3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3aH)-он Российский патент 2022 года по МПК C07D277/62 A61K31/426 A61K31/428 A61P31/10 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным 3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-онам формулы:

где R = Н (а), Me (b), Cl (с),

обладающим противомикробной активностью, что позволяет предположить их использование в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявленных соединений бензотиазолы, обладающие противо микробной активностью (Bondock S., Fadaly W., Metwally M. A., Synthesis and antimicrobial activity of some new thiazole, thiophene and pyrazole derivatives containing benzothiazole moiety // European Journal of Medicinal Chemistry. 2010. T. 45. C. 3692-3701).

где R = Ph, О

Эталонами сравнения противомикробной эффективности выбраны антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №5. - С. 105-155] и противогрибковый препарат флуконазол [Shilova I.B., Gus'kova Т.А., Glushkov R.G. Modern drugs for treating dermatomycosis // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - T. 38. - №. 4. C. 175-180], которые широко применяются в лечебной практике и являются аналогами по действию.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-онов веществ с выраженным противомикробным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением 3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-онов, которые обладают противомикробной активностью.

Заявляемые соединения синтезируют путем взаимодействия 3-ароил-2,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]хиноксалин(5H)-1,2,4-трионов (I) с о-аминотиофенолом в соотношении 1:1.5 в среде безводного растворителя с выделением целевых продуктов (II) по представленной схеме:

где R = H (a), Me (b), Cl (с).

Процесс ведут при кипячении, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3а-фенилбензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-она (IIa)

К раствору 1.0 ммоль 3-бензоилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ia) в 8 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.5 ммоль о-аминотиофенола. Реакционную массу кипятили в течение 2 часов, образовавшийся осадок нагревали в 1,4-диоксане до 60UC и отфильтровывали. Выход 51%, т.пл. 328-330°С. Соединение (IIa) C₂₄H₁₅N₃O₃S.

Найдено, %: С, 67.18; Н, 3.59; N, 9.94; S, 7.50.

Вычислено, %: С, 67.75; Н, 3.55; N, 9.88; S, 7.54.

Соединение (IIa) - оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, труднорастворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 14.39 с (1Н), 13.46 с (1Н), 7.85 т (J=9.2 Гц, 3Н), 7.68 - 7.36 м (5Н), 7.32 - 7.05 м (5Н).

Пример 2. Получение 2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3а-(4-толил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-она (IIb)

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-метилбензоил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ib) в 8 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.5 ммоль о-аминотиофенола. Реакционную массу кипятили в течение 2 часов, образовавшийся осадок нагревали в 1,4-диоксане до 60°С и отфильтровывали. Выход 42%, т.пл. 289-290 С. Соединение (IIb) C₂₅H₁₇N₃O₃S.

Найдено, %: С 68.84; Н 3.82; N 9.63; S 7.34.

Вычислено, %: С 68.32; Н 3.90; N 9.56; S 7.29.

Соединение (IIb) оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, труднорастворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 14.34 с (1Н), 13.47 с (1Н), 7.84 дд (J=8.1, 1.3 Гц, 1Н), 7.76 - 7.70 м (2Н), 7.59 м (1Н), 7.49 - 7.37 м (4Н), 7.19-7.11 м (2Н), 7.08-7.02 м(2Н), 2.16 с (3Н).

Пример 3. Получение 3а-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-она (IIc)

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ic) в 8 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.5 ммоль о-аминотиофенола. Реакционную массу кипятили в течение 2 часов, образовавшийся осадок нагревали в 1,4-диоксане до 60°С и отфильтровывали. Выход 43%, т.пл. 305-307°С. Соединение (IIc) C₂₄H₁₄ClN₃O₃S.

Найдено, %: С 62.23; Н 3.04; С1 7.73; N 9.19; S 7.04.

Вычислено, %: С 62.68; Н 3.07; С1 7.71; N 9.14; S 6.97.

Соединение (IIc) оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, труднорастворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 14.48 с (1Н), 13.47 с (1Н), 7.94 - 7.81 м (3Н), 7.63 - 7.55 м (1Н), 7.48 - 7.34 м (4Н), 7.34 - 7.27 м (2Н), 7.21 7.13 м (2Н).

Пример 4. Фармакологическое исследование 3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-онов (IIa-с) на наличие противомикробной активности

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 25923) и Candida albicans, PKTTTY 1353/1277.

Для исследования противомикробного действия использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×10⁵ клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 1.0 мкг/мл.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение IIa ингибирует рост бактерий Staphylococcus aureus в концентрации 31.2 мкг/мл, что активнее препарата сравнения в 2 раза. Соединение IIb обладает бактерицидным действием в концентрации 1000.0 мкг/мл. Соединение IIc обладает умеренным фунгистатическим действием в отношении культуры Candida albicans в концентрации 62.5 мкг/мл.

Заявляемые ранее неописанные в литературе 3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-оны могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.

Изобретение относится к области органической химии. Предложены соединения 3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3aH)-она общей формулы, где R = Н, Me, Cl. Технический результат - получение новых соединений, которые обладают противомикробной активностью. 4 пр., 1 табл.

3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло [2,1-b]тиазол-1(3aH)-он формулы:

,

где R = H (а), Me (b), Cl (c).