Способ получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов Российский патент 2021 года по МПК C07D413/04 C07D413/14 A61K31/5377 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 6-арил-5-(3-арилхиноксалин-2-ил)-4H-1,3-оксазин-4-оны, получаемые из 5-арил-4-(3-арилхиноксалинил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов и цианамидов, путем кипячения реагентов в n-ксилоле в течение 30 мин при 138-140°С (Лисовенко Н.Ю., Некрасов Д.Д., Карманов Н.И. ХГС, 2012, Т. 48, Вып. 9, с. 1357-1360). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов и использование растворителя для проведения реакции.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов без использования растворителя для проведения реакции.

Поставленная задача осуществляется путем нагревания смеси 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с цианамидами до 230-250°С по следующей схеме:

1: Ar=Ph (а), С₆Н₄ОМе-4 (b); 2: R+R=-СН₂СН₂ОСН₂СН₂- (а), R=Ме (b); 3: Ar=Ph, R+R=-СН₂СН₂ОСН₂СН₂- (а), Ar=С₆Н₄ОМе-4, R+R=-СН₂СН₂ОСН₂СН₂- (b), Ar=Ph, R=Ме (с).

Процесс ведут при температуре 230-250°С, без использования растворителя.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, реакция не проводилась без использования растворителя, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 2-Морфолино-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-6-фенил-4H-1,3-оксазин-4-он (3а).

Тонкоизмельченную смесь 1.0 ммоль 3-бензоил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (1а) и 1.1 ммоль морфолинкабонитрила (2а) нагревали при 230°С в течение 15 мин, охлаждали, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 84%, т. пл. 285-287°С (разл., ацетонитрил). Соединение (3а) C₂₈H₂₂N₄O₄.

Найдено, %: С 70.38; Н 4.41; N 11.53.

Вычислено, %: С 70.28; Н 4.63; N 11.71.

Соединение (3а) - бесцветное кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, труднорастворимое в ДМСО и ДМФА, обычных органических растворителях и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (3а) (вазелиновое масло), ν, см^-1: 1672, 1647.

ЯМР ¹Н спектр соединения (3а) (CDCl₃), δ, м.д.: 3.78 м (8 Н_{морфолин}), 6.66 м (1 Н, H_Ar), 7.06 м (1 Н, H_Ar), 7.24-7.45 м (6 Н, H_Ar), 7.47-7.59 м (5 Н, H_Ar), 7.88 м (1 Н, H_Ar).

ЯМР ¹³С спектр соединения (3а) (CDCl₃), δ, м.д.: 167.2, 159.6, 157.1, 153.6, 153.5, 135.6, 134.6, 132.8, 131.1, 130.9, 130.6, 130.2, 130.0, 129.3, 128.8, 128.7, 128.7, 128.7, 128.7, 128.2, 128.1, 128.1, 127.9, 123.7, 115.4, 114.8, 66.2, 44.5.

Пример 2. 2-Морфолино-5-(4-(4-метоксифенил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-6-фенил-4H-1,3-оксазин-4-он (3b).

Тонкоизмельченную смесь 1.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (1b) и 1.1 ммоль морфолинкабонитрила (2а) нагревали при 240°С в течение 20 мин, охлаждали, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 81%, т. пл. 293-295°С (разл., ацетонитрил). Соединение (3b) C₂₉H₂₄N₄O₅.

Найдено, %: С 68.78; Н 4.71; N 11.08.

Вычислено, %: С 68.49; Н 4.76; N 11.02.

Соединение (3b) - бесцветное кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, труднорастворимое в ДМСО и ДМФА, обычных органических растворителях и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (3b) (вазелиновое масло), ν, см^-1: 1670, 1660, 1649.

ЯМР ¹Н спектр соединения (3b) (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.71 м (8 Н_{морфолин}), 3.77 с (3 Н, ОМе), 6.65 м (1 Н, H_Ar), 7.01 м (2 Н, H_Ar), 7.38 м (3 Н, H_Ar), 7.52 м (3 Н, H_Ar), 7.67 м (3 Н, H_Ar), 7.82 м (1 Н, H_Ar).

ЯМР ¹³С спектр соединения (3b) (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 166.4, 161.4, 157.8, 156.9, 154.2, 153.1, 135.3, 134.0, 132.9, 131.9, 130.9, 130.5, 130.2, 130.1, 129.4, 129.3, 128.4, 128.2, 123.8, 122.1, 118.7, 115.2, 114.4, 112.7, 65.3, 55.3, 43.9.

Пример 3. 2-Диметиламино-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-6-фенил-4H-1,3-оксазин-4-он (3с).

Тонкоизмельченную смесь 1.0 ммоль 3-бензоил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (1а) и 1.5 ммоль диметиламинокарбонитрила (2b) нагревали при 250°С в течение 30 мин, охлаждали, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 75%, т. пл. 279-280°С (разл., ацетонитрил). Соединение (3с) C₂₆H₂₀N₄O₃.

Найдено, %: С 71.32; Н 4.69; N 13.01.

Вычислено, %: С 71.55; Н 4.62; N 12.84.

Соединение (3с) - бесцветное кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, растворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое обычных органических растворителях и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (3с) (вазелиновое масло), ν, см^-1: 1663, 1643.

ЯМР ¹Н спектр соединения (3с) (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.16 уш. с (6 Н, NMe₂), 6.64 м (1 Н, H_Ar), 7.36 м (3 Н, H_Ar), 7.48 м (4 Н, H_Ar), 7.58-7.67 м (5 Н, H_Ar), 7.81 м (1 Н, H_Ar).

ЯМР ¹³С спектр соединения (3с) (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 166.1, 157.8, 157.7, 154.1, 153.1, 135.2, 133.9, 131.8, 131.1, 130.9, 130.2, 130.1, 129.4, 129.3, 128.9, 128.3, 128.2, 127.6, 123.8, 115.2, 113.8, 37.0, 35.9.

Пример 4. Исследование 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов (3а-с) на наличие антиоксидантной активности.

Антиоксидантная активность изучалась фотометрическим методом Ferric Reducing/Antioxidant Power (FRAP) с использованием o-фенантролина [K.I. Berker, K. Guclu, I. Tor, R. Apak Talanta, 2007, 72, р. 1157-1165; Т.Г. Цюпко, И.С. Петракова, Н.С. Бриленок, Н.А. Николаева, Д.А. Чупрынина, З.А. Темердашев, В.И. Вершинин Аналитика и контроль, 2011, Т. 15, №3, с. 287-298].

Фотометрический FRAP реагент был приготовлен смешиванием 15.0 мМ раствора o-фенантролина, 20.0 мМ раствора FeCl₃ и 25.0 мМ ацетатного буферного раствора (рН 3.6) в объемном соотношении 1:1:10. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталона (агидол-1) в ДМСО в количестве 10 мкл добавлялись к FRAP реагенту (190 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь инкубировалась при 37°С в течение 1 ч. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 510 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору соли Мора в ацетатном буфере (рН 3.6). Результаты исследований приведены в Таблице.

В результате исследования выявлено, что соединения (3а-с) проявляют слабый антиоксидантный эффект.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она (3) (Ar=Ph, R+R=-СН₂СН₂ОСН₂СН₂- (a), Ar=С₆Н₄ОМе-4, R+R=-СН₂СН₂ОСН₂СН₂- (b), Ar=Ph, R=Me (c)). Способ осуществляют путем нагревания смеси 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов (1) с цианамидами (2) до 230-250°С. Процесс проводят без использования растворителя. Технический результат: разработан способ синтеза производных 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она (3), которые могут быть использованы в фармакологии. 1 табл., 4 пр.

Способ получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов, отличающийся тем, что тонкоизмельченную смесь 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с цианамидами нагревают до 230-250°С, с последующим выделением целевых продуктов по схеме:

1: Ar=Ph (a), С₆Н₄ОМе-4 (b); 2: R+R=-СН₂СН₂ОСН₂СН₂- (а), R=Ме (b); 3: Ar=Ph, R+R=-СН₂СН₂ОСН₂СН₂- (a), Ar=С₆Н₄ОМе-4, R+R=-СН₂СН₂ОСН₂СН₂- (b), Ar=Ph, R=Me (c).