Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способным ингибировать определенные ферменты аминоксидазы. Эти соединения полезны для лечения множества показаний, например, фиброза, рака и/или ангиогенеза у людей, а также у домашних животных и скота. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к их различным применениям.

Уровень техники

[0002] Ферменты представляют собой лизилоксидазу (LOX), первый описанный член семейства и LOX-like1 (LOXL1), LOXL2, LOXL3 и LOXL4 (J Cell Biochem 2003; 88: 660 - 672). Изоферменты лизилоксидазы представляют собой медьзависимые аминоксидазы, которые инициируют ковалентное поперечное сшивание коллагена и эластина. Основная функция изоферментов лизилоксидазы заключается в облегчении поперечного сшивания коллагена и эластина путем окислительного дезаминирования аминокислотных боковых цепей лизина и гидроксилизина до альдегидов, которые спонтанно реагируют с соседними остатками. Полученные поперечно сшитые нити способствуют стабильности внеклеточного матрикса (ВКМ) и делают его менее восприимчивым к протеолитической деградации ферментами, такими как матриксные металлопротеиназы (ММП). Активность ферментов лизилоксидазы имеет решающее значение для поддержания нормальных свойств растяжения и эластичности соединительной ткани многих систем органов тела.

[0003] Изоферменты лизилоксидазы принадлежат к более широкой группе аминоксидаз, которая включает флавин-зависимые и медь-зависимые оксидазы, которые описываются природой каталитического кофактора. Флавин-зависимые ферменты включают моноаминоксидазу-A (MAO-A), моноаминоксидазу-B (MAO-B), полиаминоксидазу и лизиндеметилазу (LSD1) и медь-зависимые ферменты включают семикарбазид-чувствительную аминоксидазу (адгезивный сосудистый белок-1, SSAO/VAP-1), ретинальную аминоксидазу, диаминоксидазу и изоферменты лизилоксидазы. Медь-зависимые аминоксидазы имеют второй кофактор, который слегка варьируется от фермента к ферменту. В SSAO/VAP-1 это окисленный остаток тирозина (TPQ, окисленный до хинона), тогда как в изоферментах лизилоксидазы TPQ дополнительно подвергается процессингу путем добавления соседнего остатка лизина (с образованием LTQ) (J Cell Biochem 2003; 88: 660 - 672).

[0004] Изоферменты лизилоксидазы проявляют различные паттерны экспрессии in vivo, что предполагает, что определенные изоферменты будут выполнять определенные биологические роли. Каталитически активные формы LOX были идентифицированы в цитозольном и ядерном компартментах, и в настоящее время проводятся исследования для определения их роли в этих компартментах. Сама LOX, например, играет важную роль в эпителиально-мезенхимальном переходе (ЭМП), миграции клеток, адгезии, трансформации и регуляции генов. Различные паттерны экспрессии/активности LOX были связаны с различными патологическими процессами, включая фиброзные заболевания, болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные процессы, а также с прогрессированием опухоли и метастазированием (Am J Surg 2005; 189: 297 - 301).

[0005] Прямая замена мертвых или поврежденных клеток соединительной тканью после травмы представляет собой механизм выживания, который сохраняется на протяжении всей эволюции и, по-видимому, наиболее выражен у людей, играя ценную роль после травматического повреждения, инфекции или заболеваний. Прогрессирующее рубцевание может возникнуть после более хронических и/или повторяющихся травм, которые вызывают нарушение функции частей или всего пораженного органа. Различные причины, такие как хронические инфекции, хроническое воздействие алкоголя и других токсинов, аутоиммунные и аллергические реакции или хирургическое вмешательство, радио- и химиотерапия, могут привести к фиброзу. Таким образом, этот патологический процесс может возникать практически в любом органе или ткани тела и, как правило, является результатом ситуаций, длящихся в течение нескольких недель или месяцев, в которых одновременно происходят воспаление, разрушение и восстановление тканей. В этом случае фиброз чаще всего поражает легкие, печень, кожу, почки и сердечнососудистую систему.

[0006] Фиброз печени, например, может возникать как осложнение гемохроматоза, болезни Вильсона, алкоголизма, шистосомоза, вирусного гепатита, непроходимости желчных протоков, воздействия токсинов и метаболических нарушений. Фиброз печени характеризуется накоплением внеклеточного матрикса, который можно качественно отличить от такового в нормальной печени. Этот фиброз может прогрессировать до цирроза, печеночной недостаточности, рака и, в конечном итоге, смерти (Pathology – Research and Practice 1994; 190: 910 - 919).

[0007] Фиброзные ткани могут накапливаться в сердце и кровеносных сосудах в результате гипертонии, гипертонической болезни сердца, атеросклероза и инфаркта миокарда, когда накопление внеклеточного матрикса или фиброзные отложения приводят к жесткости сосудистой сети и жесткости самой сердечной ткани (Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 299: H1 - H9).

[0008] Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) - редкое и быстро приводящее к летальному состоянию заболевание, характеризующееся повышенным легочным артериальным давлением и вызванное повышенным сопротивлением легочных сосудов. Несмотря на то, что это гетерогенное состояние с широким спектром причин, все чаще признается, что ЛАГ связана с другими заболеваниями, такими как заболевание соединительной ткани и склеродермия. Патологические признаки ЛАГ включают ремоделирование сосудистой стенки с избыточным отложением внеклеточного матрикса (ВКМ) и перекрестное сшивание. Лизилоксидазы нарушают регуляцию легочной сосудистой сети у пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензией (ИЛАГ) и способствуют сохранению компонентов ВКМ и неправильному ремоделированию коллагена и эластина посредством перекрестного сшивания (Arterioscler. Thromb Vasc. Biol. 2014; 34: 1446 - 1458). Прогноз для пациентов с ЛАГ плохой. Фармакологическое воздействие на лизилоксидазы может обеспечить терапевтическое вмешательство там, где в настоящее время его мало или совсем нет.

[0009] Была продемонстрирована сильная связь между фиброзом и повышенной активностью лизилоксидазы. Например, в экспериментальном фиброзе печени у крыс (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978; 75: 2945 - 2949), в моделях фиброза легких (J Pharmacol Exp Ther 1981; 219: 675 - 678), при артериальном фиброзе. (Arteriosclerosis 1981; 1: 287 - 291), при фиброзе кожи (Br J Dermatol 1995; 133: 710 - 715) и при индуцированном адриамицином фиброзе почек у крыс (Nephron 1997; 76: 192 - 200). Из этих экспериментальных моделей заболеваний человека наиболее поразительное увеличение активности ферментов было замечено на крысиной модели фиброза печени, индуцированного CCl₄. В этих исследованиях низкий уровень активности ферментов в здоровой печени увеличивался в 15-30 раз в фиброзной печени.

[0010] У людей также существует значительная связь между активностью лизилоксидазы, измеренной в плазме, и прогрессированием фиброза печени. Уровень активности лизилоксидазы обычно низкий в сыворотке здоровых людей, но значительно повышается при хроническом активном гепатите и даже в большей степени при циррозе. Следовательно, лизилоксидаза может служить маркером внутреннего фиброза.

[0011] Изоферменты лизилоксидазы в высокой степени регулируются индуцируемым гипоксией фактором 1α (ГИФ-1α) и TGF-β, двумя наиболее известными факторами роста, вызывающими фиброз (Cell Biol 2009; 29: 4467 - 4483). Поперечное сшивание коллагена происходит при любом типе фиброза, поэтому ингибитор изофермента лизилоксидазы можно использовать при идиопатическом фиброзе легких, склеродермии, фиброзе почек или печени.

[0012] При нормальном заживлении ран образование грануляционной ткани - это кратковременный процесс, обеспечивающий основу для реэпителизации и восстановления. Впоследствии ткань ремоделируется и образуется нормотрофический рубец. Однако после травмы человек не может восстановить нормальную кожу. Вместо этого процесс восстановления (или заживления) приводит к образованию рубцов (рубцеванию). Шрамы эстетически и функционально уступают коже. Шрамы являются хронической проблемой, и чрезмерное или гипертрофическое рубцевание и сопровождающие его эстетические, функциональные и психологические последствия остаются ключевыми проблемами при лечении глубоких повреждений кожи и ожогов. Ключевым фактором плохого внешнего вида и гибкости рубцов, в особенности гипертрофических, являются изменения коллагена в дермальном слое. В рубцовой ткани коллаген (преимущественно Коллаген I) более плотно упакован и выровнен в параллельные пучки. В нормальной коже коллаген не упакован плотно и имеет структуру типа «плетение корзины». Эти изменения, как в структуре, так и в количестве коллагена, в значительной степени лежат в основе плохого внешнего вида рубца и приводят к потере гибкости, дискомфорту и функциональным проблемам.

[0013] Дермальный фиброз или чрезмерное рубцевание кожи является следствием чрезмерной реакции заживления и характеризуется непропорциональной пролиферацией фибробластов и образованием внеклеточного матрикса (ВКМ) в дерме. Клинически фиброз кожи проявляется в виде утолщенных, стянутых и затвердевших участков кожи. Спектр фиброзных кожных заболеваний широк, включая, помимо прочего: гипертрофические рубцы, келоиды, склеродермию (диффузные и ограниченные подтипы), склередему (болезнь Бушке), системный амилоидоз, липодерматосклероз, прогероидные расстройства, синдром жесткой кожи, контрактуру Дюпюитрена, нефрогенную фиброзирующую дермопатию (НФД), смешанное заболевание соединительной ткани, склеромикседема, болезнь трансплантат против хозяина (БТПХ) и эозинофильный фасциит. Хотя каждое из этих расстройств имеет свою этиологию и клинические характеристики, все они связаны с чрезмерной выработкой коллагена и измененным ремоделированием коллагена. Одним из возможных механизмов измененного ремоделирования ВКМ является ковалентное перекрестное сшивание. На патогенез кожного фиброза напрямую влияет семейство ферментов LOX (Laboratory investigation 2019; 99: 514 - 527). Экспрессия LOX и LOXL1-4 повышена в фибробластах рубца по сравнению с фибробластами нормальной кожи, при этом LOX и LOXL1 являются доминирующими изоформами, обнаруживаемыми в ткани кожи.

[0014] Исследования включали две комплементарные кожоподобные модели in vitro - эквивалент кожи человека (ЭКч) и самоорганизующиеся стромальные ткани, идентифицировали LOXL4 как ключевую изоформу, опосредующую фиброзные фенотипы, индуцированные TGF-бета (Lab. Invest. 2019; 99: 514 - 527).

[0015] Процессы рубцевания представляют собой серьезную проблему для глаза и окружающих структур. Глазное рубцевание играет важную роль либо в первичном заболевании (например, рубцевание роговицы и конъюнктивы), либо в неэффективности лечения (например, послеоперационная трабекулэктомия) (Ocular Surgery News U. S. Edition, 1 октября 2002 г.).

[0016] Глаукома - это заболевание, при котором повреждается зрительный нерв, что приводит к прогрессирующей и необратимой потере зрения. Повышенное внутриглазное давление (ВГД) - один из основных факторов риска развития и прогрессирования глаукомы. Большинство методов лечения глаукомы нацелены на снижение внутриглазного давления либо за счет уменьшения образования водянистой жидкости в глазу, либо, как в случае фильтрующей хирургии глаукомы, за счет увеличения оттока жидкости из глаза. Трабекулэктомия - текущий золотой стандарт лечения ВГД - представляет собой фильтрующую хирургию, при которой создается отверстие в передней камере из-под частичного склерального лоскута, чтобы обеспечить отток воды из глаза. Послеоперационные рубцы являются основной причиной неудач лечения. Антиметаболиты митомицин-C (MMC) и 5-фторурацил (5-FU) используются в современной клинической практике для ограничения образования послеоперационных рубцов на глазах. Хотя было показано, что эти агенты улучшают результат ВГД при фильтрующей хирургии, они делают это неселективным образом и связаны со значительными побочными эффектами (Arch. Ophthalmol. 2002; 120: 297 - 300). Необходимы более безопасные, более направленные противофиброзные средства.

[0017] Фиброматоз десен - это редкая и разнородная группа заболеваний, которые развиваются как медленно прогрессирующие, локальные или диффузные, фиброзные увеличения ороговевшей десны (разрастание или увеличение десны). В тяжелых случаях избыток ткани может покрывать коронки зубов, вызывая жевательные, эстетические, фонетические, функциональные и пародонтальные проблемы. Разрастание десен может быть унаследованным, иметь идиопатическое происхождение, связанное с воспалительными заболеваниями полости рта или связанное с другими системными заболеваниями. Однако в большинстве случаев это связано с побочными эффектами системных лекарств, таких как противосудорожный препарат фенитоин, иммунодепрессант циклоспорин А и некоторые антигипертензивные дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, в частности нифедипин (crit rev oral biol 2004; 15: 165 - 175). Патологическое проявление чрезмерного роста десны включает чрезмерное накопление белков внеклеточного матрикса, из которых Коллаген I является наиболее преобладающим. Одной из признанных концепций механизма избыточного роста десен, вызванного лекарственными средствами, является ЭМП, процесс, в котором взаимодействие десневых клеток и внеклеточного матрикса ослабляется, поскольку эпителиальные клетки трансдифференцируются в фиброгенные фибробластоподобные клетки (AJP 2010; 177: 208 - 218). Поврежденный эпителий, базальная мембрана и подлежащая строма приводят к образованию TGF-β стимуляции активности фермента лизилоксидазы и способствуют фиброзу соединительной ткани (Lab Invest 1999; 79: 1655 - 1667).

[0018] Обоснование последовательного и сильного ингибирования фиброза блокаторами изоферментов лизилоксидазы заключается в том, что недостаток активности поперечного сшивания делает коллаген восприимчивым к деградации протеолитическими ферментами, такими как ММП. Следовательно, любой тип фиброза должен быть обращен лечением ингибиторами изофермента лизилоксидазы. Учитывая различное участие всех изоферментов лизилоксидазы в фиброзе, ингибитор, который демонстрирует устойчивое сильное ингибирование всех изоферментов лизилоксидазы, т.е. пан-ингибитор LOX должен быть наиболее эффективным.

[0019] Ревматоидный артрит (РА) - это системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим болезненным воспалением слизистой оболочки суставов. Однако у некоторых людей состояние может прогрессировать, включая болезненный отек и воспаление окружающей ткани и других систем организма, включая кожу, глаза, легкие, сердце и кровеносные сосуды. Таким образом, ревматоидный артрит является болезненным и изнурительным заболеванием, которое может привести к значительной потере функции и подвижности рук, запястий и стоп. Активный ревматоидный артрит возникает в нескольких суставах, но впоследствии может прогрессировать и поражать несколько суставов. Синовиальная гиперплазия с вовлечением инфильтрированных иммунных клеток и резидентных синовиальных фибробластов (СФ) является типичным признаком РА. Синовиальные фибробласты при ревматоидном артрите (РАСФ) являются наиболее распространенным типом клеток в местах инвазии и являются основным виновником разрушения суставов. Активированные РАСФ способны мигрировать и, как таковые, участвуют в распространении артрита между суставами. Цитокины инфильтрированных иммунных клеток индуцируют активацию и пролиферацию синовиальных фибробластов. Эти активированные СФ, в свою очередь, генерируют патогенную строму для сохранения хронического воспаления, что в конечном итоге приводит к разрушению хрящей и костей. Путем имплантации РАСФ вместе с человеческим хрящом мышам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом было продемонстрировано, что активированные РАСФ мигрируют in vivo, распространяя болезнь на участки имплантированного человеческого хряща. Более того, в то время как РАСФ активно разрушают хрящ, контроли, с имплантированными синовиальными фибробластами от пациентов с остеоартритом (ОА), и кожными фибробластами от здоровых доноров этого не сделали (Nat. Med. 2009; 15: 1414 - 1420). РАСФ отличаются от неактивированных здоровых фибробластов своей морфологией и экспрессией генов. РАСФ характеризуются экспрессией антиапоптотических, протоонкогенов и недостатком экспрессии генов-супрессоров опухолей. Производство провоспалительных цитокинов и хемокинов с помощью РАСФ дополнительно способствует привлечению иммунных клеток к синовиальной оболочке. Кроме того, производство ферментов матриксной металлопротеиназы (ММП) способствует инвазии и разрушению хряща.

[0020] Модель коллаген-индуцированного артрита (КИА) типа II является широко используемой животной моделью для РА, поскольку она хорошо воспроизводит характерные иммунологические, патологические и артритные проявления, наблюдаемые при РА у людей. Крысы КИА демонстрировали высокие уровни экспрессии LOX в синовиальных оболочках, синовиальной жидкости и сыворотке. Было обнаружено, что ингибирование LOX бета-аминопропионитрилом (BAPN; пан ингибитор LOX) ослабляет воспаление, синовиальную гиперплазию, ангиогенез и экспрессию MMП-2 и MMП-9, что указывает на то, что LOX способствует синовиальной гиперплазии и ангиогенезу у крыс КИА. Кроме того, нокдаун LOXL2 и антител против LOXL2 ослабляет отложение коллагена, пролиферацию и инвазию РАСФ (Mol. Med. Rep. 2017: 6736 - 6742).

[0021] Хотя лечения РА не существует, существует ряд способов лечения, облегчающих симптомы и изменяющих прогрессирование заболевания. Однако такое лечение сопровождается значительными побочными эффектами, отчасти связанными с супрессией иммунной системы. Селективные препараты, нацеленные на РАСФ, представляют собой более полезную терапию для РА.

[0022] Остеоартрит (ОА) - это заболевание, характеризующееся дегенерацией суставного хряща и подлежащей кости. В основном в результате «износа», ОА вызывает боль и жесткость сустава. Наиболее часто поражаются суставы пальцев, коленей, спины и бедер. В отличие от других форм артрита (например, РА), остеоартрит поражает только суставы. Часто суставы на одной стороне тела поражаются сильнее, чем на другой. ОА - это прогрессирующее и изнурительное заболевание, которое может существенно повлиять на работу и повседневную деятельность.

[0023] Синовиальный фиброз является ключевым фактором ОА и является проявлением пролиферации фибробластов и дисбаланса синтеза коллагена и деградации коллагена. Этот дисбаланс приводит к чрезмерному отложению коллагена во внеклеточном матриксе (ВКМ) и приводит к утолщению и жесткости синовиальной мембраны.

[0024] Было показано, что гены, кодирующие ряд ферментов семейства лизилоксидаз, включая LOX, LOXL2, LOXL3 и LOXL4, высоко экспрессируются у мышей с экспериментальным ОА и у людей с конечной стадией ОА (Arthritis and Rheumatology 2014; 66: 647 - 656).

[0025] Учитывая различный вклад многих членов семейства ферментов лизилоксидазы в развитие как ревматоидного артрита, так и остеоартрита, пан-ингибитор LOX может обеспечить потенциально более эффективную терапию.

[0026] BAPN является широко используемым необратимым ингибитором лизилоксидазы на основе неселективного механизма. С 1960-х годов BAPN использовался в исследованиях на животных (в основном на крысах, мышах и хомяках) и был эффективным в снижении содержания коллагена в различных моделях (например, CCl₄, блеомицин, кварц, рак) и тканях (например, печень, легкие и дерма). (J Cell Biochem 2003; 88: 660 - 672). Однако исследования на людях, больных склеродермией, показали, что BAPN плохо переносится и подчеркивает необходимость более безопасных альтернатив (Clin. Pharmacol. Ther. 1967: 593 - 602).

[0027] Поперечное сшивание коллагена катализируемое лизилоксидазой может протекать двумя путями: ализиновый путь и гидроксиализиновый путь. В гидроксиализиновом пути, сначала образуются незрелые двухвалентные поперечные сшивки, включая дегидродигидроксилизинонорлейцин (deH-DHLNL) и дегидрогидроксилизинонорлейцин (deH-HLNL), и затем они дополнительно прогрессируют (через независимые от лизилоксидазы реакции) до зрелых трехвалентных поперечных сшивок между тремя молекулами коллагена с образованием дезоксипиридинолина (DPD) и пиридинолина (PYD). Эти зрелые и незрелые поперечные сшивки можно измерить при помощи ЖХ-МС/МС (PLoS One 2014; 9 (11), e112391).

[0028] Изоферменты лизилоксидазы не только участвуют в поперечном сшивании эластина и коллагена во время заживления ран и фиброза, но также регулируют движение клеток и передачу сигналов. Их внутриклеточная и внутриядерная функция, связанная с генной регуляцией и может привести к онкогенезу и прогрессии опухоли (Inflammapharmacol 2011; 19: 117 - 129). Описаны как понижающая, так и повышающая регуляция изоферментов лизилоксидазы в опухолевых тканях и линиях раковых клеток, что предполагает двойную роль изоферментов лизилоксидазы и пропептида LOX как гена промотора метастазирования, а также гена-супрессора опухоли.

[0029] Помимо своей роли в ремоделировании тканей, изоферменты LOX также играют важную роль в первичном раке и метастазировании. Рост опухоли связан с реактивной стромой, которая преимущественно состоит из фибробластов; называемые фибробласты ассоциированны с раком (РАФ). Известно, что мыши, подкожно инокулированные равной смесью опухолевых и РАФ-клеток, обладают более высокой скоростью роста и более высокой частотой метастазов (Trends Mol Med. 2013; 19(8): 447 - 453). Модели с нокаутом РАФ показали свою проонкогенность, однако это довольно абстрактный сценарий по сравнению с микросредой опухоли пациента. Было показано, что РАФ обладают повышенной экспрессией LOX по сравнению с нормальными фибробластами (Dis Model Mech. 2018; 11 (4)). Использование ингибитора LOX в условиях рака потенциально повлияет как на опухоль, так и на стромальный компартмент, что поможет уменьшить рост опухоли и метастазирование.

[0030] Новые данные свидетельствуют о связи между идиопатическим фиброзом легких и раком легких, однако необходимы дополнительные исследования. Химический или радиационно-индуцированный фиброз на моделях мышей как в легких, так и в печени вызывает увеличение альфа-актина гладких мышц (маркер фибробластов), экспрессию LOX и рост метастатической опухоли, который нейтрализуется антителом LOX (Cancer Res. 2013; 73 (6): 1721 - 1732).

[0031] На сегодняшний день увеличение мРНК и/или белка в изоферментах лизилоксидазы наблюдается в линиях клеток рака груди, ЦНС, сквамозная клеточная карцинома головы и шеи, пищеводе, почках, легких, простате, прозрачной клетке и карциномах легких, яичниках, матке, образцах пациентов с меланомой и остеосаркомой из The Cancer Genome Atlas (TCGA). В Таблице 1 представлены данные об экспрессии гена пациента TCGA для семейства LOX. Знак плюс указывает на то, что экспрессия гена выше среднего в этом наборе данных.

Таблица 1

Данные об экспрессии гена пациента TCGA для семейства LOX

Рак
LOX
LOXL1
LOXL2
LOXL3
LOXL4 Количество образцов пациента Инвазивная карцинома груди + + + + 1212 Карцинома пищевода + + + 196 Мультиформная глиобластома + + 171 Сквамозная клеточная карцинома головы и шеи + + + 566 Почечная прозрачная карцинома + + + 606 Папиллярно-клеточная почечная карцинома + + 323 Сквамозная клеточная карцинома легких + + + + 552 Мезотелиома + + + + + 87 Серозная цистаденокарцинома яичников + + + + 307 Аденокарцинома поджелудочной железы + + + + + 183 Феохромоцитома и параганглиома + + 187 Саркома + + + + 265 Кожная меланома + + + 473 Карцинома матки + + + + + 57 Карцинома эндометрия тела матки + 201

[0032] Статистически значимые клинические корреляции между экспрессией изоферментов лизилоксидазы и прогрессированием опухоли наблюдались в сквамозных опухолях груди, головы и шеи, миелофиброзе, простатической, панкреатической, яичниковой и светлоклеточной почечно-клеточной карциномах. Роль изоферментов лизилоксидазы в опухолевой прогрессии была наиболее широко изучена при раке груди с использованием моделей миграции/инвазии in vitro и моделей онкогенеза и метастазирования мышей in vivo (Nature. 2006; 440 (7088): 1222 - 1226). Повышенная экспрессия изоферментов лизилоксидазы была обнаружена у пациентов с гипоксией и была связана с отрицательным статусом рецепторов эстрогена (РЭ-), снижением общей выживаемости у РЭ- пациентов и пациентов без поражений лимфатических узлов, которые не получали адъювантное системное лечение, а также с более короткой свободной от метастазирования в кости выживаемостью у РЭ-пациентов и пациентов без поражений лимфатических узлов; модели in vivo продемонстрировали, что ингибиторы LOX обладают потенциалом у пациентов с раком груди с метастазами в кости путем модуляции гомеостаза кости независимо от RANKL (Nature. 2015; 522 (7554): 106 - 110). Было продемонстрировано, что мРНК изоферментов лизилоксидазы активируется в инвазивных и метастатических клеточных линиях (MDA-MB-231 и Hs578T), а также в более агрессивных клеточных линиях рака груди и отдаленных метастатических тканях по сравнению с тканями первичного рака (Cancer Res. 2002; 62 (15): 4478 - 4483).

[0033] Патогенные процессы при первичном миелофиброзе включают первичную взвешенную на мегакариоциты клональную миелопролиферацию и паранеопластическую стромальную реакцию, которая включает фиброз костного мозга, остеосклероз, ангиогенез и экстрамедуллярный гематопоэз. Реакция костного мозга включает избыточное отложение белков внеклеточного матрикса, таких как фибриллярный коллаген, гипоцеллюлярность, активацию и рекрутирование фибробластов костного мозга, избыточное производство цитокинов и факторов роста и другие изменения, которые приводят к снижению гематопоэтической емкости. Вторичный миелофиброз может быть результатом истинной красной полицитемии или эссенциального тромбоцитоза. При миелофиброзе прогрессирование заболевания коррелирует с увеличением количества мегакариоцитов, которые сверхэкспрессируют LOX. В модели миелофиброза на мышах GATA 1low прогрессирование заболевания (включая увеличение числа мегакариоцитов, фиброза и размера селезенки) было значительно ослаблено пан-ингибитором LOX (J Biol Chem. 2011; 286 (31): 27630 - 27638).

[0034] При большинстве типов опухолей первой линией лечения является хирургическая резекция. Реакция на заживление ран инициируется хирургическим вмешательством и может коррелировать с увеличением метастатического распространения. Модели рака груди показали, что абдоминальная хирургия увеличивает метастазирование в легких. Кроме того, было показано, что это вызвано системной LOX. Инъекция плазмы, собранной у мышей абдоминальной хирургии (которая содержала LOX), мышам с опухолью приводила к увеличению метастазов в легких. Системная LOX, вызванная хирургическим вмешательством, блокировалась BAPN, уменьшая метастазирование и увеличивая выживаемость (Cell Rep. 2017; 19 (4): 774 - 784).

[0035] На моделях рака толстой кишки, рака груди и меланомы было показано, что эндотелиальные клетки, ассоциированные с опухолью, имеют повышенную экспрессию LOX, которая стимулирует ангиогенез и рост опухоли (Cancer Res. 2015; 73 (2): 583 - 594).

[0036] У пациентов с раком поджелудочной железы, груди, легких, яичников и толстой кишки высокое содержание коллагена коррелирует с высокой экспрессией гена LOX, устойчивостью к химиотерапии и значительным снижением выживаемости (Oncogene. 2018; 37(36) 4921 - 4940, EMBO Mol Med. 2015; 7(8) 1063 - 1076, Oncotarget. 2016; 7(22) 32100 - 32112). Ингибиторы LOX (как BAPN, так и антитело LOX) и стандартные химиотерапевтические препараты были объединены в моделях десмопластической опухоли мышей, чтобы снизить интерстициальное давление опухоли, вызывающее расширение сосудов (Oncotarget. 2016; 7 (22) 32100 - 32112). Повышенный сосудистый кровоток увеличивает концентрацию химиотерапевтического агента в месте первичной опухоли, что приводит к снижению метастатической нагрузки и увеличению выживаемости (Oncotarget. 2016 May 31; 7(22) 32100 - 32112).

[0037] При сквамозной клеточной карциноме головы и шеи была обнаружена повышенная экспрессия изофермента лизилоксидазы связанная с CA-IX, маркером гипоксии, и была связана со снижением специфической выживаемости при раке, снижением общей выживаемости и более низкой выживаемостью без метастазов (Oncotarget. 2016; 7 (31): 50781 - 50804). При сквамозной клеточной карциноме полости рта экспрессия мРНК изофермента лизилоксидазы повышала регуляцию по сравнению с нормальной слизистой оболочкой.

[0038] Профили экспрессии генов глиом выявили сверхэкспрессию изофермента лизилоксидазы как часть молекулярной сигнатуры, указывающей на инвазию, и ассоциированную с опухолями более высокого уровня, которые сильно коррелируют с плохой выживаемостью пациентов (PloS ONE. 2015 Mar 19; 10(3) e0119781). Экспрессия белка изофермента лизилоксидазы была увеличена в тканях глиобластомы и астроцитомы, а также в культивируемых клетках астроцитомы инвазивных U343 и U251.

[0039] В тканях мРНК изофермента лизилоксидазы повышала регуляцию при раке простаты по сравнению с доброкачественной гипертрофией простаты, коррелировала с оценкой Глисона и ассоциировалась как с высокой степенью, так и с коротким временем до рецидива (Oncol Rep 2008; 20: 1561 - 1567).

[0040] В светлоклеточной ПКР, курение ассоциировалось с аллельным дисбалансом в хромосоме 5q23.1, где локализован ген LOX, и может включать дупликацию гена (Cancer Genet Cytogenet. 2005; 163(1)7: 7 - 11).

[0041] Клетки рака шейки матки SiHa продемонстрировали повышенную инвазию in vitro в условиях гипоксии/аноксии; это подавлялось ингибированием внеклеточной каталитически активной активности лизилоксидазы лечением BAPN, а также антисмысловыми олигонуклеотидами LOX, антителом LOX, кшРНК LOX или внеклеточным хелатором меди (Oncol Rep. 2013; 29 (2), 541 - 548).

[0042] В моделях генно-инженерных мышей с раком яичников (нокаутный ApoE) образуется десмопластическая опухоль с повышенной экспрессией гена LOX. Лечение BAPN значительно увеличивало выживаемость и уменьшало метастазирование в легких (J Exp Clin Cancer Res. 2018; 37: 32). Некоторые опухоли от пациентов с раком яичников имеют однонуклеотидный полиморфизм G473A гена LOX. Два независимых исследования показали, что люди с выраженным полиморфизмом G473A имеют повышенные шансы на развитие рака яичников (J Int Med Res. 2012; 40(3): 917 - 923; Genet Test Mol Biomarkers. 2012; 16 (8): 915 - 919).

[0043] При первичной сквамозной клеточной карциноме ротовой полости человека (СККР) уровни фермента лизилоксидазы (в частности, LOX и LOXL2) и экспрессия лизилгидроксилазы значительно повышены и заметно повышены на поздних стадиях опухолей, (RLNM)-позитивных по метастазам в регионарных лимфатических узлах. Как восстанавливаемые, или незрелые поперечные сшивки (deH-DHLNL и deH-HLNL), так и невосстанавливаемые или зрелые поперечные сшивики (DPD и PYD) значительно выше в СКРР по сравнению с нормальными тканями (J Dent Res 2019; 98(5): 517 – 525).

[0044] Результаты, описанные в данном документе, дают веское основание для комбинированной терапии с участием ингибиторов изофермента LOX и противоопухолевой терапии у пациентов.

[0045] Совсем недавно CCT365623, обратимый пан-ингибитор LOX, был использован в модели рака груди (MMTV-PyMT) для уменьшения метастазирования и увеличения выживаемости (Nat Commun. 2017; 18 (8): 14909).

[0046] В научной и патентной литературе описаны низкомолекулярные ингибиторы изоферментов лизилоксидазы и антитела LOX и LOXL2 с терапевтическими эффектами на животных моделях фиброза и метастазировании рака. Сообщается также, что некоторые известные ингибиторы МАО ингибируют изофермент лизилоксидазы (например Мофегилин - ингибитор МАО-B, показанный ниже). Этот ингибитор является членом семейства галогеналлиламина - ингибиторов МАО; галоген в Мофегилине представляет собой фтор. Ингибиторы фтораллиламина описаны в патенте US № 4,454,158. Выданы патенты на фтораллиламины и хлораллиламины, например MDL72274 (проиллюстрировано ниже) в качестве ингибиторов лизилоксидазы (патенты US 4,943,593; 4,965,288; 5,021,456; 5,059,714; 5,182,297; 5,252,608). Сообщается также, что многие из соединений, заявленных в этих патентах, являются сильнодействующими ингибиторами MAO-B и SSAO/VAP-1.

[0047] Дополнительные ингибиторы фтораллиламина описаны в патенте US 4,699,928. Другие примеры, структурно связанные с Мофегилином, можно найти в WO 2007/120528.

[0048] WO 2009/066152 описывает семейство 3-замещенных 3-галогеналлиламинов, которые являются ингибиторами SSAO/VAP-1 полезными для лечения множества показаний, включая воспалительное заболевание. Ни в одном из этих документов конкретно не описаны фтораллиламинные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению.

[0049] Антитела к LOX и LOXL2 описаны в US 2009/0053224 со способами диагностического и терапевтического применения. Антитела анти-LOX и анти-LOXL2 можно использовать, чтобы выявлять и лечить такие состояния, как фиброзное состояние, ангиогенез, или предотвращать переход от состояния эпителиальных клеток к состоянию мезенхимальных клеток: US 2011/0044907.

[0050] WO 2017/136871 и WO 2017/136870 описывают галогеналлиламин-индол и производные азаиндола в качестве ингибиторов лизилоксидаз и их применение.

[0051] WO 2018/157190 описывает производные галогеналлиламинпиразола в качестве ингибиторов лизилоксидаз и их применение.

[0052] WO 2017/141049 и WO 2019/073251 описывают семейства производных метиламина и мостикового гомопиперазина, соответственно, в качестве ингибиторов лизилоксидазы и их применение для лечения рака и заболеваний, связанных с фиброзом.

[0053] WO 2003/097612, WO 2006/053555 и US 2008/0293936 описывают другой класс ингибиторов лизилоксидазы.

[0054] WO 2018/048930, WO 2017/015221, WO 2017/003862, WO 2016/144702 и WO 2016/144703 описывают другие ингибиторы LOXL2.

СУТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0055] Настоящее изобретение относится к замещенным фтораллиламиновым соединениям, которые ингибируют лизилоксидазу (LOX), лизилоксидазоподобный 2 (LOXL2) и другие изоферменты лизилоксидазы. Неожиданно модификация структур 3-замещенного-3-фтораллиламина, описанная ранее, привела к открытию новых соединений, которые являются мощными ингибиторами изоферментов LOX и LOXL человека. Кроме того, некоторые из этих новых соединений также селективно ингибируют определенные изоферменты LOX и LOXL по сравнению с другими ферментами семейства аминоксидаз.

[0056] Первый аспект изобретения обеспечивает соединение Формулы I:

Формула I

или его фармацевтически приемлемую соль, полиморфную форму, сольват, гидрат или таутомерную форму; в которой:

А представляет собой арил или гетероарил;

каждый R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из X-R², галогена, дейтерия, C_1-6алкила, O-C_1-6алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, -CN, -C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)₂R⁶, -NR⁸C(O)R⁹ и -NR⁸S(O)₂R⁹; где каждый C_1-6алкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -SO₂CH₃, -C_1-4алкила, -OC_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и –O-CF₃;

X выбирают из группы, состоящей из O, CH₂, OCH₂, CH₂O, CH₂S(O)₂, CONH и NHCO;

R² выбирают из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила; где каждый R²необязательно замещен одним или несколькими R⁷;

R³ выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; где каждый C_1-6алкил и C_3-7циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -SO₂CH₃, -C_1-4алкила, -OC_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и –O-CF₃;

R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; где каждый C_1-6алкил и C_3-7циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -SO₂CH₃, -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и -O-CF₃; или

R⁴ и R⁵, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, объединены с образованием 4-7-членного кольца, имеющего от 0 до 1 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; где каждый C_1-6алкил и C_3-7циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и -O-CF₃;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из галогена, OH, C_1-6алкила, O-C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила, -C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴C(O)R⁶, -S(O)₂NR⁴R⁵, -NR⁴S(O)₂R⁶ и -S(O)₂R⁶; где каждый C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и –OH;

R⁸ представляет собой водород или C_1-6алкил;

R⁹ выбирают из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; где каждый C_1-6алкил и C_3-7циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и -O-CF₃; или

R⁸ и R⁹ объединены с образованием 5-7-членногокольца, имеющего от 0 до 1 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца;

и

n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0057] Второй аспект изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно первому аспекту изобретения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.

[0058] Третий аспект изобретения обеспечивает способ ингибирования активности аминоксидазы любого из LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 или LOXL4 у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно первому аспекту изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или фармацевтическую композицию согласно второму аспекту изобретения.

[0059] Четвертый аспект изобретения обеспечивает способ лечения состояния, связанного с любым одним из белков LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 или LOXL4, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения согласно первому аспекту изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции согласно второму аспекту изобретения.

[0060] Пятый аспект изобретения обеспечивает применение соединения согласно первому аспекту изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения состояния, связанного с любым из белков LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 или LOXL4.

[0061] Шестой аспект изобретения обеспечивает соединение согласно первому аспекту изобретения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват для применения при лечении состояния, связанного с любым из белков LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 или LOXL4.

[0062] В одном варианте реализации способов и применений настоящего изобретения состояние выбрано из фиброза, рака и ангиогенеза.

[0063] В данном документе рассматривается комбинированная терапия, в которой способы дополнительно включают совместное введение дополнительных терапевтических агентов, которые используются для лечения рака, фиброза, ангиогенеза, воспаления, гипертензии, иммуносупрессии и метаболических состояний.

Определения

[0064] Ниже приведены некоторые определения, которые могут быть полезны для понимания описания настоящего изобретения. Они предназначены как общие определения и никоим образом не должны ограничивать объем настоящего изобретения только этими терминами, но приведены для лучшего понимания следующего описания.

[0065] Если контекст не требует иного или специально не указано иное, целые числа, стадии или элементы изобретения, изложенные в данном документе как единственные целые числа, стадии или элементы, явно охватывают формы единственного и множественного числа перечисленных целых чисел, стадий или элементов.

[0066] Во всем этом описании, если контекст не требует иного, слово «содержать» или варианты, такие как «содержит» или «содержащий», будет пониматься как подразумевающее включение указанной стадии или элемента, или целого числа, или группы стадий или элементов, или целых чисел, но не исключение любой другой стадии, элемента, целого числа или группы элементов или целых чисел. Таким образом, в контексте данного описания термин «содержащий» означает «включая в основном, но не обязательно исключительно».

[0067] Специалисты в данной области техники поймут, что описанное в данном документе изобретение допускает изменения и модификации, отличные от конкретно описанных. Следует понимать, что изобретение включает все такие варианты и модификации. Изобретение также включает все стадии, признаки, композиции и соединения, упомянутые или указанные в данном описании, по отдельности или вместе, и любые и все комбинации или любые две или более из указанных стадий или признаков.

[0068] Используемый в данном документе термин «алкил» включает в своем значении одновалентные («алкил») и двухвалентные («алкилен») насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Алкильная группа с прямой или разветвленной цепью присоединяется в любой доступной точке с образованием стабильного соединения. Например, термин "алкил" включает, но не ограничивается ими, метил, этил, 1-пропил, изопропил, 1-бутил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил, амил, 1,2-диметилпропил, 1,1-диметилпропил, пентил, изопентил, гексил, 4-метилпентил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1,2,2-триметилпропил, 1,1,2-триметилпропил и тому подобное.

[0069] Термин «алкокси» или «алкилокси», используемый в данном документе, относится к алкилокси-группам с прямой или разветвленной цепью (т.е. O-алкил), где алкил определен как указанно выше. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси.

[0070] Используемый в данном документе термин «циклоалкил» включает в своем значении одновалентные («циклоалкил») и двухвалентные («циклоалкилен») насыщенные, моноциклические, бициклические, полициклические или конденсированные аналоги. В контексте настоящего описания циклоалкильная группа может иметь от 3 до 10 атомов углерода. Конденсированный аналог циклоалкила означает моноциклическое кольцо, конденсированное с арильной или гетероарильной группой, в которой точка присоединения находится на неароматической части. Примеры циклоалкила и его конденсированных аналогов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, инданил, адамантил и тому подобное.

[0071] Используемый в данном документе термин «арил» или варианты, такие как «арилен», относятся к одновалентным («арил») и двухвалентным («арилен») одиночным, многоядерным, сопряженным и конденсированным аналогам ароматических углеводородов, содержащих от 6 до 10 атомов углерода. Конденсированный аналог арила означает арильную группу, конденсированную с моноциклической циклоалкильной или моноциклической гетероциклильной группой, в которой точка присоединения находится на ароматической части. Примеры арила и его конденсированных аналогов включают фенил, нафтил, инданил, инденил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензофуранил, тетрагидробензопиранил, 1,4-бензодиоксанил и тому подобное. «Замещенный арил» представляет собой арил, который независимо замещен одним или несколькими, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения.

[0072] Термин «алкиларил», используемый в данном документе, включает в своем значении одновалентные («арил») и двухвалентные («арилен»), одиночные, полиядерные, сопряженные и конденсированные ароматические углеводородные радикалы, присоединенные к двухвалентным, насыщенным, линейным или разветвленным алкиленовым радикалам. Примеры алкиларильных групп включают бензил.

[0073] Термин «гетероарил» и варианты, такие как «гетероароматическая группа» или «гетероарилен», используемые в данном документе, включают в своем значении одновалентные («гетероарил») и двухвалентные («гетероарилен»), одиночные, полиядерные, сопряженные и конденсированные гетероароматические радикалы, имеющие от 5 до 10 атомов, где от 1 до 4 атомов в кольце или от 1 до 2 атомов в кольце представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из O, N, NH и S. Гетероарил также включает окисленные S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид азота третичного кольца. Атом углерода или азота является местом присоединения гетероарильной кольцевой структуры, так что образуется стабильное соединение. Гетероароматическая группа может быть C_1-9гетероароматической. Конденсированный аналог гетероарила означает гетероарильную группу, конденсированную с моноциклической циклоалкильной или моноциклической гетероциклильной группой, в которой точка присоединения находится на ароматической части. Примеры гетероарильных групп и их конденсированных аналогов включают пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, триазинил, тиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, фуро(2,3-b)пиридил, индолил, изохинолинил, имидазопиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиридонил, фенантролинил, хинолил, изохинолинил, имидазолинил, тиазолинил, пирролил, фуранил, тиофенил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил и т.п. «Азотсодержащий гетероарил» относится к гетероарилу, в котором любые гетероатомы представляют собой N. «Замещенный гетероарил» представляет собой гетероарил, который независимо замещен одним или несколькими, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения.

[0074] Термин «гетероциклил» и варианты, такие как «гетероциклоалкил», используемые в данном документе, включают в себя одновалентные («гетероциклил») и двухвалентные («гетероциклилен»), насыщенные или частично насыщенные (неароматический), моноциклические, бициклические, полициклические или конденсированные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 10 атомов в кольце, где от 1 до 4 или от 1 до 2 атомов в кольце представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из O, N, NH или S, SO или SO₂, в которых точка присоединения может быть углеродом или азотом. Конденсированный аналог гетероциклила означает моноциклический гетероцикл, конденсированный с арильной или гетероарильной группой, в которой точка присоединения находится на неароматической части. Гетероциклильная группа может представлять собой C_3-8гетероциклил. Гетероциклоалкильная группа может представлять собой C_3-6гетероциклил. Гетероциклильная группа может представлять собой C_3-5 гетероциклил. Примеры гетероциклильных групп и их конденсированных аналогов включают пирролидинил, тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолидинил, 2,3-дигидрофуро(2,3-b)пиридил, бензоксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидроиндолил, хинуклидинил, азетидинил, морфолинил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и тому подобное. Термин также включает частично ненасыщенные моноциклические кольца, которые не являются ароматическими, такие как 2- или 4-пиридоны, присоединенные через азот или N-замещенные урацилы.

[0075] Термин «галоген» или его варианты, такие как «галид» или «галоген», используемые в данном документе, относятся к фтору, хлору, брому и йоду.

[0076] Термин «гетероатом» или его варианты, такие как «гетеро-» или «гетерогруппа», используемые в данном документе, относятся к O, N, NH и S.

[0077] В общем, «замещенный» относится к органической группе, как определено в данном документе (например, алкильной группе), в которой одна или несколько связей с содержащимся в ней атомом водорода заменены связью с неводородными или неуглеродными атомами. Замещенные группы также включают группы, в которых одна или несколько связей с атомом углерода(ов) или водорода(ов) заменены одной или несколькими связями, включая двойные или тройные связи, с гетероатомом. Таким образом, замещенная группа будет замещена одним или несколькими заместителями, если не указано иное. В некоторых вариантах реализации замещенная группа замещена 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями.

[0078] Термин «необязательно замещенный», используемый в данном документе, означает группу, к которой этот термин относится, которая может быть незамещенной или может быть замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, галогена, галоалкила, гидроксила, гидроксиалкил, алкокси, тиоалкокси, алкенилокси, галоалкокси, NO₂, NH(алкил), N(алкил)₂, алкиламино, диалкиламино, ацил, алкеноил, алкиноил, ациламино, диациламино, ацилокси, алкилсульфонил, алкилсульфонилокси, сульфонамидо, гетероциклокси, гетероциклоамино, гетероциклоалкил, аликлсульфенил, алкилкарбонилокси, фосфорсодержащие группы, такие как фосфоно и фосфинил, арил, гетероарил, алкиларил, аралкил, алкилгетероарил, циано, CO₂H, CO₂алкил, C(O)NH₂, -C(O)NH(алкил) и -C(O)N(алкил)₂. Предпочтительные заместители включают галоген, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₁-C₆алкокси, гидрокси(C_1-6)алкил, C₃-C₆циклоалкил, C(O)OH, NHC(O)C₁-C₄алкил, C(O)C₁-C₄алкил, NH₂, NHC₁-C₄алкил, N(C₁-C₄алкил)₂, SO₂(C₁-C₄алкил), OH и CN. Особенно предпочтительные заместители включают C_1-4алкил, C_1-4алкокси, SO₂(C₁-C₄алкил), галоген, OH, гидрокси(C_1-3)алкил (например, C(CH₃)₂OH) и C_1-3галогеналкил (например, CF₃, CH₂CF₃).

[0079] Данное изобретение включает в себя соединения в одной или нескольких таутомерных формах, включая как одиночные таутомеры, так и смеси таутомеров. В объем настоящего изобретения также включены все полиморфы и кристаллические формы описанных в данном документе соединений.

[0080] Настоящее изобретение включает в себя изотопы различных атомов. Любой атом, специально не обозначенный как конкретный изотоп, означает любой стабильный изотоп этого атома. Таким образом, следует понимать, что настоящее описание включает изотопы водорода - дейтерий и тритий.

[0081] Все ссылки, цитируемые в этой заявке, специально включены в качестве перекрестных ссылок во всей их полноте. Ссылка на любые такие документы не должна толковаться как признание того, что документ является частью общеизвестных знаний или уровня техники.

[0082] В контексте данного описания термин «введение» и варианты этого термина, включая «ввести» и «введение», включают приведение в контакт, нанесение, доставку или обеспечение соединения или композиции изобретения в организме или на поверхности любым подходящим средства. В контексте данного описания термин «лечение» относится к любому и всем применениям, которые лечат состояние или симптомы заболевания, предотвращают возникновение заболевания или иным образом предотвращают, препятствуют, замедляют или обращают развитие заболевания или других нежелательных симптомов каким-либо образом.

[0083] В контексте данного описания термин «местное введение» или варианты этого термина, включая «местное нанесение», включает в своем значении нанесение, приведение в контакт, доставку или обеспечение соединения или композиции изобретения на коже или локализованных областях тела.

[0084] В контексте данного описания термин «локальное введение» или варианты этого термина, включая «локальное нанесение», включает в своем значении нанесение, приведение в контакт, доставку или обеспечение соединения или композиции настоящего изобретения на коже или локализованных областях тела.

[0085] В контексте данного описания термин «эффективное количество» включает в своем значении достаточное, но нетоксичное количество соединения или композиции настоящего изобретения для обеспечения желаемого эффекта. Таким образом, термин «терапевтически эффективное количество» включает в своем значении достаточное, но нетоксичное количество соединения или композиции изобретения, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. Точное необходимое количество будет варьироваться от субъекта к субъекту в зависимости от таких факторов, как вид, которого лечат, пол, возраст и общее состояние субъекта, тяжесть состояния, которое лечат, конкретный вводимый агент, способ введения, и так далее. Таким образом, невозможно указать точное «эффективное количество». Однако для любого конкретного случая подходящее «эффективное количество» может определить специалист средней квалификации в данной области, используя только рутинные эксперименты.

Краткое описание графических материалов

[0086] На Фиг. 1(a) и 1(b) показаны кривые выживаемости, сравнивающие высокую и низкую экспрессию генов у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы на основе набора данных TCGA. А. Экспрессия гена LOX. B. Экспрессия гена LOXL2.

[0087] Фиг. 2(а-с) изображают дозозависимое блокирование ферментативной активности лизилоксидазы Соединениями 1 и 33. Измерение активности лизилоксидазы по сравнению с необработанным контролем в тканях крысы (а) ухо (через 24 часа после однократной пероральной дозы 10 и 30 мг/кг, Соединение 1); (b) ухо (4, 24, 48 и 120 часов после однократной пероральной дозы 30 мг/кг Соединения 33) и; (c) аорта (однократная пероральная доза 5, 10 или 30 мг/кг, Соединение 33)

[0088] Фиг. 3(а) показывает уменьшение количества коллагена в рубцовой ткани мыши после травмы при лечении Соединением 1 путем местного применения.

[0089] Фиг. 3(b) гистология показывает толстые параллельные пучки коллагена в контрольной рубцовой ткани.

[0090] Фиг. 3(c) ткань, обработанная Соединением 1, показывает уменьшенную плотность пучков и более «нормальную» структуру коллагена.

[0091] Фиг. 4(a-b) показывает снижение активности LOX и общего коллагена после ежедневного местного лечения в течение 4 недель 3% раствором Соединения 1 по сравнению с контролем.

[0092] Фиг. 4(c-f) общая морфология показывает аналогичные раны во время травмы (c, контроль; d, обработанные), и во время эвтаназии раны кажутся более зажившими (e, контроль, f обработанные).

[0093] Фиг. 4 (g-h) гистология показывает толстые полосы коллагена в необработанной рубцовой ткани (выделены стрелками, g). Похоже, что в обработанной ткани он уменьшается (h).

[0094] Фиг. 5 (a-e) данные о росте опухоли на модели ксенотрансплантированнго ортотопического рака поджелудочной железы человека: Данные об эффективности. A. Диаграмма стратегии роста и лечения. B. Мониторинг роста опухоли in vivo при помощи биолюминесцентного изображения. C. Биолюминесцентный сигнал ex vivo об общей опухолевой нагрузке. D. Биолюминесцентный сигнал ex vivo первичной опухоли. E. Биолюминесцентный сигнал ex vivo метастатической нагрузки.

[0095] Фиг. 6(a-c) гистологический анализ модели кожи мышей со склерозом при местном лечении Соединением 1. A. Оценка композитной кожи. B. Средняя оценка по коллагену. C. Средняя оценка LOX.

[0096] Фиг. 7(a-e) анализ селезенки на модели первичного миелофиброза (GATA-1low), обработанной Соединением 19. A. Окрашивание селезенки серебром по Гомори. B. Масса селезенки. C. Количественная оценка ретикулинового фиброза селезенки. D. Изображение селезенки, окрашенное H&E. E. Количественное определение мегакариоцитов в селезенке.

[0097] Фиг. 8(a-d) анализ костного мозга из модели первичного миелофиброза (GATA-1low), обработанной Соединением 19. A. Окрашивание костного мозга серебром по Гомори. B. Количественная оценка ретикулинового фиброза костного мозга. C. Изображение костного мозга, окрашенное H&E. D. Количественная оценка мегакариоцитов в костном мозге.

[0098] Фиг. 9 изображает изменения в области фиброза в модели ООМ мыши.

[0099] Фиг. 10 изображает способность Соединения 33 уменьшать индуцированный блеомицином фиброз легких (оценка Эшкрофта) и увеличение веса.

[0100] Фиг. 11(a-d) изображает способность Соединения 33 уменьшать ассоциированные с фиброзом метастазы на модели фиброза печени мыши, индуцированного CCl_4, с ортотопически инъецированной клеточной линией рака груди (4t). (а) Схема дизайна исследования; (b) клиническая оценка фиброза печени; (c) концентрация поперечных сшивок в печени; (d) измерение метастазов в печени.

Подробное описание

[0101] Настоящее изобретение относится к замещенным фтораллиламиновым соединениям, которые ингибируют лизилоксидазу (LOX), лизилоксидазоподобную 2 (LOXL2) и другие изоферменты лизилоксидазы. В частности, настоящее изобретение относится к замещенным производным фтораллиламина с сульфоновым линкером.

[0102] В частности, настоящее изобретение относится к соединениям Формулы I:

Формула I

или его фармацевтически приемлемой солиполиморфной форме, сольвату, гидрату или таутомерной форме; в которой:

А представляет собой арил или гетероарил;

каждый R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из X-R², галогена, дейтерия, C_1-6алкила, O-C_1-6алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, -CN, -C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)₂R⁶, -NR⁸C(O)R⁹ и -NR⁸S(O)₂R⁹; где каждый C_1-6алкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -SO₂CH₃, -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и –O-CF₃;

X выбирают из группы, состоящей из O, CH₂, OCH₂, CH₂O, CH₂S(O)₂, CONH и NHCO;

R² выбирают из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила; где каждый R²необязательно замещен одним или несколькими R⁷;

R³ выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; где каждый C_1-6алкил и C_3-7циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -SO₂CH₃, -C_1-4алкила, -OC_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и –O-CF₃;

R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; где каждый C_1-6алкил и C_3-7циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -SO₂CH₃, -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и -O-CF₃; или

R⁴ и R⁵, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, объединены с образованием 4-7-членного кольца, имеющего от 0 до 1 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; где каждый C_1-6алкил и C_3-7циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и -O-CF₃;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из галогена, OH, C_1-6алкила, O-C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила, -C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴C(O)R⁶, -S(O)₂NR⁴R⁵, -NR⁴S(O)₂R⁶ и -S(O)₂R⁶; где каждый C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и –OH;

R⁸ представляет собой водород или C_1-6алкил;

R⁹ выбирают из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; где каждый C_1-6алкил и C_3-7циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и -O-CF₃; или

R⁸ и R⁹ объединены с образованием 5-7-членногокольца, имеющего от 0 до 1 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца;

и

n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0103] В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения, A выбран из арила и гетероарила. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения, A выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, пиридинила, хинолинила, бензотиазолила и индолила. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения A выбирают из группы, состоящей из

.

В еще одном дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения A выбирают из группы, состоящей из В дополнительном варианте реализации A выбирают из группы, состоящей из В еще одном дополнительном варианте реализации A представляет собой В другом варианте реализации A представляет собой фенил. В дополнительном варианте реализации A представляет собой гетероарил.

[0104] В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из X-R², галогена, дейтерия, C_1-6алкила, O-C_1-6алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, -CN, -C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)₂R⁶, -NR⁸C(O)R⁹ и -NR⁸S(O)₂R⁹; где каждый C_1-6алкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -SO₂CH₃, -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и –O-CF₃. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения каждый R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из -X-R², C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, -C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)₂R⁶. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения каждый R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила, C _1-6 галогеналкила и -S(O)₂R⁶. В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения по меньшей мере один из R¹ представляет собой X-R². В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения один из R¹ представляет собой X-R².

[0105] В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения X выбирают из группы, состоящей из O, CH₂, OCH₂, CH₂O, CH₂S(O)₂, CONH и NHCO. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения X выбирают из группы, состоящей из O, CH₂, OCH₂, CONH и NHCO. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения X выбирают из группы, состоящей из O, OCH₂, и CONH. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения X выбирают из группы, состоящей из O, CH₂ и OCH₂. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения X выбирают из группы, состоящей из CONH и NHCO. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения X представляет собой О. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения X представляет собой ОСН₂. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения X представляет собой CONH.

[0106] В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения R² выбирают из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где каждый R²необязательно замещен одним или несколькими R⁷. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения R² выбирают из группы, состоящей из арила и циклоалкила, где каждый R² необязательно замещен одним или несколькими R⁷. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения R² представляет собой циклоалкил, где каждый R² необязательно замещен одним или несколькими R⁷. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения R² представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими R⁷. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения R² представляет собой фенил, замещенный одним R⁷. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения R² представляет собой адамантил или фенил, где каждый R² необязательно замещен одним или несколькими R⁷. В другом варианте реализации R ² представляет собой адамантил или фенил, необязательно замещенный –S(O)₂NR⁴R⁵. В дополнительном варианте реализации R² представляет собой адамантил. В другом варианте реализации R² представляет собой фенил, необязательно замещенный –S(O)₂NR⁴R⁵.

[0107] В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения R² замещен одним R⁷. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения R² замещен двумя R⁷. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения R² замещен тремя R⁷. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения R² замещен четырьмя или пятью R⁷.

[0108] В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; где каждый C_1-6алкил и C_3-7циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -SO₂CH₃, -C_1-4алкила, -OC_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и –O-CF_3.В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения R³ представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения R³ представляет собой C_1-6алкил или C_3-7циклоалкил. В еще одном дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения R³ представляет собой водород или C_1-6алкил. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения, R³ представляет собой C_1-6алкил. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения R³ представляет собой метил или этил. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и этила.

[0109] В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁴ и R⁵независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; где каждый C_1-6алкил и C_3-7циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -SO₂CH₃, -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и –O-CF_3.В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁴ и R⁵ представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁴ и R⁵ представляют собой C_1-6алкил. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁴ и R⁵ оба представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁴ и R⁵ оба представляют собой изопропил. В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой изопропил. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и C_3-7циклоалкила. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁴ представляет собой водород и R⁵ представляет собой C_1-6алкил. В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой C_3-7циклоалкил.

[0110] В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁴ и R⁵, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, объединены с образованием 4-7-членного кольца, имеющего от 0 до 1 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁴ и R⁵, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, объединены с образованием 4-7-членного кольца, имеющего 1 дополнительный гетероатом в качестве членов кольца. В другом варианте реализации R⁴ и R⁵, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, объединены с образованием 4-7-членного кольца, имеющего 0 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца.

[0111] В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁶ выбирают из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; где каждый C_1-6алкил и C_3-7циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и –O-CF_3.В другом варианте реализации R⁶ выбирают из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила. В другом варианте реализации R⁶ представляет собой C_1-6алкил. В дополнительном варианте реализации R⁶ представляет собой C_3-7циклоалкил.

[0112] В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁷ выбирают из группы, состоящей из галогена, OH, C_1-6алкила, O-C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила, -C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴C(O)R⁶, -S(O)₂NR⁴R⁵, -NR⁴S(O)₂R⁶ и -S(O)₂R⁶; где каждый C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и –OH. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения, R⁷ выбирают из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵ и -S(O)₂R⁶. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁷выбирают из группы, состоящей из -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵ и -S(O)₂R⁶. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения, R⁷ представляет собой -S(O)₂NR⁴R⁵. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения, R⁷ представляет собой -S(O)₂N(CH₃)₂.

[0113] В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁸представляет собой водород или C_1-6алкил. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁸ представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁸ выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и этила. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁸ представляет собой водород или метил.

[0114] В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁹ выбирают из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; где каждый C_1-6алкил и C_3-7циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и –O-CF_3.В другом варианте реализации R⁹ выбирают из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила. В другом варианте реализации R⁹ представляет собой C_1-6алкил. В дополнительном варианте реализации R⁹ представляет собой C_3-7циклоалкил.

[0115] В одном варианте реализации соединений настоящего изобретения R⁸ и R⁹ объединены с образованием 5-7-членногокольца, имеющего от 0 до 1 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца. В другом варианте реализации R⁸ и R⁹ объединены с образованием 5-7-членного кольца, имеющего 1 дополнительным гетероатомом в качестве члена кольца. В другом варианте реализации R⁸ и R⁹ объединены с образованием 5-7-членного кольца, имеющего 0 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца.

[0116] В одном из вариантов реализации соединений настоящего изобретения n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения n равно 0. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения n равно 0, 1 или 2. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения n равно 1, 2 или 3. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения n равно 1 или 2. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения n равно 1. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения n равно 2. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения n равно 3. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения n равно 4. В дополнительном варианте реализации соединений настоящего изобретения n равно 5. В другом варианте реализации соединений настоящего изобретения n равно 6.

[0117] В одном варианте реализации настоящее изобретение также относится к соединениям Формулы Ia:

Формула Ia

или их фармацевтически приемлемой соли, полиморфной форме, сольвату, гидрату или таутомерной форме; в которой:

каждый R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из X-R², галогена, C_1-6алкила, O-C_1-6алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, -CN, -C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)₂R⁶, -NR⁸C(O)R⁹ и -NR⁸S(O)₂R⁹; где каждый C_1-6алкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -SO₂CH₃, -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и –O-CF₃;

X выбирают из группы, состоящей из O, CH₂, OCH₂, CH₂O, CH₂S(O)₂, CONH и NHCO;

R² выбирают из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила; где каждый R²необязательно замещен одним или несколькими R⁷;

R³ выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила;

R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; или

R⁴ и R⁵, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, объединены с образованием 4-7-членного кольца, имеющего от 0 до 1 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из галогена, OH, C_1-6алкила, O-C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила, -C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴C(O)R⁶, -S(O)₂NR⁴R⁵, -NR⁴S(O)₂R⁶ и -S(O)₂R⁶; где каждый C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и –OH;

R⁸ представляет собой водород или C_1-6алкил;

R⁹ выбирают из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; где каждый C_1-6алкил и C_3-7циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и -O-CF₃; или

R⁸ и R⁹ объединены с образованием 5-7-членногокольца, имеющего от 0 до 1 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца;

и

n равно 0, 1, 2 или 3.

[0118] В одном варианте реализации настоящее изобретение также относится к соединениям Формулы Ib:

Формула Ib

или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам; в которой:

каждый R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила, O-C_1-6алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, -CN, -C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -S(O)₂R⁶, -NR⁸C(O)R⁹ и -NR⁸S(O)₂R⁹; где каждый C_1-6алкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -SO₂CH₃, -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и –O-CF₃;

X выбирают из группы, состоящей из O, CH₂, OCH₂, CH₂O, CH₂S(O)₂, CONH и NHCO;

R² выбирают из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила; где каждый R²необязательно замещен одним или несколькими R⁷;

R³ выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила;

R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; или

R⁴ и R⁵, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, объединены с образованием 4-7-членного кольца, имеющего от 0 до 1 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из галогена, OH, C_1-6алкила, O-C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила, -C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴C(O)R⁶, -S(O)₂NR⁴R⁵, -NR⁴S(O)₂R⁶ и -S(O)₂R⁶; где каждый C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и –OH;

R⁸ представляет собой водород или C_1-6алкил;

R⁹ выбирают из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_3-7циклоалкила; где каждый C_1-6алкил и C_3-7циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -CF₃, -CH₂CF₃ и -O-CF₃; или

R⁸ и R⁹ объединены с образованием 5-7-членногокольца, имеющего от 0 до 1 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца;

и

n равно 0, 1 или 2.

[0119] В одном варианте реализации соединений Формулы Ib изобретения, X выбирают из группы, состоящей из O, OCH₂ и CONH; R² выбирают из группы, состоящей из адамантила и фенила; где каждый R² необязательно замещен одним или несколькими R⁷; R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила; R⁷ представляет собой -S(O)₂NR⁴R⁵; и n равно 0.

[0120] В другом варианте реализации настоящее изобретение также относится к соединениям Формулы Ic:

Формула Ic