Способ оценки риска развития постковидного синдрома у мужчин Российский патент 2025 года по МПК A61B5/107 A61B8/08 G01N33/66 G01N33/92 

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, и может быть использовано для выявления мужчин с высоким риском развития постковидного синдрома (ПКС), определения необходимости дальнейшего обследования и тактики ведения таких пациентов.

На сегодняшний день медицинское и научное сообщество все чаще сталкивается с последствиями до сих пор продолжающейся пандемии коронавирусной инфекции COVID-19. Больший интерес представляет состояние пациентов, столкнувшихся с сохранением симптомов, имеющих долгосрочный характер и в значительной степени усугубляющих качество жизни, снижая работоспособность. По определению ВОЗ, ПКС трактуется как состояние после COVID-19, которое возникает у лиц с вероятной или подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 в анамнезе, обычно через 3 месяца от начала, с симптомами, которые длятся не менее 2 месяцев и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом [1].

Многочисленные исследования показали тендерные различия в заболеваемости и исходах у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, в частности сообщалось о более высокой частоте инфицирования COVID-19, более тяжелом течении заболевания и более чем на 50% выше показателях смертности у мужчин [2, 3].

Вследствие этого, актуальным вопросом является поиск и изучение неинвазивных или малоинвазивных лабораторных биомаркеров ПКС.

Известен «Способ прогнозирования развития постковидного синдрома у пациентов с нетяжелой (KT-I) COVID-19-ассоциированной пневмонией», патент RU №2817216 (А61В 5/026, А61В 5/091, А61В 5/01), включающий определение типа кровотока методом лазерной допплеровской флоуметрии, оценку жизненной емкости легких и клинических показателей. Также оценивают наличие одышки при поступлении в стационар, степень повышения температуры тела. Затем оценивают полученные показатели в баллах. Баллы суммируют и, если сумма достигает порогового значения или выше, прогнозируют высокий риск развития ПКС.

Недостатком данного способа является трудоемкость, связанная с проведением лазерной допплеровской флоуметрии. Данный метод требует специализированного оборудования, участия высококвалифицированных специалистов для его выполнения и не имеет широкого распространения в клинической практике.

Известен «Способ прогнозирования формирования постковидного синдрома со стороны желудочно-кишечного тракта на основании определения иммунологических маркеров», патент RU №2807947, (G01N 33/68, G01N 33/569, G01N 33/573), включающий определение иммунологических маркеров в крови - общего ревматоидного фактора, интерлейкина-6, интерлейкина-8. При пороговых значениях данных показателей и выше, прогнозируют риск развития ПКС со стороны желудочно-кишечного тракта.

Недостатками данного способа являются высокая стоимость и низкая распространенность реактивов для определения используемых в изобретении маркеров, а также невозможность применения данного способа у пациентов с отличными от желудочно-кишечных проявлений.

Задачей заявленного изобретения является создание неинвазивного, доступного и недорогого способа оценки риска развития ПКС у мужчин, что может быть использовано для определения тактики ведения пациентов и ранней профилактики осложнений коронавирусной инфекции в группе риска.

Сущность данного способа заключается в том, что у пациента рассчитывают индексы HOMA-IR (Индекс инсулинорезистентности), LAP (индекс накопления липидов), оценивают возраст, наличие артериальной гипертензии (АГ) и диастолической дисфункции левого желудочка (ДД ЛЖ); полученные данные оценивают с использованием бальной шкалы: выявление LAP<51,03 см.ммоль/л - 0 баллов, LAP≥51,03 см.ммоль/л - 2 балла; HOMA-IR<2,5 - 0 баллов, HOMA-IR≥2,5 - 4 балла; отсутствие АГ - 0 баллов, наличие АГ - 3 балла; отсутствие ДД ЛЖ - 0 баллов, наличие ДД ЛЖ - 4 балла; возраст <45 лет - 0 баллов, возраст ≥45 лет - 3 балла, полученные баллы суммируют и при сумме баллов <7 баллов судят о низком риске, а при сумме баллов ≥7 баллов судят о высоком риске развития ПКС.

Заявленный способ осуществляется следующим образом.

Заявленный способ разработан на основании исследований, проведенных на базе Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины - филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН» (НИИТПМ - филиал ИЦиГ СО РАН).

На начальном этапе был проведен анализ более 50 лабораторных, инструментальных и антропометрических параметров и выбраны 5 параметров, которые наиболее статистически значимые (при сравнении групп) и наиболее простые для определения на амбулаторном этапе.

Предлагаемый способ был разработан на основе исследования группы - реконвалесцентов новой коронавирусной инфекции.

В группу вошли пациенты, соответствующие следующим критериям:

1. Подписание информированного согласия на участие в исследовании.

2. Наличие инфекции COVID-19, подтвержденное положительным анализом - РНК-коронавируса SARS-COV-2 методом ПЦР во время заболевания и/или наличием антител IgG к коронавирусу SARS-CoV-2.

3. Два месяца после реконвалесценции.

4. Мужской пол.

Биохимические исследования проводились в лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ - филиал ИЦиГ СО РАН. На первом этапе пациентам проводился забор цельной венозной крови натощак для определения глюкозы крови и триглицеридов (ТГ) энзиматическим методом на анализаторе Konelab 30i (Thermo, Финляндия). Пересчет глюкозы сыворотки крови в глюкозу плазмы крови осуществлялся по формуле: глюкоза плазмы (ммоль/л)=-0,137+1,047 × глюкоза сыворотки (ммоль/л) [4]. На проточном флуориметре Luminex MAGPIX при помощи мультиплексного анализа был определен уровень инсулина.

Второй этап проходил через месяц после забора крови и включал в себя проведение антропометрии с использованием механического ростомера, напольных весов, сантиметровой ленты. Измерение ОТ проводилось в положении стоя, между нижним краем грудины и гребнем подвздошной кости (на середине расстояния) по средней подмышечной линии. Так же второй этап включал анкетирование с уточнением возраста пациента и наличием в анамнезе АГ независимо от приема препаратов. Наличие АГ устанавливалось либо при наличии анамнестических данных, либо при приеме антигипертензивной терапии, либо при регистрации повышенного артериального давления (≥140/90 мм рт.ст.) во время проведения исследования [5].

Эхокардиография проводилась всем пациентам с использованием цветного УЗ сканера «Toshiba Aplio 500» (Япония). Оценка наличия ДД ЛЖ была проведена с помощью ЭхоКГ критериев: ДД ЛЖ I степени была установлена, если соотношение скоростей наполнения ЛЖ в раннюю диастолу и в систолу предсердий было (Е/А)≤0,8, а скорость наполнения ЛЖ в раннюю диастолу (Е)≤50 см/сек; ДД ЛЖ II степени устанавливалась при наличии двух критериев из трех - 1) соотношение скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ и усредненной скорости подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (Е/е'>14), 2) индексированный объем левого предсердия (>34 мл/м2), 3) максимальная скорость трикуспидальной регургитации >2,8 м/с [6]. Наличие ДД ЛЖ устанавливалось при выявлении любого типа ДД ЛЖ по ЭхоКГ.

HOMA-IR рассчитывался по формуле: HOMA-IR=глюкоза натощак (ммоль/л) × инсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5 [7]. LAP рассчитывался по формулам: (ОТ (см)-65) х ТГ (ммоль/л) [8].

Пациенты были разделены на две группы в соответствии с наличием/отсутствием ПКС на основании критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): возникновение у лиц после коронавирусной инфекции с подтвержденным заражением SARS-CoV-2, через 3 месяца после начала COVID-19, с симптомами, которые длятся не менее 2 месяцев и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом [9]. В исследование вошло 127 мужчин: 45 (35,4%) без ПКС, 82 (64,6%) с ПКС.

Статистическая обработка полученных результатов выполнялась с использованием пакета программ SPSS (версия 20.0). Статистические оценки включали: дескриптивный анализ числовых характеристик признаков (медиана (Me), квартили [25;75]), критерии оценки статистических гипотез (непараметрический критерий Манна-Уитни для сравнения групп). Оценку относительного шанса тяжелого течения коронавирусной инфекции вычисляли с помощью логистического регрессионного анализа. Для определения порогового значения выдвигаемой шкалы риска использовался ROC анализ с определением чувствительности и специфичности заявленного метода. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали р<0,05.

За рекомендуемые значения при формировании групп пациентов были приняты следующие значения согласно мировым клиническим рекомендациям:

- для индекса НОМА: группы пациентов с уровнем НОМА≥2,5 и НОМА<2,5 [12];

- для АГ: группы пациентов с наличием АГ и отсутствием АГ;

- для ДД ЛЖ: группы пациентов с наличием ДД ЛЖ, отсутствием ДД ЛЖ;

- для возраста были сформированы группы следующим образом: пациентов с возрастом ≥45 лет и пациенты с возрастом <45 лет.Согласно классификации возрастов Всемирной организации здравоохранения от 2016 г. средним возрастом признается возраст от 45 (https://www.who.int/ru/);

- для индекса LAP: группы пациентов с уровнем LAP≥51,03 и LAP<51,03 (отрезная точка определена по данным ROC анализа: чувствительность (Se) 62,5% и специфичность (Sp) 56,8%, площадь под кривой (AUC)-0,653, (р=0,005).

Был проведен анализ различий между группами исследования по лабораторным и инструментальным показателям. В таблице 1 представлены значения изучаемых показателей в зависимости от наличия или отсутствия ПКС.

Анализ ассоциаций факторов риска и наличия ПКС в исследуемой группе пациентов проведен унивариантным регрессионным анализом с учетом возраста. Для каждого из изучаемых факторов получены значимые ассоциации с наличием ПКС.

Данные унивариантного регрессионного анализа представлены в таблице №2.

Для количественного определения риска развития ПКС у мужчин были взяты баллы, соответствующие значению экспоненты отдельного коэффициента показателя, взятого из модели логистического регрессионного анализа (которое интерпретируется как отношение шансов):

- индекс НОМА≥2,5-4 балла;

- индекс LAP≥51,03 см.ммоль/л - 2 балла;

- отсутствие ДД ЛЖ - 0 баллов;

- наличие ДД ЛЖ - 4 балла;

- отсутствие АГ - 0 баллов;

- наличие АГ - 3 балла;

- возраст <45 лет - 0 баллов;

- возраст ≥45 лет - 3 балла;

Суммарное число баллов, рассчитанное индивидуально для каждого пациента, исходя из его показателей, составляет предлагаемую шкалу риска развития ПКС у мужчин. Максимальное суммарное число баллов по созданной шкале риска развития ПКС у мужчин составляет 16 баллов.

Для оценки информативности и разрешающей способности диагностического теста (шкалы риска) проводился ROC анализ и оценка Se, которая определяется как доля пациентов, действительно имеющих заболевание среди тех, у кого тест был положительным (высокий риск), и Sp, которая определяется как доля людей, не имеющих заболевания среди всех, у кого тест оказался отрицательным (низкий риск).

Критерием выбора оптимального порога отсечения шкалы риска развития ПКС у мужчин (суммарного числа баллов), влияющего на соотношение Se и Sp модели, взято требование максимальной суммарной Se и Sp, при этом пороговое значение шкалы составило 7 баллов. Данный показатель имеет Se 75,6% и Sp 60,0%, что говорит о хорошем качестве модели.

На фиг. 1 приведена ROC кривая для идентификации риска развития ПКС у мужчин, площадь под кривой (AUC)-0,733, (р<0,001) (что также свидетельствует о хорошем качестве модели).

Следующим этапом был проведен расчет позитивной предсказательной ценности модели - 77,5% и отрицательной предсказательной ценности модели - 57,4% (таблица №4). Сущность заявленного способа поясняется следующими примерами.

Пример 1. Мужчина, 51 год. Пациент перенес COVID-19 легкой степени тяжести.

Вывод: Суммарное число баллов более 7 (12 баллов), полученное согласно оценке факторов риска по предложенному способу, позволяет прогнозировать высокий риск развития ПКС.

Через 3 месяца после реконвалесценции у пациента было выявлено нарушение углеводного обмена, которое не было объяснено другими причинами, что трактовалось как развитие ПКС.

Пример 2. Мужчина, 43 года. Пациент перенес COVID-19 в тяжелой форме.

Вывод: Суммарное число баллов более 7 (13 баллов), полученное согласно оценке факторов риска по предложенному способу, позволяет прогнозировать высокий риск развития ПКС.

Спустя 3 месяца после реконвалесценции у пациента сохранялась одышка, развились неврологические нарушения, в частности, синдром усталости, в связи с чем был установлен диагноз ПКС.

Пример 3. Мужчина, 35 лет. Пациент перенес COVID-19 средней степени тяжести.

Вывод: Суммарное число баллов 5, полученное согласно оценке факторов риска по предложенному способу, позволяет прогнозировать низкий риск развития ПКС.

Спустя 3 месяца после реконвалесценции у пациента не было выявлено вновь возникших состояний, не установлено новых диагнозов, наличие ПКС отсутствовало.

Пример 4. Мужчина, 43 лет. Пациент перенес COVID-19 в легкой форме.

Вывод: Суммарное число баллов менее 7 (0 баллов), полученное согласно оценке факторов риска по предложенному способу, позволяет прогнозировать низкий риск развития ПКС у мужчин.

Спустя 3 месяца после реконвалесценции у пациента не было выявлено вновь возникших состояний, не установлено новых диагнозов, наличие ПКС определено не было.

Предлагаемый способ прост в применении как на амбулаторном, так и на госпитальном этапе, интерпретация результатов не требует длительных затрат времени и не зависит от меняющихся условий реальной клинической практики. Способ является малоинвазивным, экономически выгодным и доступным для проведения на амбулаторном этапе.

Таким образом, предложенная шкала оценки риска развития ПКС у мужчин, позволит выявить пациентов с высоким риском развития ПКС, ускорить темпы обследований, определить выбор тактики лечения.

Список литературы

1. Soriano JB, Murthy S, Marshall JC, Relan P, Diaz JV; WHO Clinical Case Definition Working Group on Post-COVID-19 Condition. A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus. Lancet Infect Dis. 2022 Apr;22(4): e102-e107. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00703-9.

2. Jin, J. M., Bai, P., He, W., et al. Gender differences in patients with COVID-19: focus on severity and mortality. Frontiers in public health. 2020; 29(8): 152. doi: 10.3389/fpubh.2020.00152.

3. Burki, T. The indirect impact of COVID-19 on women. The Lancet Infectious Diseases, 2020; 20(8): 904-905. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30568-5

4. Mach, F.; Baigent, C; Catapano, A.L.; Koskinas, K.C.; Casula, M.; Badimon, L.; Chapman, M.J.; De Backer, G.G.; Delgado, V.; Ference, B.A.; et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur. Heart J. 2020; 41:111-188. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455

5. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода СВ., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Вавилова Т.В., Виллевальде СВ., Галявич А.С, Глезер М.Г., Гринева Е.Н., Гринштейн Ю.И., Драпкина О.М., Жернакова Ю.В., Звартау Н.Э., Кисляк О.А., Козиолова Н.А., Космачева Е.Д., Котовская Ю.В., Либис Р.А., Лопатин Ю.М., Небиеридзе Д.В., Недошивин А.О., Остроумова О.Д., Ощепкова Е.В., Ратова Л.Г., Скибицкий В.В., Ткачева О.Н., Чазова И.Е., Чесникова А.И., Чумакова Г.А., Шальнова С.А., Шестакова М.В., Якушин С.С, Янишевский С.Н. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3786. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3-3786

6. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4083. doi: 10.15829/1560-4071-2020-4083.

7. Glitch М, Kumar S, Razi SM, Gupta KK, Gupta A. Assessment of insulin sensitivity/resistance. Indian J Endocrinol Metab. 2015;19(1):160-164. doi:10.4103/2230-8210.146874.

8. Руяткина Л.А., Руяткин Д.С, Исхакова И.С. Возможности и варианты суррогатной оценки инсулинорезистентности. Ожирение и метаболизм. 2019;16(1):27-32. doi: 10.14341/omet10082.

9. Raman В, Bluemke DA, Lüscher TF et al. Long COVID: post-acute sequelae of COVID-19 with a cardiovascular focus. Eur Heart J. 2022;43(11):1157-1172. doi: 10.1093/eurheartj/ehac031.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, кардиологии, пульмонологии, эндокринологии, и может быть использовано для индивидуального прогнозирования риска развития постковидного синдрома (ПКС) у мужчин. У пациента определяют возраст, значение индексов LAP и НОМА, наличие артериальной гипертензии (АГ), наличие диастолической дисфункции левого желудочка (ДД ЛЖ). Затем полученные данные оценивают с использованием бальной шкалы, полученные баллы суммируют. При значении суммы баллов <7 баллов судят о низком риске, а при сумме баллов ≥7 баллов судят о высоком риске развития ПКС у мужчин. Способ позволяет своевременно выявить пациентов с высоким риском развития ПКС, определить выбор тактики лечения и осуществить раннюю профилактику осложнений коронавирусной инфекции за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 1 ил., 8 табл., 4 пр.

Способ прогнозирования риска развития постковидного синдрома (ПКС) у мужчин, включающий определение у пациента индексов LAP, НОМА, наличие артериальной гипертензии (АГ), наличие диастолической дисфункции левого желудочка (ДД ЛЖ) и возраста; полученные данные оценивают с использованием бальной шкалы: выявление LAP<51,03 см.ммоль/л - 0 баллов, LAP≥51,03 см.ммоль/л - 2 балла; НОМА≥2,5 - 4 балла, НОМА<2,5 - 0 баллов; отсутствие АГ - 0 баллов, наличие АГ - 3 балла; отсутствие ДД ЛЖ - 0 баллов; наличие ДД ЛЖ - 4 балла; возраст <45 лет - 0 баллов, возраст ≥45 лет - 3 балла; полученные баллы суммируют и при сумме баллов <7 судят о низком риске, а при сумме баллов ≥7 баллов судят о высоком риске развития ПКС у мужчин.