АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2022 года по МПК C07C211/38 C07C211/40 C07C215/08 C07C217/52 C07C217/62 C07C229/10 C07C229/14 C07C235/14 C07C237/04 C07C271/24 C07D213/26 C07D213/38 C07D235/14 C07D239/26 C07D263/56 C07D277/22 C07D277/28 C07D277/64 A61K31/135 A61K31/325 A61K31/4184 A61K31/423 A61K31/426 A61K31/44 A61K31/505 A61P25/04 A61P29/00 

ВКЛЮЧЕНИЕ ПУТЕМ ССЫЛКИ НА ЛЮБЫЕ ПРИОРИТЕТНЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Все без исключения заявки, для которых определен иностранный или национальный приоритет, например в перечне данных о заявке или запросе, которые поданы с настоящей заявкой, включены в настоящий документ путем ссылки согласно статье 37 Свода федеральных правил, параграф 1.57, и правилам 4.18 и 20.6., например предварительная заявка №62/506,512, поданная 15 мая 2017 г., полностью включена в настоящим документ путем ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники

[0002] Настоящая заявка относится к областям химии, биохимии и медицины. Более конкретно, в настоящем документе описаны замещенные бицикло[1.1.1]пентиловые соединения. В настоящем документе также описаны способы использования замещенных бицикло[1.1.1]пентиловых соединений в качестве анальгетика.

Описание

[0003] Нестероидные противовоспалительные соединения, или НПВП, представляют собой чрезвычайно полезную группу низкомолекулярных лекарственных средств, типичными представителями которой являются ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и напроксен. Ацетаминофен, также известный как парацетамол или АРАР, также представляет собой эффективное обезболивающее средство, которое часто продают без рецепта. Другим классом лекарственных средств, используемых для лечения боли, такой как кратковременная боль, являются опиоиды. Каждый из этих классов лекарственных средств связан с одним или более нежелательными побочными эффектами.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, по существу относятся к соединению, выбранному из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемым солям любого из вышеупомянутых соединений. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, по существу относятся к фармацевтической композиции, которая включает в себя одно или более соединений, выбранных из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемым солям любого из вышеупомянутых соединений.

[0005] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, по существу относятся к способу облегчения и/или лечения боли, который может включать введение субъекту, страдающему от боли, эффективного количества одного или более соединений, выбранных из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений, или фармацевтической композиции, которая включает в себя одно или более соединений, выбранных из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, по существу относятся к использованию одного или более соединений, выбранных из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений, или фармацевтической композиции, которая включает в себя одно или более соединений, выбранных из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений, в производстве лекарственного средства для облегчения и/или лечения боли. Еще одни варианты осуществления, описанные в настоящем документе, по существу относятся к соединению, выбранному из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемым солям любого из вышеупомянутых соединений, или фармацевтической композиции, которая включает в себя одно или более соединений, выбранных из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений, которые можно использовать для облегчения и/или лечения боли.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0006] На ФИГ. 1 графически представлены результаты теста на предпочтение мест введения препарата (СРР), проведенного у мышей, в котором сравнили введение морфина с некоторыми соединениями, описанными в настоящем документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0007] НПВП часто продают без рецепта и широко используют для лечения боли, воспаления и лихорадки. Однако НПВП могут иметь нежелательные побочные эффекты, включая расстройство желудка и/или желудочное кровотечение. Известно, что некоторые из этих нежелательных побочных эффектов НПВП связаны с ингибированием рецепторов ЦОГ-1 и/или ЦОГ-2. (См. Suleyman et al. "Anti-inflammatory and side effects of cyclo-oxygenase inhibitors." Pharmacological reports 59.3 (2007): 247). Кроме того, известно, что и ацетаминофен, и НПВП имеют лишь незначительную эффективность при лечении нейропатической боли. (См. McPherson, "Neuropathic pain: an update on effective management strategies." American Pharmacists Association 2006 Annual Meeting, 2006).

[0008] Так же как НПВП, ацетаминофен обладает анальгетическими и жаропонижающими свойствами. Однако АРАР имеет только слабые противовоспалительные свойства и, таким образом, не является НПВП. В отличие от многих НПВП ацетаминофен не приводит к расстройству желудка или кровотечению в предписанных дозах. Таким образом, АРАР представляет собой чрезвычайно полезное лекарственное средство для нуждающихся в обезболивании без неблагоприятных желудочных побочных эффектов.

[0009] Ацетаминофен имеет следующую структуру:

[0010] Ацетаминофен часто комбинируют с другими лекарственными средствами для облегчения симптомов гриппа и обычной простуды, а также при других состояниях. Он особенно полезен в комбинации с опиоидными анальгетиками, в которой он демонстрирует синергические анальгетические свойства и позволяет пациентам добиваться адекватного обезболивающего эффекта при более низких дозах опиоидов. Наиболее широко распространенным лекарственным средством в США является комбинация ацетаминофена и гидрокодона, которая в 2010 г. была назначена 130 миллионов раз. Кроме того, широко применяют другие комбинации ацетаминофена с опиоидами, включая комбинации с оксикодоном.

[0011] Отравление ацетаминофен ом является наиболее распространенной на Западе причиной острой печеночной недостаточности, а ацетаминофен ответственен за большинство случаев передозировки в англоязычных странах. Ацетаминофен метаболизируется с образованием N-ацетил-р-бензохинонимина (NAPQI), из-за которого происходит истощение запасов глутатиона в печени и при сильном снижении глутатиона, которое имеет место при передозировке ацетаминофена, метаболит NAPQI повреждает гепатоциты, приводя к острой печеночной недостаточности и часто к смерти. Лекарственные средства, содержащие комбинацию ацетаминофена с опиоидами, чаще всего обладают такой токсичностью по различным причинам. Во-первых, пациенты могут не понять, что назначенные обезболивающие средства содержат ацетаминофен и могут дополнительно принимать ацетаминофен при недостаточном уменьшении боли. Во-вторых, продолжительное применение опиоидов может приводить к развитию устойчивости и необходимости увеличения дозы для получения сопоставимого опиоидного анальгетического эффекта, и в результате лица, использующие комбинированные лекарственные средства или злоупотребляющие ими, могут превышать безопасные дозы ацетаминофена.

[0012] Это привело к тому, что Управление по контролю лекарственных средств и продуктов питания (FDA) США добилось сокращения количества ацетаминофена в комбинированных препаратах с опиоидными средствами, а также дало основание для консультативной группы FDA рекомендовать запрет на совместное использование таких лекарственных средств. Хотя лекарственные средства, содержащие ацетаминофен и опиоиды, по-прежнему присутствуют на рынке, существует острая потребность в замене на менее токсичные варианты с несхожими рисками возникновения гепатотоксичности.

[0013] В целом известно, что опиоиды связаны с рядом типичных побочных эффектов и долгосрочных негативных последствий. Типичные побочные эффекты приема опиоидов могут включать в себя, например, седацию, головокружение, тошноту, рвоту, запор, физическую зависимость, устойчивость и угнетение дыхания; а долгосрочные негативные последствия опиоидов могут включать в себя, например, психологическую зависимость и злоупотребление. (См. Benyamin, et al. "Opioid Complications and Side Effects" Pain Physician 11 (2008): S105-S120). Известно, что некоторые из таких побочных эффектов опиоидов связаны с активацией опиоидных рецепторов, например опиоидных рецепторов δ₁, δ₂, κ и/или μ.

[0014] Учитывая побочные эффекты и опасности, связанные с НПВП, ацетаминофеном и опиоидами, в отношении соединений со схожими или улучшенными анальгетическими свойствами в медицинском сообществе существует потребность в сведении к минимуму и/или предотвращении одного или более нежелательных эффектов, связанных с НПВП, ацетаминофеном и/или опиоидами.

Определения

[0015] Если не определено иное, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют общепринятое значение, понятное среднему специалисту в данной области. Если не указано иное, все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, на которые даны ссылки в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки. Если не указано иное, при наличии множества определений для термина, представленного в настоящем документе, превалирующими являются определения, приведенные в данном разделе.

[0016] Если указано, что группа является «необязательно замещенной», эта группа может быть незамещенной или замещенной одним или более из указанных заместителей. Аналогичным образом, если указано, что группа является «незамещенной или замещенной», если она замещена, заместитель (-и) может (могут) быть выбран (-ы) из одного или более указанных заместителей. Если заместители не указаны, это означает, что указанная «необязательно замещенная» или «замещенная» группа может быть замещена одной или более группой (-ами), по отдельности и независимо выбранными из дейтерия (D), галогена, гидрокси, C_1-4 алкокси, C_1-8 алкила, С_3-20 циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6 галогеналкила, циано, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, С_3-20 циклоалкенила, арил(алкила), гетероарил(алкила), гетероциклил(алкила), ацила, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, С-тиоамидо, N-тиоамидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкокси, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы.

[0017] Используемые в настоящем документе термины «С_а-C_b», в которых «а» и «b» представляют собой целые числа, означают число атомов углерода в группе. Указанная группа может содержать от «а» до «b» атомов углерода включительно. Таким образом, например, группа «С₁-С₄ алкил» относится ко всем алкильным группам, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, т.е. СН₃- СН₃СН₂-, СН₃СН₂СН₂-, (СН₃)₂СН-, СН₃СН₂СН₂СН₂-, СН₃СН₂СН(СН₃)- и (СН₃)₃С-. Если обозначения «а» и «b» отсутствуют, предполагается самый широкий диапазон, описанный в данных определениях.

[0018] Если две группы «R» описаны как «взятые вместе», группы R с атомами, к которым они присоединены, могут формировать циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероцикл. Например, без ограничений, если указано, что R^a и R^b из группы NR^aR^b «взяты вместе», это означает, что они связаны ковалентно либо опосредованно посредством промежуточных атомов, либо напрямую друг с другом с образованием кольца, например:

[0019] Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильный фрагмент может быть разветвленным или может иметь линейную цепь. К примерам разветвленных алкильных групп относятся, без ограничений, изопропил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. К примерам алкильных групп с линейной цепью относятся, без ограничений, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и т.п. Алкильная группа может иметь от 1 до 30 атомов углерода (при упоминании в настоящем документе числовой диапазон, такой как «от 1 до 30», относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например «от 1 до 30 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.п., до 30 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает упоминание термина «алкил», в котором не задан числовой диапазон). Алкильная группа может также быть средним алкилом, имеющим от 1 до 12 атомов углерода. Алкильная группа может также быть низшим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0020] Используемый в настоящем документе термин «алкенил» относится к одновалентному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до тридцати атомов углерода, который содержит двойную (-ые) углеродную (-ые) связь (-и), включая, без ограничений, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0021] Используемый в настоящем документе термин «алкинил» относится к одновалентному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до тридцати атомов углерода, который содержит тройную (-ые) углеродную (-ые) связь (-и), включая, без ограничений, 1-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и т.п. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0022] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. В настоящем документе термин «конденсированный» относится к двум кольцам, у которых два атома и одна связь являются общими. Например, в следующей структуре кольца А и В конденсированы В настоящем документе термин «мостиковый циклоалкил» относится к соединениям, в которых циклоалкил содержит связь между одним или более атомами, соединяющую несмежные атомы. Следующие структуры являются примерами «мостиковых» колец. В настоящем документе термин «спиро» относится к двум кольцам, имеющим один общий атом, и эти два кольца не соединены мостиком. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце (-ах), от 3 до 20 атомов в кольце (-ах), от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Примеры моноциклоалкильных групп включают в себя, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. К примерам конденсированных циклоалкильных групп относятся декагидронафталенил, додекагидро-1H-феналенил и тетрадекагидроантраценил; примеры мостиковых циклоалкильных групп представляют собой бицикло[1.1.1]пентил, адамантанил и норборнанил; к примерам спироциклоалкильных групп относятся спиро[3.3]гептан и спиро [4.5] декан.

[0023] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкенил» относится к моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более двойных связей в по меньшей мере одном кольце; хотя при наличии более одной связи двойные связи не могут формировать полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам (в ином случае группа будет «арилом», как определено в настоящем документе). Циклоалкенильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце (-ах), от 3 до 20 атомов в кольце (-ах), от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть соединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. Циклоалкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0024] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкинил» относится к моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более тройных связей в по меньшей мере одном кольце. При наличии более одной тройной связи тройные связи не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему, охватывающую все кольца. Циклоалкинильные группы может содержать от 8 до 30 атомов в кольце (-ах), от 8 до 20 атомов в кольце (-ах) или от 8 до 10 атомов в кольце (-ах). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. Циклоалкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0025] Используемый в настоящем документе термин «арил» относится к карбоциклической (все углероды) моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (включая конденсированные кольцевые системы, причем два карбоциклических кольца имеют общую химическую связь), которая имеет полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам. Число атомов углерода в арильной группе может различаться. Например, арильная группа может представлять собой С₆-С₁₄ арильную группу, С₆-С₁₀ арильную группу или С₆ арильную группу. Примеры арильных групп включают в себя, без ограничений, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0026] В настоящем документе термин «гетероарил» относится к моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пи-электронной системой), которая содержит один или более гетероатомов (например, 1, 2 или 3 гетероатома), т.е. к элементу, отличному от углерода, включая, без ограничений, азот, кислород и серу. Число атомов в кольце (-ах) с гетероарильной группой может различаться. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце (-ах), от 5 до 10 атомов в кольце (-ах) или от 5 до 6 атомов в кольце (-ах). Более того, термин «гетероарил» включает в себя конденсированные кольцевые системы, в которых два кольца, таких как по меньшей мере одно арильное кольцо и по меньшей мере одно гетероарильное кольцо или по меньшей мере два гетероарильных кольца, имеют по меньшей мере одну общую химическую связь. Примеры гетероарильных колец включают в себя, без ограничений, фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0027] Используемые в настоящем документе термины «гетероциклил» или «гетероалициклил» относятся к трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти-, десяти- и вплоть до 18-членным моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, в которых атомы углерода вместе с 1-5 гетероатомами составляют указанную кольцевую систему. Гетероцикл может необязательно содержать одну или более ненасыщенных связей, которые однако расположены таким образом, что полностью делокализованная пи-электронная система не распространяется на все кольца. Гетероатом (-ы) представляет (-ют) собой элемент (-ы), отличный (-ые) от углерода, включая, без ограничений, кислород, серу и азот. Гетероцикл может дополнительно содержать одну или более карбонильную или тиокарбонильную функциональные группы так, что образование включает в себя оксо-системы и тио-системы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации или спиросоединения. Кроме того, любые азоты в гетероцикле могут быть кватернизированы. Гетероциклильные или гетероалициклические группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры таких «гетероциклильных» или «гетероалициклильных» групп включают в себя, без ограничений, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, пиперидин N-оксид, пиперидин, пиперазин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидропиран, 4Н-пиран, тетрагидротиопиран, тиоморфолин, сульфоксид тиоморфолина, сульфон тиоморфолина и их бензоконденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин и/или 3,4-метилендиоксифенил).

[0028] Используемые в настоящем документе термины «аралкил» и «арил(алкил)» относятся к арильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и арильная группа аралкила могут быть замещенными или незамещенными. К примерам относятся, без ограничений, бензил, 2-фенилалкил, 3-фенилалкил и нафтилалкил.

[0029] Используемые в настоящем документе термины «гетероаралкил» и «гетероарил(алкил)» относятся к гетероарильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и гетероарильная группа гетероалкила могут быть замещенными или незамещенными. К примерам относятся, без ограничений, 2-тиенилалкил, 3-тиенилалкил, фурилалкил, тиенилалкил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил, и их бензоконденсированные аналоги.

[0030] «Гетероалициклил(алкил)» и «гетероциклил(алкил)» относятся к гетероциклической или гетероалициклической группе, присоединенной в качестве заместителя посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая группа и гетероциклил (гетероалициклил)алкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают в себя, без ограничений, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил(метил), пиперидин-4-ил(этил), пиперидин-4-ил(пропил), тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил(метил) и 1,3-тиазинан-4-ил(метил).

[0031] «Низшие алкиленовые группы» представляют собой линейные -CH₂- прикрепляющие группы, формирующие связи для присоединения молекулярных фрагментов посредством их терминальных атомов углерода. Примеры включают в себя, без ограничений, метилен (-CH₂-), этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-) и бутилен (-СН₂СН₂СН₂СН₂-). Низшая алкиленовая группа может быть замещенной в результате замены одного или более атомов водорода низшей алкиленовой группы и/или замены обоих атомов водорода у одного атома углерода с помощью циклоалкильной группы (например, ).

[0032] Используемый в настоящем документе термин «гидрокси» относится к -ОН группе.

[0033] Используемый в настоящем документе термин «алкокси» относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Не имеющий ограничительного характера перечень алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси и бензокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.

[0034] Используемый в настоящем документе термин «ацил» относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу, арилу, гетероарилу, гетероциклилу, арил(алкилу), гетероарил(алкилу) и гетероциклил(алкилу), соединенным в качестве заместителей посредством карбонильной группы. Примеры включают в себя формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.

[0035] «Циано» группа относится к группе -CN.

[0036] Используемый в настоящем документе термин «атом галогена» или «галоген» означает любой из радиостабильных атомов столбца 7 периодической таблицы элементов, такой как фтор, хлор, бром и йод.

[0037] «Тиокарбонильная» группа относится к группе -C(=S)R, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.

[0038] «О-карбамильная» группа относится к группе «-OC(=O)N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). О-карбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0039] «N-карбамильная» группа относится к группе «ROC(=O)N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-карбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0040] «О-тиокарбамильная» группа относится к группе «-OC(=S)-N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут представлять независимо собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). О-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0041] «N-тиокарбамильная» группа относится к группе «ROC(=S)N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0042] «С-амидо» группа относится к группе «-C(=O)N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). С-амидо может быть замещенным или незамещенным.

[0043] «N-амидо» группа относится к группе «RC(=O)N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-амидо может быть замещенным или незамещенным.

[0044] «С-тиоамидо» группа относится к группе «-C(=O)N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). С-тиоамидо может быть замещенным или незамещенным.

[0045] «N-тиоамидо» группа относится к группе «RC(=S)N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-тиоамидо может быть замещенным или незамещенным.

[0046] «S-сульфонамидо» группа относится к группе «-SO₂N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). S-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.

[0047] «N-сульфонамидо» группа относится к группе «RSO₂N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.

[0048] «О-карбокси» группа относится к группе «RC(=O)O-», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. О-карбокси может быть замещенным или незамещенным.

[0049] Термины «эфир» и «С-карбокси» относятся к группе «-C(=O)OR», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Эфир и С-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.

[0050] «Сульфенильная» группа относится к группе «-SR», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.

[0051] «Сульфинильная» группа относится к группе «-S(=O)-R», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.

[0052] «Сульфонильная» группа относится к группе «SO₂R», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.

[0053] Используемый в настоящем документе термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил и тригалогеналкил). Такие группы включают в себя, без ограничений, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторметил и 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.

[0054] Используемый в настоящем документе термин «галогеналкокси» относится к алкокси-группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Такие группы включают в себя, без ограничений, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-хлор-2-фторметокси и 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным или незамещенным.

[0055] Используемый в настоящем документе термин «амино» относится к группе -NH₂.

[0056] «Монозамещенная аминогруппа» означает группу «-NHR», в которой R может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Монозамещенная аминогруппа может быть замещенной или незамещенной. К примерам монозамещенных аминогрупп относятся, без ограничений, -NH(метил), -NH(фенил) и т.п.

[0057] «Дизамещенная аминогруппа» означает группу «-NR_AR_B», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Дизамещенная аминогруппа может быть замещенной или незамещенной. К примерам дизамещенных аминогрупп относятся, без ограничений, -NH(метил)₂, -N(фенил)(метил), -N(этил)(метил) и т.п.

[0058] В настоящем документе термин «аминокислота» относится к α-аминокислотам. Примеры приемлемых α-аминокислот включают, без ограничений, аланин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин, глицин, пролин, серии, селеноцистеин, тирозин, аргинин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан и валин. Дополнительные примеры приемлемых аминокислот включают, без ограничений, орнитин, гипузин, 2-аминоизомасляную кислоту, дегидроаланин, цитруллин, альфа-этилглицин, альфа-пропилглицин и норлейцин.

[0059] Там, где число заместителей не указано (например, галогеналкил), может присутствовать один или более заместителей. Например, «галогеналкил» может включать в себя один или более одинаковых или разных галогенов. В качестве другого примера «C₁-С₃ алкоксифенил» может включать в себя одну или более одинаковых или разных алкоксигрупп, содержащих один, два или три атома.

[0060] Используемый в настоящем документе термин «радикал» означает соединение с одним неспаренным электроном так, что соединения, содержащие радикал, могут быть ковалентно связаны с другими соединениями. Таким образом, в данном контексте «радикал» не обязательно является свободным радикалом. Вместо этого «радикал» означает конкретную часть более крупной молекулы. Термин «радикал» можно использовать взаимозаменяемо с термином «группа».

[0061] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения, которая не вызывает существенного раздражения в организме, в который ее вводят, и не подавляет биологическое действие и свойства соединения. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой соль присоединения кислоты соединения. Фармацевтические соли можно получить в результате взаимодействия соединения с неорганическими кислотами, такими как галоген-водородные кислоты (например, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота (такая как 2,3-дигидроксипропилдигидрофосфат). Фармацевтические соли можно также получить в результате взаимодействия соединения с органической кислотой, такой как алифатические или ароматические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиной, уксусной, янтарной, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, никотиновой, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, трифторуксусной (TFA), бензойной, салициловой, 2-оксопентандиоевой или нафталинсульфоновой кислотой. Фармацевтические соли можно также получить в результате взаимодействия соединения с основанием с образованием соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла, например натриевая соль, калиевая соль или литиевая соль, соль щелочноземельного металла, например кальциевая или магниевая соль, карбонатная соль, бикарбонатная соль, соль органических оснований, такая как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, С₁-С₇ алкиламин, циклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин, и солей аминокислот, таких как аргинин и лизин. Применительно к соединениям формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), специалистам в данной области техники будет понятно, что при образовании соли посредством протонирования азотсодержащей группы (например, NH₂) азотсодержащая группа может быть соотнесена с положительным зарядом (например, NH₂ может стать NH₃⁺), и положительный заряд может быть уравновешен отрицательно заряженным противоионом (таким как Cl^-).

[0062] Следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем один или более хиральных центров, каждый центр может независимо иметь R-конфигурацию, или S-конфигурацию, или их смесь, если абсолютная стехиометрия не указана явным образом. Следовательно, предложенные в настоящем документе соединения могут быть энантиомерно чистыми, энантиомерно обогащенными, могут представлять собой рацемическую смесь, могут быть диастереоизомерно чистыми, диастереоизомерно обогащенными или могут представлять собой стереоизомерическую смесь. Кроме того, следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем одну или более двойных связей, создающих геометрические изомеры, которые могут быть обозначены как Е или Z, каждая двойная связь может независимо представлять собой Е или Z или их смесь.

[0063] В некоторых вариантах осуществления для любого описанного соединения также предполагается включение всех таутомерных форм. Например, без ограничений, упоминание соединения может быть истолковано как включающее таутомер .

[0064] Следует понимать, что при наличии незаполненных валентностей в описанных в настоящем документе соединениях эти валентности следует заполнять атомами водорода или его изотопами, например водородом-1 (протием) и водородом-2 (дейтерием).

[0065] Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем документе, могут быть изотопно-мечеными. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечивать определенные преимущества при лечении вследствие большей метаболической стабильности, такие как, например, больший период полужизни in vivo или сниженная необходимая доза. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать в себя любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения может быть явно описан атом водорода или его присутствие в структуре соединения может подразумеваться. В любом месте соединения, где может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, без ограничений, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Следовательно, в настоящем документе ссылка на соединение охватывает все потенциальные изотопные формы, если из контекста явным образом не следует иное.

[0066] Следует понимать, что способы и комбинации, описанные в настоящем документе, включают в себя кристаллические формы (также известные как полиморфы, к которым относятся различные кристаллические способы упаковки одного и того же элементного состава соединения), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Кроме того, предложенные в настоящем документе соединения могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. В целом, сольватированные формы для целей предложенных соединений и способов считаются эквивалентными несольватированным формам.

[0067] Если предложен диапазон значений, следует понимать, что в варианты осуществления включены верхний и нижний пределы, а также любое промежуточное значение между верхним и нижним пределами.

[0068] Использованные в настоящей заявке термины и фразы, а также их вариации, в особенности в прилагаемой формуле изобретения, если явным образом не указано иное, следует считать не ограничивающими, а не имеющими ограничительного характера. В качестве примеров вышеупомянутого термин «включающий в себя» следует считать «включающим в себя, без ограничений», «включающим в себя, но не ограниченным» или т.п.; используемый в настоящем документе термин «содержащий» является синонимом терминов «включая», «включающий в себя» или «характеризуется» и является включающим или не имеющим ограничительного характера, и не исключает дополнительные неуказанные элементы или стадии способа; термин «имеющий» следует интерпретировать как «имеющий по меньшей мере»; термин «включает в себя» следует интерпретировать как «включает в себя, без ограничений»; термин «пример» используют для предоставления примеров реализации элемента описания, но не исчерпывающего или ограничивающего их перечня; и использование таких терминов, как «предпочтительно», «предпочтительный», «желаемый» или «желательный», а также аналогичных по смыслу слов не следует понимать как предположение о том, что определенные признаки являются критическими, существенными или даже важными для структуры или функции, но предполагается, что они подчеркивают альтернативные или дополнительные признаки, которые могут быть использованы или не использованы в конкретном варианте осуществления. Кроме того, термин «содержащий» следует интерпретировать как синоним фраз «имеющий по меньшей мере» или «включающий в себя по меньшей мере». В контексте способа термин «содержащий» означает, что процесс включает в себя по меньшей мере указанные стадии, но может включать в себя дополнительные стадии. В контексте соединения, композиции или устройства термин «содержащий» означает, что соединение, композиция или устройство включает в себя по меньшей мере указанные признаки или компоненты, но может включать в себя дополнительные признаки или компоненты.

[0069] В отношении использования по существу любых вариантов множественного и/или единственного числа для терминов в настоящем документе специалисты в данной области могут изменять множественное число на единственное и/или единственное число на множественное в соответствии с требованиями контекста и/или сферой применения. В настоящем документе различные комбинации единственного/множественного числа для ясности могут быть указаны явным образом. Употребление единственного числа не исключает множественности. Простой факт указания определенных показателей во взаимно отличающихся зависимых пунктах формулы изобретения, не указывает на невозможность использования при необходимости комбинации этих показателей. Любые ссылочные обозначения в формуле изобретения не должны считаться ограничивающими объем.

Соединения

[0070] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, по существу относятся к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из:

в которой: каждый X¹, каждый X², каждый X³, каждый X⁴, каждый X⁵, каждый X⁶, каждый X⁷, каждый X¹¹, каждый X¹², каждый X¹³ и каждый X¹⁴ может независимо представлять собой водород, дейтерий и незамещенный C_1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X¹ представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X² представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X³ представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X⁴ представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X⁵ представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X⁶ представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X⁷ представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X¹¹ представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X¹² представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X¹³ представляют собой фтор или хлор и при условии, что по меньшей мере два из X¹⁴ представляют собой фтор или хлор; каждый X⁸, каждый X⁹ и X¹⁰ могут независимо представлять собой дейтерий, фтор или хлор; R¹ может представлять собой незамещенную α-аминокислоту; R² и R³ могут независимо представлять собой незамещенный C_1-4 алкил; R^9a и R^9b могут независимо представлять собой незамещенный C_1-4 алкил; R^5A, R^5B, R^5D, R^5E, R^5F, R^5G, R^5H, R^5J, R^5K и R^5L могут независимо представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C_1-4 алкил; R^5C может быть выбран из водорода, дейтерия, незамещенного C_1-4 алкила и C(=O)R¹²; R^4a и R^4b могут независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, гидроксизамещенный C_1-4 алкил или -С(Х¹⁶)₃, при условии, что по меньшей мере один из R^4a и R^4b представляет собой -С(Х¹⁶)₃; R⁶, R⁷ и R⁸ может независимо представлять собой -(CH₂)_m-; R¹⁰ может быть выбран из водорода, дейтерия, галогена, гидрокси, незамещенного C_1-8 алкила, незамещенного С_3-20 циклоалкила и незамещенного C_1-8 галогеналкила; R¹¹ может быть выбран из водорода, дейтерия, галогена, незамещенного C_1-30 алкила, незамещенного С_2-30 алкенила и незамещенного С_1-8 галогеналкила; R¹² может быть выбран из водорода, дейтерия, незамещенного C_1-30 алкила и незамещенного С_2-30 алкенила; каждый X¹⁶ может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X¹⁶ представляют собой фтор или хлор; Z¹, Z² и Z³ могут независимо представлять собой азот, кислород или серу; m может быть равно 1, 2, 3 или 4; каждый Х^А, каждый X^B, каждый X^C, каждый X^D, каждый X^E, каждый X^F, каждый X^G, каждый X^H, каждый X^J, каждый X^K, каждый X^L, каждый X^M, каждый X^N, каждый X^P, каждый X^Q каждый X^R и каждый X^S может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; p1, р2, р3, р4, р5, р6, р7, р8, р9, p10, p11, р12, р13, р14, р15 и р16 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; а р17 может быть равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Формула (Ia)

[0071] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0072] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ia) каждый X¹ может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X¹ представляют собой фтор или хлор; R¹ может представлять собой незамещенную α-аминокислоту; каждый Х^А может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; a p1 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0073] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ia) каждый X¹ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X¹ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X¹ могут представлять собой фтор, а один из X¹ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X¹ могут представлять собой хлор, а один из X¹ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X¹ могут представлять собой фтор, а один из X¹ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X¹ могут представлять собой фтор, а один из X¹ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X¹ могут представлять собой фтор, а один из X¹ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления два из X¹ могут представлять собой хлор, а один из X¹ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X¹ могут представлять собой хлор, а один из X¹ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X¹ могут представлять собой хлор, а один из X¹ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

[0074] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ia) R¹ может представлять собой незамещенную α-аминокислоту. Примеры незамещенных α-аминокислот представлены в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления R¹ может быть выбран из аланина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, пролина, серина, селеноцистеина, тирозина, аргинина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, треонина, триптофана и валина. Если R¹ представляет собой незамещенную α-аминокислоту, карбоксильная часть незамещенной α-аминокислоты может быть преобразована в группу -NH с обеспечением присоединения незамещенной α-аминокислоты к бицикло[1.1.1]пентиловому кольцу посредством -NH-группы. Например, если R¹ представляет собой валин, R¹ имеет структуру . Другие примеры незамещенных α-аминокислот, в которых карбоксильная часть незамещенной α-аминокислоты преобразована в -NH группу, включают, без ограничений, следующие:

В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой H₂N-CH(R'')-C(=O)-NH-, где R'' представляет собой боковую цепь α-аминокислоты. Альфа-аминокислоты известны специалистам в данной области и включают в себя, без ограничений, аланин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин, глицин, пролин, серии, селеноцистеин, тирозин, аргинин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин, орнитин, гипузин, 2-аминоизомасляную кислоту, дегидроаланин, цитруллин, альфа-этилглицин, альфа-пропилглицин и норлейцин.

[0075] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ia) p1 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой дейтерий, a p1 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой дейтерий, a p1 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой дейтерий, a p1 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой дейтерий, a p1 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой дейтерий, a p1 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой дейтерий, a p1 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой хлор, а p1 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой хлор, a p1 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой хлор, a p1 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой хлор, a p1 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой хлор, a p1 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой хлор, a p1 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой фтор, a p1 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой фтор, a p1 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой фтор, a p1 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой фтор, a p1 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой фтор, a p1 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый Х^А может представлять собой фтор, a p1 может быть равно 1.

Формула (Ib)

[0076] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0077] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ib) каждый X² может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X² представляют собой фтор или хлор; R² может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил; каждый X^B может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р2 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0078] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ib) каждый X² может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X² может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X² могут представлять собой фтор, а один из X² может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X² могут представлять собой хлор, а один из X² может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X² могут представлять собой фтор, а один из X² может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X² могут представлять собой фтор, а один из X² может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X² могут представлять собой фтор, а один из X² может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления два из X² могут представлять собой хлор, а один из X² может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X² могут представлять собой хлор, а один из X² может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X² могут представлять собой хлор, а один из X² может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

[0079] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ib) R² может представлять собой метил. В других вариантах осуществления R² может представлять собой этил. В еще одних вариантах осуществления R² может представлять собой пропил, такой как н-пропил или изопропил. В дополнительных других вариантах осуществления R² может представлять собой бутил, например н-бутил, изобутил или трет-бутил.

[0080] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ib) р2 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой дейтерий, а р2 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой дейтерий, а р2 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой дейтерий, а р2 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой дейтерий, а р2 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой дейтерий, а р2 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой дейтерий, а р2 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой хлор, а р2 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой хлор, а р2 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой хлор, а р2 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой хлор, а р2 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой хлор, а р2 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой хлор, а р2 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой фтор, а р2 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой фтор, а р2 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой фтор, а р2 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой фтор, а р2 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой фтор, а р2 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^B может представлять собой фтор, а р2 может быть равно 1.

[0081] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ib), если по меньшей мере два из X² представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, R² не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X² представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, а р2 равно 0, R² не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X² представляют собой фтор, а р2 равно 0, R² не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления, если один из X² представляет собой незамещенный C_1-4 алкил, R² не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В других вариантах осуществления, если один из X² представляет собой незамещенный C_1-4 алкил, а р2 равно 0, R² не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если один из X² представляют собой метил, а р2 равно 0, R² не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления, если р2 равно 0, каждый из X² не может представлять собой галоген, такой как фтор или хлор. В еще одних вариантах осуществления, если р2 равно 0, два из X² не могут представлять собой фтор. В дополнительных других вариантах осуществления, если р2 равно 0, -С(Х²)₃ не может представлять собой -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, если р2 равно 0, R² не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В других вариантах осуществления, если р2 равно 0, R² не может представлять собой незамещенный С₄ алкил. В некоторых вариантах осуществления, если два из X² представляют собой фтор, один из X² представляет собой метил, а р2 равно 0, R² не может представлять собой незамещенный С₄ алкил. В других вариантах осуществления, если три из X² представляют собой фтор, а р2 равно 0, R² не может представлять собой незамещенный С₄ алкил. В некоторых вариантах осуществления р2 не может быть равно 0. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. Примеры С₄ алкильных групп включают в себя н-бутил, изобутил и трет-бутил. В еще одних вариантах осуществления соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль не может представлять собой одно или более из следующих соединений, или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.

Формула (Ic)

[0082] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Iс) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0083] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ic) R³ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил; R^5A может независимо представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C_1-4 алкил; каждый X^C может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р3 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0084] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ic) R³ может представлять собой метил. В других вариантах осуществления R³ может представлять собой этил. В еще одних вариантах осуществления R³ может представлять собой пропил, такой как н-пропил или изопропил. В дополнительных других вариантах осуществления R³ может представлять собой бутил, например н-бутил, изобутил или трет-бутил.

[0085] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ic) R^5A может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R^5A может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R^5A может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

[0086] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ic) р3 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой дейтерий, а р3 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой дейтерий, а р3 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой дейтерий, а р3 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой дейтерий, а р3 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой дейтерий, а р3 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой дейтерий, а р3 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой хлор, а р3 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой хлор, а р3 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой хлор, а р3 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой хлор, а р3 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой хлор, а р3 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой хлор, а р3 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой фтор, а р3 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой фтор, а р3 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой фтор, а р3 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой фтор, а р3 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой фтор, а р3 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^C может представлять собой фтор, а р3 может быть равно 1.

Формула (Id)

[0087] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Id) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0088] В некоторых вариантах осуществления формулы (Id) каждый X³ может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X³ представляют собой фтор или хлор; R^5B может независимо представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C_1-4 алкил; каждый X^D может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р4 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0089] В некоторых вариантах осуществления формулы (Id) каждый X³ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X³ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X³ могут представлять собой фтор, а один из X³ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X³ могут представлять собой хлор, а один из X³ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X³ могут представлять собой фтор, а один из X³ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X³ могут представлять собой фтор, а один из X³ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X³ могут представлять собой фтор, а один из X³ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления два из X³ могут представлять собой хлор, а один из X³ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X³ могут представлять собой хлор, а один из X³ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X³ могут представлять собой хлор, а один из X³ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

[0090] В некоторых вариантах осуществления формулы (Id) R^5B может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R^5B может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R^5B может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

[0091] В некоторых вариантах осуществления формулы (Id) р4 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой дейтерий, а р4 может быть равно 6. В некоторых вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой дейтерий, а р4 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой дейтерий, а р4 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой дейтерий, а р4 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой дейтерий, а р4 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой дейтерий, а р4 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой хлор, а р4 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой хлор, а р4 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой хлор, а р4 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой хлор, а р4 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой хлор, а р4 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой хлор, а р4 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой фтор, а р4 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой фтор, а р4 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой фтор, а р4 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой фтор, а р4 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой фтор, а р4 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^D может представлять собой фтор, а р4 может быть равно 1.

Формула (Ie)

[0092] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ie) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0093] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie) R^4a и R^4b могут независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, гидроксизамещенный C_1-4 алкил или -С(Х¹⁶)₃, при условии, что по меньшей мере один из R^4a и R^4b представляет собой -С(Х¹⁶)₃; каждый X¹⁶ может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X¹⁶ представляют собой фтор или хлор; R^5C может быть выбран из водорода, дейтерия, незамещенного C_1-4 алкила и C(=O)R¹²; R¹² может быть выбран из водорода, дейтерия, незамещенного C_1-30 алкила и незамещенного С_2-30 алкенила; каждый X^E может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; р5 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; a Z¹ может представлять собой азот, кислород или серу.

[0094] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie) R^4a может представлять собой водород, a R^4b может представлять собой -С(Х¹⁶)₃. В некоторых вариантах осуществления R^4a может представлять собой дейтерий, a R^4b может представлять собой -С(Х¹⁶)₃. В некоторых вариантах осуществления R^4a может представлять собой метил, a R^4b может представлять собой -С(Х¹⁶)₃. В некоторых вариантах осуществления R^4a может представлять собой этил, a R^4b может представлять собой -С(Х¹⁶)₃. В некоторых вариантах осуществления R^4a может представлять собой пропил, например н-пропил или изопропил, a R^4b может представлять собой -С(Х¹⁶)₃. В некоторых вариантах осуществления R^4a может представлять собой бутил, например н-бутил или изобутил, a R^4b может представлять собой -С(Х¹⁶)₃. В других вариантах осуществления R^4a может представлять собой гидроксизамещенный C_1-4 алкил (например, НО-CH₂-), a R^4b может представлять собой -С(Х¹⁶)₃. В любых вариантах осуществления данного абзаца каждый X¹⁶ может представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца каждый X¹⁶ может представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой фтор, а один из X¹⁶ может представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой хлор, а один из X¹⁶ может представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой фтор, а один из X¹⁶ может представлять собой водород. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой фтор, а один из X¹⁶ может представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой фтор, а один из X¹⁶ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой хлор, а один из X¹⁶ может представлять собой водород. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой хлор, а один из X¹⁶ может представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой хлор, а один из X¹⁶ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил.

[0095] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie) R^4b может представлять собой водород, a R^4a может представлять собой -С(Х¹⁶)₃. В некоторых вариантах осуществления R^4b может представлять собой дейтерий, a R^4a может представлять собой -С(Х¹⁶)₃. В некоторых вариантах осуществления R^4b может представлять собой метил, a R^4a может представлять собой -С(Х¹⁶)₃. В некоторых вариантах осуществления R^4b может представлять собой этил, a R^4a может представлять собой -С(Х¹⁶)₃. В некоторых вариантах осуществления R^4b может представлять собой пропил, например н-пропил или изопропил, a R^4a может представлять собой -С(Х¹⁶)₃. В некоторых вариантах осуществления R^4b может представлять собой бутил, например н-бутил, изобутил или трет-бутил, a R^4a может представлять собой -С(Х¹⁶)₃. В других вариантах осуществления R^4b может представлять собой гидроксизамещенный C_1-4 алкил (например, НО-СН₂-), a R^4a может представлять собой -С(Х¹⁶)₃. В любых вариантах осуществления данного абзаца каждый X¹⁶ может представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца каждый X¹⁶ может представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой фтор, а один из X¹⁶ может представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой хлор, а один из X¹⁶ может представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой фтор, а один из X¹⁶ может представлять собой водород. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой фтор, а один из X¹⁶ может представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой фтор, а один из X¹⁶ может представлять собой незамещенный С_1-4 алкил. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой хлор, а один из X¹⁶ может представлять собой водород. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой хлор, а один из X¹⁶ может представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X¹⁶ могут представлять собой хлор, а один из X¹⁶ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. Примеры C_1-4 алкильных групп включают в себя, например, в отношении X¹⁶, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.

[0096] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie) R^5C может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R^5C может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R^5C может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. В других вариантах осуществления R^5C может представлять собой C(=O)R¹².

[0097] Если R^5C представляет собой C(=O)R¹², R¹² может представлять собой множество групп. В некоторых вариантах осуществления R¹² может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R¹² может представлять собой дейтерий. Если R¹² представляет собой алкильную группу, число атомов углерода в алкильной группе может изменяться. Алкильная группа может представлять собой длинный алкил, имеющий от 1 до 30 атомов углерода, средний алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода, или низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления R¹² может представлять собой незамещенный C_1-6 алкил. В других вариантах осуществления R¹² может представлять собой незамещенный С_1-12 алкил. В еще одних вариантах осуществления R¹² может представлять собой незамещенный C_1-30 алкил. В дополнительных других вариантах осуществления R¹² может представлять собой незамещенный С_7-26 алкил. В дополнительных других вариантах осуществления R¹² может представлять собой незамещенный С_12-26 алкил. Примеры низших алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил (прямой и разветвленный) и гексил (прямой и разветвленный). Примеры незамещенных C_1-30 алкилов включают в себя, без ограничений, -(СН₂)₆СН₃, -(СН₂)₈СН₃, -(CH₂)₁₀CH₃, -(СН₂)₁₂СН₃, -(СН₂)₁₄СН₃, -(СН₂)₁₆СН₃, -(СН₂)₁₈СН₃, -(СН₂)₂₀СН₃, -(СН₂)₂₂СН₃ и -(СН₂)₂₄СН₃.

[0098] Аналогично алкилам алкенилы могут представлять собой длинный алкенил, имеющий от 2 до 30 атомов углерода, средний алкенил, имеющий от 2 до 12 атомов углерода, или низший алкенил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления R¹² может представлять собой незамещенный С_2-30 алкенил. В других вариантах осуществления R¹² может представлять собой незамещенный С_14-22 алкенил. Примеры незамещенных С_2-30 алкенилов включают в себя, без ограничений, -(СН₂)₇СН=СН(СН₂)₃СН₃, -(СН₂)₇СН=СНСН₂СН=СН(СН₂)₄СН₃, -(СН₂)₇СН=СН(СН₂)₇СН₃, -(СН₂)₇СН=СНСН₂СН=СН(СН₂)₄СН₃, -(СН₂)₇СН=СН(СН₂)₇СН₃, -(СН₂)₇СН=СНСН₂СН=СНСН₂СН=СНСН₂СН₃, -(СН₂)₉СН=СН(СН₂)₅СН₃, -(СН₂)₃СН=СНСН₂СН=СНСН₂СН=СНСН₂СН=СН(СН₂)₄СН₃, -(СН₂)₁₁СН=СН(СН₂)₇СН₃, -(СН₂)₃СН=СНСН₂СН=СНСН₂СН=СНСН₂СН=СНСН₂СН=СНСН₂СН₃, -(СН₂)₄СН=СНСН(СН₃)₂ и (СН₂)₂СН=СНСН₂СН=СНСН₂СН=СНСН₂СН=СНСН₂СН=СНСН₂СН=СНСН₂СН₃.

[0099] В некоторых вариантах осуществления R¹² может представлять собой алифатический хвост насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты. В качестве примера R¹² может представлять собой алифатический хвост каприловой кислоты (HOOC(CH₂)₆CH₃). В этом примере каприловой кислоты алифатический хвост выделен жирным шрифтом и курсивом. Если насыщенная или ненасыщенная жирная кислота становится частью соединения формулы (Ie), углерод карбоновой кислоты насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты становится углеродом C(=O)R¹², который выделен жирным шрифтом и подчеркнут. Например, если R¹² представляет собой алифатический хвост каприловой кислоты, соединение формулы (Ie) может иметь следующую структуру: Не имеющий ограничительного характера перечень подходящих насыщенных или ненасыщенных жирных кислот включает в себя миристолеиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, сапиеновую кислоту, линолевую кислоту, олеиновую кислоту, линолелаидиновую кислоту, элаидиновую кислоту, альфа-линоленовую кислоту, вакценовую кислоту, арахидоновую кислоту, эруковую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, (Е)-8-метилнон-6-еновую кислоту, докозагексаеновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидоновую кислоту, бегеновую кислоту, лигноцериновую кислоту и церотовую кислоту.

[0100] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie) р5 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой дейтерий, а р5 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой дейтерий, а р5 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой дейтерий, а р5 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой дейтерий, а р5 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой дейтерий, а р5 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой дейтерий, а р5 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой хлор, а р5 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой хлор, а р5 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой хлор, а р5 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой хлор, а р5 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой хлор, а р5 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой хлор, а р5 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой фтор, а р5 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой фтор, а р5 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой фтор, а р5 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой фтор, а р5 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой фтор, а р5 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^E может представлять собой фтор, а р5 может быть равно 1.

[0101] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie) Z¹ может представлять собой азот. В других вариантах осуществления Z¹ может представлять собой кислород. В еще одних вариантах осуществления Z¹ может представлять собой серу.

Формула (If)

[0102] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (If) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0103] В некоторых вариантах осуществления формулы (If) каждый X4 может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X⁴ представляют собой фтор или хлор; R^5D может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C_1-4 алкил; каждый X^F может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р6 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0104] В некоторых вариантах осуществления формулы (If) каждый X⁴ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X⁴ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X⁴ могут представлять собой фтор, а один из X⁴ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X⁴ могут представлять собой хлор, а один из X⁴ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X⁴ могут представлять собой фтор, а один из X⁴ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X⁴ могут представлять собой фтор, а один из X⁴ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X⁴ могут представлять собой фтор, а один из Х⁴ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления два из X⁴ могут представлять собой хлор, а один из X⁴ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X⁴ могут представлять собой хлор, а один из X⁴ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X⁴ могут представлять собой хлор, а один из X⁴ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

[0105] В некоторых вариантах осуществления формулы (If) R^5D может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^5D может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления R^5D может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.

[0106] В некоторых вариантах осуществления формулы (If) р6 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой дейтерий, а р6 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой дейтерий, а р6 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой дейтерий, а р6 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой дейтерий, а р6 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой дейтерий, а р6 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой дейтерий, а р6 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой хлор, а р6 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой хлор, а р6 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой хлор, а р6 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой хлор, а р6 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой хлор, а р6 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой хлор, а р6 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой фтор, а р6 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой фтор, а р6 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой фтор, а р6 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой фтор, а р6 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой фтор, а р6 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^F может представлять собой фтор, а р6 может быть равно 1.

[0107] В некоторых вариантах осуществления формулы (If), если по меньшей мере два из X⁴ представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, R^5D не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X⁴ представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, а р6 равно 0, R^5D не может представлять собой водород. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X⁴ представляют собой фтор, а р6 равно 0, R^5D не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X⁴ представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, R^5D не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X⁴ представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, а р6 равно 0, R^5D не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X⁴ представляют собой фтор, а р6 равно 0, R^5D не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления, если один из X⁴ представляет собой незамещенный C_1-4 алкил, R^5D не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если один из X⁴ представляет собой незамещенный C_1-4 алкил, а р6 равно 0, R^5D не может представлять собой водород. В еще одних вариантах осуществления, если один из X⁴ представляет собой метил, а р6 равно 0, R^5D не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если один из X⁴ представляет собой водород, R^5D не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если один из X⁴ представляет собой водород, а р6 равно 0, R^5D не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если р6 равно 0, R^5D не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если р6 равно 0, R^5D не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если р6 равно 0, -С(Х⁴)₃ не может представлять собой -CF₃. В дополнительных других вариантах осуществления, если р6 равно 0, -С(Х⁴)₃ не может представлять собой -CCl₃. В некоторых вариантах осуществления, если -С(Х⁴)₃ представляет собой -CF₃, а р6 равно 0, R^5D не может представлять собой незамещенный С₄ алкил. В некоторых вариантах осуществления р6 не может быть равно 0. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. Примеры С₄ алкильных групп включают в себя н-бутил, изобутил и трет-бутил. В других вариантах осуществления соединение формулы (If) или его фармацевтически приемлемая соль не может представлять собой одно или более из следующих соединений,

и , или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеупомянутых соединений.

Формула (Ig)

[0108] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ig) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0109] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ig) каждый X⁵ может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X⁵ представляют собой фтор или хлор; R⁶ может представлять собой -(СН₂)_m-; m может быть равно 1, 2, 3 или 4; каждый X^G может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р7 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0110] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ig) каждый X⁵ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X⁵ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X⁵ могут представлять собой фтор, а один из X⁵ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X⁵ могут представлять собой хлор, а один из X⁵ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X⁵ могут представлять собой фтор, а один из X⁵ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X⁵ могут представлять собой фтор, а один из X⁵ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X⁵ могут представлять собой фтор, а один из X⁵ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления два из X⁵ могут представлять собой хлор, а один из X⁵ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X⁵ могут представлять собой хлор, а один из X⁵ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X⁵ могут представлять собой хлор, а один из X⁵ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

[0111] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ig) R⁶ может представлять собой -(CH₂)_m-, а m может быть равно 1. В других вариантах осуществления R⁶ может представлять собой -(CH₂)_m-, а m может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления R⁶ может представлять собой -(CH₂)_m-, а m может быть равно 3. В дополнительных других вариантах осуществления R⁶ может представлять собой -(CH₂)_m-, a m может быть равно 4.

[0112] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ig) р7 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой дейтерий, а р7 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой дейтерий, а р7 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой дейтерий, а р7 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой дейтерий, а р7 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой дейтерий, а р7 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой дейтерий, а р7 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой хлор, а р7 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой хлор, а р7 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой хлор, а р7 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой хлор, а р7 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой хлор, а р7 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой хлор, а р7 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой фтор, а р7 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой фтор, а р7 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой фтор, а р7 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой фтор, а р7 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой фтор, а р7 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^G может представлять собой фтор, а р7 может быть равно 1.

Формула (Ih)

[0113] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ih) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0114] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ih) каждый X⁶ может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X⁶ представляют собой фтор или хлор; R⁷ может представлять собой -(СН₂)_m-; m может быть равно 1, 2, 3 или 4; каждый X^H может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р8 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0115] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ih) каждый X⁶ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X⁶ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X⁶ могут представлять собой фтор, а один из X⁶ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X⁶ могут представлять собой хлор, а один из X⁶ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X⁶ могут представлять собой фтор, а один из X⁶ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X⁶ могут представлять собой фтор, а один из X⁶ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X⁶ могут представлять собой фтор, а один из X⁶ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления два из X⁶ могут представлять собой хлор, а один из X⁶ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X⁶ могут представлять собой хлор, а один из X⁶ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X⁶ могут представлять собой хлор, а один из X⁶ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

[0116] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ih) R⁷ может представлять собой -(CH₂)_m-, а m может быть равно 1. В других вариантах осуществления R⁷ может представлять собой -(CH₂)_m-, а m может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления R⁷ может представлять собой -(CH₂)_m-, а m может быть равно 3. В дополнительных других вариантах осуществления R⁷ может представлять собой -(CH₂)_m-, a m может быть равно 4.

[0117] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ih) р8 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой дейтерий, а р8 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой дейтерий, а р8 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой дейтерий, а р8 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой дейтерий, а р8 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой дейтерий, а р8 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой дейтерий, а р8 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой хлор, а р8 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой хлор, а р8 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой хлор, а р8 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой хлор, а р8 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой хлор, а р8 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой хлор, а р8 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой фтор, а р8 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой фтор, а р8 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой фтор, а р8 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой фтор, а р8 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой фтор, а р8 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^H может представлять собой фтор, а р8 может быть равно 1.

Формула (Ik)

[0118] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ik) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0119] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ik) каждый X⁷ может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X⁷ представляют собой фтор или хлор; R⁸ может представлять собой -(СН₂)_m-; m может быть равно 1, 2, 3 или 4; каждый X^J может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р9 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0120] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ik) каждый X⁷ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X⁷ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X⁷ могут представлять собой фтор, а один из X⁷ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X⁷ могут представлять собой хлор, а один из X⁷ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X⁷ могут представлять собой фтор, а один из X⁷ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X⁷ могут представлять собой фтор, а один из X⁷ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X⁷ могут представлять собой фтор, а один из X⁷ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления два из X⁷ могут представлять собой хлор, а один из X⁷ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X⁷ могут представлять собой хлор, а один из X⁷ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X⁷ могут представлять собой хлор, а один из X⁷ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

[0121] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ik) R⁸ может представлять собой -(CH₂)_m-, а m может быть равно 1. В других вариантах осуществления R⁸ может представлять собой -(CH₂)_m-, а m может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления R⁸ может представлять собой -(CH₂)_m-, а m может быть равно 3. В дополнительных других вариантах осуществления R⁸ может представлять собой -(CH₂)_m-, a m может быть равно 4.

[0122] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ik) р9 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой дейтерий, а р9 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой дейтерий, а р9 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой дейтерий, а р9 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой дейтерий, а р9 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой дейтерий, а р9 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой дейтерий, а р9 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой хлор, а р9 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой хлор, а р9 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой хлор, а р9 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой хлор, а р9 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой хлор, а р9 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой хлор, а р9 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой фтор, а р9 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой фтор, а р9 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой фтор, а р9 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой фтор, а р9 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой фтор, а р9 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^J может представлять собой фтор, а р9 может быть равно 1.

Формула (Im)

[0123] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Im) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0124] В некоторых вариантах осуществления формулы (Im) каждый X⁸ может независимо представлять собой дейтерий, фтор или хлор; R^5E может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C_1-4 алкил; каждый X^K может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р10 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0125] В любых вариантах осуществления формулы (Im) данного абзаца пять из X⁸ могут представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца четыре из X⁸ могут представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца три из X⁸ могут представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X⁸ могут представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца один из X⁸ может представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца пять из X⁸ могут представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца четыре из X⁸ могут представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца три из X⁸ могут представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X⁸ могут представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца один из X⁸ может представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца пять из X⁸ могут представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца четыре из X⁸ могут представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца три из X⁸ могут представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X⁸ могут представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца один из X⁸ может представлять собой хлор.

[0126] В некоторых вариантах осуществления формулы (Im) R^5E может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R^5E может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R^5E может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.

[0127] В некоторых вариантах осуществления формулы (Im) р10 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой дейтерий, а р10 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой дейтерий, а р10 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой дейтерий, а р10 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой дейтерий, а р10 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой дейтерий, а р10 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой дейтерий, а р10 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой хлор, а р10 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой хлор, а р10 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой хлор, а р10 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой хлор, а р10 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой хлор, а р10 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой хлор, а р10 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой фтор, а р10 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой фтор, а р10 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой фтор, а р10 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой фтор, а р10 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой фтор, а р10 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^K может представлять собой фтор, а р10 может быть равно 1.

[0128] В некоторых вариантах осуществления формулы (Im), если по меньшей мере один из X⁸ представляет собой галоген, такой как фтор и хлор, R^5E не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере один из X⁸ представляет собой галоген, такой как фтор и хлор, а р10 равно 0, R^5E не может представлять собой водород. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере один из X⁸ представляет собой фтор, а р10 равно 0, R^5E не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X⁸ представляют собой галоген, такой как фтор и/или хлор, R^5E не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X⁸ представляют собой галоген, такой как фтор и/или хлор, а р10 равно 0, R^5E не может представлять собой водород. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X⁸ представляют собой фтор, а р10 равно 0, R^5E не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X⁸ представляют собой галоген, такой как фтор и/или хлор, R^5E не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X⁸ представляют собой галоген, такой как фтор и/или хлор, а р10 равно 0, R^5E не может представлять собой водород. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X⁸ представляют собой фтор, а р10 равно 0, R^5E не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере один из X⁸ представляет собой дейтерий, R^5E не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере один из X⁸ представляет собой дейтерий, а р10 равно 0, R^5E не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X⁸ представляют собой дейтерий, R^5E не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X⁸ представляют собой дейтерий, а р10 равно 0, R^5E не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X⁸ представляют собой дейтерий, R^5E не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X⁸ представляют собой дейтерий, а р10 равно 0, R^5E не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере один из X⁸ представляет собой галоген, такой как фтор и хлор, R^5E не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере один из X⁸ представляет собой галоген, такой как фтор и хлор, а р10 равно 0, R^5E не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере один из X⁸ представляет собой фтор, а р10 равно 0, R^5E не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X⁸ представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, R^5E не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X⁸ представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, а р10 равно 0, R^5E не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X⁸ представляют собой фтор, а р10 равно 0, R^5E не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X⁸ представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, R^5E не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X⁸ представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, а р10 равно 0, R^5E не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X⁸ представляют собой фтор, а р10 равно 0, R^5E не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления, если р10 равно 0, R^5E не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если р10 равно 0, R^5E не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если р10 равно 0, R^5E не может представлять собой дейтерий. В других вариантах осуществления р10 не может быть равно 0. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (Im) или его фармацевтически приемлемая соль не может представлять собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

Формула (In)

[0129] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (In) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0130] В некоторых вариантах осуществления формулы (In) каждый X⁹ может независимо представлять собой дейтерий, фтор или хлор; R^5F может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C_1-4 алкил; каждый X^L может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; p11 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; a Z² может представлять собой азот, кислород или серу.

[0131] В любых вариантах осуществления формулы (In) данного абзаца четыре из X⁹ могут представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца три из X⁹ могут представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X⁹ могут представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца один из X⁹ может представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца четыре из X⁹ могут представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца три из X⁹ могут представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X⁹ могут представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца один из X⁹ может представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца четыре из X⁹ могут представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца три из X⁹ могут представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X⁹ могут представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца один из X⁹ может представлять собой хлор.

[0132] В некоторых вариантах осуществления формулы (In) R^5F может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R^5F может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R^5F может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.

[0133] В некоторых вариантах осуществления формулы (In) p11 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой дейтерий, a p11 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой дейтерий, a p11 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой дейтерий, a p11 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой дейтерий, a p11 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой дейтерий, a p11 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой дейтерий, a p11 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой хлор, a p11 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой хлор, a p11 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой хлор, а p11 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой хлор, a p11 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой хлор, a p11 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой хлор, a p11 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой фтор, a p11 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой фтор, a p11 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой фтор, a p11 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой фтор, a p11 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой фтор, a p11 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^L может представлять собой фтор, a p11 может быть равно 1.

[0134] В некоторых вариантах осуществления формулы (In) Z² может представлять собой азот. В других вариантах осуществления Z² может представлять собой кислород. В еще одних вариантах осуществления Z² может представлять собой серу.

Формула (Io)

[0135] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Io) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0136] В некоторых вариантах осуществления формулы (Io) X¹⁰ может представлять собой дейтерий, фтор или хлор; R^9a и R^9b могут независимо представлять собой незамещенный C_1-4 алкил; R^5G может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C_1-4 алкил; каждый X^M может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р12 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0137] В некоторых вариантах осуществления формулы (Io) R^9a может представлять собой метил. В других вариантах осуществления R^9a может представлять собой этил. В еще одних вариантах осуществления R^9a может представлять собой пропил, такой как н-пропил или изопропил. В дополнительных других вариантах осуществления R^9a может представлять собой бутил, например н-бутил, изобутил или трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления, включая описанные в данном абзаце, R^9b может представлять собой метил. В других вариантах осуществления, включая описанные в данном абзаце, R^9b может представлять собой этил. В еще одних вариантах осуществления, включая описанные в данном абзаце, R^9b может представлять собой пропил, такой как н-пропил или изопропил. В дополнительных других вариантах осуществления, включая описанные в данном абзаце, R^9b может представлять собой бутил, например н-бутил, изобутил или трет-бутил.

[0138] В некоторых вариантах осуществления формулы (Io) X¹⁰ может представлять собой дейтерий. В других вариантах осуществления X¹⁰ может представлять собой фтор. В других вариантах осуществления X¹⁰ может представлять собой хлор.

[0139] В некоторых вариантах осуществления формулы (Io) R^5G может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R^5G может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R^5G может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

[0140] В некоторых вариантах осуществления формулы (Io) р12 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой дейтерий, а р12 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой дейтерий, а р12 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой дейтерий, а р12 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой дейтерий, а р12 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой дейтерий, а р12 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой дейтерий, а р12 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой хлор, а р12 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой хлор, а р12 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой хлор, а р12 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой хлор, а р12 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой хлор, а р12 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой хлор, а р12 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой фтор, а р12 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой фтор, а р12 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой фтор, а р12 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой фтор, а р12 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой фтор, а р12 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^M может представлять собой фтор, а р12 может быть равно 1.

Формула (Ip)

[0141] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ip) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0142] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ip) каждый X¹¹ может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X¹¹ представляют собой фтор или хлор; R^5H может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C_1-4 алкил; каждый X^N может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р13 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0143] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ip) каждый X¹¹ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X¹¹ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X¹¹ могут представлять собой фтор, а один из X¹¹ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X¹¹ могут представлять собой хлор, а один из X¹¹ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X¹¹ могут представлять собой фтор, а один из X¹¹ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X¹¹ могут представлять собой фтор, а один из X¹¹ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X¹¹ могут представлять собой фтор, а один из X¹¹ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления два из X¹¹ могут представлять собой хлор, а один из X¹¹ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X¹¹ могут представлять собой хлор, а один из X¹¹ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X¹¹ могут представлять собой хлор, а один из X¹¹ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

[0144] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ip) R^5H может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R^5H может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R^5H может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.

[0145] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ip) р13 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой дейтерий, а р13 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой дейтерий, а р13 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой дейтерий, а р13 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой дейтерий, а р13 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой дейтерий, а р13 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой дейтерий, а р13 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой хлор, а р13 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой хлор, а р13 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой хлор, а р13 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой хлор, а р13 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой хлор, а р13 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой хлор, а р13 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой фтор, а р13 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой фтор, а р13 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой фтор, а р13 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой фтор, а р13 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой фтор, а р13 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^N может представлять собой фтор, а р13 может быть равно 1.

Формула (Ig)

[0146] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ig) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0147] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ig) каждый X¹² может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X¹² представляют собой фтор или хлор; R^5J может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C_1-4 алкил; каждый X^P может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р14 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0148] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ig) каждый X¹² может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X¹² может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X¹² могут представлять собой фтор, а один из X¹² может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X¹² могут представлять собой хлор, а один из X¹² может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X¹² могут представлять собой фтор, а один из X¹² может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X¹² могут представлять собой фтор, а один из X¹² может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X¹² могут представлять собой фтор, а один из X¹² может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления два из X¹² могут представлять собой хлор, а один из X¹² может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X¹² могут представлять собой хлор, а один из X¹² может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X¹² могут представлять собой хлор, а один из X¹² может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

[0149] В некоторых вариантах осуществления формулы (Iq) R^5J может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R^5J может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R^5J может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.

[0150] В некоторых вариантах осуществления формулы (Iq) р14 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой дейтерий, а р14 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой дейтерий, а р14 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой дейтерий, а р14 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой дейтерий, а р14 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой дейтерий, а р14 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой дейтерий, а р14 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой хлор, а р14 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой хлор, а р14 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой хлор, а р14 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой хлор, а р14 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой хлор, а р14 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой хлор, а р14 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой фтор, а р14 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой фтор, а р14 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой фтор, а р14 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой фтор, а р14 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой фтор, а р14 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^P может представлять собой фтор, а р14 может быть равно 1.

Формула (Ir)

[0151] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ir) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0152] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ir) каждый X¹³ может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X¹³ представляют собой фтор или хлор; R^5K может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C_1-4 алкил; каждый X^Q может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; a p15 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0153] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ir) каждый X¹³ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X¹³ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X¹³ могут представлять собой фтор, а один из X¹³ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X¹³ могут представлять собой хлор, а один из X¹³ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X¹³ могут представлять собой фтор, а один из X¹³ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X¹³ могут представлять собой фтор, а один из X¹³ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X¹³ могут представлять собой фтор, а один из X¹³ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления два из X¹³ могут представлять собой хлор, а один из X¹³ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X¹³ могут представлять собой хлор, а один из X¹³ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X¹³ могут представлять собой хлор, а один из X¹³ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

[0154] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ir) R^5K может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R^5K может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R^5K может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.

[0155] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ir) р15 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой дейтерий, а р15 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой дейтерий, а р15 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой дейтерий, а р15 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой дейтерий, а р15 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой дейтерий, а р15 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой дейтерий, а р15 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой хлор, а р15 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой хлор, а р15 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой хлор, а р15 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой хлор, а р15 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой хлор, а р15 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой хлор, а р15 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой фтор, а р15 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой фтор, а р15 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой фтор, а р15 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый может представлять собой фтор, а р15 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой фтор, а р15 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^Q может представлять собой фтор, а р15 может быть равно 1.

Формула (Is)

[0156] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Is) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0157] В некоторых вариантах осуществления формулы (Is) каждый X¹⁴ может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X¹⁴ представляют собой фтор или хлор; R^5L может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C_1-4 алкил; каждый X^R может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; р16 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; a Z³ может представлять собой азот, кислород или серу.

[0158] В некоторых вариантах осуществления формулы (Is) каждый X¹⁴ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X¹⁴ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X¹⁴ могут представлять собой фтор, а один из X¹⁴ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X¹⁴ могут представлять собой хлор, а один из X¹⁴ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X¹⁴ могут представлять собой фтор, а один из X¹⁴ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X¹⁴ могут представлять собой фтор, а один из X¹⁴ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X¹⁴ могут представлять собой фтор, а один из X¹⁴ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления два из X¹⁴ могут представлять собой хлор, а один из X¹⁴ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X¹⁴ могут представлять собой хлор, а один из X¹⁴ может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X¹⁴ могут представлять собой хлор, а один из X¹⁴ может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

[0159] В некоторых вариантах осуществления формулы (Is) R^5L может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R^5L может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R^5L может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил. К примерам C_1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

[0160] В некоторых вариантах осуществления формулы (Is) р16 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой дейтерий, а р16 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой дейтерий, а р16 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой дейтерий, а р16 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой дейтерий, а р16 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой дейтерий, а р16 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой дейтерий, а р16 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой хлор, а р16 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой хлор, а р16 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой хлор, а р16 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой хлор, а р16 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой хлор, а р16 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой хлор, а р16 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой фтор, а р16 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой фтор, а р16 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой фтор, a p16 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой фтор, а р16 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой фтор, а р16 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^R может представлять собой фтор, а р16 может быть равно 1.

[0161] В некоторых вариантах осуществления формулы (Is) Z³ может представлять собой азот. В других вариантах осуществления Z³ может представлять собой кислород. В еще одних вариантах осуществления Z³ может представлять собой серу.

Формула (It)

[0162] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (It) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:

[0163] В некоторых вариантах осуществления формулы (It) R¹⁰ может быть выбран из водорода, дейтерия, галогена, гидрокси, незамещенного C_1-8 алкила, незамещенного С_3-20 циклоалкила и незамещенного C_1-8 галогеналкила; R¹¹ может быть выбран из водорода, дейтерия, галогена, незамещенного C_1-30 алкила, незамещенного С_2-30 алкенила и незамещенного C_1-8 галогеналкила; каждый X^S может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р17 может быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0164] В некоторых вариантах осуществления формулы (It) R¹⁰ может быть выбран из водорода, дейтерия, галогена, гидрокси, незамещенного C_1-8 алкила, незамещенного С_3-20 циклоалкила и незамещенного C_1-8 галогеналкила; R¹¹ может быть выбран из водорода, дейтерия, галогена, незамещенного C_1-30 алкила, незамещенного С_2-30 алкенила и незамещенного C_1-8 галогеналкила; каждый X^S может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р17 может быть равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0165] В некоторых вариантах осуществления формулы (Is) R¹⁰ может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой галоген, например фтор, хлор, бром или йод. В дополнительных других вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой гидрокси. В еще одних вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой незамещенный C_1-8 алкил. Примеры приемлемых C_1-8 алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (прямой и разветвленный), гексил (прямой и разветвленный), гептил (прямой и разветвленный) и октил (прямой и разветвленный). В дополнительных других вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой незамещенный С_3-20 циклоалкил. В еще одних вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой незамещенный С_3-8 циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой незамещенный С_1-8 галогеналкил. Примеры приемлемых С_1-8 галогеналкилов включают в себя, без ограничений, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CH₂CHF₂ и CH₂CH₂F.

[0166] В некоторых вариантах осуществления формулы (It) R¹¹ может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R¹¹ может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R¹¹ может представлять собой галоген, например фтор, хлор, бром или йод. В дополнительных других вариантах осуществления R¹¹ может представлять собой незамещенный С_1-8 галогеналкил. Примеры приемлемых С_1-8 галогеналкилов включают в себя, без ограничений, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CH₂CHF₂ и CH₂CH₂F.

[0167] Если R¹¹ представляет собой алкильную группу, число атомов углерода в алкильной группе может изменяться. Алкильная группа может представлять собой длинный алкил, имеющий от 1 до 30 атомов углерода, средний алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода, или низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления R¹¹ может представлять собой незамещенный С_1-6 алкил. В других вариантах осуществления R¹¹ может представлять собой незамещенный С_2-6 алкил. В еще одних вариантах осуществления R¹¹ может представлять собой незамещенный С_1-8 алкил. В еще одних вариантах осуществления R¹¹ может представлять собой незамещенный С_1-12 алкил. В дополнительных других вариантах осуществления R¹¹ может представлять собой незамещенный C_1-30 алкил. В некоторых вариантах осуществления R¹¹ может представлять собой незамещенный С_7-26 алкил. В других вариантах осуществления R¹¹ может представлять собой незамещенный С_12-26 алкил. Примеры низших алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил (прямой и разветвленный) и гексил (прямой и разветвленный). Примеры приемлемых С_1-8 алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (прямой и разветвленный), гексил (прямой и разветвленный), гептил (прямой и разветвленный) и октил (прямой и разветвленный). Примеры незамещенных C_1-30 алкилов включают в себя, без ограничений, -(СН₂)₆СН₃, -(СН₂)₈СН₃, -(СН₂)₁₀СН₃, -(СН₂)₁₂СН₃, -(СН₂)₁₄СН₃, -(СН₂)₁₆СН₃, -(СН₂)₁₈СН₃, -(СН₂)₂₀СН₃, -(СН₂)₂₂СН₃ и -(СН₂)₂₄СН₃.

[0168] Аналогично алкилам алкенилы могут представлять собой длинный алкенил, имеющий от 2 до 30 атомов углерода, средний алкенил, имеющий от 2 до 12 атомов углерода, или низший алкенил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления R¹¹ может представлять собой незамещенный С_2-30 алкенил. В других вариантах осуществления R¹¹ может представлять собой незамещенный С_2-16 алкенил. В еще одних вариантах осуществления R¹¹ может представлять собой незамещенный C₁₈ алкенил. В дополнительных других вариантах осуществления R¹¹ может представлять собой незамещенный С_20-30 алкенил. Примеры незамещенных С_2-30 алкенилов включают в себя, без ограничений, -(СН₂)₇СН=СН(СН₂)₃СН₃, - (СН₂)₇СН=СНСН₂СН=СН(СН₂)₄СН₃, -(СН₂)₇СН=СН(СН₂)₇СН₃, (СН₂)₇СН=СНСН₂СН=СН(СН₂)₄СН₃, -(СН₂)₇СН=СН(СН₂)₇СН₃, (CH₂)₇CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH₃, -(CH₂)₉CH=CH(CH₂)₅CH₃, (CH₂)₃CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, -(CH₂)₁₁CH=CH(CH₂)₇CH₃, - (CH₂)₃CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH₃, (СН₂)₄СН=СНСН(СН₃)₂ и (CH₂)₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH₃.

[0169] В некоторых вариантах осуществления R¹¹ может представлять собой алифатический хвост насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты. В качестве примера R¹¹ может представлять собой алифатический хвост каприловой кислоты (НООС(СН₂)₆СН₃). В этом примере каприловой кислоты алифатический хвост выделен жирным шрифтом и курсивом. Если насыщенная или ненасыщенная жирная кислота становится частью соединения формулы (It), углерод карбоновой кислоты насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты становится углеродом C(=O)R¹¹, который выделен жирным шрифтом и подчеркнут. Например, если R¹¹ представляет собой алифатический хвост каприловой кислоты, соединение формулы (It) может иметь следующую структуру: . Не имеющий ограничительного характера перечень подходящих насыщенных или ненасыщенных жирных кислот включает в себя миристолеиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, сапиеновую кислоту, линолевую кислоту, олеиновую кислоту, линолелаидиновую кислоту, элаидиновую кислоту, альфа-линоленовую кислоту, вакценовую кислоту, арахидоновую кислоту, эруковую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, (Е)-8-метилнон-6-еновую кислоту, докозагексаеновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидоновую кислоту, бегеновую кислоту, лигноцериновую кислоту и церотовую кислоту.

[0170] В некоторых вариантах осуществления формулы (It) р17 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой дейтерий, а р17 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой дейтерий, а р17 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой дейтерий, а р17 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой дейтерий, а р17 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой дейтерий, а р17 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой дейтерий, а р17 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой хлор, а р17 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой хлор, а р17 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой хлор, а р17 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой хлор, а р17 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой хлор, а р17 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой хлор, а р17 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой фтор, а р17 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой фтор, а р17 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой фтор, а р17 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой фтор, а р17 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой фтор, а р17 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый X^S может представлять собой фтор, а р17 может быть равно 1.

[0171] В некоторых вариантах осуществления формулы (It), если р17 равно 0, R¹⁰ не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если р17 равно 0, R¹⁰ не может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления, если р17 равно 0, R¹⁰ не может представлять собой галоген. В дополнительных других вариантах осуществления, если р17 равно 0, R¹⁰ не может представлять собой гидрокси. В некоторых вариантах осуществления, если р17 равно 0, R¹⁰ не может представлять собой незамещенный C_1-8 алкил. В других вариантах осуществления, если р17 равно 0, R¹⁰ не может представлять собой незамещенный С_3-20 циклоалкил или незамещенный С_3-8 циклоалкил. В еще одних вариантах осуществления, если р17 равно 0, R¹⁰ не может представлять собой незамещенный C_1-8 галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления, если р17 равно 0, R¹¹ не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если р17 равно 0, R¹¹ не может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления, если p17 равно 0, R¹¹ не может представлять собой галоген. В некоторых вариантах осуществления, если р17 равно 0, R¹¹ не может представлять собой незамещенный C_1-30 алкил, например описанный в данном абзаце. В других вариантах осуществления, если p17 равно 0, R¹¹ не может представлять собой алифатический хвост насыщенной жирной кислоты. В некоторых вариантах осуществления, если р17 равно 0, R¹¹ не может представлять собой незамещенный С_2-30 алкенил, например описанный в данном абзаце. В других вариантах осуществления, если р17 равно 0, R¹¹ не может представлять собой алифатический хвост ненасыщенной жирной кислоты. В еще одних вариантах осуществления, если р17 равно 0, R¹¹ не может представлять собой незамещенный C_1-8 галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ не может представлять собой незамещенный C_1-6 алкил. В других вариантах осуществления R¹⁰ не может представлять собой незамещенный C_3-10 циклоалкил. В дополнительных других вариантах осуществления R¹⁰ не может представлять собой галоген. В дополнительных других вариантах осуществления R¹⁰ не может представлять собой незамещенный C_1-8 галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления R¹¹ не может представлять собой незамещенный C_1-6 алкил. В других вариантах осуществления R¹¹ не может представлять собой незамещенный C_1-8 галогеналкил. В еще одних вариантах осуществления R¹¹ не может представлять собой незамещенный С₁₇ алкенил. В дополнительных других вариантах осуществления R¹¹ не может представлять собой незамещенный С₁₉ алкенил. Примеры приемлемых галогеновых групп включают в себя фтор, хлор, бром и йод. Примеры незамещенных C_1-30 алкилов включают в себя, без ограничений, -(СН₂)₆СН₃, -(СН₂)₈СН₃, -(СН₂)₁₀СН₃, -(СН₂)₁₂СН₃, -(СН₂)₁₄СН₃, -(СН₂)₁₆СН₃, -(CH₂)₁₈CH₃, -(СН₂)₂₀СН₃, -(СН₂)₂₂СН₃ и -(СН₂)₂₄СН₃. Примеры незамещенных С_2-30 алкенилов включают в себя, без ограничений, -(СН₂)₇СН=СН(СН₂)₃СН₃, - (СН₂)₇СН=СНСН₂СН=СН(СН₂)₄СН₃, -(СН₂)₇СН=СН(СН₂)₇СН₃, (CH₂)₇CH=CHCH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, -(CH₂)₇CH=CH(CH₂)₇CH₃, (CH₂)₇CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH₃, -(CH₂)₉CH=CH(CH₂)₅CH₃, (CH₂)₃CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, -(CH₂)₁₁CH=CH(CH₂)₇CH₃, - (CH₂)₃CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH₃, (СН₂)₄СН=СНСН(СН₃)₂ и (CH₂)₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH₃.

Примеры приемлемых галогеналкильных групп включают в себя, без ограничений, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторметил и 2-фторизобутил. Примеры приемлемых С_3-20 циклоалкильных групп включают в себя, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Примеры приемлемых С_1-8 алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (прямой и разветвленный), гексил (прямой и разветвленный), гептил (прямой и разветвленный) и октил (прямой и разветвленный). Примеры приемлемых С₁₇ алкенильных групп включают в себя, без ограничений, -(СН₂)₇СН=СН(СН₂)₇СН₃. Примеры приемлемых С₁₉ алкенильных групп включают в себя, без ограничений, -(СН₂)₃СН=СНСН₂СН=СНСН₂СН=СНСН₂СН=СН(СН₂)₄СН₃. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (It) или его фармацевтически приемлемая соль не может представлять собой одно или более из следующих соединений,

или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.

[0172] В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is) по меньшей мере два из каждого из X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X¹¹, X¹², X¹³ и X¹⁴ соответственно не могут представлять собой фтор. В других вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is) три из каждого из X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X¹¹, X¹², X¹³ и X¹⁴ соответственно не могут представлять собой фтор. В еще одних вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is) по меньшей мере два из каждого из X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X¹¹, X¹², X¹³ и X¹⁴ соответственно не могут представлять собой хлор. В дополнительных других вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is) три из каждого из X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X¹¹, X¹², X¹³ и X¹⁴ соответственно не могут представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is), каждый из X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X¹¹, X¹², X¹³ и X¹⁴ соответственно независимо представляет собой дейтерий, незамещенный C_1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из каждого из X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X¹¹, X¹², X¹³ и X¹⁴ соответственно представляют собой фтор или хлор. В других вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is), каждый из X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X¹¹, X¹², X¹³ и X¹⁴ соответственно независимо представляет собой водород, дейтерий, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из каждого из X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X¹¹, X¹², X¹³ и X¹⁴ соответственно представляют собой фтор или хлор.

[0173] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ic), (Id), (Ie), (If), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is) каждый из R^5A, R^5B, R^5C, R^5D, R^5E, R^5F, R^5G, R^5H, R^5J, R^5K и R^5L соответственно не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления формулы (Ic), (Id), (Ie), (If), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is), каждый из R^5A, R^5B, R^5C, R^5D, R^5E, R^5F, R^5G, R^5H, R^5J, R^5K и R^5L соответственно не может представлять собой незамещенный C_1-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.

[0174] В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и (It) каждый из p1, p2, р3, p4, p5, p6, p7, p8, p9, p10, p11, p12, p13, p14, p15, p16 и p17 соответственно не может быть равно 0.

[0175] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie), если R^4a представляет собой -С(Х¹⁶)₃, по меньшей мере два из X¹⁶ не могут представлять собой фтор. В других вариантах осуществления формулы (Ie), если R^4a представляет собой -С(Х¹⁶)₃, -С(Х¹⁶)₃ не может представлять собой -CF₃. В еще одних вариантах осуществления формулы (Ie), если R^4a представляет собой -С(Х¹⁶)₃, по меньшей мере два из X¹⁶ не могут представлять собой хлор. В дополнительных других вариантах осуществления формулы (Ie), если R^4a представляет собой -С(Х¹⁶)₃, -С(Х¹⁶)₃ не может представлять собой -CCl₃. В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie), если R^4b представляет собой -С(Х¹⁶)₃, по меньшей мере два из X¹⁶ не могут представлять собой фтор. В других вариантах осуществления формулы (Ie), если R^4b представляет собой -С(Х¹⁶)₃, -С(Х¹⁶)₃ не может представлять собой -CF₃. В еще одних вариантах осуществления формулы (Ie), если R^4b представляет собой -С(Х¹⁶)₃, по меньшей мере два из X¹⁶ не могут представлять собой хлор. В дополнительных других вариантах осуществления формулы (Ie), если R^4b представляет собой -С(Х¹⁶)₃, -С(Х¹⁶)₃ не может представлять собой -CCl₃.

[0176] В некоторых вариантах осуществления формул (Im), (In) и (Io) каждый X⁸, каждый X⁹ и X¹⁰ соответственно могут представлять собой дейтерий или хлор. В других вариантах осуществления формул (Im), (In) и (Io) каждый X⁸, каждый X⁹ и X¹⁰ соответственно могут представлять собой дейтерий или фтор. В еще одних вариантах осуществления более одного из каждого X⁸, каждого X⁹ и X¹⁰ соответственно представляют собой фтор. Например, 2, 3, 4 или 5 из X⁸, X⁹ и X¹⁰ соответственно представляют собой фтор. В других вариантах осуществления более одного из каждого X⁸, каждого X⁹ и X¹⁰ соответственно представляют собой хлор (например 2, 3, 4, или 5 из X⁸, X⁹ и X¹⁰ соответственно представляют собой хлор). В некоторых вариантах осуществления кольца, к которым соответственно присоединены X⁸ и X⁹, не могут быть полностью фторированными. В других вариантах осуществления кольца, к которым соответственно присоединены X⁸ и X⁹, не могут быть полностью хлорированными. В некоторых вариантах осуществления X¹⁰ не может представлять собой фтор. В других вариантах осуществления X¹⁰ не может представлять собой хлор.

[0177] В некоторых вариантах осуществления соединение не может быть выбрано из:

и или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.

Способы

[0178] Различные соединения, рассматриваемые в настоящем документе, могут быть получены из известных исходных материалов различными способами, известными специалистам в данной области. Некоторые приемлемые способы показаны в примерах и в следующих ссылках: Radchenko et al., Journal of Organic Chemistry (2010) 75:5941-5952; публикация патента США №2008/0287468 (поданная 11 октября 2007 г.); WO 2002/059083 (поданная 23 октября 2001 г.); Nisato et al. Journal of Heterocyclic Chemistry (1985) 22:961-963; WO 2005/000810 (поданная 22 июня 2004 г.); WO 2007/036733 (поданная 29 сентября 2006 г.); Lewin et al., Journal of Medicinal Chemistry (1998) 41:988-995; WO 2010/017047 (поданная 27 июля 2009 г.); WO 2013/033059 (поданная 28 августа 2012 г.). Соли могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области и описанных в настоящем документе, например путем взаимодействия амина с подходящей кислотой (такой как HCl). В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It)) может представлять собой соль HCl.

Фармацевтические композиции

[0179] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к фармацевтической композиции, которая может включать в себя эффективное количество одного или более описанных в настоящем документе соединений (например, соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их комбинацию.

[0180] Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более описанных в настоящем документе соединений с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Фармацевтические композиции можно также получать в результате взаимодействия соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота. Фармацевтические композиции можно по существу оптимизировать для конкретного предназначенного для них способа введения.

[0181] Термин «физиологически приемлемый» означает носитель, разбавитель или эксципиент, который не подавляет биологическое действие или свойства соединения и не наносит существенного ущерба или травмы животному, которому планируется вводить композицию.

[0182] Используемый в настоящем документе термин «носитель» относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничений, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой широко используемый носитель, который облегчает поглощение многих органических соединений клетками или тканями субъекта.

[0183] Используемый в настоящем документе термин «разбавитель» относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, который не имеет значительной фармакологической активности, но может быть фармакологически необходимым или желательным. Например, разбавитель можно использовать для увеличения объема мощного лекарственного средства, масса которого слишком мала для изготовления и/или введения. Кроме того, это может быть жидкость для растворения лекарственного средства для введения посредством инъекции, проглатывания или ингаляции. Общеупотребительной формой разбавителя в данной области является буферизованный водный раствор, такой как, без ограничений, фосфатно-солевой буфер, который имитирует рН и изотоничность человеческой крови.

[0184] Используемый в настоящем документе термин «эксципиент» относится по существу к инертному веществу, которое добавляют к фармацевтической композиции для обеспечения, без ограничений, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, смазывания, дезинтеграционной способности и т.д. композиции. «Разбавитель» представляет собой тип эксципиента.

[0185] Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно вводить пациенту-человеку per se или в фармацевтических композициях, в которых они смешаны с другими активными ингредиентами, как при комбинированной терапии, или носителями, разбавителями, эксципиентами или их комбинациями. Надлежащий состав зависит от выбранного способа введения. Специалисту в данной области известны методики составления и введения описанных в настоящем документе соединений.

[0186] Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно изготавливать таким образом, который сам по себе известен, например посредством общеупотребительных процессов смешивания, растворения, гранулирования, создания драже, растирания, эмульгирования, инкапсуляции, включения или таблетирования. Кроме того, активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения предусмотренного для них назначения. Многие из соединений, используемых в описанных в настоящем документе фармацевтических комбинациях, можно обеспечивать в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами.

[0187] В данной области существует множество методик введения соединения, включая, без ограничений, пероральное, ректальное, ингаляционное, местное, аэрозольное, доставка посредством инъекции, инфузии и парентерального введения, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, интратекальные, прямые интравентикулярные, внутрибрюшинные, интраназальные и интраокулярные инъекции.

[0188] Соединение можно также вводить местным, а не системным способом, например посредством инъекции или имплантации соединения непосредственно в область воздействия, часто в виде депо или составов с замедленным высвобождением. Более того, соединение можно вводить в системе нацеленной доставки лекарственного средства, например в липосоме, покрытой тканеспецифичным антителом. Орган будет целевой мишенью липосом и будет селективно поглощать их. Например, желательным может быть интраназальный или легочный способ введения для целенаправленного воздействия на респираторную инфекцию.

[0189] Композиции могут при необходимости присутствовать в упаковочном или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более дозированных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, содержать металлическую фольгу или полимерную пленку, такую как блистерная упаковка. Упаковочное или дозирующее устройство может сопровождаться инструкцией по введению. Упаковочное устройство или диспенсер может также сопровождаться добавленным к контейнеру уведомлением в форме, предписанной правительственным органом, который регулирует производство, использование или продажу фармацевтических препаратов, причем уведомление содержит разрешение органа на применение данной формы лекарственного средства для введения человеку или для ветеринарного применения. Например, такое уведомление может представлять собой маркировку, утвержденную Управлением США по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или утвержденный листок-вкладыш. Композиции, которые могут включать в себя соединение, описанное в настоящем документе, включенное в совместимый фармацевтический носитель, могут также быть получены, помещены в соответствующий контейнер и маркированы как применимые для лечения указанного состояния.

Способы применения

[0190] Некоторые варианты осуществления, предложенные в настоящем документе, относятся к способу лечения заболевания или состояния, который может включать введение субъекту эффективного количества соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений. Другие варианты осуществления, предложенные в настоящем документе, относятся к способу лечения заболевания или состояния, который может включать приведение клетки центральной и/или периферической нервной системы субъекта в контакт с эффективным количеством соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений. В некоторых вариантах осуществления субъект может подвергаться риску развития заболевания или состояния, которое реагирует на ацетаминофен и/или НПВП. В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние может представлять собой одно или более из следующих: боль, лихорадка, воспаление, ишемическое повреждение (например, миокарда и/или головного мозга) и/или повреждение нейронов. В некоторых вариантах осуществления у субъекта может быть послеоперационный период, и он может испытывать, предположительно испытывать или фактически испытывать послеоперационную боль. В некоторых вариантах осуществления субъект может нуждаться в лечении острой боли и испытывать, предположительно испытывать или фактически испытывать острую боль. В некоторых вариантах осуществления субъект может нуждаться в лечении хронической боли и испытывать, предположительно испытывать или фактически испытывать хроническую боль. В некоторых вариантах осуществления субъект может нуждаться в лечении нейропатической боли и испытывать, предположительно испытывать или фактически испытывать нейропатическую боль. Основой для определения потребности в лечении может быть причинное заболевание или заболевания, информация о которых получена от субъекта и/или на основании других признаков, известных практикующим врачам. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть предложены (например, введены) профилактически, например для профилактики боли (такой как послеоперационная боль).

[0191] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут контактировать с клеткой в центральной нервной системе, например головном мозге и/или спинном мозге, и таким образом лечить заболевание или состояние, описанное в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут контактировать с клеткой в периферической нервной системе, например ганглиях и/или нервной системе за пределами головного и спинного мозга, и таким образом лечить заболевание или состояние, описанное в настоящем документе.

[0192] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут контактировать с модулятором каналов TRP (транзиторного рецепторного потенциала) (таким как TRPV1 и/или TRPA1) и таким образом лечить заболевание или состояние, описанное в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут контактировать с модулятором каннабиноидных рецепторов (таким как СВ1 и/или СВ2) и таким образом лечить заболевание или состояние, описанное в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут контактировать с серотониновым рецептором (таким как 5НТ1, 5НТ2, 5НТ3, 5НТ4, 5НТ5, 5НТ6 и/или 5НТ7) и модулировать его активность и таким образом лечить заболевание или состояние, описанное в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут выступать в качестве ингибитора обратного захвата анандамида и таким образом лечить заболевание или состояние, описанное в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут представлять собой субстрат для гидролазы амидов жирных кислот (FAAH) и таким образом лечить заболевание или состояние, описанное в настоящем документе.

[0193] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, по существу относятся к способу лечения боли любой этиологии, включая острую боль и хроническую и нейропатическую боль, и любую боль, при которой назначают ацетаминофен. Примеры боли включают в себя постхирургическую боль; послеоперационную боль (включая зубную боль); мигрень; головную боль и тригеминальную невралгию; боль, связанную с ожогом, раной и/или почечным камнем; боль, связанную с травмой (включая травму головы); нейропатическую боль (например, центральную и периферическую боль); боль, связанную с мышечно-скелетными расстройствами; растяжения; вывихи; ушибы; переломы; миалгию; ноцицептивную боль (например, боль при ревматоидном артрите и остеоартрите); цистит; висцеральную боль (например, при панкреатите, воспалительном заболевании кишечника и боль во внутренних органах); анкилозирующий спондилоартрит; серонегативные (неревматоидные) артропатии; внесуставной ревматизм и околосуставные расстройства; и смешанную боль. Центральная боль включает в себя боль после инсульта, боль, связанную с рассеянным склерозом или травмой спинного мозга, мигрень и связанную с ВИЧ нейропатическую боль. Периферическая боль включает в себя постгерпетическую невралгию и диабетическую нейропатию. Смешанная боль включает в себя боль, связанную с раком (включая «прорывную боль» и боль, связанную с терминальной стадией рака), боль в пояснице и фибромиалгию. Примеры боли с воспалительным компонентом (в дополнение к некоторым из описанных выше) включают в себя ревматическую боль, боль, связанную с воспалением слизистой оболочки, и боль, связанную с дисменореей. В некоторых вариантах осуществления способ и/или композицию, описанные в настоящем документе, можно применять для лечения или предотвращения постхирургической боли. В некоторых вариантах осуществления способ и/или композицию, описанные в настоящем документе, можно применять для лечения или предотвращения боли при раке или боли, связанной с субъектом, имеющим рак. В некоторых вариантах осуществления способ и/или композицию, описанные в настоящем документе, можно применять для лечения или предотвращения боли при остеоартрите и/или ревматоидном артрите. В некоторых вариантах осуществления способ и/или композицию, описанные в настоящем документе, можно применять для лечения или предотвращения мигрени. В некоторых вариантах осуществления способ и/или композицию, описанные в настоящем документе, можно применять для лечения или предотвращения боли в пояснице и/или боли при фибромиалгии. В некоторых вариантах осуществления способ и/или композицию, описанную в настоящем документе, можно применять для лечения или профилактики боли, которая выбрана из боли, связанной с хирургическим вмешательством, травмой, остеоартритом, ревматоидным артритом, боли в пояснице, фибромиалгией, постгерпетической невралгией, диабетической нейропатией, ВИЧ-ассоциированной нейропатией и комплексным регионарным болевым синдромом. Кроме того, информация, касающаяся боли, приведена в публикации Melnikova, I., "Pain market" (2010) 9(8):589-590, которая полностью включена в настоящий документ путем ссылки.

[0194] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть использованы для лечения или профилактики боли и/или лихорадки (например, у взрослых, детей и/или младенцев, и у животных для лечения животных, таких как кошка, собака или лошадь). При использовании в настоящем документе термин «младенец» означает человека в возрасте 1 года или младше, «ребенок» представляет собой человека в возрасте от более 1 года до 17 лет, а «взрослый» представляет собой человека в возрасте 18 лет или старше. Соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть использованы для лечения множества болей различной выраженности. В некоторых вариантах осуществления боль может представлять собой острую боль (например, острую боль после хирургического вмешательства, такого как ортопедическое хирургическое вмешательство у взрослых, детей и/или младенцев). В некоторых вариантах осуществления боль может представлять собой хроническую боль (например, боль, длящуюся несколько дней, недель, месяцев или лет и необязательно возникшую после первичного события, такого как повреждение, травма, хирургическое вмешательство или начало заболевания).

[0195] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть использованы для лечения и/или профилактики лихорадки, такой как индуцированная эндотоксином лихорадка (например, индуцированная эндотоксином лихорадка у взрослых, детей и/или младенцев). В некоторых вариантах осуществления лихорадка может быть выбрана из легкой лихорадки, среднетяжелой лихорадки, тяжелой лихорадки и гиперпирексии. В некоторых вариантах осуществления лихорадка может быть выбрана из лихорадки Пеля-Эбштейна, непрерывной лихорадки, перемежающейся лихорадки и ремиттирующей лихорадки.

[0196] Как описано в настоящем документе, соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть использованы у различных субъектов. В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой ребенка и/или младенца, например ребенка или младенца с лихорадкой. В других вариантах осуществления субъект может представлять собой взрослого человека. В других вариантах осуществления субъектом может быть животное, такое как кошка, собака или лошадь. Как описано в настоящем документе, соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут вводить врачи и/или ветеринары в зависимости от обстоятельств.

[0197] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу задержки начала анальгезии у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту эффективного количества формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений, который задерживает действие лекарственного средства более чем на 5 минут, или 10 минут, или 15 минут, или 30 минут, или 1 час, или 2 часа, или 3 часа, или 4 часа, или 6 часов, или 8 часов, или 10 часов, или 12 часов, или 18 часов, или 24 часа. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу задержки начала анальгезии у нуждающегося в этом субъекта, включающему приведение клетки в центральной и/или периферической нервной системе субъекта в контакт с эффективным количеством формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений, который задерживает действие лекарственного средства более чем на 5 минут, или 10 минут, или 15 минут, или 30 минут, или 1 час, или 2 часа, или 3 часа, или 4 часа, или 6 часов, или 8 часов, или 10 часов, или 12 часов, или 18 часов, или 24 часа.

[0198] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут обеспечивать большее уменьшение или предотвращение боли, чем ацетаминофен на ранней/острой стадии (0-10 минут). В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут обеспечивать большее уменьшение или предотвращение боли, чем ацетаминофен на поздней/тонической стадии (10-35 минут).

[0199] Как описано в настоящем документе, применение соединения, описанного в настоящем документе, может иметь множество преимуществ. Примеры таких преимуществ включают в себя, без ограничений, повышенную эффективность, переносимость организмом субъекта, анальгетические свойства при воспалении, анальгетические свойства при остеоартрите, анальгетические свойства при операционных болях и анальгетические свойства при нейропатических болях. Соединения, описанные в настоящем документе, могут иметь более длительный период метаболической полужизни, например более длительный период метаболической полужизни по сравнению с АРАР, при введении АРАР и соединений, описанных в настоящем документе, одним и тем же способом и в одной и той же концентрации. Дополнительное преимущество может включать в себя сопоставимые или улучшенные свойства, такие как описанные в настоящем документе, при одновременном сведении к минимуму и/или предотвращении одного или более побочных эффектов, связанных с НПВП, АРАР и опиоидами. Например, среднему специалисту в данной области будет понятно, что соединения, описанные в настоящем документе, могут предотвращать один или более нежелательных побочных эффектов, связанных с ингибированием рецепторов ЦОГ и/или активацией опиатных рецепторов, могут иметь меньшую вероятность злоупотребления или привыкания по сравнению с опиоидами и могут иметь меньшую вероятность снижения анальгетической активности по сравнению с опиоидами. Дополнительные преимущества включают в себя более низкие дозы соединений, описанных в настоящем документе, причем более низкие дозы обеспечивают сопоставимые или улучшенные свойства, такие как анальгетические свойства при воспалении, анальгетические свойства при остеоартрите, анальгетические свойства при операционных болях и анальгетические свойства при нейропатических болях, по сравнению с теми же свойствами, обеспечиваемыми с помощью известных НПВП, АРАР или опиоидов. Например, соединение, описанное в настоящем документе, может иметь сопоставимые или улучшенные анальгетические свойства при остеоартрите по сравнению с НПВП, таким как целекоксиб.

[0200] Более того, среднему специалисту в данной области будет понятно, что описанные соединения позволяют избежать многих негативных побочных эффектов, связанных с метаболитом ацетаминофена NAPQI. Как описано в настоящем документе, ацетаминофен может образовывать реакционноспособный метаболит N-ацетил-р-бензхинонимин (NAPQI), связанный с печеночной токсичностью. Ацетаминофен метаболически активируют ферменты цитохрома Р450 с образованием NAPQI, а NAPQI приводит к снижению эндогенного глутатиона (GSH). Из-за снижения эндогенного глутатиона клетки приобретают уязвимость к окислительному повреждению. NAPQI формируется при наличии фенольного или анилинового кольца ацетаминофена. В отличие от ацетаминофена соединения настоящего изобретения не включают в себя фенольное или анилиновое кольцо, и невозможно присоединить заместитель через двойную связь (такую как карбонильная или иминная группа) к одному из концов бицикло[1.1.1]пентана (т.е. в положениях 1 или 3). В результате специалист в данной области не будет ожидать, что соединения, описанные в настоящем документе, будут образовывать реакционноспособный метаболит NAPQI.

[0201] Как описано в настоящем документе, соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений можно вводить различными способами. В некоторых способах, описанных в настоящем документе, введение можно осуществлять посредством инъекции, инфузии и/или внутривенного введения в течение периода времени, который равно 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа или более, или в течение любого промежуточного времени. Такое введение способно в некоторых обстоятельствах заменить или существенно снизить потребность в опиатах. Некоторые способы, описанные в настоящем документе, могут включать внутривенное введение нуждающемуся в этом субъекту, например субъекту для лечения послеоперационной или другой острой или хронической боли, либо в виде болюсной дозы, либо путем инфузии в течение нескольких минут, часов или дней. Другие способы, описанные в настоящем документе, могут включать в себя пероральное, внутривенное, подкожное и/или внутрибрюшинное введение нуждающемуся в этом субъекту, например субъекту для лечения послеоперационной или другой острой или хронической боли.

[0202] Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу выбора терапии для лечения боли у нуждающегося в этом субъекта, который может включать оценку возможности развития у субъекта печеночной токсичности в результате лечения боли, и выбор терапии, включающей соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений, для уменьшения или устранения такого риска. Способ может дополнительно включать назначение субъекту выбранной терапии, которая включает в себя соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть очень полезными при лечении боли в больницах или других медицинских учреждениях (например, в доме престарелых).

[0203] При использовании в настоящем документе термины «предотвращать» и «предотвращение» означают, что субъект не испытывает боли или лихорадки и/или они не развиваются у него. Примеры форм предотвращения включают в себя профилактическое введение субъекту, который должен пройти через хирургическое вмешательство.

[0204] Используемые в настоящем документе термины «лечить», «лечащий», «лечение», «терапевтический» и «терапия» не обязательно означают полное излечение или устранение заболевания или состояния. Любое облегчение любых нежелательных признаков или симптомов заболевания или состояния в любой степени можно рассматривать как лечение и/или терапию, например выраженность боли и/или лихорадки меньше по сравнению с выраженностью боли и/или лихорадки без введения соединения субъекту/приема субъектом соединения. Более того, лечение может включать в себя действия, из-за которых общее самочувствие или внешний вид субъекта могут стать хуже.

[0205] Термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» используют для указания количества активного соединения или фармацевтического агента, вызывающего указанный биологический или медицинский ответ. Например, терапевтически эффективное количество соединения может представлять собой количество, необходимое для предотвращения, ослабления или облегчения симптомов заболевания или продления жизни субъекта, получающего лечение. Такая реакция может происходить в ткани, системе, животном или человеке и включает в себя ослабление признаков или симптомов подлежащего лечению заболевания. Определение эффективного количества хорошо известно специалистам в данной области в свете представленного в настоящем документе описания. Терапевтически эффективное количество соединений, описанных в настоящем документе, которое требуется в качестве дозы, будет зависеть от способа введения, вида подвергающегося лечению животного, включая человека, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Дозу можно оптимизировать для достижения желательного эффекта, но эта процедура будет зависеть от таких факторов, как вес тела, режим питания, одновременно принимаемые лекарственные препараты и другие факторы, которые будут очевидны специалистам в данной области.

[0206] Количество соединения или его активной соли или производного, необходимое для использования при лечении, будет зависеть не только от конкретной выбранной соли, но также от способа введения, характера подлежащего лечению заболевания и возраста и состояния пациента и в конечном счете будет выбрано по усмотрению лечащего врача или медицинского специалиста. При введении фармацевтически приемлемой соли дозы можно рассчитывать по свободному основанию. Специалистам в данной области будет понятно, что в некоторых ситуациях может потребоваться введение соединения, описанные в настоящем документе, в количествах, которые превышают или даже значительно превышают вышеупомянутый предпочтительный диапазон доз, для эффективного и агрессивного лечения определенных заболеваний или состояний.

[0207] Однако в целом подходящая доза часто будет находиться в диапазоне от около 0,15 мг/кг до около 100 мг/кг. Например, подходящая доза может находиться в диапазоне от около 1 мг/кг до около 75 мг/кг массы тела в сутки, например от около 0,75 мг/кг до около 50 мг/кг массы тела реципиента в сутки, от около 1 мг/кг до 90 мг/кг массы тела реципиента в сутки, или от около 10 мг/кг до около 60 мг/кг массы тела реципиента в сутки.

[0208] Соединение можно вводить в виде единичной лекарственной формы; например содержащий от 1 до 2000 мг, от 10 до 1000 мг или от 5 до 500 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.

[0209] Желательную дозу может быть удобно представлять в виде однократной дозы или разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более частей дозы в сутки. Часть дозы саму по себе можно дополнительно разделять, например, на несколько дискретных введений со свободно определяемыми интервалами.

[0210] Специалисту в данной области будет очевидно, что используемая in vivo доза, которую следует вводить, и конкретный способ введения будут различаться в зависимости от возраста, веса, тяжести поражения и вида подвергаемого лечению млекопитающего, конкретных используемых соединений и конкретного варианта применения, в соответствии с которым используют эти соединения. Определение эффективных уровней дозы, т.е. уровней дозы, необходимых для достижения желаемого результата, может быть выполнено специалистом в данной области с использованием стандартных способов, например клинических испытаний на людях, in vivo и in vitro исследований. Например, подходящие дозы соединений формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или их фармацевтически приемлемых солей можно определять путем сравнения их активности in vitro и in vivo в животных моделях. Такое сравнение может быть выполнено в отношении известного анальгетического лекарственного средства, такого как ацетаминофен.

[0211] Количество и интервал дозы можно корректировать индивидуально для получения уровней активного функционального фрагмента в плазме, которых достаточно для поддержания модулирующих эффектов или минимальной эффективной концентрации (МЭК). МЭК будет варьироваться для каждого соединения, но ее можно оценить по данным in vivo и/или in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЭК, будут зависеть от индивидуальных характеристик и способа введения. Однако для определения концентраций в плазме можно использовать анализы ВЭЖХ или биоанализы. Интервалы доз можно также определять с использованием значения МЭК. Композиции следует вводить с использованием режима, при котором уровни в плазме поддерживают выше МЭК в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90%, а наиболее предпочтительно 50-90%. При местном введении или селективном поглощении эффективная местная концентрация лекарственного средства может не быть связана с концентрацией в плазме.

[0212] Следует отметить, что лечащий врач будет понимать, каким образом и когда следует завершить, прервать или скорректировать введение из-за токсичности или функциональной недостаточности органов. Лечащий врач также будет понимать, каким образом скорректировать лечение в обратном порядке, до более высоких уровней при несоответствующем клиническом ответе (предотвращение токсичности). Амплитуда дозы введения для контроля интересующего расстройства будет различаться в зависимости от степени тяжести подлежащего лечению состояния и способа введения. Тяжесть состояния можно, например, частично оценивать посредством стандартных прогностических способов оценки. Дополнительно доза и, возможно, частота введения дозы будут также различаться в зависимости от возраста, веса тела и ответа у отдельного пациента. В ветеринарной медицине можно использовать программу, сравнимую с описанной выше.

[0213] Эффективность и токсичность описанных в настоящем документе соединений можно оценивать с использованием известных способов. Например, токсикологию конкретного соединения или подмножества соединений, имеющих определенные химические фрагменты, можно устанавливать посредством определения токсичности in vitro по отношению к клеточной линии, такой как клеточная линия млекопитающего, и предпочтительно человеческой клеточной линии. Результаты таких исследований зачастую позволяют спрогнозировать токсичность у животных, например млекопитающих, или более конкретно у человека. В альтернативном варианте осуществления токсичность отдельных соединений на животной модели, например мышах, крысах, кроликах, собаках или обезьянах, можно определять с помощью известных способов. Эффективность конкретного соединения можно устанавливать с использованием нескольких общепризнанных способов, например способов in vitro, животных моделей или клинических исследований с участием человека. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области будет руководствоваться последними достижениями в данной области для выбора соответствующей модели, дозы, способа введения и/или режима.

Комбинированные лекарственные средства

[0214] Одно или более соединений формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений могут быть обеспечены по отдельности или в комбинации в другими лекарственный средствами. В некоторых вариантах осуществления другой(-ие) лекарственный(-е) препарат(ы) может (могут) представлять собой опиоидный анальгетик. Любой из известных опиоидных анальгетиков может быть объединен с соединением формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемыми солями любого из вышеупомянутых соединений. В качестве не имеющих ограничительного характера примеров такие опиоидные анальгетики включают в себя морфин, кодеин, гидрокодон, оксикодон, фентанил, петидин, метадон, пентазоцин, суфентанил, леворфанол, дигидрокодеин, налбуфин, буторфанол, трамадол, мептазинол, бупренорфин, дипипанон, алфентанил, ремифентанил, оксиморфон, тапентадол, пропоксифен и гидроморфон.

[0215] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть обеспечены в лекарственной форме (например, пероральной лекарственной форме, внутривенной лекарственной форме и/или внутрибрюшинной лекарственной форме) в комбинации с одним из следующих примеров опиоидов: 1-20 мг гидрокодона (например, битартрата гидрокодона), предпочтительно 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг или 10 мг гидрокодона или его соли; или 1-20 мг оксикодона, предпочтительно 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг или 10 мг оксикодона или его соли (например, гидрохлорида). В некоторых вариантах осуществления количество соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений может находиться в диапазоне от около 20 до около 2000 мг, например от 20±0,5 до 2000±5 мг.

[0216] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть объединены с одним или более нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В качестве не имеющих ограничительного характера примеров такие НПВП включают в себя целекоксиб, кеторолак, кетопрофен, индометацин, сулиндак, этодолак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, меклофенамат натрия, флуфенамовую кислоту, толметин, диклофенак, диклофенак натрия, ибупрофен, напроксен, напроксен натрия, фенопрофен, флурбипрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, лорноксикам, цинноксикам, судоксикам и теноксикам и фармацевтически приемлемые соли вышеупомянутых соединений. В некоторых вариантах осуществления НПВП может представлять собой ингибитор ЦОГ-2.

[0217] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть предложены в лекарственной форме (например, пероральной лекарственной форме, внутривенной лекарственной форме и/или внутрибрюшинной лекарственной форме) в комбинации с одним из следующих примеров НПВП: 10-1000 мг ибупрофена, например 100 мг, 250 мг, 500 мг или 750 мг ибупрофена или его соли; 100-1000 мг напроксена, например 100 мг, 250 мг, 500 мг или 750 мг напроксена или его соли (например, натриевой соли); 100-1000 мг кеторолака, например 100 мг, 250 мг, 500 мг или 750 мг кеторолака или его соли; 100-1000 мг кетопрофена, например 100 мг, 250 мг, 500 мг или 750 мг кетопрофена или его соли; или 10-1000 мг целекоксиба, например 100 мг, 250 мг, 500 мг или 750 мг целекоксиба или его соли. В некоторых вариантах осуществления количество соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений может находиться в диапазоне от около 20 до около 2000 мг, например от 20±0,5 до 2000±5 мг.

[0218] Другие комбинации включают в себя комбинацию соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений с буталбиталом, кодеином, дигидрокодеином и/или аспирином. Другое(-ие) лекарственное(-ые) средство(-а) может (могут) быть получено(-ы) с использованием способов, известных специалистам в данной области и/или описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений и другое(-ие) лекарственное(-ые) средство(-а) могут быть предложены в одной и той же лекарственной форме. В других вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений и другое(-ие) лекарственное(-ые) средство(-а) могут быть предложены в отдельных лекарственных формах. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений и другое(-ие) лекарственное(-ые) средство(-а) можно вводить одним и тем же способом (например, оба внутривенно) или различными способами (например, одно перорально, а другое внутрибрюшинно). В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений можно вводить до другого(-их) лекарственного(-ых) средства (средств) (например, опиата). В других вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений можно вводить одновременно с другим(-и) лекарственным(-и) средством(-ами) (например, опиатом). В еще одних вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений можно вводить после другого(-их) лекарственного(-ых) средства (средств) (например, опиата).

[0219] В некоторых вариантах осуществления комбинация соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений и опиоидного анальгетика может синергически ослаблять боль. В некоторых вариантах осуществления синергическое ослабление боли может уменьшать использование опиоидов. Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу лечения и/или уменьшения боли, который может включать введение субъекту эффективного количества комбинации соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений и опиоидного анальгетика. Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу уменьшения использования опиоидов для лечения боли, который может включать введение некоторого количества соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений в комбинации с некоторым количеством опиоидного анальгетика, причем количество опиоидного анальгетика в комбинации меньше количества опиоидного анальгетика, необходимого для достижения приблизительно такого же уровня ослабления боли при введении только опиоидного анальгетика. Способы, используемые для оценивания степени обезболивания, известны специалистам в данной области, например инструменты оценки боли. Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу снижения риска опиоидной зависимости, который может включать введение некоторого количества соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений в комбинации с некоторым количеством опиоидного анальгетика, причем количество опиоидного анальгетика в комбинации меньше количества опиоидного анальгетика, необходимого для достижения приблизительно такого же уровня ослабления боли при введении только опиоидного анальгетика. Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу лечения боли и/или лихорадки, а также лечения опиоидной зависимости, который может включать введение некоторого количества соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеперечисленных соединений в комбинации с некоторым количеством опиоидного анальгетика.

ПРИМЕРЫ

[0220] В следующих примерах более подробно описаны дополнительные варианты осуществления, причем примеры не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.

СОЕДИНЕНИЯ

[0221] Соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и (It) и или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений, показанные в таблице 1, могут быть получены различными способами, включая методики, описанные в настоящем документе и/или известные специалистам в данной области, которые подробно изложены в настоящем документе. Например, соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и (It) и или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений, показанные в таблице 1, могут быть получены, как описано в примерах ниже. Специалистам в данной области будет очевидно, что ряд структур, показанных в таблице 1, не являются стереоспецифичными и/или изображены с незаполненными валентностями и, следовательно, являются обобщениями изотопических и/или стереохимических вариантов, включая рацематы, диастереоизомеры, энантиомеры и/или дейтерированные энантиомеры, которые могут быть получены в соответствии с представленными в настоящем документе инструкциями.

ПРИМЕР 1

Гидрохлорид 3-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (1)

[0222] 3-(Метоксикарбонил)бицикло-[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (70,0 г, 411 ммоль) добавляли в сухую круглодонную колбу объемом 1 л и растворяли в 400 мл ДХМ в атмосфере N₂. Добавляли хлорид оксалила (34,8 мл, 411 ммоль) с последующим добавлением 1 капли сухого DMF. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (кт), после чего определяли завершение реакции посредством ЯМР. Растворитель удаляли под вакуумом. Добавляли 100 мл сухого толуола и удаляли в вакууме. Метил-3-(хлоркарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат (78,0 г, 411 ммоль) растворяли в общей сложности в 400 мл ДХМ и переносили в капельную воронку через канюлю. 200 мл ДХМ добавляли в атмосфере N₂ в сухую круглодонную колбу объемом 2 л. ДХМ охлаждали до 0°С и посредством раствора барботировали NH₃ в течение 10 минут. Раствор метил-3-(хлоркарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата в ДХМ медленно добавляли к раствору ДХМ с NH₃. Во время добавления и в течение 30 минут после завершения добавления через суспензию барботировали NH₃. Удаляли ледяную баню и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч, после чего определяли завершение реакции посредством ЯМР. Растворитель удаляли и твердое вещество перемешивали в 600 мл Et₂O в течение 1 ч, а затем фильтровали. Твердое вещество высушивали с получением 60,9 г (88%) метил-3-карбамоилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 1-1 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,36 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 3,60 (с, 3Н), 2,12 (с, 6Н).

[0223] Соединение 1-1 (35,0 г, 207 ммоль) суспендировали в 400 мл тетрагидрофурана (THF). Добавляли пентасульфид фосфора (22,9 г, 103 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 12 ч, после чего определяли завершение реакции посредством ЯМР. Твердое вещество удаляли фильтрованием. Осадок повторно суспендировали в THF и снова фильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток абсорбировали на Florisil® и очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc : гексаны) с получением почти белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в Et₂O при перемешивании, фильтровали и высушивали под высоким вакуумом с получением 19 г (49%) карбамотиоилбицикло-[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 1-2 в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 186,0 [C₈H₁₁NO₂+H]⁺.

[0224] Соединение 1-2 (5,11 г, 27,6 ммоль) и NaHCO₃ (6,95 г, 83 ммоль) суспендировали в 20 мл EtOH. Добавляли 3-бром-1,1,1-трифторпропан-2-он (7,90 г, 41,4 ммоль) в 20 мл EtOH и перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 2 ч, после чего определяли завершение реакции посредством ЖХМС. Растворитель удаляли, а остаток разделяли между 75 мл воды и 75 мл EtOAc. Слои разделяли и экстрагировали водный слой с помощью EtOAc (2×75 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением метил-3-(имино((3,3,3-трифтор-2-оксопропил)тио)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 1-3 в виде почти белого твердого вещества.

[0225] Соединение 1-3 (8,15 г, 27,6 ммоль) растворяли в 40 мл ДХМ и добавляли Et₃N (7,69 мл, 55,2 ммоль) в атмосфере N₂. Колбу охлаждали до 0°С и по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (TFAA) (4,99 мл, 35,9 ммоль). Удаляли баню и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 2 ч, после чего определяли завершение реакции посредством ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в 150 мл EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (1×100 мл), солевым раствором (1×100 мл) и высушивали (Na₂SO₄). Растворитель удаляли с получением 8 г оранжевого твердого вещества. Данное соединение перекристаллизовали из 50 мл гептана с получением 6,12 г (80%) метил-3-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 1-4 в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 278,0 [C₁₁H₁₀F₃NO₂S+H]⁺.

[0226] Соединение 1-4 (6,10 г, 22,0 ммоль) растворяли в 22 мл THF с последующим добавлением 22 мл 2 М NaOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего определяли завершение реакции посредством ЖХМС. THF удаляли и охлаждали раствор до 0°С, а рН доводили до ~3 с помощью 2 М HCl. Смеси давали остыть в холодильнике в течение ночи, а затем фильтровали. Почти белое твердое вещество растворяли в EtOAc, высушивали (Na₂SO₄), а растворитель удаляли. Данное соединение высушивали в течение ночи под высоким вакуумом с получением 5,19 г (90%) 3-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 1-5 в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 264,0 [C₁₀H₈F₃NO₂S+H]⁺.

[0227] Соединение 1-5 (5,19 г, 19,7 ммоль) растворяли в 66 мл смеси толуол: t-BuOH в соотношении 1:1. Добавляли Et₃N (5,50 мл, 39,4 ммоль) и DPPA (4,67 мл, 21,7 ммоль) в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли 8 г молекулярных сит размером Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при кт, а затем перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до кт и фильтровали через целит, промывая EtOAc. Растворитель удаляли до тех пор, пока соединение не становилось почти белым твердым веществом. Соединение растворяли в 80 мл EtOAc и промывали насыщенным раствором NH₄Cl (50 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл), солевым раствором (50 мл) и высушивали (Na₂SO₄). Растворитель удаляли с получением 6,6 г бежевого твердого вещества, которое суспендировали в 90 мл гептана и осторожно нагревали до полного растворения твердого вещества. Раствор осторожно выпаривали для уменьшения объема растворителя. После охлаждения твердое вещество удаляли фильтрованием. Данное соединение высушивали в течение ночи под высоким вакуумом с получением 5,89 г (89%) трет-бутил-(3-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 1-6 в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 335,1 [C₁₄H₁₇F₃N₂O₂S+H]⁺.

[0228] Соединение 1-6 (5,52 г, 16,5 ммоль) растворяли в 25 мл ДХМ. TFA (12,6 мл, 165 ммоль) добавляли посредством шприца, а реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, после чего определяли завершение реакции посредством ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали и добавляли 12 мл 2 М HCl в Et₂O. Смесь перемешивали в течение 5 минут, а затем удаляли растворитель. Добавление HCl повторяли два раза. Добавляли HCl (2 н. в Et₂O, 12 мл), а затем 20 мл Et₂O. Смесь интенсивно перемешивали и фильтровали. Твердое вещество высушивали в вакуумной печи с высоким вакуумом в течение ночи с получением 4 г почти белого твердого вещества. Соединение растворяли в 10 мл EtOH и приблизительно 5 мл EtOH выпаривали. Смесь охлаждали до кт и образовавшиеся кристаллы отфильтровывали и промывали трет-бутилметиловым эфиром (МТВЕ). Соединение высушивали в течение ночи под высоким вакуумом с получением 3,41 г (76%) соединения 1 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,03 (с, 3Н), 8,49-8,48 (с, 1H), 2,46 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 235,0 [C₉H₉F₃N₂S+H]⁺.

ПРИМЕР 2

Гидрохлорид 3-(5-метил-4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (2)

[0229] Суспензию метил-3-карбамотиоилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (8,45 г, 45,6 ммоль) и NaHCO₃ (5,75 г, 68,4 ммоль) в безводном EtOH (45,6 мл) обрабатывали 3-бром-1,1,1-трибутан-2-оном (16,7 мл, 137 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 80°С до полного завершения реакции (~2 ч). Смесь охлаждали до кт и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения в виде полутвердого вещества. Неочищенный метил-3-(имино((4,4,4-трифтор-3-оксобутан-2-ил)тио)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат растворяли в безводном ДХМ (76 мл), охлаждали до температуры 0°С и обрабатывали Et₃N (12,7 мл, 91,0 ммоль) и TFAA (8,38 мл, 59,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали при кт. После перемешивания в течение ночи добавляли дополнительное количество Et₃N (6,36 мл, 45,6 ммоль) и TFAA (6,44 мл, 45,6 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 2,5 ч. Добавляли 1 н. HCl (100 мл) и экстрагировали смесь с помощью ДХМ (4×100 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с образованием неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с получением 13,3 г (97%) метил-3-(5-метил-4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 2-1 в виде желтого масла. ЖХ/МС (APCI) m/z 292,0 [C₁₂H₁₂F₃NO₂S+H]⁺.

[0230] Раствор соединения 2-1 (13,3 г, 45,6 ммоль) в THF (73,0 мл) и воде (18,2 мл) обрабатывали LiOH⋅H₂O (4,21 г, 100 ммоль) и оставляли для перемешивания при кт до завершения реакции (1 ч). Раствор концентрировали до 1/3 от исходного объема, разбавляли водой (50 мл) и промывали Et₂O (50 мл). Водный слой подкисляли 1 н. HCl, затем экстрагировали с помощью EtOAc (4×100 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с образованием 11,7 г (92%) 3-(5-метил-4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 2-2 в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 278,0 [C₁₁H₁₀F₃NO₂S+H]⁺.

[0231] Раствор соединения 2-2 (11,6 г, 41,8 ммоль) в безводном толуоле (105 мл) и трет-BuOH (105 мл) обрабатывали активированными молекулярными ситами размером с последующим добавлением Et₃N (11,7 мл, 84,0 ммоль) и DPPA (10,8 мл, 50,2 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 4 ч с последующим нагреванием в течение ночи при 90°С. Смесь охлаждали до кт и фильтровали через слой целита. Слой промывали EtOAc и концентрировали фильтрат с образованием неочищенного продукта в виде вязкого янтарного масла, которое дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с получением 12,7 г (87%) трет-бутил-(3-(5-метил-4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 2-3 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 349,1 [C₁₅H₁₉F₃N₂O₂S+H]⁺.

[0232] Раствор соединения 2-3 (12,7 г, 36,5 ммоль) в безводном ДХМ (91 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали TFA (91 мл). Полученный раствор перемешивали при кт до завершения реакции (1 ч). Раствор концентрировали с образованием бледно-желтого масла, которое повторно растворяли в безводном Et₂O (50 мл) и обрабатывали 2 н. HCl в Et₂O (20 мл) при перемешивании. Немедленно образовывался белый осадок, и перемешивание затруднялось. Смесь дополнительно разбавляли Et₂O для обеспечения эффективного перемешивания, после чего смесь концентрировали до 1/4 от исходного объема. Процесс замены соли повторяли. Белую суспензию в Et₂O фильтровали и продукт собирали и промывали большим количеством Et₂O с образованием 9,97 г (96%) соединения 2 в виде белого порошка. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,93 (уш. с, NH, 3Н), 2,57-2,52 (м, 3Н), 2,41 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 249,1 [C₁₀H₁₁F₃N₂S+H]⁺.

ПРИМЕР 3

Гидрохлорид 3-(4-(трифторметил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (3)

[0233] Суспензию измельченной Mg стружки (0,475 г, 19,6 ммоль) в Et₂O (35,6 мл) обрабатывали 1,2-дибромэтаном (0,046 мл, 0,533 ммоль) с последующим добавлением по каплям 1-бром-4-(трифторметил)бензола (2,49 мл, 17,8 ммоль). После завершения реакции (~1 ч), определяемого по исчезновению металлического магния, реагент Гриньяра разделяли в трех отдельных виалах, каждый из которых содержал раствор пропеллана (18,0 мл, 5,90 ммоль), при кт. Полученные смеси герметизировали и нагревали до 50°С в течение 3 дней, после чего суспензии охлаждали до 0°С. СО₂ (высушенный над CaSO₄) барботировали через смеси в течение 5 минут. Смеси нагревали до кт и перемешивали в течение дополнительных 10 минут, затем разбавляли EtOAc (50 мл) и водой (20 мл). Смеси подкисляли 1 н. HCl (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с образованием неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с образованием 0,217 г (5%) 3-(4-(трифторметил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 3-1 в виде получистого желтого твердого вещества, которое содержит остаточную 4-(трифторметил)бензойную кислоту. Продукт использовали без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,58 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 2,41 (с, 6Н).

[0234] Соединение 3-1 (0,216 г, 0,843 ммоль) растворяли в безводном толуоле (2,11 мл) и t-BuOH (2,11 мл). Смесь обрабатывали порошковыми молекулярными ситами размером , Et₃N (0,235 мл, 1,69 ммоль) и DPPA (0,218 мл, 1,01 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, затем нагревали до 90°С и оставляли для перемешивания в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через целит. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (20 мл), затем солевым раствором (20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с образованием 0,091 г (33%) трет-бутил (3-(4-(трифторметил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 3-2 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 228,0 [C₁₇H₂₀F₃NO₂-C₅H₈O₂+Н]⁺.

[0235] Раствор соединения 3-2 (0,090 г, 0,275 ммоль) в EtOAc (1,375 мл) обрабатывали 2 н. HCl (1,38 мл, 2,75 ммоль) в Et₂O. Полученный раствор перемешивали при кт до завершения реакции. Полученную суспензию концентрировали досуха и полученное твердое вещество растирали и промывали Et₂O с образованием 48 мг (67%) соединения 3 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,74 (уш. с., 3Н), 7,70 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 2,31 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 228,0 [C₁₂H₁₂F₃N+H]⁺.

ПРИМЕР 4

Гидрохлорид 3-(4-метоксифенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (4)

[0236] Раствор пропеллана (20,4 мл, 6,95 ммоль) в Et₂O (0,34 М) обрабатывали 1 М раствором бромида (4-хлорфенил)магния (6,95 мл, 6,95 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50°С в герметично закрытой виале и оставляли для перемешивания в течение 4 дней. Смесь охлаждали до 0°С и в течение 5 минут через смесь барботировали СО₂ (высушенный над безводным CaSO₄). Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение дополнительных 10 минут, разбавляли EtOAc (50 мл) и подкисляли с помощью 1 н. HCl. Смесь дополнительно разбавляли Н₂О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с образованием неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с получением 0,626 г (41%) 3-(4-хлорфенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 4-1 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,28 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 2,35 (с, 6Н).

[0237] Соединение 4-1 (413 мг, 1,86 ммоль) растворяли в t-BuOH (9,27 мл). Добавляли активированное молекулярное сито размером (500 мг), а затем Et₃N (517 мкл, 3,71 ммоль) и DPPA (480 мкл, 2,23 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 30°С в течение 4 ч, а затем нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Смесь охлаждали до кт и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло разбавляли EtOAc (50 мл) и Н₂О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc), а затем обращенно-фазной хроматографии (RediSep Rf Gold® C18Aq, H₂O:ACN) с образованием трет-бутил-(3-(4-хлорфенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 4-2 (300 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 194,0 [C₁₆H₂₀ClNO₂-C₅H₉O+Н]⁺.

[0238] В высушенную в печи виалу добавляли безводный Cs₂CO₃ (0,250 г, 0,766 ммоль), t-BuBrettPhos (4,95 мг, 10,2 мкмоль) и соединение 4-2 (0,150 г, 0,511 ммоль). Виалу продували N₂, затем добавляли безводный МеОН (0,103 мл, 2,55 ммоль). В отдельную высушенную в печи виалу добавляли t-BuBrettPhos Pd G3 (8,72 мг, 10,2 мкмоль), а затем диоксан (1,02 мл). Суспензию перемешивали в течение ~1 минуты с получением гомогенного раствора. Раствор, содержащий палладиевый катализатор, затем переносили в виалу, содержащую хлорид арила, и полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт, концентрировали и непосредственно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с образованием 0,102 г (69%) трет-бутил-(3-(4-метоксифенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата в виде твердого вещества 4-3. ЖХ/МС (APCI) m/z 188,0 [C₁₇H₂₃NO₃-C₅H₈O₂+Н]⁺.

[0239] Раствор соединения 4-3 (0,138 г, 0,477 ммоль) в EtOAc (2,38 мл) обрабатывали 2 н. HCl в Et₂O (2,38 мл, 4,77 ммоль). Полученный раствор перемешивали при кт до завершения реакции. После завершения реакции полученную суспензию концентрировали досуха и полученное твердое вещество растирали и промывали Et₂O с образованием 99 мг (92%) соединения 4 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,74-8,59 (уш. с., NH, 3Н), 7,17 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,21 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 173,1 [C₁₂H₁₅NO-NH₃+H]⁺.

ПРИМЕР 5

Гидрохлорид 3-(3-(трифторметил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (5)

[0240] Суспензию измельченной Mg стружки (0,178 г, 7,33 ммоль) в Et₂O (6,67 мл) обрабатывали 1,2-дибромэтаном (0,017 мл, 0,200 ммоль) с последующим добавлением по каплям 1-бром-3-(трифторметил)бензола (0,932 мл, 6,67 ммоль) в 5 мл безводного Et₂O. После завершения реакции (~1 ч), определяемого по исчезновению металлического магния, реагент Гриньяра добавляли в раствор пропеллана (18,2 мл, 6,00 ммоль) при кт. Полученную смесь герметизировали и нагревали до 50°С в течение 4 дней, после чего суспензию охлаждали до 0°С. СО₂ (высушенный над безводным CaSO₄) барботировали через смесь в течение 5 минут. Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение дополнительных 10 минут, затем разбавляли EtOAc (50 мл) и водой (20 мл). Смесь подкисляли 1 н. HCl (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с образованием неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с образованием 0,272 г (16%) 3-(3-(трифторметил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 5-1 в виде бежевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,52-7,51 (м, 1H), 7,47-7,35 (м, 3Н), 2,40 (с, 6Н).

[0241] Раствор соединения 5-1 (0,272 г, 1,06 ммоль) в смеси толуола (2,66 мл) и t-BuOH (2,66 мл) обрабатывали в порошковыми молекулярными ситами размером , добавляли Et₃N (0,296 мл, 2,13 ммоль) и DPPA (0,275 мл, 1,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, затем нагревали до 90°С и оставляли для перемешивания в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через целит. Смесь разбавляли Н₂О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4×50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с получением 0,173 г (50%) трет-бутил (3-(3-(трифторметил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 5-2 в виде желтоватого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 128,1 [C₁₇H₂₀F₃NO-C₅H₈O₂+H]⁺.

[0242] Раствор соединения 5-2 (0,173 г, 0,529 ммоль) в EtOAc (2,64 мл) обрабатывали 2 н. HCl в Et₂O (2,64 мл, 5,29 ммоль) и оставляли для перемешивания при кт до завершения реакции. После завершения реакции полученную суспензию концентрировали досуха и полученное твердое вещество растирали и промывали Et₂O с образованием 0,110 г (79%) соединения 5 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,80 (уш. с, NH, 3Н), 7,66-7,59 (м, 4Н), 2,34 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 128,1 [C₁₂H₁₂F₃N+H]⁺.

ПРИМЕР 6

Гидрохлорид (3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)глицина (6)

[0243] Раствор трет-бутил-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (7,00 г, 27,9 ммоль) в безводном DMF (55,7 мл) охлаждали до 0°С и добавляли NaH (1,67 г, 41,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут с последующим добавлением трет-бутилбромацетата (4,97 мл, 33,4 ммоль). Полученную суспензию нагревали до кт при перемешивании. После завершения реакции (2 ч) смесь осторожно гасили 10% лимонной кислотой (~50 мл) и разбавляли Н₂О (~50 мл). Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×150 мл) и объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), концентрировали, и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с образованием 9,44 г (93%) трет-бутил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)глицината 6-1 в виде вязкого бесцветного масла, затвердевающего с образованием белого твердого вещества при отстаивании. ЖХ/МС (APCI) m/z 266,1 [C₁₇H₂₆F₃NO₃-C₅H₈O+H]⁺.

[0244] Раствор соединения 6-1 (9,43 г, 25,8 ммоль) в ДХМ (34,4 мл) обрабатывали TFA (17,2 мл) и оставляли для перемешивания при кт в течение 36 ч, после чего добавляли дополнительное количество TFA (10 мл). Перемешивание выполняли в течение дополнительных 24 ч. Раствор концентрировали и неочищенный остаток очищали посредством ОФ-ВЭЖХ (C₁₈SiO₂, H₂O/ACN, буферизованный 0,1% муравьиной кислотой) с получением желаемого продукта в виде белого полутвердого вещества. Материал суспендировали в Et₂O и обрабатывали 2 н. HCl в эфире с получением соли HCl, концентрировали, обрабатывали повторно 2 н. HCl в Et₂O, а затем концентрировали снова. Полученное твердое вещество промывали Et₂O и высушивали с получением 5,07 г (80%) соединения 6 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,39 (уш. с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 2,27 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 210,1 [C₈H₁₀F₃NO+H]⁺.

ПРИМЕР 7

2-Гидрокси-N-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамид (7)

[0245] Раствор гидрохлорида 3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (12,0 г, 64,0 ммоль) в DMF (128 мл) обрабатывали при температуре 0°С 2-трет-бутоксиуксусной кислотой (8,23 мл, 64,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (22,3 мл, 128 ммоль). Добавляли HATU (26,8 г, 70,4 ммоль) и перемешивали полученный раствор при кт в течение ночи. Смесь концентрировали до приблизительно 1/3 от исходного объема, разбавляли H₂O (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали 10% лимонной кислотой (100 мл), водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с образованием 14,0 г (82%) 2-(трет-бутокси)-N-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамид 7-1 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 210,1 [C₁₂H₁₈F₃NO₂-С₄Н₈+Н]⁺.

[0246] Раствор соединения 7-1 (14,0 г, 52,6 ммоль) в безводном ДХМ (70,2 мл) обрабатывали TFA (35,1 мл) и оставляли для перемешивания при кт в течение ночи. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (C₁₈SiO₂, H₂O/ACN, буферизованный 0,1% муравьиной кислотой) с образованием 9,67 г (88%) соединения 7 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,52 (уш. с, NH, 1H), 5,46 (уш. с, ОН, 1H), 3,76 (с, 2Н), 2,23 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 210,1 [C₈H₁₀F₃NO₂+H]⁺.

ПРИМЕР 8

Гидрохлорид N-этил-3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (8)

[0247] Раствор трет-бутил-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (0,200 г, 0,796 ммоль) в безводном DMF (3,98 мл) охлаждали до 0°С и добавляли NaH (0,048 г, 1,194 ммоль) в виде 60% дисперсии в минеральном масле. Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут с последующим добавлением йодэтана (0,077 мл, 0,955 ммоль). Полученной суспензии позволяли прогреться до кт и продолжали перемешивание в течение 1,5 ч. Смесь аккуратно гасили 10% лимонной кислотой, разбавляли Н₂О (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4×20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с образованием 0,125 г (56%) трет-бутилэтил(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 8-1 в виде мягкого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 180,1 [C₁₃H₂₀F₃NO_2-C₅H₈O₂+Н]⁺.

[0248] Раствор соединения 8-1 (0,125 г, 0,448 ммоль) в EtOAc (2,24 мл) обрабатывали 2 н. раствором HCl в Et₂O (2,24 мл, 4,48 ммоль) и оставляли для перемешивания при кт до завершения реакции. Смесь концентрировали и растирали полученное белое твердое вещество с Et₂O с образованием 84,6 мг (88%) соединения 8 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,84 (уш. с, NH, 2Н), 2,92 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 2,31 (с, 6Н), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 180,1 [C₈H₁₂F₃N+H]⁺.

ПРИМЕР 9

Гидрохлорид 2-((3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)амино)этан-1-ола (9)

[0249] Раствор трет-бутил-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (0,200 г, 0,796 ммоль) в безводном DMF (3,98 мл) охлаждали до 0°С и добавляли NaH (0,0480 г, 1,19 ммоль) в виде 60% дисперсии в минеральном масле. Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут с последующим добавлением 2-бромэтокси-t-бутилдиметилсилана (0,205 мл, 0,955 ммоль). Полученной суспензии позволяли прогреться до кт и выполняли перемешивание в течение еще 1 ч. Смесь аккуратно гасили 10% лимонной кислотой, разбавляли Н₂О (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4×20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с образованием 0,196 г (60%) N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)оксиэтил)-3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина 9-1 в виде прозрачного бесцветного масла. ЖХ/МС (APCI) m/z 310,2 [C₁₉H₃₄F₃NO_3-C₅H₈O₂+H]⁺.

[0250] Раствор соединения 9-1 (0,196 г, 0,479 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали TFA (2 мл) и оставляли для перемешивания при кт в течение ночи. Раствор концентрировали и растворяли полученный остаток в Et₂O (~1 мл). Добавляли 2 н. раствор HCl в Et₂O (1 мл) с образованием белого осадка, который растирали с Et₂O с образованием 104 мг (94%) соединения 9 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, D₂O с натриевой солью DDS в качестве внутреннего стандарта) δ 3,85-3,81 (м, 2Н), 3,21-3,17 (м, 2Н), 2,42 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 196,1 [C₈H₁₂F₃NO+H]⁺.

ПРИМЕР 10

Гидрохлорид 3-(4-хлорфенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (10)

[0251] К раствору трет-бутил-(3-(4-хлорфенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (300 мг, 1,02 ммоль) в EtOAc (5,10 мл) добавляли HCl (2 н. в Et₂O, 5,11 мл, 10,2 ммоль). Полученный раствор перемешивали при кт в течение 2 дней. Суспензию концентрировали, а оставшееся твердое вещество растирали с Et₂O (2×20 мл). Осадок собирали фильтрованием и промывали Et₂O (30 мл). Белое твердое вещество высушивали под вакуумом с получением соединения 10 (227 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,87 (уш. с, 3Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,31-7,27 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н). ЖХ/МС (APCI) m/z 194,0 [C₁₁H₁₂ClN+H]⁺.

ПРИМЕР 11

Гидрохлорид 3-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (11)

[0252] Раствор 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (5,00 г, 29,4 ммоль) в смеси толуола (73,5 мл) и t-BuOH (73,5 мл) обрабатывали порошковыми молекулярными ситами размером , Et₃N (8,19 мл, 58,8 ммоль) и DPPA (7,61 мл, 35,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, затем нагревали до 90°С и оставляли для перемешивания в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через слой целита. Смесь разбавляли Н₂О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4×50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с получением 4,56 г (64%) метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 11-1 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 142,1 [C₁₂H₁₉NO₄-C₅H₈O₂+H]⁺.

[0253] К раствору соединения 11-1 (3,05 г, 12,6 ммоль) в THF (21,1 мл), МеОН (21,1 мл) и H₂O (21,1 мл) при 0°С добавляли LiOH⋅H₂O (1,59 г, 37,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления THF и МеОН, а затем разбавляли водой до 50 мл. Водный слой промывали Et₂O, а затем подкисляли до рН 3 с помощью 1 н HCl. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с образованием 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 11-2 (2,56 г, 89%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 128,0 [C₁₁H₁₇NO₄-C₅H₉O₂+H]⁺.

[0254] Раствор соединения 11-2 (1,01 г, 4,44 ммоль) в Et₂O (22,2 мл) охлаждали до -5°С и обрабатывали MeMgBr (3,0 М в Et₂O, 4,90 мл, 14,6 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь нагревали до кт. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и гасили насыщ. водным раствором NH₄Cl (5 мл). После прогрева до кт реакционную смесь разбавляли ДХМ и Н₂О. Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил(3-ацетилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 11-3 (522 мг, 52%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 126,1 [C₁₂H₁₉NO₃-C₅H₉O₂+Н]⁺.

[0255] Раствор соединения 11-3 (376 мг, 1,67 ммоль) в DMF (3,33 мл) обрабатывали 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамином (266 мкл, 2,00 ммоль) и нагревали до 100°С. Через 2 ч добавляли дополнительное количество 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамина (266 мкл, 2,00 ммоль) и реакционную смесь снова нагревали до температуры 100°С. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем растворяли в EtOH (8,3 мл) и обрабатывали 2,2,2-трифторацетамидином (319 мкл, 3,51 ммоль) и NaOEt (20% в EtOH, 1,37 мл, 3,51 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°C с помощью микроволнового реактора Biotage Initiator в течение 3 ч, охлаждали до кт, а затем концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь разделяли между ДХМ и H₂O, а затем водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3×30 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с образованием желтого масла, которое дополнительно очищали посредством обращенно-фазной колоночной хроматографии с образованием трет-бутил-(3-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 11-4 (168 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 230,0 [C₁₅H₁₈N₃O₂-C₅H₉O₂+H]⁺.

[0256] К раствору соединения 11-4 (161 мг, 0,490 ммоль) в EtOAc (2,4 мл) добавляли HCl (2 н. Et₂O, 2,93 мл, 5,87 ммоль). Полученный раствор перемешивали при кт в течение 2 дней. Суспензию концентрировали, а оставшееся твердое вещество растирали с Et₂O (2×20 мл). Осадок собирали фильтрованием и промывали Et₂O (30 мл). Белое твердое вещество растворяли в смеси ACN:H₂O в соотношении 1:1 и лиофилизировали с получением соединения 11 (116 мг, 89%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,04 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,82 (с, 3Н), 7,85 (д, J=5,1 Гц, 1H), 2,41 (с, 6Н); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆, без внутреннего стандарта) δ -69,06; ЖХ/МС (APCI) m/z 230,0 [C₁₀H₁₀F₃N₃+H]⁺.

ПРИМЕР 12

Гидрохлорид 3-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (12)

[0257] Репрезентативная процедура (реакцию проводили в 3 параллельных партиях с использованием общего количества 1,99 г, 12,69 ммоль, 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты). Раствор 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (727 мг, 4,27 ммоль), 4-(трифторметил)пиримидина (561 мкл, 5,12 ммоль), H₂SO₄ (273 мкл, 5,12 ммоль), AgNO₃ (218 мг, 1,28 ммоль) в смеси Н₂О/ACN 1:1 (14,2 мл) обрабатывали персульфатом натрия (712 мг, 2,99 ммоль) и нагревали до 80°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до кт и объединенные реакционные смеси концентрировали в вакууме. Добавляли МеОН (50 мл) с последующим добавлением 3 капель конц. H₂SO₄. Раствор нагревали до 70°С в течение 1 ч, затем охлаждали до кт и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали до ~5 мл, а раствор медленно добавляли в охлажденный насыщ. водн. раствор NaHCO₃ (100 мл). Затем водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством обычной, а затем обращенно-фазной колоночной хроматографии с образованием метил-(3-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 12-1 (181 мг, 4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 273,0 [C₁₂H₁₁F₃N₂O₂+H]⁺.

[0258] Раствор соединения 12-1 (261 мг, 0,959 ммоль) в смеси ACN:Н₂О 1:1 (4,8 мл) обрабатывали HCl (3 н. в Н₂О, 640 мкл, 1,92 ммоль) и нагревали до 75°С. Через 90 мин реакционную смесь охлаждали до кт, а затем лиофилизировали с образованием 3-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 12-2 (239 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 259,0 [C₁₁H₉F₃N₂O₂+H]⁺.

[0259] Соединение 12-2 (239 мг, 0,925 ммоль) растворяли в t-BuOH (4,63 мл). Добавляли активированное молекулярное сито размером (400 мг), а затем Et₃N (387 мкл, 2,78 ммоль) и DPPA (259 мкл, 1,20 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 35°С в течение 4 ч, а затем выдерживали в течение ночи при 80°С. Смесь охлаждали до кт и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло разбавляли EtOAc (50 мл) и Н₂О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с образованием трет-бутил (3-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 12-3 (119 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 230,0 [C₁₅H₁₈F₃N₃O₂-C₅H₉O₂+H]⁺.

[0260] Раствор соединения 12-3 (119 мг, 0,360 ммоль) в безводном ДХМ (1,81 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали TFA (278 мкл, 3,61 ммоль) при кт. Через 1 ч добавляли дополнительное количество TFA. Еще через 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли Et₂O (8 мл), что приводило к выделению белого твердого вещества из раствора. Неоднородный раствор обрабатывали HCl (2 н. в Et₂O, 3,0 мл, 6,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и процесс повторяли еще 2 раза. Суспензию концентрировали, а оставшееся твердое вещество растирали с Et₂O. Осадок собирали фильтрованием и промывали Et₂O. Белое твердое вещество растворяли в смеси ACN:H₂O в соотношении 1:1 и лиофилизировали с получением соединения 12 (90,1 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆, 60°С) δ 9,15 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,86 (с, 3Н), 7,91 (д, J=5,1 Гц, 1H), 2,44 (с, 6Н); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆, 60°С, без внутреннего стандарта) δ -68,65; ЖХ/МС (APCI) m/z 230,0 [C₁₀H₁₀F₃N₃+H]⁺.

ПРИМЕР 13

Гидрохлорид 3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (13)

[0261] Репрезентативная процедура (реакцию проводили в 8 параллельных партиях с использованием общего количества 8,00 г, 47,0 ммоль, 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты). Раствор 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (1,00 г, 5,88 ммоль), 2-(трифторметил)пиридина (0,900 мл, 7,80 ммоль), H₂SO₄ (0,430 мкл, 7,80 ммоль) и AgNO₃ (200 мг, 1,18 ммоль) в смеси H₂O/ACN 1:1 (19,8 мл) нагревали до 80°С, обрабатывали персульфатом натрия (1,40 г, 5,88 ммоль) в воде (5 мл), добавляя его по каплям. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до кт и объединенные реакционные смеси концентрировали в вакууме. Добавляли МеОН (50 мл) с последующим добавлением 5 капель конц. H₂SO₄. Раствор нагревали до 70°С в течение 1 ч, затем охлаждали до кт и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали до ~5 мл, а раствор медленно добавляли в охлажденный насыщ. водн. раствор NaHCO₃ (100 мл). Затем водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством обычной, а затем обращенно-фазной колоночной хроматографии с образованием метил-(3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 13-1 (600 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 272,0 [C₁₃H₁₂F₃NO₂+H]⁺.

[0262] Раствор соединения 13-1 (600 мг, 2,12 ммоль) в смеси ACN:H₂O 1:1 (11 мл) обрабатывали HCl (2 н. в H₂O, 3,38 мл, 6,64 ммоль) и нагревали до 80°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до кт, а затем лиофилизировали с образованием 3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 13-2 (500 мг, 88%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 258,0 [C₁₂H₁₀F₃NO₂+H]⁺.

[0263] Раствор соединения 13-2 (500 мг, 1,94 ммоль) растворяли в смеси 1:1 толуол : tBuOH (9,8 мл) и обрабатывали активированным молекулярным ситом размером (400 мг), затем Et₃N (699 мкл, 5,02 ммоль) и DPPA (503 мкл, 2,33 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 35°С в течение 4 ч, а затем выдерживали в течение ночи при 80°С. Раствор охлаждали до кт и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с образованием трет-бутил (3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 13-3 (338 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 329,0 [C₁₆H₁₉F₃N₂O₂+H]⁺.

[0264] Раствор соединения 13-3 (132 мг, 0,402 ммоль) в безводном ДХМ (3,00 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали TFA (310 мкл, 4,02 ммоль) при кт. Через 1 ч добавляли дополнительное количество TFA. Еще через 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли Et₂O (8 мл), что приводило к выделению белого твердого вещества из раствора. Неоднородный раствор обрабатывали HCl (2 н. в Et₂O, 2,0 мл, 4,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и процесс повторяли еще один раз. Суспензию концентрировали, а оставшееся твердое вещество растирали с Et₂O. Осадок собирали фильтрованием и промывали Et₂O. Белое твердое вещество растворяли в смеси ACN:Н₂О в соотношении 1:1 и лиофилизировали с получением соединения 13 (87,9 мг, 83%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,78 (с, 3Н), 8,08 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1H), 2,37 (с, 6Н); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆, без внутреннего стандарта) δ -66,43; ЖХ/МС (APCI) m/z 229,0 [C₁₁H₁₁F₃N₂+H]⁺.

ПРИМЕР 14

Гидрохлорид 3-(5-(трифторметил)бензо[d]тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (14)

[0265] Раствор гидрохлорида 2-амино-4-(трифторметил)тиофенола (0,707 г, 3,08 ммоль) и 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (0,700 г, 3,08 ммоль) в 1 н. водном растворе HCl (15,4 мл) подвергали микроволновому облучению при 160°С в течение 60 минут. Смесь концентрировали и разбавляли EtOAc (50 мл) и водой (20 мл). Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4×30 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с образованием желтого остатка, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, DCM/0-10% МеОН, содержащий 7 н. NH₃) с образованием бледно-желтого масла, затвердевающего при хранении. Материал повторно растворяли в EtOAc/Et₂O и обрабатывали 2 н. HCl в Et₂O с получением соли HCl. Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали Et₂O с образованием 100 мг (10%) соединения 14 в виде почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,01 (уш. с, NH, 3Н), 8,39-8,35 (м, 3Н), 7,79 (дд, J=1,7, 8,5 Гц, 1H), 2,52 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 285,0 [C₁₃H₁₁F₃N₂S+H]⁺.

ПРИМЕР 15

Гидрохлорид 3-(5-(трифторметил)бензо[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (15)

[0266] Раствор 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (0,650 г, 3,82 ммоль) в ДХМ (19,1 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 2 каплями DMF с последующим добавлением хлорида оксалила (0,401 мл, 4,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, а затем концентрировали. Остаток помещали в ДХМ (19,1 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали основанием Хунига (2,00 мл, 11,5 ммоль) с последующим добавлением 2-амино-4-(трифторметил)фенола (0,677 ммоль, 3,82 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч, затем концентрировали с образованием неочищенного остатка, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с образованием 0,819 г (65%) метил-3-((2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 15-1 в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 330,0 [C₁₅H₁₄F₃NO₄+H]⁺.

[0267] Раствор соединения 15-1 (0,800 г, 2,430 ммоль) в TFA (12,2 мл) и АсОН (12,2 мл) выдерживали при 100°С в герметичной виале для микроволновой обработки в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали с образованием неочищенного метил-3-(5-(трифторметил)бензо[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 15-2, который также содержал 3-(5-(трифторметил)бензо[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту 15-3. Смесь использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС (APCI) m/z 312,0 [C₁₅H₁₂F₃NO₃+H]⁺.

[0268] Неочищенную смесь соединения 15-2 и соединения 15-3 (0,756 г, 2,43 ммоль) растворяли в THF (12,1 мл) и обрабатывали 1 М водным раствором LiOH (5,34 мл, 5,34 ммоль) и оставляли для перемешивания в течение ночи. Смесь подкисляли 1 н. HCl и концентрировали. Неочищенный материал растирали с гексанами с образованием 0,541 г (75%) соединения 15-3 в виде почти белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС (APCI) m/z 298,0 [C₁₄H₁₀F₃NO₃+H]⁺.

[0269] Раствор соединения 15-3 (0,540 г, 1,82 ммоль) в смеси толуола (4,54 мл) и t-BuOH (4,54 мл) обрабатывали порошковыми молекулярными ситами размером Et₃N (0,506 мл, 3,63 ммоль) и DPPA (0,471 мл, 2,18 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, затем нагревали до 90°С и оставляли для перемешивания в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через слой целита. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (20 мл), затем солевым раствором (20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с получением 0,299 г (45%) трет-бутил-(3-(5-(трифторметил)бензо[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 15-4 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 282,1 [C₁₈H₁₉F₃N₂O₃-C₄H₈+H]⁺.

[0270] Раствор соединения 15-4 (0,299 г, 0,812 ммоль) в EtOAc (4,06 мл) обрабатывали 2 н. HCl в Et₂O (4,06 мл, 8,12 ммоль). Полученный раствор перемешивали при кт до завершения реакции. Смесь концентрировали и полученное твердое вещество растирали с Et₂O и собирали фильтрацией с образованием 0,215 г (87%) соединения 15 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,91 (уш. с, NH, 3Н), 8,16 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=1,7, 8,6 Гц, 1H), 2,54 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 269,0 [C₁₃H₁₁F₃N₂O+H]⁺.

ПРИМЕР 16

Гидрохлорид 3-(5-(хлорбензол[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (16)

[0271] Раствор 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (0,650 г, 3,82 ммоль) в ДХМ (19,1 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 2 каплями DMF с последующим добавлением хлорида оксалила (0,401 мл, 4,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток помещали в ДХМ (19,1 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали основанием Хунига (2,00 мл, 11,5 ммоль) с последующим добавлением 2-амино-4-хлорфенола (0,548 г, 3,82 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч, затем концентрировали с образованием неочищенного остатка, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с образованием 0,604 г (54%) метил-3-((5-хлор-2-гидроксифенил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 16-1 в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 296,0 [C₁₄H₁₄ClN₂O₄+H]⁺.

[0272] Раствор соединения 16-1 (0,600 г, 2,03 ммоль) в TFA (10,1 мл) и АсОН (10,1 мл) выдерживали при 100°С в герметичной виале для микроволновой обработки в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали с образованием неочищенного метил-3-(5-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата, который повторно растворяли в THF (10,1 мл) и обрабатывали 1 М водным LiOH (4,46 мл, 4,46 ммоль). Полученную смесь оставляли для перемешивания при кт в течение ночи. Смесь концентрировали и растирали полученный остаток с гексанами с образованием 0,450 г (84%) получистой 3-(5-хлорбензол[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 16-2 в виде светло-коричневого порошка. ЖХ/МС (APCI) m/z 263,9 [C₁₃H₁₀ClNO₃+H]⁺.

[0273] Раствор соединения 16-2 (0,450 г, 1,71 ммоль) в смеси толуола (4,27 мл) и t-BuOH (4,27 мл) обрабатывали порошковыми молекулярными ситами размером Et₃N (0,476 мл, 3,41 ммоль) и DPPA (0,442 мл, 2,05 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, затем нагревали до 90°С и оставляли для перемешивания в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через слой целита. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (20 мл), затем солевым раствором (20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с получением 0,356 г (62%) трет-бутил-(3-(5-(хлорбензо[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 16-3 в виде желто-оранжевого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 335,0 [C₁₇H₁₉ClN₂O₃+H]⁺.

[0274] Раствор соединения 16-3 (0,356 г, 1,06 ммоль) в EtOAc (5,32 мл) обрабатывали 2 н. HCl в Et₂O (5,32 мл, 10,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при кт в течение 2 дней. Полученную суспензию концентрировали, повторно суспендировали в Et₂O и фильтровали. Собранное твердое вещество промывали Et₂O и высушивали с образованием 0,230 г (80%) соединения 16 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,97 (уш. с, NH, 3Н), 7,85 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 2,52 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 235,0 [C₁₂H₁₁ClN₂O+H]⁺.

ПРИМЕР 17

Гидрохлорид 3-(5-фтор-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (17)

[0275] Раствор 2-амино-4-фторанилина (0,278 г, 2,20 ммоль) и 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (0,500 г, 2,20 ммоль) в 1 н. водном растворе HCl (11,0 мл) подвергали микроволновому облучению при 160°С в течение 50 минут. Темную смесь фильтровали через пробку из силикагеля C₁₈ и промывали ACN. Фильтрат концентрировали с образованием неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (C₁₈ SiO₂, H₂O/ACN, буферизованный 0,1% муравьиной кислотой) с получением желаемого продукта. Материал повторно растворяли в EtOAc/Et₂O и обрабатывали 2 н. HCl в эфире с получением соли HCl. Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали Et₂O с образованием 0,250 г (45%) соединения 17 в виде почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,17 (уш. с, NH, 3Н), 7,76 (дд, J=4,5, 8,9 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=2,3, 8,7 Гц, 1H), 7,36 (дт, J=2,3, 9,4 Гц, 1H), 2,60 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 218,1 [C₁₂H₁₂FN₃+H]⁺.

ПРИМЕР 18

Гидрохлорид 3-(3-метоксифенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (18)

[0276] Магниевую стружку (0,260 г, 10,7 ммоль) добавляли в высушенную в печи герметизированную пробирку, оснащенную перегородкой баллоном с N₂. Добавляли безводный Et₂O (20 мл) с последующим добавлением 1-бром-3-метоксибензола (1,35 мл, 10,7 ммоль) и 46 мкл 1,2-дибромэтана. Флакон герметизировали и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до кт во флакон устанавливали перегородку и баллон с N₂. Во флакон добавляли раствор пропеллана (31,3 мл, 10,7 ммоль), герметизировали и перемешивали при 60°С в течение 3 дней. Флакон охлаждали до 0°С в атмосфере N₂ и в течение 10 минут через раствор барботировали СО₂. Добавляли Et₂O (40 мл) и 10 мл 2 н. NaOH. Смесь фильтровали через целит. Слои разделяли и промывали органические слои 2 М NaOH (20 мл). Объединенные водные слои подкисляли до рН 1 с помощью 2 н. HCl. Водные слои экстрагировали с помощью EtOAc (3×75 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали (MgSO₄) с получением 950 мг неочищенного остатка. Материал абсорбировали на целите и очищали посредством обращенно-фазной хроматографии с получением 350 мг (15%) 3-(3-метоксифенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 18-1 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,43 (с, 1H), 7,24-7,21 (м, 1H), 6,82-6,78 (м, 2Н), 6,76-6,75 (м, 1H), 3,74 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н).

[0277] Соединение 18-1 (0,688 г, 3,15 ммоль) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл и герметизировали в атмосфере N₂. Добавляли Et₃N (0,879 мл, 6,30 ммоль) и DPPA (0,800 мл, 3,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли молекулярные сита размером 4 и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали, а остаток абсорбировали на Florisil и очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с получением 437 мг (48%) трет-бутил(3-(3-метоксифенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 18-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,57 (с, 1H), 7,22-7,18 (м, 1H), 6,79-6,71 (м, 2Н), 6,74-6,73 (м, 1H), 3,73 (с, 3Н), 2,13 (с, 6Н), 1,39 (с, 9Н).

[0278] Соединение 18-2 (0,535 г, 1,85 ммоль) растворяли в 2 мл ДХМ и добавляли 1 мл TFA. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч, после чего определяли завершение реакции посредством ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали и при перемешивании добавляли 5 мл 1 н. раствора HCl в Et₂O. Смесь концентрировали и цикл повторяли три раза. При перемешивании добавляли 1 н. HCl в Et₂O (5 мл) и 10 мл Et₂O. Полученный белый осадок фильтровали и промывали Et₂O. Твердое вещество высушивали в течение ночи под высоким вакуумом с получением 340 мг (81%) соединения 18 в виде белого порошка. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,90 (уш. с, NH, 3Н), 7,25-7,22 (м, 1H), 6,84-6,70 (м, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 2,25 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 190,1 [C₁₂H₁₅NO+H]⁺.

ПРИМЕР 19

Гидрохлорид 3-(1,1-дифторэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (19)

[0279] В высушенную в печи круглодонную колбу, оснащенную перегородкой, вводили 0,305 М раствора пропеллана (62,0 мл, 18,9 ммоль) с последующим добавлением 0,5 М раствора бромида п-толилмагния (37,8 мл, 18,9 ммоль). Перегородку заменяли стеклянной пробкой, обернутой тефлоновой лентой, и перемешивали полученную мутную смесь при кт в течение 4 дней. Затем смесь охлаждали до 0°С и через смесь барботировали сухой газ (CaSO₄) СО₂ в течение 10 минут. Затем смесь подкисляли 1 н. HCl, разбавляли Н₂О (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4×30 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с образованием неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с получением 1,96 г (51%) 3-(р-толил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 19-1 в виде почти белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,4 (уш. с, СООН, 1Н), 7,11 (с, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 2,18 (с, 6Н).

[0280] Соединение 19-1 (4,74 г, 23,4 ммоль) добавляли в высушенный в печи флакон объемом 500 мл, оснащенный перегородкой и баллоном с N₂. Твердое вещество суспендировали в 70 мл сухого Et₂O и суспензию охлаждали до 0°С. По каплям добавляли MeLi (32,2 мл, 51,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, доводя ее температуру от 0°С до кт. Завершение реакции определяли посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 1 с помощью 1 н. HCl. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1×100 мл) и высушивали (Na₂SO₄). Соединение очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с получением 2,74 г (58%) 1-(3-(п-толил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)этан-1-она 19-2 в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,12 (с, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 2,19 (с, 6Н), 2,13 (с, 3Н).

[0281] Соединение 19-2 (2,50 г, 12,5 ммоль) растворяли в 2,7 М DeoxoFluor (13,9 мл, 37,4 ммоль) в толуоле. Реакционную смесь перемешивали в течение двух дней, после чего определяли завершение реакции посредством ТСХ. Реакционную смесь медленно добавляли к 100 мл насыщенного водного раствора NaHCO₃ с температурой 0°С. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Органические слои промывали солевым раствором и высушивали (Na₂SO₄). Растворитель удаляли и очищали остаток посредством флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с получением 1,45 г (52%) 1-(1,1-дифторэтил)-3-(п-толил)бицикло[1.1.1]пентана 19-3 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,12 (с, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 2,04 (с, 6Н), 1,61 (т, J=18,6 Гц, 3Н).

[0282] Соединение 19-3 (1,44 г, 6,48 ммоль) растворяли в 30 мл ACN и 30 мл воды. Добавляли NaIO₄ (13,9 г, 64,8 ммоль) с последующим добавлением RuCl₃⋅xH₂O (0,134 г, 0,648 ммоль). Добавляли ДХМ (10 мл) с последующим добавлением 10 мл воды и 10 мл ACN для облегчения перемешивания. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего определяли завершение реакции посредством ТСХ. Растворители удаляли в вакууме. Добавляли 300 мл 10% iPrOH/EtOAc. При интенсивном перемешивании добавляли MgSO₄. Смесь фильтровали через целит и удаляли растворитель с получением темно-оранжевого масла. Остаток абсорбировали на Florisil® и очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с получением 755 мг (60%) 3-(1,1-дифторэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 19-4 в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,57 (с, 1H), 2,02 (с, 6Н), 1,56 (т, J=18,7 Гц, 3Н).

[0283] Соединение 19-4 (0,735 г, 4,17 ммоль) растворяли в 12 мл t-BuOH. Et₃N (1,16 мл, 8,34 ммоль) добавляли DPPA (0,989 мл, 4,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли молекулярные сита размером 4. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Затем к реакционной смеси добавляли обратный холодильник и нагревали ее с обратным холодильником в течение ночи. Затем молекулярные сита размером 4 удаляли фильтрованием, а реакционную смесь концентрировали. Соединение абсорбировали на Florisil® и очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc : гексаны) с получением 175 мг (17%) трет-бутил-(3-(1,1-дифторэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 19-5 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,61 (с, 1H), 1,95 (с, 6Н), 1,56 (т, J=18,6 Гц, 3Н), 1,37 (с, 9Н).

[0284] Соединение 19-5 (0,161 г, 0,651 ммоль) растворяли в 2 мл ДХМ и добавляли 1 мл TFA. Завершение реакции определяли через 2 ч посредством ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали и при перемешивании добавляли 1 н. HCl в Et₂O (5 мл). Смесь концентрировали и цикл повторяли три раза. При перемешивании добавляли 1 н. HCl в Et₂O (5 мл) и 10 мл Et₂O. Полученный белый осадок фильтровали и промывали Et₂O. Твердое вещество высушивали в течение ночи под высоким вакуумом с получением 96 мг (80%) соединения 19 в виде белого порошка. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,03 (с, 3Н), 2,07 (с, 6Н), 1,61 (т, J=18,8 Гц, 3Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 148,1 [C₇H₁₁F₂N+H]⁺.

ПРИМЕРЫ 20 И 21

Гидрохлорид 3-(1,1-дифтор-2-метилпропил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (20) и гидрохлорид 3-(1-фтор-2-метилпроп-1-ен-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (21)

[0285] 3-(метоксикарбонил)бицикло-[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (5,00 г, 29,4 ммоль) растворяли в 30 мл ДХМ в атмосфере N₂. Добавляли хлорид оксалила и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Растворитель удаляли и отслеживали реакцию с помощью ¹Н ЯМР. Материал растворяли в 30 мл THF и охлаждали до -78°С в атмосфере N₂. Добавляли 2,0 М iPrMgBr в Et₂O (14,7 мл 29,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и гасили при -78°С насыщенным водным NH₄Cl. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×75 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл). Раствор высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенную смесь очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с получением 3,91 г (68%) метил-3-изобутирилбицикло-[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 20-1 в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,62 (с, 3Н), 2,88 (сеп, J=6,9 Гц, 1H), 2,25 (с, 6Н), 0,97 (д, J=6,8 Гц, 6Н).

[0286] Соединение 20-1 (1,00 г, 5,10 ммоль) растворяли в чистом Deoxo-Fluor® (3,76 мл, 20,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 15 мл EtOAc и полученную смесь медленно перемешивая добавляли при температуре 0°С в 75 мл насыщенного водного раствора NaHCO₃. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл) и высушивали (Na₂SO₄). Растворитель удаляли и очищали остаток посредством колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc : гексаны) с получением 850 мг бесцветного масла, которое представляет собой неразделимую смесь метил-3-(1,1-дифтор-2-метилпропил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 20-2 и метил-3-(1-фтор-2-метилпроп-1-ен-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 21-2. Соединение 20-2: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,24 (с, 3Н), 2,17-1,08 (м, 1H), 2,14 (с, 6Н), 0,97 (д, J=7,2 Гц, 6Н); Соединение 21-2: 2,13 (с, 3Н), 2,25 (с, 6Н), 1,61-1,57 (м, 6Н).

[0287] Смесь соединения 20-2 и соединения 21-2 (0,800 г, 3,67 ммоль) растворяли в 15 мл смеси 4:1 THF/вода. Добавляли LiOH (0,769 г, 18,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч при кт, после чего определяли ее завершение посредством ТСХ. THF удаляли и подкисляли смесь до рН 1 с помощью 1 н. HCl (водн.). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (75 мл) и высушивали (Na₂SO₄). Смесь высушивали в высоком вакууме с получением 572 мг смеси 3-(1,1-дифтор-2-метилпропил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 20-3 и 3-(1-фтор-2-метилпроп-1-ен-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 21-3. Соединение 20-3: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,51 (с, 1H), 2,15-2,08 (м, 1H), 2,09 (с, 6Н), 0,973 (д, J=6,8 Гц, 6Н); Соединение 21-3: 12,51 (с, 1H), 2,19 (с, 6Н), 1,61-1,57 (м, 6Н).

[0288] Смесь соединения 20-3 и соединения 21-3 (1,00 г, 4,90 ммоль) растворяли в 14 мл сухого t-BuOH. Добавляли Et₃N (1,36 мл, 9,79 ммоль) и затем DPPA (1,05 мл, 4,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч и добавляли молекулярные сита размером 4. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, а затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтровали, а растворитель удаляли в вакууме. Реакционную смесь растворяли в 50 мл EtOAc и промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали (Na₂SO₄). Остаток абсорбировали на Florisil® и очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с образованием 430 мг трет-бутил-(3-(1,1-дифтор-2-метилпропил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 20-4 в виде белого твердого вещества и 302 мг трет-бутил-(3-(1-фтор-2-метилпроп-1-ен-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 21-4 в виде белого твердого вещества. Соединение 20-4: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,60 (с, 1H), 2,19-2,07 (м, 1H), 2,02 (с, 6Н), 1,37 (с, 9Н), 0,96 (д, J=6,8 Гц, 6Н). Соединение 21-4: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,57 (с, 1H), 2,11 (с, 6Н), 1,59-1,56 (м, 6Н), 1,37 (с, 9Н).

[0289] Соединение 20-4 (0,400 г, 1,45 ммоль) растворяли в 2 мл ДХМ и добавляли 1 мл TFA. Завершение реакции определяли через 2 ч посредством ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали и при перемешивании добавляли 1 н. HCl в Et₂O (5 мл). Смесь концентрировали и цикл повторяли три раза. При перемешивании добавляли 1 н. HCl в Et₂O (5 мл) и 10 мл Et₂O. Белый осадок фильтровали, промывали Et₂O и твердое вещество высушивали в течение ночи под высоким вакуумом с получением 210 мг (68%) соединения 20 в виде белого порошка. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,03 (с, 3Н), 2,21-2,09 (м, 1H), 2,13 (с, 6Н), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 176,1 [C₉H₁₅F₂N+H]⁺.

[0290] Соединение 21-4 (0,250 г, 0,979 ммоль) растворяли в 2 мл ДХМ и добавляли 1 мл TFA. Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, по истечении которых определяли завершение реакции посредством ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали и при перемешивании добавляли 5 мл 1 н. раствора HCl в Et₂O. Смесь концентрировали и цикл повторяли три раза. При перемешивании добавляли 1 н. HCl в Et₂O (5 мл) и 10 мл Et₂O. Белый осадок фильтровали, промывали Et₂O и твердое вещество высушивали в течение ночи под высоким вакуумом с получением 121 мг (64%) соединения 21 в виде белого порошка. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,96 (с, 3Н), 2,22 (с, 6Н), 1,60-1,59 (м, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 156,1 [C₉H₁₄FN+H]⁺.

ПРИМЕР 22

Гидрохлорид 3-фенилбицикло[1.1.1]пентан-1-амина (22)

[0291] К раствору пропеллана (0,34 М в Et₂O, 50,0 мл, 17,0 ммоль) добавляли PhMgBr (3 М в Et₂O, 5,67 мл, 17,0 ммоль). Реакционный флакон закрывали и перемешивали при кт. Через 4 дня смесь охлаждали до -78°С и через смесь барботировали сухой газ (CaSO₄) СО₂ в течение 10 минут. Смесь нагревали до 0°С в течение 10 мин, а затем подкисляли 2 н. HCl, разбавляли Н₂О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с образованием неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с получением 3-фенилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 22-1 (900 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,20 (м, 5Н), 2,37 (с, 6Н).

[0292] Соединение 22-1 (366 мг, 1,95 ммоль) растворяли в t-BuOH (9,73 мл). Добавляли активированное молекулярное сито размером 3 (500 мг), а затем Et₃N (543 мкл, 3,89 ммоль) и DPPA (503 мкл, 2,34 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 30°С в течение 4 ч, а затем нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Смесь охлаждали до кт и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло разбавляли EtOAc (50 мл) и H₂O (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с образованием трет-бутил-(3-фенилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 22 (310 мг, 61%) в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,27 (м, 2Н), 7,24-7,19 (м, 3Н), 2,28 (с, 6Н), 1,47 (с, 9Н). ЖХ/МС (APCI) m/z 160,1 [C₁₆H₂₁NO₂-C₅H₉O₂+H]⁺.

ПРИМЕР 23

Гидрохлорид (S)-2-амино-3-метил-N-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)бутанамина (23)

[0293] Трет-бутил-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (0,500 г, 0,198 ммоль) обрабатывали 4 н. HCl в диоксане (2 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный 3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина гидрохлорид 23-1 использовали без дополнительной очистки.

[0294] Суспензию соединения 23-1 (0,190 г, 1,01 ммоль) в ДХМ обрабатывали Et₃N (0,413 мл, 2,96 ммоль), (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилмасляной кислотой (0,330 г, 1,50 ммоль) и HATU (0,760 г, 2,00 ммоль), затем оставляли для перемешивания при кт в течение 2 ч. Смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl. Органический слой высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с образованием неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с получением 220 мг (63%) трет-бутил-(S)-(3-метил-1-оксо-1-((3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)амино)бутан-2-ил)карбамата 23-2, который использовали сразу же на следующей стадии.

[0295] Соединение 23-2 (0,200 г, 0,571 ммоль) обрабатывали 4 н. HCl в диоксане (2 мл) и оставляли для перемешивания при кт на 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток лиофилизировали из смеси H₂O/ACN с получением 150 мг (91%) соединения 23 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,17 (с, 1H), 8,03 (с, 3Н), 3,50-3,51 (м, 1H), 2,26 (с, 6Н), 2,08-2,13 (м, 1H), 0,94-0,97 (м, 6Н); ЖХ/МС (ESI⁺) m/z 251,2 [C₁₁H₁₇F₃N₂O+H]⁺.

ПРИМЕР 24

Этил-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (24)

[0296] Суспензию гидрохлорида 3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (0,190 г, 1,01 ммоль) в ДХМ (1 мл) охлаждали до 0°С, затем обрабатывали Et₃N (0,441 мл, 3,16 ммоль) с последующей обработкой этилхлорформиатом (0,106 мл, 1,11 ммоль). Полученному раствору позволяли прогреться до кт при перемешивании. После достижения раствором кт растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали полученный остаток посредством флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с образованием 100 мг (45%) соединения 24 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,10 (с, 1H), 4,11-4,13 (м, 2Н), 2,24 (с, 6Н), 1,23-1,27 (м, 3Н); ЖХ/МС (ESI⁺) m/z 246,1 [C₉H₁₂F₃NO₂+Na]⁺.

ПРИМЕР 25

Гидрохлорид 3-(4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (25)

[0297] Репрезентативная процедура (реакция была проведена в 5 параллельных партиях с использованием суммарно 17,77 г исходного тиоамида). Метил-3-карбамотиоилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат (3,00 г, 16,2 ммоль) добавляли в пробирку для микроволновой обработки объемом 20 мл. 1-Бромбутан-2,3-дион (1,74 мл, 17,0 ммоль) растворяли в 16 мл МеОН и добавляли в виалу. Реакционную смесь выдерживали при 100°С с использованием микроволнового реактора Biotage Initiator в течение 30 минут, а затем объединяли с другими партиями и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь разделяли между насыщ. водн. раств. NaHCO₃ и EtOAc, а затем водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт адсорбировали на Celite®, а затем очищали посредством флэш хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с образованием желтого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали путем растирания желтого твердого вещества (2х) с гексанами с образованием 19,4 г (80%) метил-3-(4-ацетилтиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 25-1 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 252,0 [C₁₂H₁₃NO₃S+H]⁺.

[0298] Репрезентативная процедура (реакция была проведена в 4 параллельных партиях с использованием суммарно 18,1 г соединения 25-1). Соединение 25-1 (4,10 г, 16,3 ммоль) суспендировали в 9 мл Deoxo-Fluor и нагревали до 60°С. Смесь становилась прозрачным раствором через 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем охлаждали до кт. Неочищенную реакционную смесь с помощью пипетки осторожно добавляли к раствору 800 мл насыщ. водн. раств. NaHCO₃ и 100 мл EtOAc при 0°С. (Примечание: в процессе гашения реакции в отсутствие EtOAc наблюдалось бурное газообразование). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт адсорбировали на Celite®, а затем очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексаны) с образованием 15,2 г (77%) метил-3-(4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 25-2 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 274,0 [C₁₂H₁₃F₂NO₂S+H]⁺.

[0299] К раствору соединения 25-2 (13,5 г, 49,4 ммоль) в THF (99 мл) и воде (24,7 мл) при 0°С добавляли LiOH⋅H₂O (4,15 г, 99 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Затем в вакууме удаляли растворитель и разбавляли реакционную смесь водой до ~100 мл. Водный слой промывали Et₂O, а затем подкисляли до рН 3 с помощью 1 н HCl. Затем водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с образованием 12,1 г (95%) 3-(4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 25-3 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 260,0 [C₁₁H₁₁F₂NO₂S+H]⁺.

[0300] Соединение 25-3 (13,6 мг, 52,5 ммоль) растворяли в t-BuOH (131 мл) и безводном толуоле (131 мл). Добавляли активированные молекулярные сита размером 3 (13,0 г), а затем Et₃N (14,6 мл, 105 ммоль) и DPPA (13,6 мл, 62,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 30°С в течение 4 ч, а затем нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Раствор охлаждали до кт, а затем фильтровали через слой Celite®. Затем слой промывали EtOAc (50 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт адсорбировали на Celite®, а затем очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с образованием 13,1 г (75%) трет-бутил-(3-(4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 25-4 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 331,1 [C₁₅H₂₀F₂N₂O₂S+H]⁺.

[0301] Раствор соединения 25-4 (13,0 мг, 39,3 ммоль) в безводном ДХМ (98 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали TFA (98 мл) при кт. Через 90 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли Et₂O (50 мл), что приводило к выделению белого твердого вещества из раствора. Неоднородный раствор обрабатывали HCl (4 н. в Et₂O, 20 мл, 80,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и процесс дополнительно повторяли 2 раза, используя 20 мл и 10 мл 4 н. HCl в диоксане соответственно. Суспензию концентрировали, а оставшееся твердое вещество растирали с Et₂O. Осадок собирали фильтрованием и промывали Et₂O. Белое твердое вещество высушивали в вакууме с получением 10,2 г (97%) соединения 25 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆, 60 С) δ 8,92 (с, 3Н), 7,96 (т, J=1,1 Гц, 1H), 2,45 (с, 6Н), 1,99 (т, J=18,8 Гц, 3Н); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆, 60°С, без внутреннего стандарта) δ -84,32; ЖХ/МС (APCI) m/z 231,0 [C₁₀H₁₂F₂N₂S+H]⁺.

ПРИМЕР 26

(5Z,8Z,11Z,14Z)-N-(3-(4-(Трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)икоза-5,8,11,14-тетраенамид (26)

[0302] Следующие операции выполняли с обеспечением сведения к минимуму воздействия света. Раствор (5Z,8Z,11Z,14Z)-икоза-5,8,11,14-тетраеновой кислоты (40 мг, 0,131 ммоль) в ДХМ (0,9 мл) и DMF (10 мкл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли хлорид оксалила (23 мкл, 0,263 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч с последующим добавлением раствора соединения 1 (107 мг, 0,394 ммоль) в пиридине (32 мкл, 0,394 ммоль). Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение еще 30 минут. Смесь разбавляли ДХМ (5 мл) и промывали 10% водным раствором HCl и водой. Органический слой высушивали (Na₂SO₄), концентрировали и очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с образованием 62 мг (91%) соединения 26 в виде вязкого бледно-желтого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,65 (с, 1H), 5,86 (уш. с, 1H), 5,43-5,30 (м, 8Н), 2,86-2,79 (м, 6Н), 2,56 (с, 6Н), 2,18-2,03 (м, 6Н), 1,72 (квин, J=7,4 Гц, 2Н), 1,39-1,24 (м, 6Н), 0,89 (т, J=6,8 Гц, 3Н).

ПРИМЕР 27

(5Z,8Z,11Z,14Z)-N-(3-(5-метил-4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)икоза-5,8,11,14-тетраенамид (27)

[0303] Следующие операции выполняли с обеспечением сведения к минимуму воздействия света. Раствор (5Z,8Z,11Z,14Z)-икоза-5,8,11,14-тетраеноевой кислоты (40 мг, 0,131 ммоль) в ДХМ (0,9 мл) и DMF (10 мкл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли хлорид оксалила (23 мкл, 0,263 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч с последующим добавлением раствора соединения 2 (112 мг, 0,394 ммоль) в пиридине (32 мкл, 0,394 ммоль). Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение еще 30 минут. Смесь разбавляли ДХМ (5 мл) и промывали 10% водным раствором HCl и водой. Органический слой высушивали (Na₂SO₄), концентрировали и очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, гексаны/EtOAc) с образованием 71 мг (>99%) соединения 27 в виде вязкого бледно-желтого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,84 (уш. с, 1H), 5,43-5,30 (м, 8Н), 2,85-2,79 (м, 6Н), 2,54 (q, J=1,8 Гц, 3Н), 2,50 (с, 6Н), 2,17-2,03 (м, 6Н), 1,71 (квин, J=7,4 Гц, 2Н), 1,40-1,24 (м, 6Н), 0,89 (т, J=6,8 Гц, 3Н).

ПРИМЕР 28

Гидрохлорид 3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (28)

[0304] Соединение 28 получали с использованием процедуры, описанной в публикации патента США №2016/0075654, которая включена в настоящий документ путем ссылки.

ПРИМЕР А

ТЕСТ С ВВЕДЕНИЕМ ФОРМАЛИНА В ЛАПУ

[0305] Одно тестируемое соединение или несущую среду вводили каждой крысе или мыши в каждой опытной группе (8 крыс или мышей в группе). Использовали накормленных самцов крыс линии Спрег-Доули весом 200-225 г или накормленных самцов мышей линии ICR весом 23±3 г. Тестируемые соединения вводили в концентрации 30 мг/кг или 60 мг/кг; морфин вводили в концентрации 5 мг/кг; а ацетаминофен вводили в концентрации ≥300 мг/кг. Контрольная группа получала несущую среду (9% PEG400/0,5% PVP/0,5% Tween-80/90% 0,5% CMC в воде для крыс или 5% DMSO/15% PEG400/10% HPbCD/0,9% солевой раствор для мышей). Через 30 минут 2% раствор формалина (0,05 мл) вводили в одну заднюю лапу (под подошву) каждой крысы. В случае мышей через 10 минут 2% раствор формалина (0,02 мл) вводили в одну заднюю лапу (под подошву) каждой мыши. Реакции измеряли каждые 5 минут после инъекции формалина в течение 35 минут. Результаты, представленные 6 таблице 2, относятся к пероральному введению крысам, а результаты, представленные в таблице 3, относятся к внутрибрюшинному введению мышам. В таблицах 2 и 3 значение «А» означает лизание лапы <70 секунд, «В» означает ≥70 и <165 секунд: лизания лапы, а «С» означает ≥165 секунд лизания лапы.

[0306] Результаты показаны в таблицах 2 и 3. Как показано в таблицах 2 и 3 соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq) (Ir), (Is) и (It) или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений существенно уменьшали болевую реакцию как в ранней/острой фазе (0-10 минут), так и в поздней/тонической фазе (10-35 минут). Результаты показывают, что соединения, описанные в настоящем документе, обладают значимыми анальгетическими свойствами.

ПРИМЕР В

ТЕСТ С ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ БОЛЕВОЙ РЕАКЦИЕЙ, ИНДУЦИРУЕМОЙ УФ-ИЗЛУЧЕНИЕМ СПЕКТРА В

[0307] УФ-облучение спектра В поверхности задней лапы использовали для индуцирования кожной воспалительной болевой реакции у накормленных крыс линии Спрег-Доули весом 175-300 г. В день -3 животных привязывали, а на подошвенную поверхность левой задней лапы воздействовали 350 мДж/см² УФ-излучения спектра В с использованием узкополосного источника УФ-излучения спектра В (Daavlin®, г. Брайан, штат Огайо, США). После УФ-облучения спектра В животных возвращали в свои клетки. Термическую аллодинию оценивали до введения дозы и приблизительно через 1, 2 и 4 часа после введения дозы в день 0 с использованием тестового устройства для теплового облучения подошвы (IITC Life Sciences©; г. Вудленд-Хиллз, штат Калифорния, США). Животных помещали в отдельные акриловые камеры на стеклянной платформе, нагретой до 30±2°С, и оставляли для привыкания к окружающей обстановке в течение минимум 15 минут перед тестом. Воздействовали стимулом на подошвенную поверхность и активировали таймер. Интенсивность стимула устанавливали таким образом, чтобы задержки до отведения лапы из-за повреждения составляли приблизительно 12-18 секунд. Значения задержки до отведения лапы регистрировали при первом появлении защитного поведения (отведение, одергивание, кусание и/или лизание лапы). Для каждой задней лапы измеряли три задержки до отведения лапы в каждой временной отметке. Среднее из 3 значений определяли как задержку до отведения лапы для данной временной отметки. Для предотвращения травмирования животного использовали максимальный период стимуляции, равный 30 секундам. Среднее значение и стандартную ошибку среднего (SEM) определяли для каждой лапы для каждой группы лечения в каждую временную отметку. Тестируемые соединения вводили перорально в концентрациях 3, 10, 30 или 100 мг/кг; целекоксиб вводили перорально в концентрации 30 мг/кг; а ацетаминофен вводили перорально в концентрации 300 мг/кг. Контрольная группа получала несущую среду (стерильную воду). В таблице 4 значение «А» означает задержку до отведения лапы ≥8 секунд, «В» означает задержку до отведения лапы ≥6 и <8 секунд, а «С» означает задержку до отведения лапы <6 секунд.

[0308] Результаты, представленные в таблице 4, относятся к пероральному введению у крыс. Как показано в таблице 4, соединения формул (Ie), (Ih) и (Ik) или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений существенно снижали реакцию на боль через 1, 2 и 4 ч. Результаты показывают, что соединения, описанные в настоящем документе, имеют по меньшей мере сопоставимые или улучшенные анальгетические свойства при воспалении по сравнению с таковыми ацетаминофена и НПВП, например целекоксиба. Кроме того, в то время как ацетаминофен вводили в дозе 300 мг/кг, соединения формул (Ie), (Ih) и (Ik) или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеупомянутых соединений вводили в дозе 3 мг/кг, 10 мг/кг и 100 мг/кг. Таким образом, сопоставимые или улучшенные анальгетические свойства при воспалении были обеспечены при существенно более низких дозах соединений, описанных в настоящем документе (например, приблизительно в 100 раз, приблизительно в 30 раз и приблизительно в 3 раза), по сравнению с дозами ацетаминофена. Поскольку более низкая доза соединений, описанных в настоящем документе, необходима для достижения сопоставимых или улучшенных анальгетический свойств при воспалении, ожидается, что организм субъекта будет лучше переносить соединения, описанные в настоящем документе, по сравнению с АРАР.

ПРИМЕР С

ТЕСТ НА ОСТЕОАРТРИТНУЮ БОЛЬ

[0309] Остеоартритную боль индуцировали у накормленных самцов крыс линии Спрег-Доули весом 150-250 г путем введения 2 мг мононатрия иодоацетета (MIA) в левый коленный сустав. Механическую аллодинию измеряли с помощью цифрового устройства Randall-Selitto (dRS; IITC Life Sciences©; г. Вудленд-Хиллз, штат Калифорния, США). Перед тестом животным позволяли привыкнуть к испытательному помещению в течение минимум 15 минут. Животных привязывали веревкой, чтобы удержать его, но при этом сохранить свободу движения задних конечностей для проведения теста. Коленный сустав стимулировали тупым наконечником и постепенно увеличивали давление в течение приблизительно 10 секунд. Пороговые значения сжатия сустава регистрировали при первом появлении защитного поведения (произведение звуков, борьба или отведение). В каждую временную отметку проводили одну оценку для каждого сустава, и для предотвращения травмирования животного использовали максимальную стимуляцию, равную 500 граммам. Механическую аллодинию оценивали перед инъекцией MIA, а затем через 14 суток. Через 14 дней вводили опытные или контрольные образцы один раз в день в течение 7 дней и оценивали механическую аллодинию до введения дозы, через 1, 2 и 4 часа после введения дозы в дни 0, 3 и 6. Тестируемые соединения вводили перорально в концентрациях 3, 10, 30 или 100 мг/кг, а целекоксиб вводили перорально в концентрации 30 мг/кг. Контрольная группа получала несущую среду (стерильную воду). После дня 0 в группах, получающих дозу 100 мг/кг, уменьшали дозу до 3 мг/кг. В таблице 5 «А» означает сжатие сустава с давлением ≥375 граммов, «В» означает сжатие сустава с давлением ≥325 и <375 граммов, а «С» означает сжатие сустава с давлением <325 граммов.

[0310] Результаты, представленные в таблице 5, относятся к пероральному введению у крыс. Как показано в таблице 5, соединения формулы (Ie) или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений существенно снижали реакцию на боль через 1, 2 и 4 ч в дни 0, 3 и 6. Как показано в данных, приведенных в таблице 5, соединения, описанные в настоящем документе, обладают сопоставимыми или улучшенными анальгетическими свойствами при остеоартрите по сравнению с таковыми у НПВП, например целекоксиба. Кроме того, начиная с 3-го дня, были получены сопоставимые или улучшенные анальгетические свойства при остеоартрите по сравнению со всеми дозами целекоксиба, оцененными для соединений, описанных в настоящем документе.

ПРИМЕР D

ТЕСТ НА БОЛЬ ПОСЛЕ РАЗРЕЗА (БРЕННАНА)

[0311] Связанную с разрезом боль индуцировали у накормленных крыс линии Спрег-Доули весом 180-300 г путем выполнения подошвенного разреза размером 1 см на левой задней лапе и разрез выполняли с обеспечением имитации боли и чувствительности, схожей с описываемой пациентами после хирургического вмешательства. Дозу вводили во время разреза и измеряли спонтанную боль через 4 и 24 часа после введения с использованием совокупного количества баллов по шкале боли. Непривязанных животных помещали на металлическую сетчатую платформу и позволяли им адаптироваться в течение приблизительно 15 мин. За каждым животным тщательно наблюдали в течение 1-минутного периода, повторяющегося каждые 5 мин в течение 1 ч (всего 12 раз). В зависимости от положения, принимаемого ногой в течение периода оценки, присваивали балл 0, 1 или 2. Полную нагрузку на лапу (балл = 0) констатировали при наличии побледнения или деформации сеткой на коже подошвенной поверхности раны на лапе. При полном отведении лапки от сетки или при одном или более случаев лизания или одергивания ставили 2 балла, при этом факты лизания и одергивания фиксировали, но не подсчитывали. При соприкосновении подошвенной поверхности лапы с сеткой без побледнения или деформации ставили 1 балл. Для каждого животного вычисляли сумму 12 оценок, полученных в течение 1-часового сеанса (максимальное количество баллов = 24). Наблюдения проводили в течение 4-го и 24-го часов. Тестируемые соединения вводили перорально в концентрациях 10, 30 или 100 мг/кг, а кетопрофен вводили подкожно в концентрации 10 мг/кг. Контрольная группа получала несущую среду (стерильную воду). В таблице 6 «А» означает, что общее количество баллов по шкале боли составляет ≤11, «В» >11 и ≤16, а «С» >16.

[0312] Результаты, представленные в таблице 6, относятся к пероральному введению у крыс. Как показано в таблице 6, соединения формулы (Ie) или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений существенно снижали реакцию на боль через 4 и 24 ч. Результаты, приведенные в таблице 6, показывают, что соединения, описанные в настоящем документе, имеют по меньшей мере сопоставимые или улучшенные анальгетические свойства при разрезе по сравнению с таковыми кетопрофена (НПВП).

ПРИМЕР Е

ТЕСТ НА НЕЙРОПАТИЧЕСКУЮ БОЛЬ ВСЛЕДСТВИЕ ЛИГИРОВАНИЯ СПИННОМОЗГОВОГО НЕРВА (SNL)

[0313] Нейропатию индуцировали у накормленных самцов крыс линии Спрег-Доули весом 75-100 г путем хирургического лигирования 4-го и 5-го поясничных спинномозговых нервов (L4 и L5), то есть процедуры, также известной как лигирование спинномозгового нерва (SNL). Животных помещали в отдельные акриловые камеры на металлической решетчатой поверхности и позволяли привыкнуть к окружающей обстановке в течение как минимум 15 минут перед тестом. Механическую чувствительность оценивали с помощью 8 волокон Семмес-Вайнштейна (Stoelting©; г. Вуд-Дэйл, штат Иллинойс, США) с различной жесткостью (0,4, 0,6, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 и 15 г) в соответствии со способом «вверх-вниз» для определения 50%-х порогов реакции. Каждое волокно размещали перпендикулярно подошвенной поверхности с силой, достаточной для появления небольшого изгиба из-за упора в лапу, и удерживали в течение приблизительно 6 секунд или до появления положительной реакции (резкое отведение лапы). Тестирование начинали с волокна массой 2,0 г. При отсутствии реакции, выражающейся в отведении лапы, прикладывали следующий более сильный стимул. При отведении лапы использовали следующий более слабый стимул. Этот процесс повторяли до получения 4 реакций после первоначального изменения реакции (от отсутствия реакции до положительной реакции или от положительной реакции до отсутствия реакции). Испытание останавливали при отсутствии реакции животного на использование самого сильного волокна или при возникновении реакции животного на использование самого слабого волокна. 50%-й порог реакции вычисляли по формуле:

50%-й порог реакции (g)=(10^(Xf+kδ))/10000;

Xf = значение (в логарифмических единицах) конечного используемого волокна фон Фрея;

k = табличное значение для типа положительных/отрицательных реакций (см. Chaplan, et al. "Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw" J. Neurosci. Meth. 53.1 (1994): 56-63);

δ = среднее различие (в логарифмических единицах) между стимулами.

[0314] Среднее значение и стандартную ошибку среднего (SEM) определяли для каждой лапы для каждой группы лечения в каждую временную отметку. Пороговые значения определяли перед хирургическим вмешательством и еще раз через 14 дней. Через 14 дней вводили тестируемые или контрольные соединения и снова определяли пороговые значения через 1, 2 и 4 часа после введения соединения. Медианные пороги реакции у животных, получавших соединение, сравнивали с таковыми для животных, получавших несущую среду, для определения антиаллодинической эффективности тестируемых и контрольных соединений. Тестируемые соединения вводили перорально в концентрациях, 10, 30 или 100 мг/кг, а габапентин вводили перорально в концентрации 100 мг/кг. Контрольная группа получала несущую среду (стерильную воду). В таблице 7 «А» означает, что 50%-й порог составляет ≥8 граммов, «В» означает, что 50%-й порог составляет ≥6 и <8 граммов, а «С» означает, что 50%-й порог составляет <6 граммов.

[0315] Результаты, представленные в таблице 7, относятся к пероральному введению у крыс. Как показано в таблице 7, соединения формулы (Ie) или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений существенно снижали реакцию на боль через 1, 2 и 4 ч. Данные, приведенные в таблице 7, показывают, что соединения, описанные в настоящем документе, имеют по меньшей мере сопоставимые или улучшенные анальгетические свойства при нейропатической боли по сравнению с габапентином.

ПРИМЕР F

ТЕСТ С НПВП И ОПИОИДНЫМИ РЕЦЕПТОРАМИ

[0316] Соединения подвергали скринингу в виде растворов в ДМСО с концентрацией 10 мкМ, 100 мкМ или 200 мкМ, при этом значения отражают процент ингибирования контроль-специфического связывания. В таблице 8 показано отсутствие значимой in vitro активности соединений формул (Ie) и (Ir) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений, по отношению к группе ЦОГ-1/ЦОГ-2 или опиоидным рецепторам. Эти данные указывают, что соединения, описанные в настоящем документе, имеют механизм действия, отличающийся от механизма действия НПВП и опиоидов. Поскольку отсутствуют аналогичные НПВП и опиоидам механизмы действия, специалисту в данной области будет понятно, что нежелательных побочных эффектов, связанных с ингибированием рецепторов ЦОГ (НПВП) и активацией опиоидных рецепторов (опиоиды), можно избежать с помощью соединений, описанных в настоящем документе. Кроме того, известно, что опиоиды теряют свою анальгетическую эффективность после непрерывного введения. (См. Benyamin, et al. "Opioid Complications and Side Effects" Pain Physician 11 (2008): S105-S120). Поскольку данные показывают, что соединения, описанные в настоящем документе, имеют другой механизм действия по сравнению с опиоидами, среднему специалисту в данной области будет понятно, что соединения, описанные в настоящем документе, предположительно не будут терять свою анальгетическую активность, как опиоиды, после продолжительного введения.

ПРИМЕР G

ТЕСТ НА ПРЕДПОЧТЕНИЕ МЕСТ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА (ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ)

[0317] Для оценки подкрепляющих свойств соединений формулы (Ie) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений у взрослых самцов мышей C57BL/6 использовали модель предпочтения мест введения препарата (СРР). Аппарат для реализации модели СРР состоял из испытательного блока из Plexiglas©, имеющего три отсека (А, В, С) (9 см × 9 см × 16 см), выполненные с возможностью предоставления доступа во все камеры. Отсеки А и С имели пол и стены с различной текстурой. Мышей помещали в средний отсек со свободным доступом в другие отсеки. В 1-й и 2-й дни оценивали «первичное предпочтение камеры», помещая животное в среднюю камеру два раза в день (в первой и во второй половине дня) на 30 мин в течение двух последовательных дней, причем камеру с наибольшей продолжительностью пребывания называли «предпочтительной камерой». В «дни парного введения лекарственного средства» (дни 5, 6, 7 и 8) мышам вводили интраперитонеально несущую среду (50 мМ лимонной кислоты) в первой половине дня в предпочтительной камере и лекарственное средство/несущую среду во второй половине дня в непредпочтительной камере в течение четырех последовательных дней. Утром 9-го дня (на следующий день после последнего парного введения лекарственных средств) оценивали «предпочтение камеры с лекарственным средством» путем помещения мыши (без выполнения инъекции) в среднюю камеру при свободном доступе ко всем камерам на 30 минут. Такую процедуру повторяли через пять дней (четырнадцатый день) без проведения какого-либо лекарственного лечения.

[0318] В качестве результата теста фиксировали время, проведенное в дни 9 и 14 (например, в день 0 и день 5 соответственно после последнего введения лекарственного средства) в камере, связанной с лекарственным средством. Данные представлены на ФИГ. 1. У мышей, которым вводили морфин в наименее предпочтительной камере в течение 4 последовательных дней, наблюдали значительное увеличение времени пребывания в наименее предпочтительной камере (p<0,0001) на 9-й и 14-й день (1-й и 5-й дни после последнего введения лекарственного средства). Напротив, не наблюдали увеличения времени пребывания в непредпочтительной камере, если в наименее предпочтительной камера вводили солевой раствор, АРАР или тестируемые соединения 2 или 28 ни на 9-й или 14-й день, ни на 0-й или 5-й день. Эти результаты показывают, что соединения, описанные в настоящем документе, с меньшей вероятностью приводят к злоупотреблению по сравнению с опиоидами, такими как морфин.

ПРИМЕР Н

ТЕСТ НА БИОДОСТУПНОСТЬ

[0319] Биодоступность при пероральном введении соединений формул (Ie), (Ih), (Ik) и (Ir) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений оценивали у самцов крыс линии Спрег-Доули (SD) весом 200-225 г натощак. Соединения вводили в дозе 3 мг/кг (в/в) и 30 мг/кг (перорально). Если не указано иное, соединения растворяли в 0,9% солевом растворе для внутривенного введения и 100% стерильной воде для перорального введения. Фармакокинетические параметры определяли с использованием ПО Phoenix WinNonlin (версия 7.0).

[0320] Результаты, представленные в таблице 9, показывают, что соединения формул (Ie), (Ih), (Ik) и (Ir) или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений демонстрируют благоприятные фармакокинетические профили, и среднему специалисту в данной области будет понятно, что соединения настоящего изобретения могут иметь улучшенную метаболическую стабильность по сравнению с ацетаминофеном. Например, среднему специалисту в данной области будет понятно, что соединения, описанные в настоящем документе, демонстрируют более длительный период метаболической полужизни (t_1/2), чем у ацетаминофена. (См. Hirate et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition (1990) 11:245-252). Следовательно, описанные соединения можно вводить реже по сравнению с известными НПВП, АРАР и/или опиоидами.

[0321] Хотя вышеизложенное описано достаточно детально с использованием иллюстраций и примеров для четкости и понятности, специалистам в данной области будет понятно, что возможно внесение многочисленных и разнообразных модификаций без отклонения от сущности настоящего описания. Следовательно, следует четко понимать, что формы, описанные в настоящем документе, являются лишь иллюстративными и предполагается, что они не должны ограничивать объем настоящего описания, а вместо этого охватывать все модификации и альтернативы в рамках истинного объема и сущности изобретения.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из соединений формул (Ie), (In), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is), или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для уменьшения или по меньшей мере частичного предотвращения боли или лихорадки. В указанных формулах каждый X¹¹, каждый X¹², каждый X¹³ и каждый X¹⁴ независимо представляет собой незамещенный C_1–4 алкил или фтор при условии, что по меньшей мере два из X¹¹ представляют собой фтор, при условии, что по меньшей мере два из X¹² представляют собой фтор, при условии, что по меньшей мере два из X¹³ представляют собой фтор, и при условии, что по меньшей мере два из X¹⁴ представляют собой фтор; каждый X⁹ независимо представляет собой дейтерий, фтор или хлор; R^5F, R^5H, R^5J, R^5K и R^5L независимо представляют собой водород или незамещенный С_1–4 алкил; R^5C выбран из группы, состоящей из водорода и C(=O)R¹²; R^4a и R^4b независимо представляют собой водород, незамещенный С_1–4 алкил или –C(X¹⁶)₃ при условии, что по меньшей мере один из R^4a и R^4b представляет собой –C(X¹⁶)₃; R¹² представляет собой незамещенный C_2–30 алкенил; каждый X¹⁶ независимо представляет собой водород или фтор при условии, что по меньшей мере два из X¹⁶ представляют собой фтор; Z¹, Z² и Z³ независимо представляют собой NH, кислород или серу; p5, p11, p13, p14, p15 и p16 составляют 0. Изобретение относится также к применению указанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для уменьшения или по меньшей мере частичного предотвращения боли или лихорадки. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 ил., 9 табл., 28 пр.

1. Соединение, выбранное из

где каждый X¹¹, каждый X¹², каждый X¹³ и каждый X¹⁴ независимо представляет собой незамещенный C_1–4 алкил или фтор при условии, что по меньшей мере два из X¹¹ представляют собой фтор, при условии, что по меньшей мере два из X¹² представляют собой фтор, при условии, что по меньшей мере два из X¹³ представляют собой фтор, и при условии, что по меньшей мере два из X¹⁴ представляют собой фтор;

каждый X⁹ независимо представляет собой дейтерий, фтор или хлор;

R^5F, R^5H, R^5J, R^5K и R^5L независимо представляют собой водород или незамещенный С_1–4 алкил;

R^5C выбран из группы, состоящей из водорода и C(=O)R¹²;

R^4a и R^4b независимо представляют собой водород, незамещенный С_1–4 алкил или –C(X¹⁶)₃ при условии, что по меньшей мере один из R^4a и R^4b представляет собой –C(X¹⁶)₃;

R¹² представляет собой незамещенный C_2–30 алкенил;

каждый X¹⁶ независимо представляет собой водород или фтор при условии, что по меньшей мере два из X¹⁶ представляют собой фтор;

Z¹, Z² и Z³ независимо представляют собой NH, кислород или серу; и

p5, p11, p13, p14, p15 и p16 составляет 0;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу (Ie).

3. Соединение по п. 2, где Z¹ представляет собой серу.

4. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^4a представляет собой –C(X¹⁶)₃ и R^4b представляет собой водород или незамещенный C_1-4 алкил.

5. Соединение по п. 4, где два из X¹⁶ представляют собой фтор.

6. Соединение по п. 4, где три из X¹⁶ представляют собой фтор.

7. Соединение по любому из пп. 2-6, где R^5C представляет собой водород.

8. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из и или фармацевтически приемлемой соли любого из указанных соединений.

9. Соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^5C представляет собой C(=O)R¹².

12. Соединение по п. 11, где R¹² представляет собой незамещенный C_2-30 алкенил, при этом указанный незамещенный C_2-30 алкенил выбран из группы, состоящей из -(CH₂)₇CH=CH(CH₂)₃CH₃, -(CH₂)₇CH=CHCH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, -(CH₂)₇CH=CH(CH₂)₇CH₃, -(CH₂)₇CH=CHCH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, -(CH₂)₇CH=CH(CH₂)₇CH₃, -(CH₂)₇CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH₃, -(CH₂)₉CH=CH(CH₂)₅CH₃, -(CH₂)₃CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, -(CH₂)₁₁CH=CH(CH₂)₇CH₃, -(CH₂)₃CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH₃, -(CH₂)₄CH=CHCH(CH₃)₂ и -(CH₂)₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH₃.

13. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

и или фармацевтически приемлемой соли любого из указанных соединений.

14. Соединение по п. 13 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

15. Соединение по п. 13 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

16. Соединение формулы (In), формулы (Ip), формулы (Iq), формулы (Ir) или формулы (Is) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п. 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

и или фармацевтически приемлемой соли любого из указанных соединений.

18. Применение соединения формулы (Ie), (In), (Ip), (Iq), (Ir) или (Is) по любому из пп. 1-17 или фармацевтически приемлемой соли любого из указанных соединений для получения лекарственного средства для уменьшения или по меньшей мере частичного предотвращения боли или лихорадки.

19. Применение по п. 18, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представлены в форме для внутривенного, перорального, внутрибрюшинного, подкожного или внутримышечного введения.

20. Применение по любому из пп. 18, 19, где боль выбрана из группы, состоящей из острой боли, послеоперационной боли, хронической боли, ноцицептивной боли, боли при остеоартрите, ревматоидном артрите, нейропатической боли, мигрени, висцеральной боли, смешанной боли, боли в пояснице, боли при раке и боли при фибромиалгии.