ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим средствам, пригодным для терапии и/или профилактики у млекопитающего, к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, и к их применению в качестве ингибиторов белок-белковых взаимодействий менин-MLL, пригодных для лечения заболеваний, таких как рак, миелодиспластический синдром (MDS) и диабет.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хромосомные перегруппировки, влияющие на ген, ассоциированный с лейкозом смешанного происхождения (MLL; MLL1; KMT2A), приводят в результате к агрессивным видам острого лейкоза среди всех возрастных групп, и все еще представляют собой практически неизлечимые заболевания, что подчеркивает срочную необходимость в новых терапевтических подходах. Виды острого лейкоза, предусматривающие такие хромосомные транслокации MLL, представляют собой лимфоидное, миелоидное или бифенотипное заболевание и составляют от 5 до 10% видов острого лейкоза у взрослых людей и примерно 70% у детей (Marschalek, Br J Haematol 2011. 152(2), 141-54; Tomizawa et al., Pediatr Blood Cancer 2007. 49(2), 127-32).

MLL представляет собой гистон-метилтрансферазу, которая метилирует гистон H3 по лизину 4 (H3K4) и выполняет функции в мультибелковых комплексах. Применение индуцибельных аллелей с потерей функции Mll1 продемонстрировало, что Mll1 играет важную роль в поддержании гемопоэтических стволовых клеток (HSC) и развитии B-клеток, хотя его гистон-метилтрансферазная активность является не существенной для кроветворения (Mishra et al., Cell Rep 2011. 7(4), 1239-47).

На сегодняшний день сообщалось о слиянии MLL с более 60 различными партнерами, и оно было ассоциировано с образованием/прогрессированием лейкоза (Meyer et al., Leukemia 2013. 27, 2165-2176). Интересно, что домен SET (Su(var)3-9, энхансер zeste и trithorax) MLL не сохраняется в химерных белках, но заменяется партнером по слиянию (Thiel et al., Bioessays 2012. 34, 771-80). Рекрутирование ферментов, модифицирующих хроматин, таких как Dot1L и/или комплекс pTEFb, партнером по слиянию приводит к усиленной транскрипции и транскрипционной элонгации генов-мишеней MLL, в том числе генов HOXA (например, HOXA9) и кофактора HOX MEIS1, как наиболее значимых. Аберрантная экспрессия данных генов, в свою очередь, блокирует дифференциацию гемопоэтических клеток и усиливает пролиферацию.

Менин, который кодируется геном, ассоциированным с множественной эндокринной неоплазией 1 типа (MEN1), экспрессируется повсеместно и преимущественно локализуется в ядре. Было показано, что он взаимодействует с многочисленными белками и, следовательно, вовлекается во множество клеточных процессов. Наиболее изученной функцией менина является его роль в качестве онкогенного кофактора белков слияния на основе MLL. Менин взаимодействует с двумя мотивами в N-концевом фрагменте MLL, который сохраняется во всех белках слияния, MBM1 (связывающий менин мотив 1) и MBM2 (Thiel et al., Bioessays 2012. 34, 771-80). Взаимодействие менин-MLL приводит к образованию новой поверхности взаимодействия для фактора роста эпителия хрусталика глаза (LEDGF). Хотя MLL непосредственно связывается с LEDGF, присутствие менина является обязательным для стабильного взаимодействия между MLL и LEDGF и ген-специфичного рекрутирования на хроматин комплекса MLL посредством домена PWWP LEDGF (Cermakova et al., Cancer Res 2014. 15, 5139-51; Yokoyama & Cleary, Cancer Cell 2008. 8, 36-46). Кроме того, многочисленные генетические исследования показали, что менин явно необходим для онкогенной трансформации с помощью белков слияния на основе MLL, что указывает на взаимодействие менин-MLL как на привлекательную терапевтическую мишень. Например, условная делеция Men1 предупреждает лейкомогенез в клетках-предшественниках костного мозга, эктопически экспрессирующих продукты слияния MLL (Chen et al., Proc Natl Acad Sci 2006. 103, 1018-23). Подобным образом, генетическое нарушение взаимодействия менин-продукт слияния MLL посредством мутаций с потерей функции подавляет онкогенные свойства белков слияния на основе MLL, блокирует развитие лейкоза in vivo и снимает блок дифференциации MLL-трансформированных лейкозных бластных клеток. Данные исследования также показали, что менин необходим для поддержания экспрессии гена HOX с помощью белков слияния на основе MLL (Yokoyama et al., Cell 2005. 123, 207-18). Кроме того, были разработаны низкомолекулярные ингибиторы взаимодействия менин-MLL, демонстрирующие, что данное белок-белковое взаимодействие является применимым в качестве мишени лекарственного средства, а также была продемонстрирована эффективность в доклинических моделях AML (Borkin et al., Cancer Cell 2015. 27, 589-602; Cierpicki and Grembecka, Future Med Chem 2014. 6, 447-462). Вместе с наблюдением, что менин не является необходимым кофактором MLL1 во время нормального кроветворения (Li et al., Blood 2013. 122, 2039-2046), такие данные обосновывают нарушение взаимодействия менин-MLL как перспективный новый терапевтический подход для лечения лейкоза с перестройкой MLL и других видов рака с активным профилем экспрессии гена HOX/MEIS1. Например, внутренняя частичная тандемная дупликация (PTD) в 5'-области гена MLL представляет собой другую основную аберрацию, которую обнаруживают преимущественно de novo и при вторичном AML, а также миелодиспластических синдромах. Хотя молекулярный механизм и биологическая функция MLL-PTD недостаточно хорошо понятны, новые терапевтические стратегии целенаправленного воздействия, влияющие на взаимодействие менин-MLL также могут оказаться эффективными в лечении связанных с MLL-PTD видов лейкоза. Кроме того, было показано, что кастрационно-резистентный рак предстательной железы зависит от взаимодействия менин-MLL (Malik et al., Nat Med 2015. 21, 344-52).

В нескольких литературных источниках описаны ингибиторы, целенаправленно воздействующие на взаимодействие менин-MLL: в WO 2011029054, J Med Chem 2016, 59, 892-913 описано получение производных тиенопиримидина и бензодиазепина; в WO 2014164543 описаны производные тиенопиримидина и тиенопиридина; в Nature Chemical Biology март 2012, 8, 277-284 и Ren, J.; et al. Bioorg Med Chem Lett (2016), 26(18), 4472-4476 описаны производные тиенопиримидина; в J Med Chem 2014, 57, 1543-1556 описаны производные гидрокси- и аминометилпиперидина; в Future Med Chem 2014, 6, 447-462 рассмотрены низкомолекулярные и пептидомиметические соединения; в WO 2016/195776 описаны производные фуро[2,3-d]пиримидина, 9H-пурина, [1,3]оксазоло[5,4-d]пиримидина, [1,3]оксазоло[4,5-d]пиримидина, [1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидина, тиено[2,3-b]пиридина и тиено[2,3-d]пиримидина; и в WO 2016/197027 описаны производные 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидина, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидина, пиридо[2,3-d]пиримидина и хинолина; и в WO 2016040330 описаны соединения тиенопиримидина и тиенопиридина. В WO 2017192543 описаны пиперидины в качестве ингибиторов менина. В WO 2017112768, WO 2017207387, WO 2017214367, WO 2018053267 и WO 2018024602 описаны ингибиторы взаимодействия менин-MLL. В WO 2017161002 и WO 2017161028 описаны ингибиторы взаимодействия менин-MLL. В WO 2018050686, WO 2018050684 и WO 2018109088 описаны ингибиторы взаимодействия менин-MLL.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I),

(I),

и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ выбран из группы, состоящей из CH₃, CH₂F, CHF₂ и CF₃;

Y¹ представляет собой N или CR^y;

если Y¹ представляет собой N, то R² выбран из группы, состоящей из водорода, CH₃,

-OCH₃, -NH₂ и -NH-CH₃;

если Y¹ представляет собой CR^y, то R² представляет собой водород;

R^y выбран из группы, состоящей из водорода, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного гидрокси, -O-C_1-4алкилом или -O-C_3-6циклоалкилом;

Y² представляет собой CH₂ или O;

A представляет собой ковалентную связь или -CR^15aR^15b-;

каждый из R^15a и R^15b независимо выбран из группы, состоящей из водорода или C_1-4алкила;

Q представляет собой водород или C_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом;

--L-R³ выбран из (a), (b), (c), (d), (e) или (f):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^3a и -NR^4aR^4aa;

R^1A выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; и C_2-6алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1a и -NR^2aR^2aa,

где каждый из R^1a, R^2a, R^2aa, R^3a, R^4a и R^4aa независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB- и

-(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; Het³; R¹⁷ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; где

R^B выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1b и -NR^2bR^2bb; при условии, что если R³ представляет собой R¹⁷, то R^B представляет собой водород;

где

каждый из R^1b, R^2b и R^2bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

R^1B выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C_3-6циклоалкила;

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, гидрокси и -CN; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; и R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R^1B и R^1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил или

связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

R^2B выбран из группы, состоящей из водорода; -OR^6B; -NR^7BR^7BB; CF₃,

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^4B, R^5B, R^5BB, R^6B, R^7B и R^7BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и

-C(=O)NR^9BR^9BB, и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^10B и -NR^11BR^11BB; где

каждый из R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B и R^11BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1c и -NR^2cR^2cc;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het¹; Het²; Het³; R¹⁷; 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы и C_1-4алкила, необязательно замещенного -NR^2cR^2cc, Ar, Het¹ или Het²; где

каждый из R^1c, R^2c и R^2cc независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(d) L выбран из -N(R^D)-CR^1DR^1DD- и -N(R^D)-CR^1DR^1DD-CR^2DR^2DD-; где

R^D выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из -OR^1d и

-NR^2dR^2dd; где

каждый из R^1d, R^2d и R^2dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^1D, R^1DD, R^2D и R^2DD независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; и

R³ выбран из группы, состоящей из где

каждый из R^3D, R^4D и R^5D независимо выбран из группы, состоящей из

C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой -OH, -OC_1-6алкил или -NH₂;

или

(e) --L-R³ представляет собой где

R^E выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^1E выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C_1-4алкила; и

R^2E выбран из группы, состоящей из фтора, -OC_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой атом фтора; или R^1E и R^2E связаны с одним и тем же атомом углерода и вместе образуют C_3-5циклоалкил или связанный посредством C 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода; и

R^3E выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой атом фтора или -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4E и -NR^5ER^5EE; где

каждый из R^4E, R^5E и R^5EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и -C(=O)NR^6ER^6EE; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^7E и

-NR^8ER^8EE; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^6E, R^6EE, R^7E, R^8E и R^8EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(f) --L-R³ представляет собой радикал

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', Het⁴, -O-Het⁴, -NR⁵-Het⁴, -C(=O)-Het⁴, -S(=O)₂-Het⁴, -S(=O)₂-NR⁵R^5', -S(=O)₂-C_1-4алкила, R¹⁴, CF₃, C_3-5циклоалкила, необязательно замещенного -CN, и

C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, Het⁴, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7',

-S(=O)₂-C_1-4алкила и -C(=O)NR⁸R^8';

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5', -C(=O)-Het⁴ и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, Het², -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN,

-C(=O)-C_1-6алкила, -C(=O)Ar, -C(=O)Het¹, -C(=O)Het², -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', R¹² и -C(=O)NR⁸R^8';

где

R¹² представляет собой связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)-C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила;

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -C(=O)-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила, R^11'', R¹⁶ и -C(=O)NR⁹R^9';

C_1-4алкила, замещенного тремя атомами фтора; и

C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR¹¹R^11'; где

каждый из R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹, R^11' и R^11'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из

-S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного

-O-C_1-4алкилом;

R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного

-O-C_1-4алкилом;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой CH₂, O или NH;

X² представляет собой NH или O;

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -C(=O)NR⁵R^5' и Het⁴;

Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо, -C(=O)NR⁵R^5', -O-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁷ представляет собой C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8';

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в качестве лекарственного препарата и к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в лечении или предупреждении рака, миелодиспластического синдрома (MDS) и диабета.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в лечении или в предупреждении рака.

В конкретном варианте осуществления указанный рак выбран из видов лейкоза, миеломы или рака, представляющего собой солидную опухоль (например, рака предстательной железы, рака легкого, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рак печени, меланомы и глиобластомы и т.д.). В некоторых вариантах осуществления виды лейкоза включают виды острого лейкоза, виды хронического лейкоза, виды миелоидного лейкоза, виды миелогенного лейкоза, виды лимфобластного лейкоза, виды лимфоцитарного лейкоза, виды острого миелогенного лейкоза (AML), виды хронического миелогенного лейкоза (CML), виды острого лимфобластного лейкоза (ALL), виды хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), виды T-клеточного пролимфоцитарного лейкоза (T-PLL), лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов, волосатоклеточный лейкоз (HCL), виды лейкоза с перестройкой MLL, виды лейкоза, ассоциированные с MLL-PTD, виды лейкоза с амплификацией MLL, виды MLL-положительного лейкоза, виды лейкоза, характеризующиеся профилями экспрессии генов HOX/MEIS1 и т.д.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством для применения в лечении или предупреждении рака, миелодиспластического синдрома (MDS) и диабета.

Дополнительно, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, который характеризуется тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно перемешивают с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или сольват и дополнительное фармацевтическое средство, в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении рака, миелодиспластического синдрома (MDS) и диабета.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения заболевания, обусловленного пролиферацией клеток, у теплокровного животного, который предусматривает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, определенных в данном документе, или фармацевтической композиции или комбинации, определенных в данном документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термины "галогено" или "галоген", используемые в данном документе, означают фтор, хлор, бром и йод.

Приставка "C_x-y" (где x и y представляют собой целые числа), используемая в данном документе, означает число атомов углерода в данной группе. Таким образом, C_1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода и т.д.

Термин "C_1-4алкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин "C_2-4алкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 4 атомов углерода, такой как этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин "C_1-6алкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как группы, определенные для C_1-4алкила, и н-пентил, н-гексил, 2-метилбутил и т.п.

Термин "C_2-6алкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, такой как группы, определенные для C_2-4алкила, и н-пентил, н-гексил, 2-метилбутил и т.п.

Термин "C_3-5циклоалкил" используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил и циклопентил. Термин "C_3-6циклоалкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что S(=O)₂, (SO₂) или SO₂ представляет собой сульфонильный фрагмент.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что CO или C(=O) представляет собой карбонильный фрагмент.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что -N(R^B)- или -(NR^B)- представляет собой

Используемое в данном документе выражение "спирокарбобициклические" системы означает циклические системы на основе углерода, где два цикла соединены при одном атоме. Примеры 7-10-членных насыщенных спироскарбобициклических систем включают без ограничения

, , , , , , , , ,

и т.п.

В целом, во всех случаях использования в настоящем изобретении термин "замещенный" предназначен для обозначения, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, в частности, от 1 до 4 атомов водорода, более конкретно от 1 до 3 атомов водорода, предпочтительно 1 или 2 атома водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, при атоме или радикале, обозначенном выражением с применением "замещенный", заменены выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность, и что в результате замещения образуется химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси.

Во всех случаях, когда один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2) замещен одним или, если возможно, двумя заместителями, эти заместители могут замещать любой атом водорода, связанный с атомом углерода или азота, включая группы NH, CH и CH₂ в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что если, например, L представляет собой -N(R^B)-CR^1BR^1BB- в варианте (b) --L-R³, это означает, что атом азота, замещенный R^B, присоединен к переменной A. Это аналогично для других определений L, таких как, например, -(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B- (атом азота, замещенный R^B, присоединен к переменной A), -N(R^D)-CR^1DR^1DD- (атом азота, замещенный R^D, присоединен к переменной A), -N(R^D)-CR^1DR^1DD-CR^2DR^2DD- (атом азота, замещенный R^D, присоединен к переменной A) или другие подобные определения L, включенные в объем настоящего изобретения.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что если A представляет собой ковалентную связь, то формула (I) ограничена формулой (I-x), где все переменные определены в данном документе:

Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в случае, если такие комбинации приводят в результате к получению химически стабильных соединений. Подразумевается, что "стабильное соединение" означает соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что если атом или радикал замещен "заместителем", то подразумевается, что указанные атом или радикал замещены одним заместителем, выбранным из указанной группы.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что термин "необязательно замещенный" означает, что атом или радикал, обозначенный с использованием выражения "необязательно замещенный", может быть замещен или не замещен (это означает соответственно замещенный или незамещенный).

Если при фрагменте находятся два или более заместителей, то они могут, если возможно и если иное не указано или четко не следует из контекста, замещать атомы водорода при одном и том же атоме, или они могут замещать атомы водорода при разных атомах во фрагменте.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что, если иное не указано или четко не следует из контекста, заместитель при гетероциклильной группе может заменять любой атом водорода при атоме углерода кольца или при гетероатоме кольца (например, водород при атоме азота можно заменять заместителем).

В контексте настоящего изобретения "насыщенный" означает "полностью насыщенный", если не указано иное.

"Неароматическая группа" охватывает ненасыщенные кольцевые системы не ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные карбоциклические и гетероциклические кольцевые системы. Термин "частично насыщенный" относится к кольцам, где кольцевая(кольцевые) структура(структуры) содержит(содержат) по меньшей мере одну кратную связь, например, связь C=C, N=C. Термин "полностью насыщенный" относится к кольцам, где кратные связи между атомами кольца отсутствуют. Таким образом, "неароматический гетероциклил" представляет собой неароматическую моноциклическую или бициклическую систему, если не указано иное, содержащую, например, 3-12 членов кольца, в более типичном случае 5-10 членов кольца. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 4-7 членов кольца, в более типичном случае 5 или 6 членов кольца. Примерами бициклических групп являются группы, содержащие 7-12, 8-12, в более типичном случае 9 или 10 членов кольца.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что "неароматический гетероциклил" содержит по меньшей мере один гетероатом, такой как N, O или S, если иное не указано или ясно не следует из контекста.

Неограничивающие примеры моноциклических гетероциклильных систем, содержащих по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы (N, O, S), включают без ограничения 4-7-членные гетероциклильные системы, такие как азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил и тетрагидро-2H-тиопиранил-1,1-диоксид, в частности, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, морфолинил и тиоморфолинил.

Неограничивающие примеры бициклических гетероциклильных систем, содержащих по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы (N, O, S), включают без ограничения октагидро-1H-индолил, индолинил, Если не указано иное, каждый может быть связан с остальной частью молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода в кольце (связанный с C) или атома азота (связанный с N), и необязательно они могут быть замещены, если возможно, по атомам углерода и/или азота в соответствии с вариантами осуществления. Например, Het² и Het⁴ могут быть связанны посредством C или посредством N с остальной частью молекулы формулы (I).

Термин "связанный посредством C 4-7-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы", используемый в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, который содержит от 4 до 7 членов кольца, определенных выше, связанный посредством доступного атома углерода. Будет очевидно, что аналогичный термин "связанный посредством C 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода", используемый в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий один атом кислорода, который содержит от 4 до 6 членов кольца, определенных выше, связанный посредством доступного атома углерода (такой как, например, оксетанил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил).

Подобным образом, будет очевидно, что термин "связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы", используемый в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, означает неароматический циклический углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, который содержит от 4 до 7 членов кольца, определенных выше, связанный посредством доступного атома углерода. Будет очевидно, что аналогичный термин "связанный посредством C 4-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий атом кислорода", используемый в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, означает неароматический циклический углеводородный радикал, содержащий один атом кислорода, который содержит от 4 до 6 членов кольца, определенных выше, связанный посредством доступного атома углерода (такого как, например, оксетанил, тетрагидрофуранил, пиперидинил и тетрагидропиранил).

Подобным образом, будет очевидно, что термин "связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы", используемый в данном документе отдельно или как часть другой группы, означает неароматический циклический углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, содержащий от 4 до 7 членов кольца, определенных выше, связанный посредством доступного атома N. Следует понимать, что 5-членные моноциклические гетероарильные группы (как в определении R¹⁴) являются ароматическими и, при необходимости, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода или азота кольца, если не указанно иное. Предпочтительно - с помощью атома углерода. Неограничивающие примеры 5-членного моноциклического гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы, включают без ограничения пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, изотиазолил или тиазолил.

Во всех случаях, когда заместители представлены химической структурой, "---" означает связь для присоединения к остатку молекулы формулы (I).

Линии (такие как "---"), проведенные к кольцевым системам, указывают на то, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца.

Например, если Het³ представляет собой (b-1), где кольцо B представляет собой фенил

это охватывает любую из следующих кольцевых систем

Например, если Het³ представляет собой (b-2), где кольцо B представляет собой фенил

это охватывает любую из следующих кольцевых систем

.

Het¹, Het² и Het⁴, при необходимости, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода или азота в кольце, если не указано иное.

Будет очевидно, что насыщенный циклический фрагмент, если возможно, может содержать заместители при атомах как углерода, так и азота, если иное не указано или четко не следует из контекста.

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любой составной части, то каждая определяется независимо.

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любой формуле (например, формуле (I)), то каждая определяется независимо.

Термин "субъект", используемый в данном документе, означает животное, предпочтительно млекопитающее (например, кошку, собаку, примата или человека), более предпочтительно человека, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе тканей у животного или человека, который стремится получить исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, который включает облегчение или купирование симптомов заболевания или нарушения, подлежащего лечению.

Предполагается, что термин "композиция" охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают, непосредственно или опосредованно, из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.

Предполагается, что термин "лечение", используемый в данном документе, означает все способы, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение развития заболевания, но не обязательно означает полное устранение всех симптомов.

Подразумевается, что термины "соединение(соединения) по (настоящему) изобретению" или "соединение(соединения) в соответствии с (настоящим) изобретением", используемые в данном документе, включают соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Любая химическая формула, используемая в данном документе, связи в которой показаны только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) относительно одного или нескольких атомов, предусматривает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.

Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин "соединение (соединения) формулы (I)" включает его(их) таутомеры и его(их) стереоизомерные формы.

Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе применяются взаимозаменяемо.

Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.

Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются не совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь.

Атропизомеры (или атропоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые имеют конкретную пространственную конфигурацию, образованную в результате ограниченного вращения вокруг одинарной связи вследствие значительного стерического затруднения. Предполагается, что все атропизомерные формы соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.

Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не представляют собой энантиомеры, т.е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в E- или Z-конфигурации.

Заместители при двухвалентных циклических насыщенных или частично насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут находиться в цис- или транс-конфигурации.

Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, в случаях, когда это возможно с химической точки зрения.

Значения всех этих терминов, т.е. энантиомеров, атропизомеров, диастереомеров, рацематов, E-изомеров, Z-изомеров, цис-изомеров, транс-изомеров и их смесей, известны специалисту в данной области техники.

Абсолютную конфигурацию определяют в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурацию при асимметрическом атоме определяют либо как R, либо как S. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или

(-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.

Если идентифицирован конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит других стереоизомеров, т.е. связан с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности, с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% других стереоизомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (R), то это означает, что соединение практически не содержит (S)-изомера; если соединение формулы (I), например, указано как E, то это означает, что соединение практически не содержит Z-изомера; если соединение формулы (I), например, указано как цис-, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомера.

Некоторые соединения в соответствии с формулой (I) также могут существовать в их таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не показаны в вышеприведенной формуле (I), включены в объем настоящего изобретения. Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Такие соли можно получать с помощью традиционных способов, например, при реакции формы свободной кислоты или свободного основания с одним или несколькими эквивалентами соответствующего основания или кислоты, необязательно в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с применением стандартных методик (например, in vacuo, с помощью сублимационной сушки или фильтрации). Соли также можно получать путем обмена противоиона соединения по настоящему изобретению в форме соли с другим противоионом, например, с применением подходящей ионообменной смолы.

Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей с кислотами и основаниями, которые могут образовывать соединения формулы (I) и их сольваты.

Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. И наоборот, указанные формы солей можно превращать путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I) и их сольваты, содержащие кислотный протон, также можно превращать в формы их нетоксичных солей с металлами или аминами путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями.

Соответствующие основные формы солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, цезия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. И наоборот, форму соли можно превращать путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.

Термин ‘сольват’ включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Соединения по настоящему изобретению, полученные в описанных ниже способах, можно синтезировать в виде смесей энантиомеров, в частности, рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя известным из уровня техники процедурам разделения. Способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если необходим конкретный стереоизомер, то предпочтительно, чтобы указанное соединение синтезировали с помощью стереоспецифических способов получения. В данных способах будут преимущественно применять энантиомерно чистые исходные вещества.

Настоящее изобретение также охватывает меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, которые идентичны приведенным в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе (или наиболее распространенных из встречающихся в природе).

Все изотопы и изотопные смеси любого конкретного атома или элемента, как определено в данном документе, рассматриваются в рамках соединений по настоящему изобретению, как встречающиеся в природе, так и полученные синтетическим путем, как с природным изотопным составом, так и в изотопно-обогащенной форме. Иллюстративные изотопы, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I,⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из ²H, ³H, ¹¹C и ¹⁸F. Более предпочтительно, радиоактивный изотоп представляет собой ²H. В частности, предполагается, что дейтерированные соединения включены в объем настоящего изобретения.

Определенные меченные изотопами соединения по настоящему изобретению (например, меченные ³H и ¹⁴C) могут быть пригодными, например, в анализах распределения субстрата в тканях. Изотопы тритий (³H) и углерод-14 (¹⁴C) являются пригодными благодаря простоте их получения и возможности выявления. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. ²H), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества вследствие более высокой метаболической стабильности (например, увеличение периода полувыведения in vivo или уменьшение необходимой дозы) и, следовательно, может быть предпочтительной в некоторых случаях. Таким образом, в конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R² выбран из водорода или дейтерия, в частности дейтерия. Позитронно-активные изотопы, такие как ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C и ¹⁸F, пригодны для исследований с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET). Визуализация посредством PET при раке находит применимость, помогая локализовать и идентифицировать опухоли, стадию заболевания и определять подходящее лечение. Раковые клетки человека сверхэкспрессируют множество рецепторов или белков, которые являются потенциальными молекулярными мишенями для конкретного заболевания. Меченные радиоактивным изотопом метки, которые связываются с высокой аффинностью и специфичностью с такими рецепторами или белками на опухолевых клетках, обладают большим потенциалом для диагностической визуализации и целенаправленной радионуклидной терапии (Charron, Carlie L. et al. Tetrahedron Lett. 2016, 57(37), 4119-4127). Дополнительно, мишень-специфические радиоактивные метки для PET можно применять в качестве биомаркеров для изучения и оценки патологии, например, посредством измерения экспрессии мишени и ответа на лечение (Austin R. et al. Cancer Letters (2016), doi: 10.1016/j.canlet.2016.05.008).

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где