными, моно- или полиненасыщенными и могут включать ди- и многовалентные радикалы, содержащие указанное количество атомов углерода (т. е. C₁-C₁₀ означает содержание от одного до десяти атомов углерода). «Гидрокарбил» включает без ограничения алифатический гидрокарбил и ароматический гидрокарбил, и алифатический гидрокарбил включает линейный и циклический гидрокарбилы, конкретно включает без ограничения алкил, алкенил и алкинил, и при этом ароматический гидрокарбил включает без ограничения 6-12-членный ароматический гидрокарбил, например, бензол и нафталин. В некоторых вариантах осуществления термин «алкил» означает прямую или разветвленную цепь или их комбинации, которые могут быть полностью насыщенными, моно- или полиненасыщенными и могут включать ди- и многовалентные радикалы. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают без ограничения такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, изобутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-октила и т. п. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой группу, содержащую одну или более двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают без ограничения винил, 2-пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры.

[73] Термин «гетерогидрокарбил» или его производное понятие (такое как гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил и гетероарил и т. д.), применяемые сами по себе или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, устойчивый углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, или циклический углеводородный радикал, или их комбинации, содержащие указанное количество атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В некоторых вариантах осуществления термин «гетероалкил», применяемый сам по себе или в комбинации с другим термином, означает устойчивый углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью или их комбинациями, содержащий указанное количество атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В иллюстративном варианте осуществления гетероатомы могут быть выбраны из группы, состоящей из B, O, N и S, и причем атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатом, представляющий собой азот, необязательно может быть кватернизирован. Гетероатом(-ы) B, O, N и S может(могут) быть размещен(-ы) в любом положении в гетерогидрокарбильной группе (в том числе в положении, при котором гидрокарбильная группа присоединена к остальной части молекулы). Примеры включают без ограничения -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -CH₂-CH₂-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O=CH₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ и –CH=CH-N(CH₃)-CH₃. Не более двух гетероатомов могут следовать друг за другом, например, -CH₂-NH-OCH₃.

[74] Термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или «тиоалкокси») применяют в соответствии с их обычными значениями, и они относятся к таким алкильным группам, которые присоединены к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы соответственно.

[75] Термины «циклогидрокарбил», «гетероциклогидрокарбил» или их производное понятие (такое как арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил и гетероциклоалкинил и т. д.), применяемые сами по себе или в комбинации с другими терминами, означают циклизированные гидрокарбил и гетерогидрокарбил соответственно. Кроме того, в случае гетерогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила (таких как гетероалкил и гетероциклоалкил) гетероатом может занимать положение, при котором гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т. п. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных фрагментов включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.

[76] Термин «арил» означает, если не указано иное, полиненасыщенный ароматический заместитель, который может представлять собой одно кольцо или несколько колец (предпочтительно от 1 до 3 колец, по меньшей мере одно из которых представляет собой арил), которые конденсированы вместе или ковалентно связаны. Термин «гетероарил» относится к арильной группе (или кольцам), которые содержат от одного до четырех гетероатомов. В иллюстративном варианте осуществления гетероатом выбран из B, N, O и S, причем атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(-ы) азота необязательно кватернизирован(-ы). Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из вышеуказанных арильной и гетероарильной кольцевых систем выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже.

[77] Если не указано иное, термин «арил», в случае применения в комбинации с другими терминами (например, арилокси, арилтио, аралкил), включает как арильные, так и гетероарильные кольца, определенные выше. Таким образом, подразумевается, что термин «аралкил» включает такие радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и т. п.), в том числе к такой алкильной группе, в которой атом углерода (например, метиленовая группа) был заменен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и т. п.).

[78] Термин «уходящая группа» означает функциональную группу или атом, которые могут быть замещены другой функциональной группой или атомом в ходе реакции замещения, такой как реакция нуклеофильного замещения. В качестве примера иллюстративные уходящие группы включают группы трифлата, хлора, брома и йода; группы сложного эфира сульфоновой кислоты, такого как мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и т. п.; и ацилоксигруппу, такую как ацетокси, трифторацетокси и т. п.

[79] Термин «защитная группа» включает без ограничения «защитную группу для аминогруппы», «защитную группу для гидроксильной группы» и «защитную группу для тиола». Термин «защитная группа для аминогруппы» означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций по азоту аминогруппы. Иллюстративные защитные группы для аминогруппы включают без ограничения формил; ацильную группу, например алканоильные группы, такие как ацетил, трихлорацетил или трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметильные группы, такие как бензил (Bn), тритил (Tr) и 1,1-ди-(4’-метоксифенил)метил; силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS); и т. п. Термин «защитная группа для гидроксильной группы» означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций в положении гидроксильной группы. Иллюстративные защитные группы для гидроксильной группы включают без ограничения алкильные группы, такие как метил, этил и трет-бутил; ацильные группы, например, алканоильные группы, такие как ацетил; арилметильные группы, такие как бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), 9-флуоренилметил (Fm), и дифенилметил (бензгидрил, DPM); силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS); и т. п.

[80] Соединения по данному изобретению можно получать несколькими способами, известными специалисту в области органического синтеза. Примеры по данному изобретению можно синтезировать с применением способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными из уровня техники в области органического химического синтеза, или их вариаций, понятных специалисту в данной области техники. Конкретные способы включают без ограничения те, что описаны ниже.

[81] Все применяемые растворители являются коммерчески доступными. В данном настоящем изобретении используются следующие аббревиатуры: водн. означает водный; HATU означает гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония; EDC означает гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида; m-CPBA означает 3-хлорпероксибензойную кислоту; экв. означает эквивалент; CDI означает карбонилдиимидазол; DCM означает дихлорметан; PE означает петролейный эфир; DIAD означает диизопропилазодикарбоксилат; DMF означает N,N-диметилформамид; DMSO означает диметилсульфоксид; EtOAc означает этилацетат; EtOH означает этанол; MeOH означает метанол; CBz означает карбобензилокси, тип защитной группы для амина; BOC означает трет-бутилоксикарбонил, тип защитной группы для амина; HOAc означает уксусную кислоту; NaCNBH₃ означает цианоборгидрид натрия; к. т. означает комнатную температуру; O/N означает в течение ночи; THF означает тетрагидрофуран; Boc₂O означает ди-трет-бутилдикарбонат; TFA означает трифторуксусную кислоту; DIPEA означает этилдиизопропиламин; SOCl₂ означает тионилхлорид; CS₂ означает сероуглерод; TsOH означает п-толуолсульфоновую кислоту; NFSI означает N-фторбензолсульфонимид; NCS означает N-хлорсукцинимид; n-Bu₄NF означает фторид тетрабутиламмония; iPrOH означает 2-пропанол; т. пл. означает точку плавления; LDA означает диизопропиламид лития.

[82] Соединения называли либо вручную, либо с применением ChemDraw^®, либо с применением каталога названий поставщика в случае, если они являются коммерчески доступными.

Краткое описание графических материалов

[83] На фиг. 1 представлен показатель улучшения в отношении повреждения ткани в области с фиброзом легких с помощью WX001.

[84] На фиг. 2 представлен показатель улучшения в отношении повреждения ткани около границ области с фиброзом легких с помощью WX001.

[85] На фиг. 3 представлен показатель улучшения в отношении повреждения ткани в области с фиброзом легких с помощью WX002.

[86] На фиг. 4 представлен показатель улучшения в отношении повреждения ткани около границ области с фиброзом легких с помощью WX002.

[87] На фиг. 5 представлен показатель эффективности предотвращения с помощью WX002 распространения фиброза легких.

Подробное описание предпочтительного варианта осуществления

[88] Настоящее изобретение будет конкретно описано ниже с помощью вариантов осуществления, но объем настоящего изобретения не ограничивается ими. Настоящее изобретение было подробно описано и также раскрыты варианты осуществления, любую модификацию варианта осуществления без отклонения от сущности настоящего изобретения следует рассматривать как очевидную.

[89] Пример варианта осуществления 1. Промежуточное соединение A-1

Путь синтеза:

Стадия 1. Синтез соединения A-1_2

К суспензии NaH (1,99 г, 49,83 ммоль) в безводном DMF (75 мл) при 10°C в атмосфере N₂ по каплям добавляли диэтилмалонат (6,57 г, 41,00 мл). После добавления смесь перемешивали в течение 0,5 ч. при комнатной температуре и затем по каплям добавляли 5-хлор-2-нитропиридин (5,00 г, 31,54 ммоль) в безводном DMF (25 мл). Смесь медленно нагревали до 80°Cи перемешивали в течение еще 12 ч. После завершения реакции смесь гасили водой (2300 мл) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (500 мл * 4). Объединенную органическую фазу промывали с помощью насыщ. водн. NaCl (100 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью петрол. эфир/EtOAc (от 10/1 до 5/1) с получением соединения A-1_2 в виде оранжевого твердого вещества (5,40 г, 60,66%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,63 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,33-8,28 (m, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,33-4,21 (m, 4H), 1,33-1,28 (m, 6H).

Стадия 2. Синтез соединения A-1_3

К раствору соединения A-1_2 (5,00 г, 17,71 ммоль) в безводном DMF (50 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (4,90 г, 35,42 ммоль) и затем по каплям добавляли метилйодид (5,03 г, 35,42 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч. при 25°C. После завершения реакции смесь разбавляли водой (900 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл * 3). Объединенную органическую фазу промывали с помощью насыщ. водн. NaCl (50 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью петрол. эфира/EtOAc (10/1) с получением соединения A-1_3 в виде желтого твердого вещества (5,25 г, 100%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,67 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 8,10 (dd, J = 2,5, 8,5 Гц, 1H), 4,27 (dq, J = 2,0, 7,1 Гц, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0 Гц, 6H).

Стадия 3. Синтез соединения A-1_4

К раствору соединения A-1_3 (17,00 г, 60,23 ммоль) в EtOAc (150 мл) при комнатной температуре добавляли 10% влажный Pd/C (3,20 г, 3,01 ммоль) и смесь перемешивали в течение 12 ч. при 40°C в атмосфере H₂ под давлением 50 фунтов/кв. дюйм. После завершения реакции смесь фильтровали и катализатор промывали с помощью EtOAc (20 мл * 3). Фильтрат концентрировали in vacuo с получением соединения A-1_4 в виде оранжевого твердого вещества (13,70 г, 85,42%), применяемого на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,83 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 7,34 (dd, J = 2,5, 8,8 Гц, 1H), 6,45-6,39 (m, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7,0 Гц, 4H), 1,74-1,66 (m, 3H), 1,17 (t, J = 7,0 Гц, 6H).

Стадия 4. Синтез соединения A-1

При комнатной температуре соединение A-1_4 (13,70 г, 51,45 ммоль) растворяли в 70% водн. H₂SO₄ (92,00 г, 50 мл), смесь охлаждали до -5°C и по каплям добавляли водный раствор (3,5 мл) нитрита натрия (4,30 г, 62,25 ммоль), при этом внутреннюю температуру поддерживали ниже 0°C. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. при -5°C и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 3 ч. После завершения реакции смесь разбавляли водой (800 мл), регулировали pH до 9-10 с помощью насыщ. водн. Na₂CO₃ и затем экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл * 4). Объединенную органическую фазу промывали с помощью насыщ. водн. NaCl (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, высушивающее средство фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью петрол. эфира/EtOAc (от 5/1 до чистого EtOAc) с получением соединения A-1 в виде коричневого твердого вещества (11,00 г, 80%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 12,88 (br.s. 1H), 7,60 (dd, J = 2,8, 9,8 Гц, 1H), 7,38 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 6,57 (d, J = 9,5 Гц, 1H), 4,23 (q, J = 6,9 Гц, 4H), 1,76 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Гц, 6H).

[90] Пример варианта осуществления 2. Промежуточное соединение B-1

Стадия 1. Синтез соединения B-1_2

Смесь 5-бром-2-метоксипиридина (15,00 г, 79,78 ммоль) и разбавленной хлористоводородной кислоты (6 M, 150 мл) перемешивали в течение 20 ч. при 100°C. После завершения реакции смесь разбавляли водой (600 мл), регулировали pH до 7 с помощью водн. раствора NaOH (1 M) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл * 4). Объединенную органическую фазу промывали с помощью насыщ. водн. NaCl (20 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток растирали со смешанными растворителями (PE/EtOAc = 10/1, 100 мл), фильтровали, затем промывали с помощью PE (5 мл * 3), высушивали in vacuo с получением соединения B-1_2 в виде белого твердого вещества (10,42 г, 61,55%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 11,76 (br.s., 1H), 7,70 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 7,56 (dd, J = 2,5, 9,5 Гц, 1H), 6,36 (d, J = 9,5 Гц, 1H).

Стадия 2. Синтез соединения B-1_3

К раствору соединения B-1_2 (10,40 г, 59,77 ммоль) в безводном толуоле (400 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ добавляли карбонат серебра (24,72 г, 89,66 ммоль) и бензилбромид (10,22 г, 59,77 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 ч. при 110°C. После завершения реакции смесь фильтровали с помощью диатомовой земли, осадок на фильтре промывали с помощью дихлорметана (20 мл * 5) и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью петрол. эфира/EtOAc (10/1) с получением соединения B-1_3 в виде белого твердого вещества (15,00 г, 95%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,22 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,66 (dd, J = 2,5, 8,5 Гц, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,39 (br.t., J = 7,3 Гц, 2H), 7,34 (br.d., J = 7,0 Гц, 1H), 6,73 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 5,35 (s, 2H).

Стадия 3. Синтез соединения B-1_4

К раствору соединения B-1_3 (2,00 г, 7,57 ммоль) в безводном THF (20 мл) при -70°C в атмосфере N₂ по каплям добавляли 2,5 M раствор н-бутиллития (3,21 мл, 8,02 ммоль) с получением желтой суспензии, и затем смесь перемешивали в течение 0,5 ч. при -70°C, и затем по каплям добавляли оксетанон (0,60 г, 8,33 ммоль) в THF (6 мл) при той же температуре. Смесь перемешивали в течение 1 ч. при -70°C. После завершения реакции смесь гасили с помощью насыщ. водн. NH₄Cl (5 мл), разбавляли водой (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл * 3). Объединенную органическую фазу промывали с помощью насыщ. водн. NaCl (10 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, высушивающее средство отфильтровывали и раствор концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью петрол. эфира/EtOAc (от 10/1 до 1/1) с получением соединения B-1_4 в виде белого твердого вещества (1,80 г, 92,42%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,40 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 7,83 (dd, J = 2,5, 8,5 Гц, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,92-4,88 (m, 4H), 2,60 (br.s., 1H).

Стадия 4. Синтез соединения B-1

Соединение B-1_4 (1,40 г, 5,44 ммоль) растворяли в EtOAc (30 мл) при комнатной температуре, добавляли 10% влажный Pd/C (580 мг, 544 мкмоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. при 25°C в атмосфере H₂ под давлением 15 фунтов/кв. дюйм. После завершения реакции смесь фильтровали и катализатор промывали с помощью смешанного растворителя DCM/MeOH (10:1, 50 мл * 3). Фильтрат концентрировали in vacuo с получением соединения B-1 в виде белого твердого вещества (800,00 мг, 87,97%), которое можно применять на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,71 (dd, J = 2,8, 9,3 Гц, 1H), 7,43 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,45 (d, J = 9,5 Гц, 1H), 4,74-4,70 (m, 2H), 4,69-4,65 (m, 2H).

[91] Пример варианта осуществления 3. Промежуточное соединение C-1

Стадия 1. Синтез соединения C-1_2

К раствору трет-бутилэтилмалоната (46,36 г, 246,31 ммоль) в DMSO (125 мл) при 10°C в атмосфере N₂ добавляли 60% NaH (9,85 г, 246,31 ммоль). Смесь нагревали до 15°C и перемешивали в течение 0,5 ч. и затем по каплям добавляли 5-бром-2-нитропиридин (25,00 г, 123,16 ммоль). Смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение еще 5 ч. После того, как с помощью TLC выявляли завершение реакции смесь гасили с помощью насыщ. водн. NH₄Cl (150 мл) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Органическую фазу промывали с помощью воды (150 мл) и насыщ. водн. NaCl (150 мл), высушивали над Na₂SO₄, высушивающее средство отфильтровывали и раствор концентрировали in vacuo с получением остатка C-1_2 (65 г) в виде желтого масла, применяемого на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Синтез соединения C-1_3

К раствору соединения C-1_2 (65,00 г, 209,47 ммоль) в безводном DCM (200 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (200 мл, 2,70 моль) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при 40°C. После того, как с помощью TLC выявляли завершение реакции, смесь концентрировали до сухого состояния in vacuo. Остаток растворяли в EtOAc (200 мл) и промывали с помощью насыщ. водн. NaHCO₃ (150 мл) и насыщ. водн. NaCl (150 мл). Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, высушивающее средство отфильтровывали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью петрол. эфира/EtOAc (от 10/1 до 3/1) с получением соединения C-1_3 в виде белого твердого вещества (16,70 г, 96,42%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,56 (d, J = 2,13 Гц,1H), 8,26 (d, J = 8,28 Гц, 1H), 8,01 (dd, J = 8,34, 2,20 Гц, 1H), 4,21 (q, J = 7,07 Гц, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,09 Гц, 3H).

Стадия 3. Синтез соединения C-1_4

К раствору соединения C-1_3 (15,60 г, 74,22 ммоль) в EtOH (150 мл) при комнатной температуре добавляли 10% Pd/C (1,56 г) и смесь перемешивали в течение 11,5 ч. при 15°C в атмосфере H₂ под давлением 15 фунтов/кв. дюйм. После того, как LCMS показала завершение реакции, смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния in vacuo с получением соединения C-1_4 в виде красновато-коричневого масла (13,05 г, 96,98%), применяемого на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,77 (d, J = 1,96 Гц, 1H), 7,26 (dd, J = 8,44, 2,45 Гц, 1H), 6,40 (d, J = 8,44 Гц, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,06 (q, J = 7,13 Гц, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,41-2,59 (m, 4H), 1,18 (t, J = 7,09 Гц, 3H).

Стадия 4. Синтез соединения C-1

К раствору соединения C-1_4 (10,00 г, 55,49 ммоль) в уксусной кислоте (625 мл) добавляли водный раствор (18,75 мл) нитрита натрия (16,46 г, 238,62 ммоль) в течение 10 мин. при 80°C. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. при 80°C, добавляли воду (50 мл) и затем смесь перемешивали в течение еще 2 ч. После того, как LCMS показала завершение реакции, смесь концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в EtOAc (100 мл) и затем фильтровали, осадок на фильтре промывали с помощью небольшого количества EtOAc до получения белого твердого вещества, фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток снова растворяли с помощью EtOAc, данную операцию повторяли несколько раз для удаления неорганических солей в неочищенном продукте. Неочищенный продукт растворяли с помощью EtOAc (100 мл) и водную фазу регулировали до нейтрального значения (pH = 7-8) с помощью насыщенного водн. NaHCO₃. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли с помощью EtOAc (20 мл), фильтровали для удаления нерастворимых веществ и получали соединение C-1 в виде желтого твердого вещества (7,50 г, 74,59%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 11,47 (br.s., 1H), 7,34 (dd, J = 9,29, 2,64 Гц, 1H), 7,26 (d, J = 2,13 Гц, 1H), 6,30 (d, J = 9,41 Гц, 1H) 4,08 (q, J = 7,15 Гц, 2H), 3,43 (s, 2H), 1,19 (t, J = 7,09 Гц, 3H).

[92] Вариант осуществления 1. WX001

Схема синтеза:

Стадия 1. Синтез соединения WX001-2

К раствору соединения A-1 (10,90 г, 40,78 ммоль) и фенилбороновой кислоты (5,02 г, 41,19 ммоль) в безводном DCM (130 мл) при комнатной температуре в атмосфере O₂ добавляли ацетат меди (7,41 г, 40,78 ммоль), триэтиламин (8,25 г, 81,56 ммоль) и молекулярное сито 4A в виде порошка (2,20 г), и смесь перемешивали в течение 12 ч. при комнатной температуре. После завершения реакции смесь фильтровали и твердое вещество промывали с помощью DCM (100 мл * 4). Фильтрат объединяли и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью петрол. эфира/EtOAc (от 10:1 до 1:1) с получением соединения WX001-2 в виде желтого твердого вещества (13,00 г, 92,84%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,55-7,47 (m, 3H), 7,44 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,39 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 7,35 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,65 (d, J = 9,5 Гц, 1H), 4,25(q, J = 7,0 Гц, 4H), 1,76 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0 Гц, 6H).

Стадия 2. Синтез соединения WX001-3

К раствору соединения WX001-2 (10,00 г, 29,12 ммоль) в MeOH (150 мл) при 0°Cв атмосфере N₂ порциями добавляли NaBH₄ (5,51 г, 145,60 ммоль) и смесь медленно нагревали до 25°C и перемешивали в течение 12 ч. при 25°C. Смесь выливали в DCM (1500 мл) и перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Смесь фильтровали для удаления нерастворимого вещества и концентрировали до сухого состояния in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью DCM/MeOH (от 50/1 до 10/1) с получением соединения WX001-3 в виде белого порошка (3,00 г, 39,73%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,55 (dd, J = 2,8, 9,5 Гц, 1H), 7,50-7,38 (m, 4H), 7,35 (d, J = 7,3 Гц, 2H), 6,60 (d, J = 9,5 Гц, 1H), 3,71 (q, J = 11,3 Гц, 4H), 1,10 (s, 3H).

Стадия 3. Синтез соединения WX001

К раствору соединения WX001-3 (500,00 мг, 1,93 ммоль), трифенилфосфина (1,01 г, 3,86 ммоль) и цирама (900 мг, 2,94 ммоль) в безводном THF (15 мл) по каплям добавляли DEAD (672,00 мг, 3,86 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N₂ и смесь перемешивали в течение 20 ч. при 30°C. После завершения реакции в смесь добавляли MeOH (50 мл), фильтровали для удаления нерастворимого вещества и осадок на фильтре промывали с помощью MeOH (50 мл * 2). Фильтрат объединяли и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью петрол. эфира/EtOAc (от 10:1 до чистого EtOAc) с получением соединения WX001 (280,00 мг, 60,13%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,59 (dd, J = 2,6, 9,7 Гц, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,3 Гц, 2H), 7,14 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,74 (d, J = 9,5 Гц, 1H), 4,80 (d, J = 5,8 Гц, 2H), 4,61 (d, J = 5,8 Гц, 2H), 1,67 (s, 3H).

[93] Вариант осуществления 2. WX002

Схема синтеза:

Стадия 1. Синтез соединения WX002-2

К раствору соединения A-1 (500,00 мг, 1,87 ммоль) и 3-бромтиофена (304,88 мг, 1,87 ммоль) в безводном диоксане (12 мл) добавляли йодид меди (356,14 мг, 1,87 ммоль), N,N’-диметил-транс-циклогександиамин (427,07 мг, 3,74 ммоль) и карбонат калия (516,91 мг, 3,74 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N₂ и смесь перемешивали в течение 12 ч. при 100°C. После завершения реакции смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывали с помощью 5% гидроксида аммония (20 мл * 3) до тех пор, пока органическая фаза не становилась ярко-желтой, а водная фаза не была синей. И водную фазу снова экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл * 2). Органические фазы объединяли и концентрировали до сухого состояния in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью петрол. эфира/EtOAc (от 10/1 до 3/1) с получением соединения WX002-2 в виде желтого твердого вещества (550,00 мг, 84,18%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,49 (dd, J = 2,6, 9,7 Гц, 1H), 7,44-7,37 (m, 3H), 7,25 (br.d., J = 5,3 Гц, 1H), 6,63 (d, J = 9,8 Гц, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Гц, 4H), 1,77 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,2 Гц, 6H).

Стадия 2. Синтез соединения WX002-3

К раствору соединения WX002-2 (2,95 г, 8,44 ммоль) в MeOH (45 мл) порциями добавляли NaBH₄ (1,60 г, 42,20 ммоль) при 0°C в атмосфере N₂ и смесь медленно нагревали до 25°C и перемешивали в течение 12 ч. Смесь выливали в DCM (450 мл) и перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Смесь фильтровали для удаления нерастворимого вещества и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью DCM/MeOH (от 50/1 до 10/1) с получением соединения WX002-3 в виде белого порошка (950,00 мг, 42,42%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,76-7,72 (m, 1H), 7,67-7,58 (m, 2H), 7,42 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,45 (d, J = 9,5 Гц, 1H), 4,65 (br.s., 2H), 3,56-3,49 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 1,11 (s, 3H).

Стадия 3. Синтез соединения WX002

К раствору соединения WX002-3 (900,00 мг, 3,39 ммоль), трифенилфосфина (1,78 г, 6,78 ммоль) и цирама (1,60 г, 5,22 ммоль) в безводном THF (25 мл) по каплям добавляли DEAD (1,18 г, 6,78 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N₂, и смесь перемешивали в течение 20 ч. при 30°C. После завершения реакции в смесь добавляли MeOH (50 мл), фильтровали и твердое вещество промывали с помощью MeOH (10 мл * 2). Фильтрат объединяли и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью петрол. эфира/EtOAc (от 10:1 до чистого EtOAc) с получением желтого неочищенного продукта, содержащего небольшое количество трифенилфосфина. Неочищенный продукт растирали с петрол. эфиром/EtOAc (1:1, 10 мл) в течение 1 ч. и затем фильтровали для сбора твердого вещества. Осадок на фильтре промывали с помощью петрол. эфира (5 мл * 2) и твердое вещество высушивали in vacuo с получением соединения WX002 (280,00 мг, 87,50%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,60 (dd, J = 2,5, 9,5 Гц, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 2H), 6,78 (d, J = 9,5 Гц, 1H), 4,80 (d, J = 6,0 Гц, 2H), 4,63 (d, J = 5,8 Гц, 2H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,69 (s, 2H).

[94] Варианты осуществления, указанные ниже, синтезировали в соответствии с путем синтеза WX002

Таблица 1

[95] Вариант осуществления 8. WX008

Схема синтеза:

Стадия 1. Синтез соединения WX008

К раствору соединения B-1 (400,00 мг, 2,39 ммоль) и фенилбороновой кислоты (300,00 мг, 2,46 ммоль) в безводном DCM (20 мл) добавляли ацетат меди (434,10 мг, 2,39 ммоль), триэтиламин (483,69 г, 4,78 ммоль) и молекулярное сито 4A в виде порошка (200,00 мг) при комнатной температуре в атмосфере O₂ и смесь перемешивали в течение 16 ч. при 30°C. После завершения реакции смесь фильтровали для удаления нерастворимого вещества и твердое вещество промывали с помощью DCM (30 мл * 3). Фильтрат объединяли и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью петрол. эфира/EtOAc (от 5:1 до чистого EtOAc) с получением соединения WX008 (420,00 мг, 72,24%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,79 (dd, J = 2,5, 9,5 Гц, 1H), 7,55 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 7,50-7,39 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 6,73 (d, J = 9,5 Гц, 1H), 4,84 (d, J = 7,3 Гц, 2H), 4,74 (d, J = 7,3 Гц, 2H).

[96] Вариант осуществления 9. WX009

Схема синтеза:

Стадия 1. Синтез соединения WX009

К раствору соединения B-1 (400,00 мг, 2,39 ммоль) и 3-бромтиофена (401,36 мг, 2,46 ммоль) в безводном диоксане (20 мл) добавляли йодид меди (455,18 мг, 2,39 ммоль), N,N’-диметил-транс-циклогександиамин (545,83 мг, 4,78 ммоль) и карбонат калия (660,64 мг, 4,78 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N₂ и смесь перемешивали в течение 16 ч. при 100°C. После завершения реакции смесь, пока она была горячей, фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc (30 мл * 3). Органическую фазу промывали с помощью 5% гидроксида аммония (20 мл * 3) до тех пор, пока органическая фаза не становилась ярко-желтой, а водная фаза не была синей. И водную фазу снова экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл * 3). Органическую фазу объединяли и концентрировали до сухого состояния in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью петрол. эфира/EtOAc (от 5/1 до чистого EtOAc) с получением соединения WX009 (520,00 мг, 87,28%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,78 (dd, J = 2,6, 9,4 Гц, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 1,4, 5,1 Гц, 1H), 6,69 (d, J = 9,3 Гц, 1H), 4,82 (d, J = 7,3 Гц, 2H), 4,67 (d, J = 7,3 Гц, 2H).

[97] Вариант осуществления 10. WX010

Схема синтеза:

Стадия 1. Синтез соединения WX010

К раствору соединения WX008 (200,00 мг, 822,17 мкмоль) в безводном DCM (5 мл) добавляли DAST (245,82 мг, 1,51 ммоль) при 0°C в атмосфере N₂ и смесь перемешивали в течение 2 ч. при 0°C. После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду с гашением реакции и смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл * 3). Органическую фазу объединяли и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной TLC с получением соединения WX010 (180,00 мг, 89,26%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,50 (dd, J = 2,3, 9,5 Гц, 1H), 7,45-7,32 (m, 4H), 7,29 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 6,66 (d, J = 9,5 Гц, 1H), 5,00-4,89 (m, 2H), 4,78-4,67 (m, 2H).

[98] Вариант осуществления, указанный ниже, синтезировали в соответствии с путем синтеза для WX010.

Таблица 2

[99] Вариант осуществления 12. WX012

Схема синтеза:

Стадия 1. Синтез соединения WX012-2

К раствору соединения C-1 (2,00 г, 11,04 ммоль) и 3-бромтиофена (1,98 г, 12,14 ммоль) в безводном диоксане (50 мл) добавляли йодид меди (2,10 г, 11,04 ммоль), N,N’-диметил-транс-циклогександиамин (2,92 г, 33,11 ммоль) и фосфат калия (3,51 г, 16,56 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N₂ и смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110°C. После того, как TLC показала завершение реакции, смесь, пока она была горячей, фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью петрол. эфира/EtOAc (от 4:1 до 1:4) с получением соединения WX012-2 в виде желтого масла (2,65 мг, 90,51%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,75 (br.s., 1H) 7,66 (br.s., 2H) 7,43 (br.d., J = 9,29 Гц, 1H) 7,29 (br.d., J = 4,65 Гц, 1H) 6,48 (br.d., J = 9,29 Гц, 1H) 4,10 (q, J = 7,05 Гц, 2H) 3,51 (s, 2H) 1,20 (br.t., J = 6,97 Гц, 3H).

Стадия 2. Синтез соединения WX012-3

К раствору этоксида натрия (56,86 мг, 835,51 мкмоль) и параформальдегида (1,13 г, 12,53 ммоль) в безводном THF (50 мл) добавляли соединение WX012-2 (2,20 г, 8,36 ммоль) в THF (20 мл) при -10°C и смесь перемешивали в течение 4 ч. при 0°C. LCMS показала, что ингредиент не был полностью израсходован, и к смеси четырьмя порциями добавляли этоксид натрия (56,86 мг, 835,51 мкмоль), и смесь перемешивали в течение 40 ч. при 15°C. После того, как TLC показала завершение реакции, смесь фильтровали с удалением нерастворимого вещества и фильтрат концентрировали до сухого состояния in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной HPLC (в щелочной среде) с получением соединения WX012-3 в виде желтого масла (0,29 г, 10,73%).

Стадия 4. Синтез соединения WX012-4

К раствору соединения WX012-3 (290,00 мг, 896,82 ммоль), трифенилфосфина (1,18 г, 4,48 ммоль) и цирама (891,38 г, 2,91 ммоль) в безводном THF (10 мл) по каплям добавляли DEAD (780,93 г, 4,48 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N₂ и смесь перемешивали в течение 12 ч. при 15°C. После того, как LCMS показала завершение реакции, смесь фильтровали c удалением нерастворимого вещества и фильтрат концентрировали до сухого состояния in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной TLC, элюировали с помощью петрол. эфира/EtOAc (1/2) с получением неочищенного соединения WX012-4 (300 мг, содержащего 30% трифенилфосфина) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 5. Синтез соединения WX012

К раствору соединения WX012-4 (300 мг, 0,98 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли водн. раствор (5 мл) LiOH.H₂O (412,28 мг, 9,82 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. при 15°C. После того, как LCMS показала завершение реакции, pH регулировали до 5-6 с помощью 1 M HCl (водн.) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл * 3). Органическую фазу объединяли и концентрировали до сухого состояния in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной HPLC (в кислотной среде) с получением соединения WX012 (10 мг, 3,7%) в виде белого твердого вещества.

[100] Данные ЯМР и MS для вариантов осуществления

Таблица 3

[101] Вариант осуществления 1. Анализ биологической активности

Основная задача: оценка эффекта соединений в отношении уровня TNF-α, индуцированного эндотоксином (LPS), в крови крыс in vitro.

Цель эксперимента: тестирование эффекта соединений в отношении уровня TNF-α, индуцированного эндотоксином (LPS), в крови крыс in vitro, и оценка эффекта соединений в отношении уровня TNF-α, индуцированного эндотоксином (LPS), в крови крыс in vitro

Экспериментальные материалы

Крысы линии Спрег-Доули (самцы, 210-260 г, от Shanghai Slac Laboratory Animal CO.LTD);

Набор Quantikine ELISA для измерения TNF-альфа у крыс (R&D, #SRTA00).

Способ осуществления эксперимента

Получали раствор соединения (5 мМ или 1 мМ), добавляли по 40 мкл в лунку 48-луночного планшета для культивирования клеток соответственно (конечная концентрация составляла 0,5 или 0,1 мМ). Крысам давали анестезию с помощью изофлурана и собирали кровь из брюшной аорты (гепарин в качестве антикоагулянта). Кровь добавляли в лунки 48-луночного планшета для культивирования клеток (320 мкл на лунку), содержащие соединения, подлежащие тестированию. И затем 48-луночный планшет для культивирования клеток инкубировали при 37°C. Через 30 мин в лунки планшета добавляли 40 мкл LPS (конечная концентрация составляла 100 мкг/мл) и затем его инкубировали при 37°C после смешивания. Через 5 ч. 48-луночный планшет вынимали и кровь переносили в центрифужные пробирки объемом 1,5 мл и центрифугировали в центрифуге (при 4500 об/мин, 4°C, в течение 5 мин). Отделяли верхнюю часть плазмы и отбирали части (20 мкл на лунку) в 96-луночный планшет для образцов и затем быстро замораживали и хранили в холодильнике (-80°C). На второй день уровень TNF-α в образцах крови тестировали путем применения наборов R&D ELISA в соответствии с инструкциями из набора. Данные анализировали с помощью EXCEL и Prism.

Краткое описание результатов эксперимента

Таблица 4

Примечание: “*” означает, что концентрация тестируемого соединения составляла 0,5 мМ, а другие составляли 0,1 мМ.

Заключение: в эксперименте в отношении ингибирования TNF-α in vitro, соединения WX001 (0,5 мМ), WX002, WX003, WX004, WX011 проявили значительный уровень ингибирования TNF-α, индуцированного LPS, при этом конечная концентрация 0,1 мМ, значительно выше, чем у оригинального лекарственного средства пирфенидона при такой же дозе.

[102] Вариант осуществления 2. Исследование эффективности in vivo

Цель эксперимента: тестирование предупреждающих и терапевтических эффектов соединений в отношении фиброза легких, индуцированным блеомицином, в крысах SD.

Экспериментальные материалы

Животное: самец крысы SD, 35.

Модель: крыса SD с фиброзом легких в левом легком; фиброз легких смоделирован путем инъекции блеомицина в трахею.

Моделирующее средство: блеомицин (BLM).

Способ осуществления эксперимента

1. Разделения на экспериментальные группы: проводили два исследования эффективности; помимо общей модельной группы и группы пирфенидона в качестве контрольного примера, тестируемые соединения разделяли на 3 группы, т. е. модельную группу (группа 1, n=7, среда-носитель), контрольный пример с эталонным лекарственным средством (группа 2, n=7, пирфенидон); группу с тестируемым соединением WX001 (группа 3, n=7), группу с высокой дозировкой тестируемого соединения WX002 (группа 4, n=7), группу с низкой дозировкой тестируемого соединения WX002 (группа 5, n=7)(таблица 5).

Таблица 5

2. Введение лекарственного средства: в день, когда был начато тестирование модели, пероральное введение дважды в день и непрерывное введение в течение 14 дней.

3. Физиологическое наблюдение экспериментального животного: выявление изменений веса животного (вес измеряли ежедневно перед введением); выявление показателя смертности животных в течение периода тестирования.

4. Эвтаназия животного через 14 дней, формалин вводили посредством инъекции в левое легкое для фиксации, и исследовали объем и вес левого легкого после введения инъекции и затем исследовали патологию легких (таблица 6).

Таблица 6

Результаты эксперимента

Гистопатологическое исследование левого легкого. Оценка патологии с помощью красителя H&E: 1) патологические изменения терминальной бронхиолы левого легкого; 2) патологические изменения легочных артериол левого легкого; патологическая оценка с помощью красителя Masson Thrichrome: 3) площадь области с фиброзом легких в левом легком, 4) показатель распространения фиброза легких в левом легком.

Заключение экспериментальных результатов

Результаты второго фармакодинамического исследования показали, что WX001 оказывает хороший эффект на улучшение в отношении повреждения ткани в области и в пределах поражения фиброзом легких (фигуры 1 и 2). WX002 также оказывает хороший эффект на улучшение в отношении повреждения ткани в области и в пределах поражения фиброзом легких (фигуры 3 и 4), при этом он оказывает хороший эффект в отношении предупреждения образования фиброза легких (фигура 5). По сравнению с контрольным соединением, представляющим собой пирфенидон, как группа с одинаковой дозой, составляющей 100 мг/кг, так и группа с низкой дозой, составляющей 50 мг/кг, достигали лучшей эффективности, чем пирфенидон.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) X представляет собой O; R₂ представляет собой F, Cl, Br, I, OH, COOH или C_1-6алкил; R₃ представляет собой H; R₄ представляет собой F, Cl, Br, I или C_1-6алкил; кольцо A выбрано из фенила, тиенила, тиазолила и бензотиенила; m и n представляют собой 1; p представляет собой 0 или 1. Также изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения идиопатического фиброза легких или фиброза печени и к применению соединений формулы (I) или фармацевтической композиции на их основе для получения лекарственного средства. Технический результат – производные пиридона формулы (I) для лечения идиопатического фиброза легких или фиброза печени. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 6 табл., 5 ил.

1. Соединение, представленное с помощью формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль

,

где X представляет собой O;

R₂ представляет собой F, Cl, Br, I, OH, COOH или C_1-6алкил;

R₃ представляет собой H;

R₄ представляет собой F, Cl, Br, I или C_1-6алкил;

кольцо A выбрано из фенила, тиенила, тиазолила и бензотиенила;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1;

p представляет собой 0 или 1.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R₄ выбран из F, Cl, Br, I и Me.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где структурная единица выбрана из , , , , и .

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где структурная единица выбрана из , , , , , , .

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, которое выбрано из:

,

где R₂, R₄ и p определены в любом из пп. 1-4.

6. Соединение, представленное ниже:

.

7. Фармацевтическая композиция для лечения идиопатического фиброза легких или фиброза печени, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6, или фармацевтической композиции по п. 7 для получения лекарственного средства для лечения идиопатического фиброза легких или фиброза печени.