Способ оценки риска развития тяжелого течения COVID-19 Российский патент 2022 года по МПК A61B5/107 G01N33/92 

Изобретение относится к области медицины, а именно к клинико-лабораторной диагностике, и может быть использовано для выявления людей с высоким риском тяжелого течения COVID-19, определения необходимости дальнейшего обследования и тактики ведения таких пациентов.

Новый коронавирус SARS-CoV-2, был идентифицирован китайскими учеными в 2020 году и получил название COVID-2019 (COrona Virus Disease 2019, коронавирусная болезнь 2019 г.), а вызывающий ее вирус был переименован в SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) [1, 2].

Как и при других заболеваниях, существуют характеристики пациента, которые влияют на клинический риск и определяют тяжесть течения заболевания. Известно, что наличие метаболического синдрома является независимым фактором риска госпитализации во время COVID-19 [3].

Ранее существовавшие заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания почек, хронические заболевания легких (особенно ХОБЛ), сахарный диабет, гипертония, иммуносупрессия, ожирение и серповидноклеточная болезнь, предрасполагают пациентов к неблагоприятному клиническому течению короновирусной инфекции [4].

Известны лабораторные маркеры, которые могут предсказывать прогноз COVID-19 [5]. Известно, что повышенные уровни D-димера, С-реактивного белка (СРБ), ЛДГ и высокочувствительного сердечного тропонина I, как правило, связаны с неблагоприятными исходами COVID -19.

Недостатком данного метода прогнозирования оценки риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции является то, что один маркер не способен дать полное представление о рисках в каждом конкретном случае. К тому же, использование лабораторных показателей, отражающих воспаление, состояние свертывающей системы крови и цитолиз возможно только в специализированных медицинских учреждениях, при этом их нельзя использовать для определения групп риска и проведения профилактических мероприятий пациентов, реконвалесцентов COVID-19.

Известен «Способ экспресс-оценки изменений легочной ткани при COVID-19 без применения компьютерной томографии органов грудной клетки», патент RU №2742429 (А61В 5/00, G01N 33/50), включающий определение комплекса диагностически значимых показателей: измерение уровня биомаркеров в образце биологических жидкостей - крови и моче, полученных у субъекта; физикальное обследование; сбор анамнеза: тяжесть состояния пациента, частота дыхания, наличие отдышки или затрудненного дыхания, температура тела, наличие чувства заложенности в грудной клетке, наличие слабости и/или чувства ломоты, наличие кашля, тип кашля, пол обследуемого, возраст обследуемого, ишемическая болезнь сердца, отнесение обследуемого к группе риска: наличие хронических заболеваний, и/или наличие беременности, и/или возраст 65 лет и старше, а также количественные показатели антител IgG и IgM к SARS-CoV-2, C-реактивного белка, абсолютное число лимфоцитов, абсолютное число гранулоцитов, абсолютное число нормобластов, СОЭ по Вестергрену, RDW, гематокрит, антиген р24 HIV-1 и/или антитело HIV-1/2, уробилиноген, нитриты. Затем совокупность полученных данных для определения изменений легочной ткани обрабатывают с использованием, по меньшей мере, одной классификационной модели, в качестве классификационных моделей может быть использован, например, метод «случайного леса» (random forest).

Недостатками данного способа являются трудоемкость и длительность, связанные со сбором большого количества диагностически значимых показателей и их обработкой.

Известен «Способ оценки риска развития тяжелой формы COVID-19», патент RU №2747097, (G01N 33/569, C12Q 1/6858, C12Q 1/6874. C12Q 1/70), включающий забор биологического материала, выделение геномной ДНК, генотипирование аллелей генов HLA-A, HLA-C и прогнозирование по полученным данным риска развития тяжелой формы COVID-19. Результаты генотипирования обрабатывают с использованием метода главных компонент. Для каждого аллеля определяют значения 2-й и 3-й главных компонент гена HLA-A и значения 4-й главной компоненты гена HLA-C из базы данных (БД) аллелей генов HLA-A, HLA-C, предварительно определенных для популяции, в которую входит исследуемый индивидуум, и содержащей значения упомянутых главных компонент аллелей соответствующих генов. Все значения главных компонент суммируют. Значение полученной суммы нормируют, определяют пороговое значение. Прогнозируют риск тяжелого течения COVID-19 при получении нормированного значения суммы выше порогового значения.

Недостатками данного способа являются трудоемкость и длительность, связанные с выделением геномной ДНК и генотипированием аллелей генов HLA-A, HLA-C, а также использование дорогостоящего оборудования, необходимость участия высококвалифицированных специалистов для выполнения сложных исследований, что вносит ограничения по внедрению данного способа в реальную клиническую практику.

Известен «Способ клинико-лабораторного прогнозирования тяжести COVID-19», патент RU №2754776 (G01N 33/49, G01N 33/90), в котором путем количественного определения ферритина в сыворотке крови, определения продолжительности заболевания, относительного содержания моноцитов и палочкоядерных нейтрофилов вычисляют значения функций классификации по определенным формулам и по наибольшему значению прогнозируют у пациента степень тяжести течения COV1D - 19.

Недостатком данного способа является сложность и длительность вычисления по определенным формулам.

Задачей заявленного изобретения является создание неинвазивного, доступного и недорогого способа оценки риска развития тяжелого течения COVID-19 у мужчин и женщин, что может быть использовано для определения тактики ведения пациентов и ранней профилактики осложнений коронавирусной инфекции в группе риска.

Сущность данного способа заключается в том, что у пациента определяют уровень триглицеридов (ТГ) и клинико-анамнестические данные: окружность талии (ОТ), наличие сахарного диабета 2 типа и возраст; полученные данные оценивают с использованием бальной шкалы: выявление ТГ<150 мг/дл (1,7 ммоль/л) - 0 баллов, ТГ≥150 мг/дл (1,7 ммоль/л) - 5 баллов; ОТ<102 см у мужчин или <88 см у женщин - 0 баллов, ОТ≥102 см у мужчин или ≥88 см у женщин - 4 балла; отсутствие сахарного диабета 2 типа - 0 баллов, наличие сахарного диабета 2 типа - 5 баллов; возраст < 55 лет - 0 баллов, возраст ≥ 55 лет - 1 балл, полученные баллы суммируют и при сумме баллов ≤5 баллов судят о низком риске, а при сумме баллов > 5 баллов судят о высоком риске развития тяжелого течения COVID-19.

Заявленный способ осуществляется следующим образом.

Заявленный способ разработан на основании исследований, проведенных на базе Научно-исследовательскою института терапии и профилактической медицины - филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН» (НИИТПМ - филиал ИЦиГ СО РАН).

На начальном этапе был проведен анализ более 50 лабораторных, инструментальных и антропометрических параметров и выбраны 4 параметра, которые наиболее статистически значимые (при сравнении групп) и наиболее простые для определения на амбулаторном этапе.

Предлагаемый способ был разработан на основе исследования группы - реконвалесцентов новой коронавирусной инфекции.

В группу вошли пациенты, соответствующие следующим критериям.

1. Подписание информированного согласия на участие в исследовании.

2. Наличие инфекции COVID-19, подтвержденное положительным анализом - РНК-коронавируса SARS-COV-2 методом ПЦР во время заболевания и/или наличием антител IgG к коронавирусу SARS-CoV-2.

3. Два месяца после реконвалесценции.

На первом этапе пациентам проводился забор цельной венозной крови для определения триглицеридов (ТГ). Биохимические исследования проводились в лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ - филиал ИЦиГ СО РАН. С использованием наборов «Thermo Fisher Scientific (Финляндия) на биохимическом анализаторе «Konelab Prime 30i» (Thermo Fisher Scientific, Финляндия) определялась концентрации триглицеридов прямым энзиматическим методом. Стандартизация и контроль качества результатов биохимических исследований выполняется в лаборатории ежегодно в соответствии с требованиями «Федеральной системы внешнего контроля качества клинических лабораторных исследований».

Второй этап проходил через месяц после забора крови и включал в себя проведение антропометрии с использованием механического ростомера, напольных весов, сантиметровой ленты. Окружность талии (ОТ) измерялась в средней точке между нижним краем последнего прощупываемого ребра и верхней части гребня подвздошной кости в соответствии с протоколом сбора данных Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Также, каждый пациент проходил анкетирование. Обследование пациентов проводилось стандартизованной бригадой скрининга.

После прохождения двух этапов обследования пациенты были разделены на три группы по анамнезу в соответствии с тяжестью течения у них новой коронавирусной инфекции по российским методическим рекомендациям «Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-t9)» от 17.11.2021.

В 1-ю группу были включены 128 пациентов с легким течением коронавирусной инфекции (температура тела <38°С, кашель, слабость, боли в горле, отсутствие критериев среднетяжелого и тяжелого течения).

Во 2-ю группу были включены 128 пациентов со среднетяжелым течением коронавирусной инфекции (температура тела >38°С, ЧДД > 22/мин, одышка при физических нагрузках, изменения при компьютерной томографии (КТ) или рентгенографии, типичные для вирусного поражения (объем поражения минимальный или средний: КТ 1-2), SpO2 < 95%, СРБ сыворотки крови > 10 мг/л).

В 3-ю группу были включены 14 пациентов с тяжелым течением коронавирусной инфекции (ЧДД > 30/мин, SpO2 ≤ 93%, PaO2/FiO2 ≤ 300 мм рт.ст., снижение уровня сознания, ажитация, нестабильная гемодинамика (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. или диастолическое АД менее 60 мм рт.ст., диурез менее 20 мл/час), изменения в легких при компьютерной томографии или рентгенографии, типичные для вирусного поражения (объем поражения значительный или субтотальный: КТ 3-4), лактат артериальной крови > 2 ммоль/л, qSOFA > 2 балла) [6].

Статистическая обработка полученных результатов выполнялась с использованием пакета программ SPSS (версия 20.0). Статистические оценки включали: дескриптивный анализ числовых характеристик признаков (медиана (Me), квартили [25; 75]), критерии оценки статистических гипотез (непараметрический критерий Манна-Уитни для сравнения групп). Оценку относительного шанса тяжелого течения коронавирусной инфекции вычисляли с помощью логистического регрессионною анализа. Для определения порогового значения выдвигаемой шкалы риска использовался ROC анализ с определением чувствительности и специфичности заявленного метода. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали р<0,05.

За рекомендуемые значения при формировании групп пациентов были приняты следующие значения согласно мировым клиническим рекомендациям:

- для уровня триглицеридов (ТГ): группы пациентов с уровнем ТГ≥50 мг/дл (1,7 ммоль/л) и ТГ<150 мг/дл (1,7 ммоль/л) [7];

- для окружности талии (ОТ): группы пациентов с ОТ<102 см для мужчин и ОТ<88 см для женщин и группы пациентов с ОТ≥102 см для мужчин и ОТ≥88 см для женщин [8];

- для возраста были сформированы группы следующим образом: пациентов с возрастом ≥55 лет и пациенты с возрастом <55 лет (для определения отрезной точки в 55 лет был проведен ROC анализ для данного показателя, за отрезную точку взят возраст 55 лет.

Был проведен анализ различий между группами исследования по лабораторным и инструментальным показателям. В таблице 1 представлены значения изучаемых показателей в зависимости от тяжести течения COVID-19.

Анализ ассоциаций факторов риска и тяжести COVID-19 в исследуемой группе пациентов проведен как унивариантным, так и мультивариантым регрессионным анализом с учетом возраста и пола.

Оценка отдельных факторов риска позволила выявить статистически значимую связь тяжелого течения COVID-19 в зависимости от возраста, наличия сахарного диабета 2 типа в анамнезе, уровня триглицеридов, окружности талии.

Данные унивариантного, так и мультивариантого регрессионного анализа с учетом возраста и пола представлены в таблице №2.

Для количественного определения риска тяжелого течения коронавирусной инфекции были взяты баллы, соответствующие значению экспоненты отдельного коэффициента показателя, взятого из модели логистического регрессионного анализа (которое интерпретируется как отношение шансов):

- ТГ≥150 мг/дл (1,7 ммоль/л) - 5 баллов.

- выявление ТГ<150 мг/дл (1,7 ммоль/л) - 0 баллов;

- ОТ<102 см у мужчин или ОТ<88 см у женщин - 0 баллов,

- ОТ≥102 см у мужчин или ОТ≥88 см у женщин - 4 балла;

- отсутствие сахарного диабета 2 типа - 0 баллов;

- наличие сахарного диабета 2 типа - 5 баллов;

- возраст <55 лет - 0 баллов;

- возраст ≥55 лет - 1 балл;

Суммарное число баллов, рассчитанное индивидуально для каждого пациента, исходя из его показателей, составляет предлагаемую шкалу риска тяжелого течения коронавирусной инфекции. Максимальное суммарное число баллов по созданной шкале риска тяжелого течения новой коронавирусной инфекции COV1D-19 составляет 15 баллов.

Для оценки информативности и разрешающей способности диагностического теста (шкалы риска) проводился ROC анализ и оценка чувствительности (Se), которая определяется как доля пациентов, действительно имеющих заболевание среди тех, у кого гест был положительным (высокий риск), и специфичности (Sp), которая определяется как доля людей, не имеющих заболевания среди всех, у кого тест оказался отрицательным (низкий риск).

Критерием выбора оптимального порога отсечения шкалы риска тяжелого течения COV1D-19 (суммарного числа баллов), влияющего на соотношение чувствительности и специфичности модели, взято требование максимальной суммарной Se и Sp, при этом пороговое значение шкалы составило 5 баллов.

Данный показатель имеет чувствительность (Se) 78,6% и специфичность (Sp) 69,1%, что говорит о хорошем качестве модели, таблица №4.

На фиг. 1 приведена ROC кривая для идентификации риска тяжелого течения новой коронавирусной инфекции COVID-19, площадь под кривой (AUC)-0,793, (р<0,001) (что также свидетельствует о хорошем качестве модели).

Следующим этапом был проведен расчет позитивной предсказательной ценности модели - 22,4% и отрицательной предсказательной ценности модели - 99,6%.

Сущность заявленного способа поясняется следующими примерами.

Для формирования примеров была сформирована группа, 80 человек, сопоставимых с изучаемой группой по возрасту (55,8±8,9) и полу - случайная выборка популяции г. Новосибирска. В этой случайной выборке у пациентов так же определялись биохимические показатели, проводилась антропометрия, был установлен диагноз коронавирусной инфекции и тяжесть ее течения в соответствии с действующими клиническими рекомендациями [6].

Пример 1. Мужчина, 60 лет. Пациент перенес COVID-19 в тяжелой форме с пневмонией по данным МСКТ органов грудной клетки, был госпитализирован в отделение интенсивной терапии, госпитализация составила 21 день.

Вывод: Суммарное число баллов более 5 (10 баллов), полученное согласно оценке факторов риска по предложенному способу, позволяет прогнозировать высокий риск тяжелого течения COVID-19.

Пример 2. Женщина, 67 лет. Пациентка перенесла COVID-19 в тяжелой форме с пневмонией по МСКТ органов грудной клетки, находилась на кислородной поддержке.

Вывод: Суммарное число баллов более 5 (10 баллов), полученное согласно оценке факторов риска по предложенному способу, позволяет прогнозировать высокий риск тяжелого течения новой коронавирусной инфекции.

Пример 3. Женщина, 54 года. Пациентка перенесла COVID-19 в легкой форме.

Вывод: Суммарное число баллов 5 баллов, полученное согласно оценке факторов риска по предложенному способу, позволяет прогнозировать низкий риск тяжелого течения новой коронавирусной инфекции.

Пример 4. Мужчина, 60 лет.Пациент перенес COVID-19 в легкой форме, лечился амбулаторно не более 10 дней.

Вывод: Суммарное число баллов менее 5 (1 балл), полученное согласно оценке факторов риска по предложенному способу, позволяет прогнозировать низкий риск тяжелого течения новой коронавирусной инфекции.

На группе сравнения нами была проведена валидизация предлагаемой шкалы риска тяжелого течения COVID-19. При пороговом отсечении рассматриваемой шкалы относительного шанса наличия тяжелого течения коронавирусной инфекции в 5 баллов, чувствительность и специфичность составила (Se) 50,0%, (Sp) 83,7%, соответственно (табл. 5).

На фиг. 2 приведена ROC кривая для идентификации риска тяжелого течения коронавирусной инфекции в группе сравнения, площадь под кривой (AUC)-0,821 (р=0,001).

Предлагаемый способ прост в применении как на амбулаторном, так и на госпитальном этапе, интерпретация результатов не требует длительных затрат времени и не зависит от меняющихся условий реальной клинической практики. Способ является малоинвазивным, экономически выгодным и доступным для проведения на амбулаторном этапе.

Таким образом, предложенная шкала оценки риска развития тяжелого течения COVID-19, позволит на начальном этапе заболевания выявить пациентов с высоким риском развития тяжелого течения заболевания, ускорить темпы обследований, определить выбор тактики лечения.

Модель 1 - однофакторный логистический регрессионный анализ.

Модель 2 - каждый параметр стандартизован по возрасту.

Модель 3 - каждый параметр стандартизован по полу.

Модель 4 - каждый параметр стандартизован по полу и возрасту.

Список литературы

1. WHO. Country & Technical Guidance - Coronavirus disease (COVID-19). URL: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/ naming-thecoronavirus-disease-(covid-2019)-and-the-virus-that-causes-it.

2. Каштанова E.B., Шахтшнейдер И.В., Кручинина M.B., Логвиненко И.И., Стрюкова Е.В., Рагино Ю.И. Биохимические, молекулярно-генетические и клинические аспекты COVID-2019. Бюллетень сибирской медицины. 2021; 20(1): 147-157. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2021-1-147-157.

3. Ciceri F, Castagna A, Rovere-Querini Р, et at. Early predictors of clinical outcomes of COVID-19 outbreak in Milan, Italy. Clin Immunol. 2020; 217:108509 10.1016/j.clim.2020.108509.

4. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395:1054 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.

5. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study [published correction appears in Lancet. 2020 Mar 28; 395(10229):1038] [published correction appears in Lancet. 2020 Mar 28; 395(10229):1038]. Lancet. 2020; 395(10229):1054-1062. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3.

6. Авдеев С.H. и др. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Министерство здравоохранения Российской Федерации. Версия 7.17.11.2021 г//Министерство здравоохранения РФ. - 2021.

7. Кухарчук, В.В., et al. "Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр." Атеросклероз и дислипидемии 11.1 (38) (2020).

8. Grundy SM, Brewer НВ Jr, Cleeman JI, et al. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation. 2004; 109(3):433-438. doi: 10.1161/01.CIR.0000111245.75752.C6.

Изобретение относится к медицине, а именно к клинико-лабораторной диагностике, и может быть использовано для прогнозирования риска тяжелого течения COVID-19. Проводят определение у пациента уровня триглицеридов (ТГ) и клинико-анамнестические данные: окружность талии (ОТ), наличие сахарного диабета 2 типа и возраст. Полученные данные оценивают с использованием бальной шкалы: выявление ТГ<150 мг/дл (1,7 ммоль/л) - 0 баллов, ТГ≥150 мг/дл (1,7 ммоль/л) - 5 баллов; ОТ<102 см у мужчин или < 88 см у женщин - 0 баллов, ОТ≥102 см у мужчин или ≥ 88 см у женщин - 4 балла; отсутствие сахарного диабета 2 типа - 0 баллов, наличие сахарного диабета 2 типа - 5 баллов; возраст < 55 лет - 0 баллов, возраст ≥ 55 лет - 1 балл. Полученные баллы суммируют. При сумме баллов ≤ 5 баллов судят о низком риске, а при сумме баллов > 5 баллов судят о высоком риске развития тяжелого течения COVID-19. Способ обеспечивает возможность неинвазивной, доступной и недорогой оценки риска развития тяжелого течения COVID-19 у мужчин и женщин, что может быть использовано для определения тактики ведения пациентов и ранней профилактики осложнений коронавирусной инфекции в группе риска, за счет определения уровня ТГ и клинико-анамнестических данных: ОТ, наличия сахарного диабета 2 типа и возраста; и оценки полученных данных с использованием разработанной в заявленном способе бальной шкалы. 2 ил., 5 табл., 4 пр.

Способ прогнозирования риска тяжелого течения COVID-19, включающий определение у пациента уровня триглицеридов (ТГ) и клинико-анамнестические данные: окружность талии (ОТ), наличие сахарного диабета 2 типа и возраст; полученные данные оценивают с использованием бальной шкалы: выявление ТГ<150 мг/дл (1,7 ммоль/л) - 0 баллов, ТГ≥150 мг/дл (1,7 ммоль/л) - 5 баллов; ОТ<102 см у мужчин или < 88 см у женщин - 0 баллов, ОТ≥102 см у мужчин или ≥ 88 см у женщин - 4 балла; отсутствие сахарного диабета 2 типа - 0 баллов, наличие сахарного диабета 2 типа - 5 баллов; возраст < 55 лет - 0 баллов, возраст ≥ 55 лет - 1 балл; полученные баллы суммируют и при сумме баллов ≤ 5 баллов судят о низком риске, а при сумме баллов > 5 баллов судят о высоком риске развития тяжелого течения COVID-19.