СПОСОБЫ И СИСТЕМЫ ДЛЯ УДАЛЕНИЯ ДВУОКИСИ УГЛЕРОДА Российский патент 2022 года по МПК A61M1/16 A61M1/32 A61M1/36 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к системам и способам, используемым для экстракорпоральной поддержки легких. Предлагаемый диализный раствор обеспечивает эффективный транспорт двуокиси углерода, бикарбоната и катионов водорода из биологической текучей среды, такой как кровь, через полупроницаемую мембрану в диализную текучую среду. Предлагаемые системы и способы применимы для терапии или профилактики различных состояний, связанных с присутствием в крови нежелательных веществ и/или с нежелательным уровнем рН крови, таких как дисфункция легких, почек или печени.

Уровень техники

Транспорт метаболитов в крови

Одним из метаболитов в организме позвоночных (людей или животных), образующимся, главным образом, в результате клеточного дыхания, является двуокись углерода (СО₂). Образование двуокиси углерода в организме позвоночных (людей или животных) происходит в периферических тканях как следствие метаболической активности. Двуокись углерода, образовавшаяся в тканях, диффундирует в их капиллярах в направлении уменьшения ее парциального давления в кровь, главным образом в эритроциты. В организме позвоночных имеется три основных возможности транспорта двуокиси углерода в крови: (а) растворение СО₂ (двуокись углерода гораздо лучше растворяется в крови, чем кислород), (б) присоединение к белкам крови, таким как гемоглобин и белки плазмы, и (в) образование ионных пар, а именно ионов бикарбоната и ионов Н⁺. У взрослого человека в спокойном состоянии образуется приблизительно 10 ммоль СО₂ в минуту. Кроме того, в эритроцитах каждую минуту образуется приблизительно 8 ммоль (приблизительно 15000 ммоль/сутки) ионов Н⁺. Согласно расчетам, почки обычно выводят приблизительно 100 ммоль ионов Н⁺ в сутки. Эти расчеты основаны на количестве крови (5 л) в организме взрослого человека: в минуту в 5 л крови поступает 10 ммоль СО₂, то есть 2 ммоль ионов Н⁺ на 1 л крови.

На молекулярном уровне белковосвязанная двуокись углерода (б) обратимым образом присоединяется к белкам крови, таким как гемоглобин и белки плазмы, путем соединения с аминогруппами белков крови, например гемоглобина, и образования карбаминопротеинов, например карбаминогемоглобина. Двуокись углерода обычно присоединяется не к железу, как кислород, а к аминогруппам гемоглобина и аминогруппам полипептидных цепей других белков крови, в частности белков плазмы. Ионы бикарбоната (в) возникают в результате поступления двуокиси углерода в красные кровяные тельца (эритроциты) и вступления в реакцию с водой до образования углекислоты (Н₂СО₃^-). Эту реакцию катализирует, в основном, фермент карбоангидраза, содержащийся, помимо прочего, в красных кровяных тельцах. Данный фермент также присутствует в эндотелии легких и других частях организма. Затем углекислота диссоциирует с образованием ионов бикарбоната (НСО₃) и катионов водорода:

Исходные и получаемые вещества (реагенты и продукты) в этой реакции находятся в динамическом равновесии, что в качественном отношении отражено в приведенном выше уравнении стрелками Добавление или удаление (будь то in vivo или in vitro) одного или более веществ, участвующих в реакции, вызывает, согласно принципу Ле Шателье, смещение реакции в соответствии с равновесием. Присутствие карбоангидразы не является строго обязательным для протекания этой реакции, хотя оно важно для эффективной конверсии.

Кроме того, в результате метаболической активности в организме человека или животного происходит образование молекул органических кислот. Молекулы органических кислот представляют собой еще один источник ионов Н⁺. Присутствие ионов Н⁺ оказывает влияние на рН крови. Тем не менее в организме человека или животного значение рН текучих сред, таких как кровь, должно находиться в пределах узкого диапазона; например, в организме человека эти значения рН находятся в диапазоне от 7,35 до 7,45, что соответствует слабощелочной среде. Поэтому важное значение имеет функционирование буферных систем крови. Если субъект страдает состоянием, связанным с избыточным количеством ионов Н⁺, то это обычно означает, что емкости буферной системы оказывается недостаточно для поддержания рН крови в пределах указанного диапазона.

В общем случае катионы водорода, образующиеся при диссоциации углекислоты на эти катионы и ионы бикарбоната, могут присоединяться к белкам в крови, в частности в эритроцитах. Основным внутриклеточным акцептором катионов водорода, или буфером для присоединения последних, является белок гемоглобин. В основном, катионы водорода присоединяются к гистидиновым боковым цепям гемоглобина.

Бикарбонат играет крайне важную биохимическую роль в физиологической буферной системе, обеспечивающей поддержание нормального уровня рН. В здоровом организме позвоночных (людей или животных) (а) часть двуокиси углерода, составляющая приблизительно 5%, транспортируется в неизмененной форме, будучи растворенной в плазме, (б) часть двуокиси углерода, составляющая приблизительно 10%, транспортируется, будучи присоединенной к белкам крови, в частности к гемоглобину и белкам плазмы, и (в) большая часть двуокиси углерода транспортируется в форме ионов бикарбоната и катионов водорода, причем последние связаны, главным образом, с белками.

В органах дыхания, а именно в легких, здорового организма человека или животного происходит высвобождение двуокиси углерода и, как следствие, снижение ее парциального давления (рСО₂). Нормальные значения рСО₂ в артериальной крови субъекта (человека) находятся в диапазоне 35-45 мм ртутного столба (рт. ст.). Значения рСО₂, превышающие 45 мм рт.ст., называют "высоким рСО₂" или "повышенным рСО₂". Одной из возможных причин высокого рСО₂ является гиповентиляция. Если рСО₂ в артериальной крови субъекта превышает 45 мм рт. ст., то этому субъекту требуется лечение для снижения рСО₂.

- Ацидоз

Термин "ацидоз" относится к повышенной кислотности в организме млекопитающих. Наличие ацидоза можно установить путем измерения рН физиологических текучих сред субъекта, в частности плазмы крови, более конкретно - плазмы артериальной крови. У млекопитающих, в частности у человека, ацидоз характеризуется значением рН плазмы артериальной крови, составляющим менее 7,35. Значения рН ниже 6,8 обычно являются недопустимыми для организма человека или животного, поскольку выход рН за пределы указанного диапазона приводит, как правило, к необратимому нарушению жизнедеятельности клеток. Таким образом, ацидоз характеризуется значением рН плазмы артериальной крови, находящимся в диапазоне от 6,8 до менее 7,35. Гемоглобин и, в меньшей степени, белки плазмы способны выполнять роль буфера в отношении рН крови, например в случае избытка катионов водорода. Противодействие буферной системы изменению концентрации катионов водорода сводит к минимуму изменение рН крови при ее прохождении по капиллярам тканей. Тем не менее, буферная емкость не является неограниченной, что создает возможность для возникновения ацидоза.

В общем случае субъектов, страдающих ацидозом, можно разбить, исходя из молекулярных причин повышения кислотности в плазме крови, на две основные подгруппы, а именно подгруппы респираторного ацидоза и метаболического ацидоза. На практике встречаются случаи перекрытия между этими двумя состояниями, то есть данный субъект может страдать (I) метаболическим ацидозом или (II) респираторным ацидозом или (III) комбинацией метаболического и респираторного ацидозов.

В каждом случае симптомы ацидоза включают головную боль, недомогание, утомляемость, сонливость, тремор и дисфункцию центральной нервной системы, которая в отсутствие вмешательства может прогрессировать до комы. Поэтому субъекты, страдающие ацидозом, нуждаются в лечении.

Метаболический ацидоз, рассматриваемый на молекулярном уровне, возникает из-за увеличения количества молекул органических кислот, обусловленного повышением продукции этих кислот (например, молочной кислоты) в результате усиления метаболической активности и/или нарушений способности почек к выведению кислот. Метаболический ацидоз при хронической почечной недостаточности (ХПН) является следствием снижения способности к выведению нелетучих кислот и снижения синтеза бикарбоната в почках, в результате чего происходит увеличение количества катионов водорода в организме. Органические кислоты могут образоваться, например, из аминокислотных остатков катаболизма белков или в результате накопления кетокислот (кетоз) во время голодания или при диабетическом ацидозе. Во многих случаях организм пытается компенсировать метаболический ацидоз дыханием (дыхательная компенсация), однако нелетучие метаболиты не выводятся таким путем, так что страдающие этим субъекты подвергаются риску истощения, ведущего к дыхательной недостаточности. При тяжелом метаболическом ацидозе, более не компенсируемом легкими в достаточной степени, может потребоваться лечение путем инфузионного введения в организм буферного препарата, такого как бикарбонат. Симптоматическое лечение метаболического ацидоза при хронической почечной недостаточности (ХПН) может быть также проведено посредством диализа почек. Одна из разновидностей диализа почек, называемая гемодиализом, основана на устройстве, отфильтровывающем токсины, соли и некоторые текучие компоненты из физиологических текучих сред. Гемодиализ является наиболее распространенным средством лечения прогрессирующей почечной недостаточности. Тем не менее, терапии, основанные на продолжительном диализе, зачастую оказываются не в состоянии полностью устранить дефицит оснований при метаболическом ацидозе, как показано, например, в обзоре, опубликованном Коппле (Kopple) и др. (Kidney International, 2005, 67, S95, стр. 21-27).

Респираторный ацидоз, рассматриваемый на молекулярном уровне, возникает из-за накопления двуокиси углерода в крови вследствие недостаточной вентиляции (гиповентиляции). Наиболее частой причиной этого состояния является дисфункция легких, хотя оно может также возникать из-за черепно-мозговых травм, приема лекарств (в особенности анестетиков и седативных препаратов) и расстройств центральной нервной системы, обусловленных, например, опухолями головного мозга. Оно может также возникать как компенсаторная реакция на хронический метаболический алкалоз. При наличии респираторного ацидоза, например в случае болезней, вызывающих нарушение функции легких, таких как эмфизема на поздних стадиях и мышечная дистрофия, такой компенсаторный механизм, как введение в организм извне бикарбоната путем инфузии, не может эффективно развернуть вспять процесс накопления двуокиси углерода, связанный с некомпенсированным респираторным ацидозом. В таких случаях может быть показано использование поддержки легких.

- Системы для поддержки легких и лечения респираторного ацидоза

Одним из наиболее важных достижений в медицине стало изобретение и затем использование искусственной, или механической, вентиляции легких в случае пациентов, страдающих нарушением дыхания. В Германии искусственная вентиляция легких применяется ежегодно для более чем 240.000 пациентов при средней продолжительности терапии, равной 10 суткам. Средняя смертность таких пациентов составляет около 35%. Если наряду с нарушением дыхания возникает дисфункция какого-либо другого органа, то смертность возрастает до приблизительно 75%.

Искусственная вентиляция легких представляет собой методику механической поддержки или замещения спонтанного дыхания. Искусственная вентиляция легких может включать использование устройства (аппарата для искусственной вентиляции) либо выполнение поддержки дыхания медицинским работником. В любом случае искусственная вентиляция легких (ИВЛ) может включать использование приспособления, вводимого внутрь тела пациента ("инвазивная вентиляция легких"), а именно через рот (например, эндотрахеальная трубка) или через кожу (например, трахеостомическая трубка). Существует два основных способа искусственной вентиляции легких, а именно вентиляция с положительным давлением, когда газ (например, воздух) проталкивается в трахею, и вентиляция с отрицательным давлением, в ходе которой грудную клетку пациента помещают в оболочку с низким давлением, в результате чего грудная клетка расширяется и происходит всасывание воздуха в легкие пациента. Наряду со всеми преимуществами искусственной вентиляции легких, у нее имеются и недостатки, такие как уменьшение, до 30%, кровотока (перфузии) через внутренние органы, например печень, снижение кровяного давления, рост внутрибрюшного давления, ухудшение экскреторной функции почек, вентилятор-индуцированное повреждение легких (ВИПЛ), баротравмы, волюмотравмы, ателектравмы и биотравмы, синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН), пневмония, одышка у пациентов, находящихся под седацией во время проведения процедур в палате интенсивной терапии (ПИТ), отлучение от аппарата ИВЛ через приблизительно 48 часов вентиляции (см., например, публикации: Ларсен (Larsen) и Зигенфус (Ziegenfuss), "Искусственная вентиляция легких", изд. Springer, Берлин, Гейдельберг, 2013; Шмидт (Schmidt) и др., Intensive Care Med., 2014, 40, стр. 1-10).

Некоторые из проблем, связанных с нежелательными последствиями искусственной вентиляции легких, могут быть разрешены с помощью систем экстракорпоральной поддержки легких. Эти системы предназначены для проведения экстракорпорального насыщения крови кислородом (оксигенации) или экстракорпорального удаления двуокиси углерода из крови. На сегодняшний день экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) является одной из наиболее распространенных методик экстракорпоральной поддержки легких и используется как вспомогательная или заместительная терапия применительно к функции легких. Кровь выводится из организма и вводится в устройство, содержащее мембрану (пористую мембрану для краткосрочного лечения и непористую мембрану для долгосрочного лечения), отделяющую кровь от газовой фазы (кислорода или газовой смеси, содержащей кислород, например смеси воздуха или кислорода и вытесняющего газа), что позволяет насытить кровь кислородом. Поскольку скорость экстракорпорального кровотока во время проведения ЭКМО близка к объемной скорости кровотока сердца, составляющей приблизительно до 7 л/мин, можно объединить ЭКМО с поддержкой сердца, включив в систему насос (экстракорпоральная поддержка жизнеобеспечения - ЭКПЖ). В качестве альтернативы мембранной оксигенации можно ввести кислород непосредственно в кровь в экстракорпоральном контуре, например с помощью жидкости, (пере)насыщенной кислородом, как описано в патентах US 6344489 и US 6607698, включенных в настоящую заявку посредством ссылок. Тем не менее экстракорпоральное введение жидкости обычно увеличивает объем крови, что обусловливает необходимость уменьшения этого объема перед повторным введением в организм человека или животного крови, обогащенной газом. Введение жидкости, насыщенной или перенасыщенной газом, повышает риск образования пузырьков. В общем случае присутствие пузырьков, в частности пузырьков кислорода, может вызывать нежелательную денатурацию белков крови, так что эти способы и системы требуют предельной осторожности в применении для сведения к минимуму образования пузырьков. В альтернативном варианте оксигенация крови может быть выполнена непосредственно без газообменной мембраны, например путем введения кислорода в кровь с помощью пузырькового оксигенатора. Этот способ сопряжен с нежелательным образованием пены и риском возникновения газовой эмболии. Этот способ не подходит для лечения ацидоза.

Другой приоритетной методикой экстракорпоральной поддержки легких является экстракорпоральное удаление СО₂ (англ. ECCO2R). Эта терапия может быть показана, например, в случае респираторного ацидоза. В обзоре, опубликованном Бейкером (Baker) и др. (J. Mens. Care Soc, 2012, 13, стр. 232-236), в системах ECCO2R используется, как правило, газообменная мембрана, через которую двуокись углерода диффундирует из крови в экстракорпоральном контуре в газовую камеру. Согласно Бейкеру и др., наиболее широко используемой системой, основанной на методике ECCO2R, является, несомненно, система AV-ECCO2R производства компании Novalung (Германия). Работа этой системы основана на вхождении крови, находящейся в экстракорпоральном контуре, в контакт с газопроницаемой мембраной, на другой стороне которой находится газ (кислород или кислородсодержащая газовая смесь), выступающий в роли "вытесняющего газа", вследствие чего газообразная двуокись углерода проходит сквозь мембрану и удаляется из газовой камеры потоком вытесняющего газа.

В публикации WO 2010/091867 (Novalung), включенной в настоящую заявку посредством ссылки, описано устройство для обработки биологической жидкости в трехкамерной системе. Первая камера предназначена для приема биологической жидкости, такой как кровь, а вторая камера, отделенная от первой камеры мембраной, проницаемой для газа, но не для жидкости, - служит, в данном варианте осуществления изобретения, для приема газа, такого как кислород. Благодаря тому, что мембрана является газопроницаемой, газообразная двуокись углерода может диффундировать из первой камеры во вторую, чем реализуется механизм ECCO2R, а кислород может диффундировать, в данном варианте осуществления изобретения, из второй камеры в первую. Тем самым обеспечивается экстракорпоральная поддержка легких. Небольшие молекулы, например молекулы воды, могут быть удалены из первой камеры через мембрану, проницаемую для жидкости и расположенную в третьей камере.

Таким образом, существующие способы и устройства, разработанные для экстракорпорального удаления двуокиси углерода, основываются на газе, используемом в качестве диализной текучей среды. Упомянутая трехкамерная система является сравнительно сложной, и ее использование может быть сопряжено с неблагоприятным фактором в виде высокого сопротивления кровотоку. В качестве одной из альтернатив на рынке представлена система Respiratory Dialysis® производства компании ALung Technologies. Применяемая в ней методика основывается на использовании вытесняющего газа вместо диализной жидкости. Эта методика не подходит для регулирования кислотно-щелочного баланса и/или гомеостаза электролитов крови и не пригодна для использования в традиционных устройствах, предназначенных для проведения диализа (Коув (Cove) и др., Critical Care, 2012, 16:232).

В публикациях, посвященных данной теме (Ауселла (Aucella) и др., Contrib. Nephrol., 2007, 156, стр. 287-296; Вигано (Vigano) и др., под ред. Ронко/Круз (Ronco/Cruz), "Гемодиализ - от фундаментального научного исследования к клинической практике"), описаны диализные жидкости, содержащие карбонат/бикарбонат. Однако описанные жидкости отличаются сравнительно высокими концентрациями бикарбоната в диапазоне от 35 до 48 ммоль. Такие диализные жидкости непригодны или неприменимы для удаления избытка бикарбоната из крови. В таких диализных жидкостях в качестве дополнительного ингредиента используется уксусная кислота.

Для систем ECCO2R, соответствующих уровню техники, подходящей является скорость кровотока, которая ниже, чем в случае ЭКМО (то есть приблизительно 2 л/мин или менее). Такая скорость кровотока реализуется, например, в широко используемых системах безнасосной экстракорпоральной поддержки легких (англ. pECLA). В общем случае эффективность как оксигенации крови, так и удаления из нее двуокиси углерода зависит от скорости кровотока в соответствии со следующими принципами: чем выше скорость кровотока, тем лучше оксигенация субъекта (например, пациента) в целом, и чем ниже скорость кровотока, тем эффективнее удаление двуокиси углерода из крови (ECCO2R). Как правило, высокой скоростью (подходящей для ЭКМО) считаются значения, превышающие 2400 мл/мин, средней скоростью (подходящей для ЭКМО и ECCO2R) - значения в диапазоне 800-2400 мл/мин, а низкой скоростью (подходящей для ECCO2R) - значения ниже 800 мл/мин.

Альтернативной формой поддержки легких является жидкостное дыхание, при котором организм, обычно дышащий воздухом, вдыхает для дыхания обогащенную кислородом жидкость (такую как перфторуглерод), а не воздух, в соответствии с методикой общей жидкостной вентиляции (ОЖВ) или частичной жидкостной вентиляции (ЧЖВ), когда легкие заполняют жидкостью, содержащей перфторуглерод (ПФУ), с помощью механического вентилятора, обеспечивающего перемещение вдыхаемого и выдыхаемого газов, таких как кислород и двуокись углерода (см. Лахман (Lachmann) и др., Intensivmed. und Notfallmed, 1997, 34, 513-526). Стандарт для применения жидкостного дыхания пока не утвержден.

В соответствии с уровнем техники вывод крови субъекта в экстракорпоральный контур осуществляют не только для поддержки легких (оксигенации и/или удаления СО₂), но и, в альтернативном варианте, с целью поддержки других органов, таких как печень или почки. Во многих случаях пациенты страдают нарушением нормальной работы нескольких органов, в связи с чем может быть показана комбинированная терапия с поддержкой легких (например, с помощью вентилятора), печени и почек (в частности, с помощью диализа, например гемодиализа). Из-за количества используемых устройств такая комбинированная терапия является сравнительно сложной и, следовательно, труднореализуемой в повседневной клинической практике.

Постановка задач

Одной из задач настоящего изобретения является создание новых систем и способов, подходящих для лечения ацидоза. Предпочтительным является создание универсального способа, подходящего для лечения субъектов, страдающих респираторным ацидозом, метаболическим ацидозом или любым сочетанием форм респираторного и метаболического ацидозов. Другой задачей изобретения является создание усовершенствованного способа удаления метаболитов, в частности двуокиси углерода, в общем случае из биологической текучей среды, такой как кровь, а в частности - из организма человека или животного. Еще одной задачей изобретения является создание усовершенствованного способа удаления двуокиси углерода, в котором устранены недостатки, связанные с контактом крови и воздуха в традиционной методике ECCO2R.

Кроме того, задачей изобретения является обеспечение поддержки легких, отличающейся превосходными количественными характеристиками в отношении удаления СО₂ (или, в качестве альтернативы или дополнения, удаления ионной пары Н⁺/бикарбонат) в миллимольном диапазоне. Еще одной задачей является обеспечение комбинированного удаления Н⁺ и бикарбоната в максимально больших количествах, то есть в миллимольном диапазоне. Наконец, еще одной задачей является создание способа, подходящего для лечения нарушений нормальной работы нескольких органов, в том числе легких, печени и почек в любой комбинации, предпочтительно с помощью единственного устройства. Эти и другие задачи изобретения могут быть решены с помощью систем и способов, представленных в настоящем описании и предназначенных для удаления двуокиси углерода из биологической жидкости, в частности из крови.

Системы и способы, представленные в настоящем описании, позволяют осуществить коррекцию, лечение или профилактику ацидоза, облегчить дыхание и обеспечить время, необходимое для вывода из состояния острой декомпенсации. Другие преимущества изобретения связаны с элементами описываемых систем и способов.

Краткое изложение сущности изобретения

Ниже описаны системы и способы, позволяющие решить вышеупомянутые задачи и устранить недостатки методик и способов, соответствующих уровню техники. В частности, системы и способы, представленные в настоящем описании, обладают преимуществами по сравнению с существующими методиками или способами экстракорпорального удаления двуокиси углерода, основывающимися на газе, используемом в качестве диализной текучей среды. С целью экстракорпорального удаления двуокиси углерода в системах и способах, представленных в настоящем описании, используется жидкость (диализная жидкость, или диализная текучая среда). Это позволяет эффективно удалять двуокись углерода из крови, выполнять коррекцию рН крови до желаемого или нормального значения и регулировать (путем повышения или понижения) концентрацию бикарбоната в крови. Измерение и мониторирование значений рН диализной текучей среды может выполняться автоматически и по существу непрерывно. Аналогичным образом можно легко, по существу автоматически и по существу непрерывно выполнять мониторирование и измерение количества двуокиси углерода или ионов водорода или бикарбоната, удаленного из крови, обеспечивая тем самым сравнительно плавную и простую оптимизацию систем и способов, представленных в настоящем описании. Эта информация может быть передана специалистам, оказывающим первичную медицинскую помощь, для оптимизации терапии пациентов. Следовательно, системы и способы, представленные в настоящем описании, позволяют обеспечить адаптивную поддержку органов, исходя из потребностей конкретных пациентов. Например, системы и способы, представленные в настоящем описании, позволяют обеспечить поддержку легких и, во многих случаях, печени и почек в зависимости от их функционирования. Кроме того, системы и способы, представленные в настоящем описании, обеспечивают стабилизацию или нормализацию рН крови в случае пациентов, страдающих нарушением кислотно-щелочного баланса, например метаболическим или респираторным ацидозом. Как правило, желаемое или нормальное значение рН крови находится в диапазоне от 7,35 до 7,45, более предпочтительно - от 7,36 до 7,44, еще более предпочтительно - от 7,37 до 7,43, еще более предпочтительно - от 7,38 до 7,42, еще более предпочтительно от 7,39 до 7,41, а в наиболее предпочтительном варианте составляет приблизительно 7,40. В общем случае приемлемые значения рН крови находятся в диапазоне от 6,8 до 8,0.

Диализная текучая среда, подходящая для использования в системах и способах, представленных в настоящем описании, может характеризоваться следующим:

(I) иметь значение рН в диапазоне от 8,0 до 11,0,

(II) содержать по меньшей мере один буферный агент, имеющий значение pKa в диапазоне от 7,0 до 11,0,

(III) иметь буферную емкость для ионов Н⁺, составляющую приблизительно 12 ммоль/л ионов Н⁺ или более.

В настоящем описании приведены подробные сведения о буферной емкости, рН и других параметрах, а также представлен количественный анализ для определения буферной емкости в соответствии с изобретением. Подходящие буферные агенты для диализной текучей среды включают, например, трис(гидроксиметил)аминометан (трис, ТГАМ), карбонат/бикарбонат и растворимые в воде белки, такие как альбумин.

В общем случае системы и способы, представленные в настоящем описании, обеспечивают реализацию методики удаления по меньшей мере одного нежелательного вещества из биологической текучей среды, такой как кровь, путем воздействия на биологическую текучую среду, такую как кровь, диализной текучей среды, обладающей предпочтительными свойствами, приведенными в настоящем описании, через полупроницаемую мембрану. Далее, в общем случае системы и способы, представленные в настоящем описании, обеспечивают реализацию методики удаления по меньшей мере одного нежелательного вещества из биологической текучей среды, такой как кровь, путем (I) введения биологической текучей среды в первую камеру устройства, содержащего первую камеру и вторую камеру, разделенные полупроницаемой мембраной, и (II) введения во вторую камеру устройства диализной текучей среды, обладающей предпочтительными свойствами, приведенными в настоящем описании. Таким образом, системы и способы, представленные в настоящем описании, предоставляют усовершенствованное средство экстракорпорального удаления двуокиси углерода и регулирования рН и буферной емкости крови. В настоящем описании и приложенной формуле изобретения приведены, в частности, предпочтительные и полезные варианты реализации этих систем и способов.

Первым объектом изобретения является способ удаления по меньшей мере одного нежелательного вещества из биологической текучей среды, включающий (а) воздействие на биологическую текучую среду через полупроницаемую мембрану диализной текучей среды, характеризующейся (I) значением рН, находящимся в диапазоне от 8,0 до 11,0, (II) по меньшей мере одним буферным агентом, имеющим значение pKa в диапазоне от 7,0 до 11,0, и (III) буферной емкостью, составляющей для ионов Н⁺ по меньшей мере 12 ммоль/л. По меньшей мере одно нежелательное вещество может представлять собой одно или более из следующего: двуокись углерода (СО₂), катион водорода (Н⁺), гидрокарбонат (НСО₃^-) и их сольваты. Способ также включает (б) автоматическое определение количества одного или более нежелательных веществ, выбранных из группы, состоящей из двуокиси углерода (СО₂), катиона водорода (Н⁺), гидрокарбоната (НСО₃^-) и их сольватов, удаленных из биологической текучей среды. Автоматическое определение количества одного или более нежелательных веществ, выбранных из группы, состоящей из двуокиси углерода (СО₂), катиона водорода (Н⁺), гидрокарбоната (НСО₃^-) и их сольватов, удаленных из биологической текучей среды, включает измерение разности значения рН диализной текучей среды до воздействия последней на биологическую текучую среду через полупроницаемую мембрану и значения рН диализной текучей среды после вхождения последней в контакт с биологической текучей средой через полупроницаемую мембрану в соответствии с буферной емкостью и скоростью потока. Биологическая текучая среда может представлять собой кровь.

Диализная текучая среда может содержать по меньшей мере один буферный агент, который может представлять собой трис(гидроксиметил)аминометан (трис, ТГАМ), карбонат/бикарбонат и альбумин. Кроме того, диализная текучая среда может иметь значение рН в диапазоне от 8,0 до 9,0 и содержать (I) от 10 до 40 ммоль/л карбоната/бикарбоната и (II) от 10 до 60 г/л альбумина. Способ может также включать (в) обработку диализной текучей среды, в процессе которой диализная текучая среда может подвергаться воздействию одного или более из следующего: (I) адсорбента, (II) мембраны, (III) кислой среды с соответствующим уровнем рН и (IV) щелочной среды с соответствующим уровнем рН. Кроме того, обработка диализной текучей среды может включать удаление из нее двуокиси углерода. Способ может также дополнительно включать (г) рециркуляцию диализной текучей среды.

Вторым объектом изобретения является способ экстракорпоральной обработки крови субъекта человека или животного путем (а) забора крови из вены или артерии субъекта, (б) воздействия на кровь через полупроницаемую мембрану диализной текучей среды, характеризующейся (I) значением рН, находящимся в диапазоне от 8,0 до 11,0, (II) по меньшей мере одним буферным агентом, имеющим значение pKa в диапазоне от 7,0 до 11,0, и (III) буферной емкостью, составляющей для ионов Н⁺ по меньшей мере 12 ммоль/л, (в) удаления по меньшей мере одного нежелательного вещества из крови и (г) возврата крови в организм субъекта. По меньшей мере одно нежелательное вещество может представлять собой одно или более из следующего: двуокись углерода (СО₂), катион водорода (Н⁺), гидрокарбонат (НСО₃^-) и их сольваты. Способ может также включать (д) автоматическое определение количества одного или более нежелательных веществ, выбранных из группы, состоящей из двуокиси углерода (СО₂), катиона водорода (Н⁺), гидрокарбоната (НСО₃^-) и их сольватов, удаленных из крови, а автоматическое определение количества одного или более нежелательных веществ, выбранных из группы, состоящей из двуокиси углерода (СО₂), катиона водорода (Н⁺), гидрокарбоната (НСО₃^-) и их сольватов, удаленных из крови, может включать измерение разности значения рН диализной текучей среды до воздействия последней на кровь через полупроницаемую мембрану и значения рН диализной текучей среды после контакта последней с кровью через полупроницаемую мембрану. Диализная текучая среда может содержать по меньшей мере один буферный агент из числа таких агентов, включающего трис(гидроксиметил)аминометан (трис, ТГАМ), карбонат/бикарбонат и альбумин. Кроме того, диализная текучая среда может иметь значение рН в диапазоне от 8,0 до 9,0 и содержать (I) от 10 до 40 ммоль/л карбоната/бикарбоната и (II) от 10 до 60 г/л альбумина. Способ может также включать (е) обработку диализной текучей среды, в процессе которой диализная текучая среда может подвергаться воздействию одного или более из следующего: (I) адсорбента, (II) мембраны, (III) кислой среды с соответствующим уровнем рН и (IV) щелочной среды с соответствующим уровнем рН. Кроме того, обработка диализной текучей среды может включать удаление из нее двуокиси углерода. Способ может также включать (ж) рециркуляцию диализной текучей среды.

Третьим объектом изобретения является способ лечения субъекта, страдающего нарушением кислотно-щелочного баланса, путем (а) забора биологической текучей среды из организма субъекта, (б) воздействия на биологическую текучую среду через полупроницаемую мембрану диализной текучей среды, характеризующейся (I) значением рН, находящимся в диапазоне от 8,0 до 11,0, (II) по меньшей мере одним буферным агентом, имеющим значение pKa в диапазоне от 7,0 до 11,0, и (III) буферной емкостью, составляющей для ионов Н⁺ по меньшей мере 12 ммоль/л, (в) удаления по меньшей мере одного нежелательного вещества из биологической текучей среды и (г) возврата биологической текучей среды в организм субъекта. По меньшей мере одно нежелательное вещество может представлять собой одно или более из следующего: двуокись углерода (СО₂), катион водорода (Н⁺), гидрокарбонат (НСО₃^-) и их сольваты. Способ может также включать (д) автоматическое определение количества одного или более нежелательных веществ, выбранных из группы, состоящей из двуокиси углерода (СО₂), катиона водорода (Н⁺), гидрокарбоната (НСО₃^-) и их сольватов, удаленных из биологической текучей среды. Автоматическое определение количества одного или более нежелательных веществ, выбранных из группы, состоящей из двуокиси углерода (СО₂), катиона водорода (Н), гидрокарбоната (НСО₃^-) и их сольватов, удаленных из биологической текучей среды, может включать измерение разности значения рН диализной текучей среды до воздействия последней на биологическую текучую среду через полупроницаемую мембрану и значения рН диализной текучей среды после контакта последней с биологической жидкостью через полупроницаемую мембрану. Диализная текучая среда может содержать по меньшей мере один буферный агент из группы таких агентов, включающей трис(гидроксиметил)аминометан (трис, ТГАМ), карбонат/бикарбонат и альбумин. Кроме того, диализная текучая среда может иметь значение рН в диапазоне от 8,0 до 9,0 и содержать (I) от 10 до 40 ммоль/л карбоната/бикарбоната и (II) от 10 до 60 г/л альбумина. Способ может также включать (е) обработку диализной текучей среды, в процессе которой диализная текучая среда может подвергаться воздействию одного или более из следующего: (I) адсорбента, (II) мембраны, (III) кислой среды с соответствующим уровнем рН и (IV) щелочной среды с соответствующим уровнем рН. Кроме того, обработка диализной текучей среды может включать удаление из нее двуокиси углерода. Способ может также включать (ж) рециркуляцию диализной текучей среды. Субъект, страдающий нарушением кислотно-щелочного баланса, может также страдать одним или более из следующего: респираторным ацидозом, метаболическим ацидозом, легочной недостаточностью, печеночной недостаточностью и почечной недостаточностью.

Четвертым объектом изобретения является диализная жидкость, предназначенная для использования в одном из способов, представленных в настоящем описании, или для использования при лечении людей или животных и характеризующаяся (I) значением рН, находящимся в диапазоне от 8,0 до 11,0, (II) по меньшей мере одним буферным агентом, имеющим значение pKa в диапазоне от 7,0 до 11,0, и (III) буферной емкостью, составляющей для ионов Н⁺ 12 ммоль/л или более. Диализная текучая среда может содержать по меньшей мере один буферный агент из группы таких агентов, включающей трис(гидроксиметил)аминометан (трис, ТГАМ), карбонат/бикарбонат и альбумин. Кроме того, диализная жидкость может иметь значение рН в диапазоне от 8,0 до 9,0 и содержать (I) от 10 до 40 ммоль/л карбоната/бикарбоната и (II) от 10 до 60 г/л альбумина.

Пятым объектом изобретения является способ определения буферной емкости диализной текучей среды, включающий по существу непрерывное титрование диализной текучей среды раствором кислоты или щелочи для получения желаемого или оптимального значения рН диализной текучей среды.

Шестым объектом изобретения является способ по существу непрерывного и по существу автоматического вычисления рСО₂ биологической текучей среды, включающий определение рН и концентрации бикарбоната для диализной текучей среды, присутствующей в диализном контуре, выполняемое путем по существу непрерывного титрования диализной текучей среды раствором кислоты или щелочи для получения желаемого или оптимального значения рН диализной текучей среды.

Краткое описание чертежей

На чертежах показано:

на фиг. 1 схема диализной системы, представленной в настоящем описании и подключенной к пациенту-человеку для проведения терапии в соответствии со способом, представленным в настоящем описании,

на фиг. 2 схема диализной системы, представленной в настоящем описании,

на фиг. 3 - буферная емкость растворов, содержащих бикарбонат и/или альбумин в соответствии с описанием, приведенным в примере 1,

на фиг. 4 иллюстрация сравнения способов, представленных в настоящем описании, с референсным способом в соответствии с описанием, приведенным в примере 2,

на фиг. 5 - уровни Са²⁺ в диализной текучей среде и крови в зависимости от времени в соответствии с описанием, приведенным в примере 3.

На фиг. 6 показаны значения рН крови и диализата в процессе проведения терапии с помощью диализной системы, представленной в настоящем описании модифицированного диализного устройства HepaWash® LK2001 производства компании HepaWash (Мюнхен, Германия). Во время прохождения крови через диализное устройство (диализатор) ее рН может изменяться. Между значениями рН крови и диализной жидкости имеет место прямая корреляция. Диализатор может регулировать рН входящей в него диализной жидкости в соответствии со скоростями потока обеих жидкостей, поступающих в диализатор.

На фиг. 7 объемный поток через диализную систему, представленную в настоящем описании, показан как функция концентрации НСО₃^-. Скорость потока (в мл/мин) уменьшается с увеличением концентрации НСО₃^- (в ммоль/л).

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Термины и определения

"Содержащий": в контексте настоящего описания означает возможность наличия большего числа позиций или элементов, чем фактически приведено в списке. Тем не менее, в контексте некоторых вариантов осуществления изобретения термин "содержащий" следует интерпретировать в более узком смысле как синонимичный терминам "состоящий по существу из" или "состоящий из".

"Ацидоз": повышенная кислотность (то есть повышенная концентрация катионов водорода) в крови и других тканях организма. Если не указано более конкретно, то этот термин обычно относится к повышенной кислотности плазмы крови. Термин "повышенная кислотность" обычно означает, что значение рН плазмы артериальной крови составляет менее 7,35, как правило от 6,8 до менее чем 7,35.

"Карбонатное равновесие": равновесие между углекислотой и бикарбонатом / катионом водорода:

Это равновесие является динамическим, а диссоциация носит спонтанный характер (то есть происходит вне зависимости от каталитической реакции с участием фермента, такого как карбоангидраза).

"Буферный агент": в контексте настоящего описания означает слабую кислоту или щелочь, подходящую для поддержания определенного значения кислотности (рН) раствора (например, близко к значению pKa слабой кислоты или щелочи, например рН=pKa±1), даже при добавлении кислотного или щелочного соединения. Термин "буферный агент" может использоваться как для твердых, так и для растворенных веществ. Буферные агенты обычно являются растворимыми в растворах, преимущественно в водном растворе. Функцией буферного агента является предотвращение нежелательного изменения рН при добавлении в раствор кислотного или щелочного соединения. Буферными агентами могут также называться соли слабой кислоты или щелочи, подходящие для поддержания определенного значения кислотности (рН) раствора.

"Карбоангидраза": в контексте настоящего описания относится к ферменту, катализирующему обратимое превращение растворенной двуокиси углерода в углекислоту:

(то есть углекислота)

Карбоангидраза обычно присутствует в красных кровяных тельцах (эритроцитах) и в других частях организма человека или животного.

"Диализная текучая среда" и "диализная жидкость": в контексте настоящего описания являются взаимозаменяемыми.

"Эритроциты", или красные кровяные тельца (ККТ): синонимичные названия клеток крови организма позвоночных, характеризующихся присутствием гемоглобина в цитоплазме. ККТ захватывают кислород в легких и высвобождают его в периферических тканях, а также захватывают в периферических тканях нежелательные вещества, такие как катионы водорода и двуокись углерода, и высвобождают их в легких. Высвобождение/захват в периферических тканях происходит, когда эритроциты проходят через капилляры этих тканей.

"Экстракорпоральный": относится к любым процессам, процедурам, веществам или устройствам, которые находятся или выполняются вне организма человека или животного. Если процессы, процедуры, вещества или устройства находятся или выполняются частично вне организма человека или животного, то данный термин относится к части, находящейся вне организма.

"Текучая среда": в целом относится к нетвердому состоянию вещества. Текучая среда обычно представляет собой либо жидкость, либо газ.

"Гемоглобин", сокращенно Hb: белок, обычно присутствующий в красных кровяных тельцах организма позвоночных. Пептидные цепи гемоглобина содержат множество аминогрупп и карбоксильных групп. Как правило, молекула гемоглобина содержит четыре шарообразные белковые субъединицы. Каждая субъединица состоит из белковой цепи (глобина), связанной с небелковой гем-группой. Гемоглобин способен обратимым образом присоединять небольшие молекулы, такие как метаболиты, в первую очередь кислород (О₂), катионы водорода (Н⁺) и двуокись углерода (СО₂) либо сольваты любого из перечисленного. Как правило, кислород может обратимым образом присоединяться к гем-группе. В отличие от этого, двуокись углерода обычно может обратимым образом присоединяться к аминогруппам (как правило, к N-концам и боковым цепям аргининовых и лизиновых остатков в гемоглобине), что приводит к образованию карбаминовых групп. Гемоглобин, содержащий одну или более карбаминовых групп, называется карбаминогемоглобином. Карбаминогемоглобин вносит основной вклад в эффект Холдейна. Обычно считается, что карбаминогемоглобин ответственен приблизительно за 10% транспорта двуокиси углерода у млекопитающих. Наконец, карбоксильные группы гемоглобина способны присоединять катионы водорода, обеспечивая тем самым буферное действие (такие катионы водорода обычно образуются в результате диссоциации СО₂ и возникновения карбонатного равновесия). В пределах нормального физиологического диапазона рН присоединение большей части катионов водорода гемоглобином происходит с участием имидазольной группы аминокислоты гистидина, присутствующего в цепи глобина. Деоксигенированный гемоглобин является для катионов водорода более хорошим акцептором, чем оксигенированный гемоглобин.

"Гидрокарбонат", или "бикарбонат": используются взаимозаменяемым образом для обозначения аниона с химической формулой НСО₃^-. Гидрокарбонат представляет собой промежуточную форму при депротонизации углекислоты. Он является многоатомным анионом. В настоящем описании данный термин применяется, если из контекста не следует иное, к аниону гидрокарбоната (НСО₃^-) и к любой бикарбонатной соли, такой как, например, бикарбонат натрия.

"Катион водорода", или ион водорода (Н⁺): используются взаимозаменяемым образом для обозначения катионной формы атома водорода. Все эти термины совместно включают катионы всех изотопов водорода, в частности протия, дейтерия и трития. В водном растворе катионы водорода обычно образуют сольваты путем присоединения одной или более молекул воды. Эти сольваты называются ионами гидроксония и могут быть описаны общей формулой Н⁺(H₂O)_n, где n целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или более 4, в наиболее типичных случаях 1 или 4. В контексте настоящего описания термин "катион водорода" может также использоваться для обозначения катиона водорода в растворе или в сольватированном состоянии.

"Метаболит": в контексте настоящего описания относится к любому промежуточному или конечному продукту метаболизма человека или животного. Конкретными метаболитами, представляющими важность для настоящего изобретения, являются двуокись углерода, гидрокарбонат и катионы водорода.

"Кислород": в настоящем описании относится, если из контекста не следует иное, к молекуле дикислорода (О₂). Кислород играет важную роль в клеточном дыхании всех аэробных организмов, включая млекопитающих.

"Оксигенированный / дезоксигенированный гемоглобин": относится к состоянию оксигенации гемоглобина. Поскольку гемоглобин обычно состоит из четырех белковых субъединиц, каждая из этих субъединиц может быть обратимым образом оксигенирована/дезоксигенирована с возможностью возникновения пяти состояний оксигенации: полностью дезоксигенированная форма (все четыре субъединицы являются дезоксигенированными) всегда называется "дезоксигенированной", а полностью оксигенированная форма (все четыре субъединицы являются оксигенированными) всегда называется "оксигенированной". В контексте настоящего описания термины "оксигенированный" и "дезоксигенированный" также используются в качестве относительных понятий: например, формы гемоглобина, содержащие две, три или четыре оксигенированные субъединицы, могут называться оксигенированным гемоглобином по сравнению с формой, содержащей одну оксигенированную субъединицу. И наоборот, та же форма, содержащая одну оксигенированную субъединицу, может называться оксигенированным гемоглобином по сравнению с формой, не содержащей оксигенированных субъединиц (то есть все субъединицы являются дезоксигенированными). Дезоксигенированный гемоглобин также называют дезоксигемоглобином. Оксигенированный гемоглобин также называют оксигемоглобином. Если из контекста не следует иное, то в настоящем описании термин "гемоглобин" используется одновременно для оксигемоглобина и дезоксигемоглобина. В контексте настоящего описания термины "оксигемоглобин/дезоксигемоглобин" не требуют, в частности, наличия конкретного количества катионов водорода, присоединенных к белку оксигемоглобину/дезоксигемоглобину.

"рСО₂": относится к парциальному давлению двуокиси углерода (СО₂) в текучей среде, например в плазме крови или диализной жидкости.

"Периф ерическая ткань": в контексте настоящего описания относится к любой нелегочной ткани (нежаберной ткани) позвоночных, в частности к нелегочной ткани млекопитающих.

"Плазма": в контексте настоящего описания относится к плазме крови, то есть к внеклеточной внутрисосудистой жидкой фракции крови.

"рН", или значение рН: относится к отрицательному десятичному логарифму активности ионов водорода. Растворы с рН менее 7 являются кислотными, а растворы с рН более 7 - щелочными, или основными.

"pKa": показатель, выражающий степень кислотности слабых кислот и определяемый как описано ниже. В общем случае слабые кислоты присутствуют в частично диссоциированном виде в водном растворе в соответствии со следующим уравнением:

Это уравнение определяет значение pKa следующим образом:

В общем случае чем меньше значение pKa, тем более сильной является кислота.

"Бикарбонат натрия", или гидрокарбонат натрия: используются взаимозаменяемым образом для обозначения (водорастворимого) химического

соединения, имеющего формулу NaHCO₃ (также известного как пекарный порошок, пищевая сода или просто сода), и присутствующего в любой форме, например кристаллической (например, в безводной форме или в форме любого гидрата) или растворенным в растворе, например в водном растворе.

"Карбонат натрия": относится к (водорастворимой) двунатриевой соли углекислоты (Na₂CO₃, также известной как стиральная, или кальцинированная, сода), присутствующей в любой форме, например кристаллической (например, в безводной форме или в форме любого гидрата, такого как гептагидрат или декагидрат) или растворенной в растворе, например в водном растворе.

"Сольват": относится к растворенному веществу, окруженному молекулами растворителя или образовавшему с ними комплекс. Сольватация представляет собой взаимодействие растворенного вещества (например, иона, такого как катион водорода Н⁺, гидрокарбонат НСО₃) с растворителем (например, водой). В сольватированном состоянии сольват обычно бывает стабилизированным (в отличие от несольватированного состояния). Если из контекста не следует иное, то в настоящем описании термин "сольват" относится преимущественно к веществу, растворенному в воде.

"Субъект", или пациент: относится к отдельному человеку или животному, преимущественно к человеку. Субъект может быть здоровым или может страдать по меньшей мере одним нарушением здоровья, недомоганием или заболеванием. Пациент это субъект, страдающий по меньшей мере одним нарушением здоровья, недомоганием или заболеванием. В контексте настоящего описания термин "пациент" может относиться к индивидууму, страдающему одним или более конкретными состояниями, упоминаемыми в настоящем описании.

Системы и способы, представленные в настоящем описании, нацелены на решение поставленных задач и устранение недостатков упомянутых выше методик и процедур, соответствующих уровню техники. В частности, системы и способы, представленные в настоящем описании, обладают преимуществами по сравнению с существующими методиками или процедурами экстракорпорального удаления двуокиси углерода, основывающимися на использовании газа в качестве диализной текучей среды, благодаря применению жидкой текучей среды (диализной жидкости) с целью проведения диализа в способе экстракорпорального удаления двуокиси углерода. Эти системы и способы позволяют эффективно удалять двуокись углерода из крови, выполнять коррекцию рН крови до желаемого или нормального значения и регулировать (путем повышения или понижения) концентрацию бикарбоната в крови. Следовательно, эти системы и способы обеспечивают адаптивную поддержку органов, исходя из потребностей конкретных пациентов. Например, эти системы и способы обеспечивают поддержку легких и/или почек в зависимости от функционирования последних и стабилизируют рН крови в случае субъектов, страдающих респираторным ацидозом, например путем повышения продукции бикарбоната в организме. Как правило, желаемое или нормальное значение рН крови находится в диапазоне от 7,35 до 7,45, более предпочтительно - от 7,36 до 7,44, еще более предпочтительно - от 7,37 до 7,43, еще более предпочтительно - от 7,38 до 7,42, еще более предпочтительно - от 7,39 до 7,41, а в наиболее предпочтительном варианте составляет приблизительно 7,40. В общем случае приемлемые значения рН крови могут находиться в диапазоне от 6,8 до 8,0.

Диализная текучая среда, подходящая для использования в системах и способах, представленных в настоящем описании, характеризуется следующим:

(I) имеет значение рН в диапазоне от 8,0 до 11,0,

(II) содержит по меньшей мере один буферный агент, характеризующийся по меньшей мере одним значением pKa, находящимся в диапазоне от 7,0 до 11,0,

(III) имеет буферную емкость для ионов Н⁺, составляющую приблизительно 12 ммоль/л ионов Н⁺ или более.

Ниже приведены подробные сведения о буферной емкости, рН и других параметрах. Кроме того, ниже представлен количественный анализ для определения буферной емкости в соответствии с изобретением.

Подходящие буферные агенты для диализной жидкости включают, в частности, одно или более из следующего: трис(гидроксиметил)аминометан (трис, ТГАМ), карбонат/бикарбонат и растворимые в воде белки, предпочтительно альбумин.

Таким образом, системы и способы, представленные в настоящем описании, обеспечивают реализацию (а) методики удаления по меньшей мере одного нежелательного вещества из крови, характеризующейся воздействием на кровь через полупроницаемую мембрану диализной жидкости, обладающей свойствами или предпочтительными свойствами, приведенными в настоящем описании, и (б) методики удаления по меньшей мере одного нежелательного вещества из крови, характеризующейся (I) введением крови в первую камеру устройства, содержащего первую камеру и вторую камеру, разделенные полупроницаемой мембраной, и (II) введением во вторую камеру устройства диализной жидкости, обладающей свойствами или предпочтительными свойствами, приведенными в настоящем описании.

Системы и способы, представленные в настоящем описании, применимы для экстракорпорального удаления двуокиси углерода и/или регулирования рН и/или регулирования буферной емкости крови. В настоящем описании и приложенной формуле изобретения приведены, в частности, предпочтительные и полезные варианты реализации этих систем и способов.

Термин "первая камера" в общем случае относится к камере, выполненной с возможностью или подходящей для приема крови, а термин "вторая камера" в общем случае относится к камере, выполненной с возможностью или подходящей для приема диализной жидкости; в типичном варианте осуществления изобретения, представленном в настоящем описании, первая и вторая камеры отделены друг от друга полупроницаемой мембраной. В типичном варианте осуществления изобретения между первой и второй камерой не предусматривается непосредственное соединение (трубки и т.п.). Следовательно, из первой камеры во вторую и/или из второй камеры в первую могут попасть только вещества, способные пройти сквозь полупроницаемую мембрану.

Кровь и диализная жидкость представляют собой водные текучие среды. В контексте настоящего описания термин "водная" относится в общем случае к воде или водосодержащим текучим средам, находящимся, в частности и без ограничений, в жидком состоянии. В контексте настоящего описания термин "водная" используется для обозначения текучих сред, в частности жидкостей или жидких фаз, содержащих воду. Как правило, водные жидкости содержат воду в количестве более 50% по объему (об.) и являются гидрофильными. Кровь и диализная жидкость представляют собой такие водные текучие среды. Таким образом, фундаментальное различие между системами и способами, представленными в настоящем описании, и способами экстракорпорального удаления двуокиси углерода, соответствующими уровню техники (ECCO2R), состоит в том, что в настоящем изобретении используется диализная текучая среда в жидком состоянии.

Использование жидких диализных текучих сред в других технических областях или с другими целями (то есть отличающимися от задачи экстракорпорального удаления двуокиси углерода в соответствии с методикой ECCO2R) описано в публикациях, отображающих уровень техники. В системах, представленных в этих публикациях, диализная жидкость подается в область, непосредственно примыкающую к крови, находящейся в экстракорпоральном контуре и отделенной полупроницаемой мембраной, благодаря чему обеспечивается перенос нежелательных веществ вдоль градиента концентрации из крови в диализную жидкость и, в ряде случаев, нужных веществ в противоположном направлении. Эти системы, соответствующие уровню техники, предназначены для других целей, а именно поддержки почек и/или печени. Например, диализ для поддержки почек может быть показан в случае ацидоза, который может быть следствием хронической почечной недостаточности (ХПН). Такая диализная терапия для поддержки почек является, однако, в целом неприемлемой для использования в качестве вспомогательной или заместительной терапии применительно к функциям печени, то есть для удаления из крови определенных веществ (в частности, токсинов), таких как белковосвязанные вещества (в частности, токсины). В публикации WO 03/094998 A1 (HepaWash) описаны устройство и способ для удаления из крови белковосвязанных веществ (в частности, токсинов), основывающиеся на использовании абсорбирующей жидкости, подходящей для применения в качестве диализной жидкости при проведении диализа печени, причем диализная жидкость содержит альбумин и может содержать, по выбору, кофеин. Это позволяет присоединить белковосвязанные токсины к носителю-альбумину. Тем не менее, эти системы, соответствующие уровню техники, не нацелены на обеспечение поддержки легких, не говоря уже об эффективном удалении двуокиси углерода (СО₂), катиона водорода (Н⁺) и гидрокарбоната (НСО₃^-). Был установлен удивительный факт, что диализная жидкость вообще, а конкретная диализная жидкость, представленная в настоящем описании в частности, применима в целях экстракорпорального удаления двуокиси углерода и регулирования уровня бикарбоната. Эти цели могут быть достигнуты посредством индивидуально подобранной терапии, то есть исходя из потребностей конкретного пациента.

В общем случае альбумин обладает свойствами, позволяющими ему играть роль буфера для водных жидкостей, и считается, что важное значение при этом имеют определенные аминокислотные остатки альбумина (например, имидазольная группа гистидина, тиольная группа цистеина) (Кайрони (Caironi) и др., Blood Transfus., 2009, 7(4), 259-267), а при повышенных значениях рН аминогруппы боковых цепей лизина и N-концов могут вносить вклад в буферное действие. Тем не менее, буферные свойства альбумина находят свое традиционное применение в крови (где он образуется естественным образом в организме человека или животного), а эффективность альбуминсодержащих жидкостей для экстракорпоральной поддержки легких и, в частности, для экстракорпорального удаления двуокиси углерода не признана и не находит применения в данной области. Кроме того, известно, что бикарбонат является основой физиологической буферной системы, обеспечивающей поддержание нормального уровня рН. Диализные жидкости, содержащие бикарбонат, хотя и не содержащие альбумин, были описаны ранее. Типичная концентрация бикарбоната в этих диализных жидкостях находится в диапазоне от 32 до 40 ммоль/л. Системы и способы, представленные в настоящем описании, обладают преимуществом по сравнению с применявшимися ранее еще и потому, что позволяют извлечь пользу из буферной емкости буферных агентов, у которых значение pKa находится в указанном выше диапазоне, а именно альбумина, карбоната/бикарбоната или триса. В качестве дополнения могут использоваться другие неорганические или органические буферные агенты. Такие буферные агенты имеют по меньшей мере одно значение pKa предпочтительно в диапазоне между 7,0 и 9,0. В число подходящих дополнительных органических буферных агентов входят белки, в частности водорастворимые белки, аминокислоты и трис, а молекулы подходящих дополнительных неорганических буферов включают HPO₄^2-/H₂PO₄^-.

Еще одним преимуществом систем и способов, представленных в настоящем описании, является их адаптивность. В зависимости от скорости потока крови (до 600 мл/мин или, в случае двух параллельных устройств, до 1200 мл/мин), скорости потока диализной жидкости (до 2000 мл/мин) и точного состава диализной жидкости из крови может быть удалено от 0 до 10 ммоль/мин двуокиси углерода.

Схематическое изображение системы, представленной в настоящем описании

На фиг. 1 и 2 показаны поток 1 обрабатываемой жидкости, например крови, поступающей на впуск диализной системы, и поток 2 обрабатываемой жидкости, например крови, поступающей на выпуск диализной системы. Также показаны поток 3 входящей регенерированной жидкости, предназначенной для обмена и содержащей известный буфер, и поток 4 выходящей жидкости, предназначенной для обмена и подвергаемой анализу и регенерации. Диализная система содержит двухкамерное устройство, например диализатор 5, и полупроницаемую мембрану 6. В разных местах системы предусмотрены один или более насосов 7, 8, 17, 18, предназначенных для получения и поддержания требуемых потоков жидкостей. Один или более датчиков 9, 10 предусмотрены для измерения или мониторирования одного или более параметров, включающих рН, температуру, рСО₂, концентрацию гемоглобина, насыщенность кислородом и скорость потока. Аналогичным образом, один или более датчиков 11, 12, 13, 14, 15 предусмотрены для измерения или мониторирования одного или более параметров, включающих рН, рСО₂, сСО₂, скорость потока, электропроводность и температуру. Кроме того, предусмотрена точка 16 разветвления, из которой выходят две отдельные линии для прохождения в них потоков диализной жидкости. В каждой из этих отдельных линий, выходящих из точки 16 разветвления, предусмотрен источник, или резервуар, 19, 20 с водой, обработанной в установке обратного осмоса (осмотической водой). В одну из этих отдельных линий подается кислотный концентрат 21, например HCl, поток 23 которого смешивается с осмотической водой из источника, или резервуара, 20, образуя кислый смешанный подаваемый раствор 25 с известной концентрацией Н⁺. Во вторую отдельную линию подается щелочной концентрат 22, например NaOH, поток 24 которого смешивается с осмотической водой из источника, или резервуара, 19, образуя щелочной смешанный подаваемый раствор 26 с известной концентрацией ОН. Предусмотрены две точки 27, 28 (по одной в каждой из двух отдельных линий) смешивания свежего подаваемого раствора и рециркулирующего раствора. Кроме того, предусмотрена зона 29 нейтрализации или смешивания, расположенная по потоку после двух отдельных линий. Предусмотрены два фильтра 30, 31, по одному в каждой отдельной линии. Предусмотрены два насоса 32, 33 для удаления отходов (по одному в каждой отдельной линии) и один или более соответствующих датчиков 34, 35, расположенных по потоку после насосов 32, 33 для удаления отходов, предназначенных для измерения одного или более параметров, включая рН, рСО₂, ССО₂, скорость потока, электропроводность и температуру, и действующих в качестве титратора. Могут быть также предусмотрены один или более резервуаров 36, 37 для отходов. Диализная система содержит резервуар / емкость для буфера / зону смешивания 38 и контур 39 для жидкости, подлежащей обработке. Аналогичным образом, диализная система содержит контур 40 для обмена и дифференциального измерения обмена наряду с контуром 41 для титрования и регулирования жидкости. В некоторых случаях могут быть предусмотрены, по мере необходимости или желания и по выбору, один или более дополнительных растворов 42, 43.

На фиг. 1 показана диализная система 44, представленная в настоящем описании. Эта диализная система может также содержать блок управления, такой как электронный блок 45 управления, который может располагаться как внутри, так и вне показанной диализной системы 44, один или более дополнительных датчиков 46, предназначенных для измерения или мониторирования одного или более параметров, включая парциальное давление или объемную долю в процентах СО₂, капнографию или инфракрасную спектроскопию, и тоже могущих располагаться вне показанной системы 44, и один или более дополнительных датчиков 47, предназначенных для измерения одного или более параметров, включая рСО₂, tcpCO₂, SpCO₂, рО₂, tcpO₂, SpO₂, импульсы или температуру, и тоже могущих располагаться вне показанной диализной системы 44. Кроме того, могут быть предусмотрены соединительные порты 48 для эффективного подключения диализной системы 44 к пациенту 49.

Кровь

Кровь, присутствующая в организме позвоночных (людей или животных), состоит из клеточных элементов крови и плазмы крови (также называемой плазмой), причем клеточные элементы находятся в плазме во взвешенном состоянии. Основным компонентом плазмы в организме позвоночных является вода, а основным типом клеточных элементов крови являются эритроциты. Системы и способы, представленные в настоящем описании, могут использоваться применительно ко всем типам крови людей или животных, предпочтительно позвоночных, предпочтительно млекопитающих, наиболее предпочтительно людей, и подходят для решения вышеупомянутых задач в случае присутствия в крови по меньшей мере одного нежелательного вещества, определяемого согласно настоящему описанию.

Независимо от того, упоминается ли термин "кровь" применительно к первой камере, диализному модулю, диализатору или в любом другом контексте, связанном с экстракорпоральными методиками, этот термин не обязательно означает кровь в чистом виде, взятую из организма человека или животного. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин "кровь" может относиться к смеси крови, взятой из организма человека или животного, и допустимой добавки в допустимом количестве. Добавка является допустимой, если она не оказывает значительного отрицательного влияния на функцию крови. Количество добавки является допустимым, если введение этой добавки не приводит к значительному увеличению объема крови, взятой из организма человека или животного, то есть если объем крови увеличивается не более чем на 50%, предпочтительно - не более чем на 40%, не более чем на 30%, не более чем на 20%, не более чем на 10%, не более чем на 5%.

В некоторых вариантах осуществления изобретения системы и способы, представленные в настоящем описании, применяются исключительно для процедур, проводимых in vitro. В альтернативных вариантах осуществления изобретения системы и способы, представленные в настоящем описании, применяются для решения медицинских проблем живых субъектов как подробно описано ниже. В этих альтернативных вариантах осуществления изобретения контакт крови с диализной жидкостью через полупроницаемую мембрану тоже происходит in vitro (то есть вне организма человека или животного), или экстракорпорально. Кроме того, имеет место взаимодействие с организмом человека или животного, описанное ниже.

Подходящая скорость потока крови составляет до 600 мл/мин, а в случае двух параллельных устройств - до 1200 мл/мин, но обычно бывает гораздо ниже.

Нежелательные вещества в крови и их удаление

В самом широком смысле по меньшей мере одно нежелательное вещество, подлежащее удалению, представляет собой вещество, образующееся как следствие метаболической активности. Это по меньшей мере одно нежелательное вещество представляет собой одно или более из следующего: двуокись углерода (СО₂), катион водорода (Н⁺), гидрокарбонат (НСО₃^-), углекислоту (Н₂СО₃) и сольваты любого вещества из вышеперечисленных либо любые их комбинации. Известно, что в водных средах (например, в водном растворе или водной суспензии, такой как, например, кровь или диализная жидкость) связь этих нежелательных веществ друг с другом выражается следующим уравнением равновесия:

Исходные и получаемые вещества (реагенты и продукты) в этой реакции находятся в динамическом равновесии, что в качественном отношении отражено в приведенном выше уравнении стрелками Диссоциацию углекислоты обычно катализирует или облегчает фермент карбоангидраза, присутствующий в эритроцитах. Согласно общему принципу динамического равновесия (принципу Ле Шателье), удаление одного вещества, участвующего в реакции, вызывает смещение реакции. Системы ECCO2R, соответствующие уровню техники, основываются на использовании газообменной мембраны, через которую одно из участвующих в реакции веществ, двуокись углерода, диффундирует из крови в экстракорпоральном контуре в газовую камеру. В отличие от этого, настоящее изобретение позволяет осуществить непосредственный вывод по меньшей мере одного нежелательного вещества из одной жидкости (крови) в другую жидкость (диализная жидкость). Следовательно, системы и способы, представленные в настоящем описании, не ограничиваются удалением газообразных нежелательных веществ (таких как CO₂) и не требуют перехода нежелательных веществ в газовую фазу. Таким образом, предполагается, что в системах и способах, представленных в настоящем описании, двуокись углерода не переходит в газовую фазу.

В общем случае одним из видов транспорта CO₂ в крови является транспорт в форме карбаминовых групп, в процессе которого двуокись углерода присоединяется к концевым аминогруппам белков в крови, в первую очередь гемоглобина (называемого в этом случае карбаминогемоглобином). Вообще говоря, установлено, что образование карбаминовых групп является быстрым и обратимым и не нуждается в катализе с помощью какого-либо фермента. Поэтому двуокись углерода, находящаяся в связанном состоянии в карбаминовых соединениях, тоже быстро высвобождается из аминогруппы белков крови, таких как гемоглобин, когда концентрация двуокиси углерода в окружающей среде уменьшается вследствие диффузии в диализную жидкость, в результате чего возникает, в соответствии с принципом Ле Шателье, новое равновесие. Как упоминалось выше, карбаминогемоглобин и растворенная двуокись углерода также находятся в равновесии с ионной парой бикарбонат (НСО₃^-) / Н⁺, но быстрая конверсия посредством Н₂СО₃ требует присутствия фермента карбоангидразы. Карбоангидраза естественным образом содержится в эритроцитах.

Следовательно, в системах и способах, представленных в настоящем описании, может быть выполнено непосредственное или опосредованное удаление через полупроницаемую мембрану всех трех основных карбонатных форм, присутствующих в крови: (I) СО₂, связанной с белком (гемоглобином) и присутствующей в форме карбаминогемоглобина, (II) свободной СО₂ и (III) бикарбоната (НСО₃^-) / Н⁺. По мере того, как свободная СО₂ и ионы бикарбоната переходят сквозь мембрану в диализную жидкость вдоль градиента концентрации, происходит преимущественное высвобождение из гемоглобина связанной с ним СО₂, когда, например, концентрация свободной СО₂ уменьшается вследствие диффузии в диализную жидкость, так что возникает, в соответствии с принципом Ле Шателье, новое равновесие между тремя основными карбонатными (транспортными) формами, присутствующими в крови. Важно отметить, что в системах и способах, представленных в настоящем описании, разные транспортные формы двуокиси углерода не нуждаются в переходе в газовую фазу для их удаления. Поэтому контакт кровь-газ не требуется и, в предпочтительном варианте, не предусматривается. Системы и способы, представленные в настоящем описании, позволяют осуществить удаление из крови всех основных транспортных форм двуокиси углерода, выполняемое полностью в жидкой среде. В зависимости от концентрации бикарбоната (НСО₃^-) в диализной жидкости и крови, бикарбонат может быть удален из крови вдоль градиента концентрации между диализной жидкостью, находящейся по одну сторону полупроницаемой мембраны, и кровью, находящейся по другую сторону этой мембраны.

В случае систем и способов, представленных в настоящем описании, эти нежелательные вещества могут быть удалены путем непосредственного перехода в диализную жидкость вдоль градиента концентрации (непосредственное удаление). В альтернативном или дополнительном варианте нежелательные вещества могут быть удалены опосредованно путем вступления в реакцию с веществами, перешедшими из диализной жидкости в кровь, что также имеет следствием фактическое удаление нежелательных веществ из крови (опосредованное удаление): например, катионы водорода могут быть опосредованно удалены из крови в результате перехода ионов ОН^- из диализной жидкости в кровь, что достигается благодаря тому, что рН диализной жидкости, используемой в изобретении, обычно соответствует более щелочной среде, чем рН крови, подлежащей обработке. Возможно также опосредованное удаление других нежелательных веществ, таких как углекислота, карбонат, гидрокарбонат, в результате перехода веществ из диализной жидкости в кровь, влияющего на карбонатное равновесие.

В отличие от систем, соответствующих уровню техники и удаляющих двуокись в газовой фазе, системы и способы, представленные в настоящем описании, позволяют удалять вещества, растворимые в жидкостях. Эти вещества включают ионы любого типа при условии их растворимости в воде, в частности катионы водорода и анионы бикарбоната. Следовательно, системы и способы, представленные в настоящем описании, позволяют осуществить более полное и, значит, более эффективное удаление метаболитов из крови, чем методики ECCO2R, соответствующие уровню техники. Механизм удаления двуокиси углерода, лежащий в основе систем и способов, представленных в настоящем описании, обеспечивает возможность диффузии растворенного газа из одной жидкой фазы в другую жидкую фазу.

В системах и способах, представленных в настоящем описании, может быть соответствующим образом использовано диализное устройство, содержащее две камеры и подробно описанное ниже. Первая камера выполнена с возможностью приема крови. Первая камера соответственно содержит впуск (для входящей крови) и выпуск (для выходящей крови).

Желательно, чтобы в диализном устройстве, используемом в системах и способах, представленных в настоящем описании, кровь, выходящая из первой камеры (выпуск), имела значение рН в диапазоне от 7,35 до 7,45, предпочтительно - от 7,36 до 7,44, более предпочтительно - от 7,37 до 7,43, еще более предпочтительно - от 7,38 до 7,42, еще более предпочтительно - от 7,39 до 7,41 и наиболее предпочтительно - значение рН около 7,40. После выхода из первой камеры (выпуск) кровь предпочтительно возвращается в организм человека или животного. Подходящие трубки и соединительные элементы известны в данной области и могут использоваться применительно к системам и способам, представленным в настоящем описании.

По выбору могут быть предусмотрены меры для удаления из крови пузырьков (в случае появления), а именно после выхода крови из первой камеры (выпуск) и до повторного ее введения в организм человека или животного. С этой целью можно разместить за первой камерой одну или по меньшей мере одну пузырьковую ловушку. Это является, в частности, применимым в случае воздействия на кровь насыщенной или пересыщенной газом жидкости на протяжении по меньшей мере части процесса.

Диализная текучая среда

Диализная жидкость в системах и способах, представленных в настоящем описании, является водной жидкостью, то есть жидкостью, содержащей воду. Диализная жидкость, подходящая для использования в системах и способах, представленных в настоящем описании, характеризуется следующим:

(I) имеет значение рН в диапазоне от 8,0 до 11,0,

(II) содержит по меньшей мере один буферный агент, характеризующийся по меньшей мере одним значением pKa, находящимся в диапазоне от 7,0 до 11,0,

(III) имеет буферную емкость для ионов Н⁺, составляющую 12 ммоль/л ионов Н⁺ или более.

Эти условия, относящиеся к буферному агенту, буферной емкости и значению рН, также называются в настоящем описании "базовыми условиями". В рамках этих базовых условиях могут быть соответствующим образом выбраны более конкретные условия, как описано ниже.

Буферная емкость для ионов Н⁺, составляющая 12 ммоль/л ионов Н⁺ или более, обычно превышает буферную емкость плазмы крови (рН 7,45; см. Пример 1). Поэтому в системах и способах, представленных в настоящем описании, буферная емкость диализной жидкости обычно превышает буферную емкость плазмы крови (рН 7,45). Другими словами, буферная емкость диализной жидкости обычно представляет собой буферную емкость для 12 ммоль/л ионов Н⁺ или более.

В системах и способах, представленных в настоящем описании, диализная жидкость содержит в общем случае по меньшей мере один буферный агент, в типичном варианте осуществления изобретения - по меньшей мере два буферных агента. Использование буферированной диализной жидкости вообще и конкретной диализной жидкости, применяемой в системах и способах, представленных в настоящем описании - в частности, позволяет осуществить удаление двуокиси углерода в диапазоне рН, не оказывающем отрицательного воздействия на кровь, поскольку фактическая емкость диализной жидкости для ионов гораздо выше, чем в случае отсутствия в ней буферного(-ых) агента(-ов). По меньшей мере один буферный агент обеспечивает буферную емкость диализной жидкости или вносит в нее определенный вклад. Был установлен удивительный факт, что использование диализной жидкости (в отличие от использования вытесняющего газа в существующих системах для удаления СО₂) обеспечивает поддержание рН крови на приемлемом уровне.

Буферная емкость для ионов Н⁺

Применительно к системам и способам, представленным в настоящем описании, термин "буферная емкость для ионов Н⁺", или просто "буферная емкость", относится к абстрактному значению, выражающему способность данной жидкости буферизовать добавление ионов Н⁺. Буферная емкость для ионов Н⁺ представляет собой неотъемлемое свойство соответствующей жидкости (водного раствора). Такой жидкостью является и плазма крови. Определение буферной емкости плазмы крови требует выполнения процедуры (шага) центрифугирования, результатом которого является осаждение клеточных элементов крови, включая кровяные пластинки, а надосадочная жидкость (супернатант) носит название плазмы. Такое центрифугирование описано в Примере 1. Подходящие условия для центрифугирования крови и, следовательно, подготовки плазмы крови известны в данной области.

В своем точном значении термин "буферная емкость для ионов Н⁺" относится к способности буферизации определенного количества ионов Н⁺ без достижения значения рН ниже 6,5. Выражение "без достижения значения рН ниже 6,5" означает, что рН надлежащим образом перемешанной жидкости не достигает значения ниже 6,5. Следовательно, качественное перемешивание имеет важное значение при осуществлении практической оценки буферной емкости. Таким образом, в контексте настоящего описания и применительно к диализной жидкости, используемой в системах и способах, представленных в этом описании, термин "буферная емкость для ионов Н⁺" может использоваться только для жидкостей, имеющих значение рН, равное 6,5 или более. В соответствии с определением, приведенным в настоящем описании, раствор, имеющий значение рН, равное 6,5, имел бы нулевую (0 ммоль/л) буферную емкость для ионов Н⁺. Все диализные жидкости, используемые в системах и способах, представленных в настоящем описании, имеют значение рН, значительно превышающее 6,5, то есть, в соответствии с вышесказанным, обладают буферной емкостью для ионов Н⁺. Если буферная емкость диализной жидкости составляет 12 ммоль/л ионов Н⁺ или более, то эта жидкость соответствует системам и способам, представленным в настоящем описании. Более предпочтительными являются более высокие (то есть выше 12 ммоль/л) значения буферной емкости для ионов Н⁺, а именно 14 ммоль/л или более, 16 ммоль/л или более, 18 ммоль/л или более, 20 ммоль/л или более, 22 ммоль/л или более, 24 ммоль/л или более, 26 ммоль/л или более, 28 ммоль/л или более, 30 ммоль/л или более, 32 ммоль/л или более, 34 ммоль/л или более, 36 ммоль/л или более, 38 ммоль/л или более, 40 ммоль/л или более, 42 ммоль/л или более, 44 ммоль/л или более, 46 ммоль/л или более, 48 ммоль/л или более, 50 ммоль/л или более. Таким образом, диализная жидкость, соответствующая системам и способам, представленным в настоящем описании, обычно имеет буферную емкость для ионов Н⁺, равную 12 ммоль/л или более, в частности более 12 ммоль/л. Предпочтительные значения буферной емкости находятся в диапазоне от 12 до 50 ммоль/л, от более 12 до 40 ммоль/л, от 13 до 30 ммоль/л, от 14 до 25 ммоль/л, от 15 до 24 ммоль/л, от 16 до 23 ммоль/л, от 17 до 22 ммоль/л, от 18 до 21 ммоль/л, от 19 до 20 ммоль/л.

Буферная емкость зависит не только от рН соответствующей жидкости, но и от ее состава (от присутствия в этой жидкости буферных соединений и их концентрации). Буферная емкость для ионов Н⁺ указывается в виде численного значения с единицей измерения "ммоль/л". Согласно изобретению, буферная емкость для ионов Н⁺ (буферная емкость в ммоль/л) определяется путем проведения следующего количественного анализа, включающего четыре шага:

1. Этот количественный анализ применим для определения буферной емкости для ионов Н⁺ данной жидкости (диализной жидкости или жидкости, предполагаемой для использования в качестве диализной), имеющей значение рН в диапазоне, соответствующем диапазону значений рН диализных жидкостей, используемых в системах и способах, представленных в настоящем описании, то есть значение рН в диапазоне от 8,0 до 11,0 или в поддиапазоне этого диапазона. Таким образом, на первом шаге проверяют, находится ли значение рН данной жидкости в пределах указанного диапазона. Если это не так, то данная жидкость не является диализной жидкостью, соответствующей изобретению (в проведении дальнейших испытаний нет необходимости). Если, однако, это имеет место, то определяют буферную емкость данной жидкости путем выполнения следующих шагов 2 и 3.

2. Жидкость подвергают титрованию посредством HCl. В частности, добавляют 0,1 М HCl, встряхивают для обеспечения перемешивания, непрерывно контролируют рН и завершают титрование точно в тот момент, когда рН жидкости, подвергаемой титрованию, достигает конечного значения, равного 6,5. Другими словами, титрование останавливают, когда рН достигает значения 6,5. Исходя из количества HCl, добавленного вплоть до достижения значения рН 6,5, вычисляют буферную емкость (ионы Н⁺ в ммоль/л). Такая возможность обусловлена тем обстоятельством, что HCl является сильной кислотой, полностью растворяющейся, согласно общеизвестным знаниям, в водном растворе. Таким образом, 0,1 М (0,1 моль/л) HCl содержит 0,1 моль/л растворенных ионов Cl^- и 0,1 моль/л растворенных ионов Н⁺. Исходя из объема HCl, требуемого для достижения данной жидкостью значения рН 6,5 в результате титрования, можно вычислить количество ионов Н⁺, буферируемое упомянутым объемом диализной жидкости. Если количество данной жидкости, использованной в ходе анализа, составляет 1 литр, то из этого непосредственно получается количество ионов Н⁺, буферируемое одним литром диализной жидкости (буферная емкость в ммоль/л). Если количество данной жидкости, использованной в ходе анализа, больше или меньше 1 литра, то количество ионов Н⁺, буферируемое одним литром диализной жидкости (буферная емкость в ммоль/л) можно получить путем простого математического вычисления.

3. Буферную емкость, определенную на шаге 2 (в ммоль/л), сравнивают с референсным значением. Подходящими референсными значениями являются 10 ммоль/л, 11 ммоль/л, 12 ммоль/л, 13 ммоль/л, 14 ммоль/л, причем строго предпочтительным является значение 12 ммоль/л. В альтернативном варианте в качестве референсного значения используют буферную емкость крови человека или животного (свиньи, мыши); в этом случае буферную емкость плазмы крови определяют, как описано в вышеприведенном шаге 2.

4. Если значение буферной емкости данного раствора (в ммоль/л) превышает референсное значение (в ммоль/л), то данный раствор определяется как имеющий буферную емкость, соответствующую системам и способам, представленным в настоящем описании.

При проведении количественного анализа для определения буферной емкости все измерения рН, как и титрование, выполняют при комнатной температуре (температуре всех растворов и оборудования; температуре окружающей среды). Описанный выше количественный анализ является несложным и может быть выполнен специалистом средней квалификации в данной области с приложением минимальных усилий и на основе приведенных в настоящем описании рекомендаций и общеизвестных знаний. Следовательно, буферную емкость данной жидкости можно быстро и надежно определить без приложения чрезмерных усилий.

Образец определения буферной емкости в соответствии с процедурой, принятой в системах и способах, представленных в настоящем описании, приведен ниже в Примере 1. Как показано в этом примере, плазма крови, имеющая рН 7,45, обычно имеет буферную емкость 12 ммоль/л. Тем не менее, можно предположить, что плазма крови, полученная из других источников (других видов и/или индивидуумов), имеет отличающуюся буферную емкость. Другие возможные значения буферной емкости плазмы крови находятся в диапазоне от 3 до 30 ммоль/л, предпочтительно от 4 до 25 ммоль/л, предпочтительно от 5 до 20 ммоль/л, предпочтительно от 6 до 19 ммоль/л, предпочтительно - от 7 до 18 ммоль/л, предпочтительно - от 8 до 17 ммоль/л, предпочтительно - от 9 до 16 ммоль/л, предпочтительно - от 10 до 15 ммоль/л, предпочтительно - от 11 до 14 ммоль/л, предпочтительно - от 12 до 13 ммоль/л.

Диализная жидкость, используемая в системах и способах, представленных в настоящем описании, имеет, предпочтительно и как правило, буферную емкость, превышающую буферную емкость плазмы крови. В процессе обработки крови какого-либо индивидуума, например пациента, в соответствии со способом, предлагаемым в изобретении, буферную емкость для ионов Н⁺ выбирают предпочтительно таким образом, чтобы она превышала буферную емкость крови этого индивидуума, например этого пациента.

рН диализной текучей среды

Предпочтительные диапазоны значений рН диализной жидкости включают значения рН от 8,0 до 11, от 8,0 до 10,0, от 8,0 до 9,5 и, предпочтительно, от 8,0 до 9,0. Отсюда по меньшей мере одно значение pKa по меньшей мере одного буферного агента, присутствующего в диализной жидкости, находится в диапазоне значений рН от 7,0 до 11,0, от 8,0 до 10,5, от 8,0 до 10,0, от 8,0 до 9,5 и, предпочтительно, от 8,0 до 9,0. При наличии более чем одного буферного агента предпочтительно, чтобы каждый из них имел значение pKa, находящееся в пределах диапазона или поддиапазона, указанного выше. Если по меньшей мере один буферный агент имеет более одного значения pKa, то по меньшей мере одно из упомянутых значений pKa, предпочтительно более одного из упомянутых значений pKa находится(-ятся) в пределах диапазона или поддиапазона, указанного выше. Любой буферный агент, имеющий по меньшей мере одно значение pKa в диапазоне от 7,0 до 11,0, является теоретически подходящим для осуществления буферизации в требуемом диапазоне рН. Тем не менее, применительно к системам и способам, представленным в настоящем описании, буферный агент должен выбираться таким образом, чтобы он не был токсичным или не вызывал нежелательных побочных эффектов у человека или животного, подвергаемого диализу. В частности, подходящими буферными агентами являются, как упоминалось выше, карбонат/бикарбонатная система, трис и водорастворимые белки (предпочтительно альбумин). Другое подходящее значение рН диализной жидкости находится в диапазоне от 7,75 до 9,0. В общем случае, предпочтительные значения рН находятся в диапазоне от 7,75 до 9,0, предпочтительно от 8,0 до 9,0, предпочтительно от 8,1 до 8,9, предпочтительно - от 8,2 до 8,8, предпочтительно - от 8,3 до 8,7, более предпочтительно - от 8,4 до 8,6 и наиболее предпочтительно составляют 8,5 или около того. Важно подчеркнуть, что эти диапазоны и поддиапазоны являются предпочтительными в общем случае. Для конкретных случаев, например для обработки крови конкретной подгруппы пациентов, могут оказаться предпочтительными, как описано ниже, альтернативные, отличающиеся или частично не совпадающие диапазоны. Значение рН можно регулировать путем изменения количества или концентрации буферных веществ, таких как бикарбонат и гемоглобин, в пределах диапазонов, указанных в настоящем описании, и/или путем добавления кислоты или щелочи, например соляной кислоты или гидроокиси натрия.

Бикарбонат и катионы водорода, равно как и другие небольшие молекулы, включающие ионы или вещества, могущие оказывать влияние на рН водной жидкости, могут проходить сквозь полупроницаемую мембрану в ходе процесса, предлагаемого в изобретении. Следовательно, значение рН диализной жидкости не обязательно остается постоянным на протяжении шага этого процесса, включающего контакт крови с диализной жидкостью. Поэтому рН диализной жидкости предпочтительно определяют, в точном соответствии со сказанным в настоящем описании, на шаге, непосредственно предшествующем контакту с кровью, например на шаге, где диализная жидкость поступает во вторую камеру диализного устройства как указано в настоящем описании.

Буферный агент в диализной текучей среде

Подходящие буферные агенты, присутствующие в диализной жидкости, включают в себя, в частности, одно или более из следующего: трис(гидроксиметил)аминометан (трис, ТГАМ), карбонат/бикарбонат и растворимые в воде белки, предпочтительно альбумин.

Бикарбонат характеризуется показателем кислотности (pKa), равным 10,3 (сопряженный основный карбонат). Следовательно, в водном растворе, содержащем бикарбонат, может присутствовать, в зависимости от рН этого раствора, и карбонат. Выражение "карбонат/бикарбонат" используется в настоящем описании ради удобства применительно к бикарбонату и соответствующему ему основному карбонату, выражение "концентрация карбоната/бикарбоната" либо "(общая) концентрация карбоната/бикарбоната" и т.п. относится в контексте настоящего описания к общей концентрации карбоната и бикарбоната. Например, выражение "20 мМ карбоната/бикарбоната" относится к составу с общей концентрацией бикарбоната и его соответствующего основного карбоната, равной 20 мМ. Отношение бикарбоната к карбонату обычно зависит от рН данного состава.

Бикарбонат и катионы водорода, равно как и другие небольшие молекулы, включающие ионы или вещества, могущие оказывать влияние на рН водной жидкости, могут проходить сквозь полупроницаемую мембрану в ходе процесса, предлагаемого в изобретении. Поэтому (общую) концентрацию карбоната/бикарбоната в диализной жидкости предпочтительно определяют, в точном соответствии со сказанным в настоящем описании, на шаге, непосредственно предшествующем контакту с кровью, например на шаге, где диализная жидкость поступает во вторую камеру диализного устройства как указано в настоящем описании.

Трис(гидроксиметил)аминометан обычно называют трисом. Трис(гидроксиметил)аминометан также известен как ТГАМ. Трис представляет собой органическое соединение, имеющее формулу (НОСН₂)₃CNH₂. Показатель кислотности (pKa) триса равен 8,07. Трис нетоксичен и ранее использовался для лечения ацидоза in vivo (например, Каллет (Kallet) и др., Am. J. of Resp. and Crit. Care Med., 161, 1149-1153; Хосте (Hoste) и др., J. Nephrol, 18, 303-7.). В водном растворе, содержащем трис, может также присутствовать, в зависимости от рН этого раствора, соответствующее основание. Если из контекста не следует иное, то в настоящем описании термин "трис" используется, ради удобства, для обозначения как трис(гидроксиметил)аминометана, так и его соответствующего основания. Например, выражение "20 мМ триса" относится к составу с общей концентрацией триса и его соответствующего основания, равной 20 мМ. Отношение трис(гидроксиметил)аминометана к его соответствующему основанию зависит от рН данного состава. Трис и его сопряженное основание, равно как и другие небольшие молекулы, включающие ионы или вещества, могущие оказывать влияние на рН водной жидкости, могут проходить сквозь полупроницаемую мембрану в ходе реализации способов, предлагаемых в изобретении. Поэтому концентрацию триса в диализной жидкости предпочтительно определяют, в точном соответствии со сказанным в настоящем описании, на шаге, непосредственно предшествующем контакту с кровью, например на шаге, где диализная жидкость поступает во вторую камеру диализного устройства как указано в настоящем описании.

Водорастворимый белок является применимым для использования в системах и способах, представленных в настоящем описании, если он содержит по меньшей мере одну имидазольную цепь (боковую цепь гистидина) и/или по меньшей мере одну боковую цепь с аминогруппой (лизин) или по меньшей мере одну сульфгидрильную боковую цепь (цистеин). Эти боковые цепи обычно имеют значения pKa в диапазоне от 7,0 до 11,0. Белок подпадает под определение "водорастворимый", если по меньшей мере 10 г/л этого белка может быть растворено в водном растворе, имеющем значение рН в пределах диапазона для диализной жидкости, используемой в настоящем изобретении, например рН 8,0. Как следует из нижеизложенного, строго предпочтительным водорастворимым белком, используемым в настоящем изобретении, является альбумин.

Альбумин является предпочтительным водорастворимым белком для использования в системах и способах, представленных в настоящем описании. В общем случае, альбумин обладает хорошей буферной емкостью в требуемом диапазоне рН, обычно благодаря присутствию нескольких боковых цепей аминокислот с соответствующими значениями pKa. Альбумин, используемый в системах и способах, предлагаемых в настоящем описании, предпочтительно представляет собой сывороточный альбумин человека или животного (например, бычий сывороточный альбумин), или, в альтернативном варианте, альбумин, полученный посредством генной инженерии либо являющийся смесью вышеперечисленного. Возможно также использование смесей, содержащих альбумин и по меньшей мере одно другое вещество, выступающее в качестве носителя. В любом случае концентрация альбумина, указанная в настоящем описании, представляет собой его общую концентрацию независимо от того, используется ли альбумин одного типа (например, человеческий сывороточный альбумин) или смесь разных типов альбумина. Диализная жидкость, используемая в системах и способах, представленных в настоящем описании, содержит от 10 до 60 г/л, предпочтительно - от 15 до 30 г/л, предпочтительно - от 20 до 25 г/л, наиболее предпочтительно - 30 или около 30 г/л альбумина. Концентрацию альбумина можно также указать в процентных значениях: 20 г/л альбумина соответствует значению 2 массо-объемных процента - 2% (масс./об.). Согласно изобретению, альбумин является вторым буферным агентом в диализной жидкости. Альбумин, присутствующий в диализной жидкости, вносит вклад в ее буферную емкость и присоединяет карбонат в форме карбаминовых групп. Диапазон рН, в котором альбумин может оказывать хорошее буферное действие в жидкостях, таких как кровь, хорошо известен в данной области, например из учебных пособий по биохимии. Присутствие альбумина в диализной жидкости облегчает удаление белковосвязанных веществ из крови. Благодаря своей способности к адсорбции или присоединению веществ, таких как катионы водорода, двуокись углерода и токсины, альбумин может быть также назван, в более общем смысле, адсорбентом или молекулой адсорбента.

В дополнение к способности альбумина к присоединению нежелательных веществ описанных выше типов и, следовательно, его применимости в методиках экстракорпорального удаления двуокиси углерода и регулирования рН крови, присутствие альбумина в диализной жидкости, используемой в системах и способах, представленных в настоящем описании, также обеспечивает или облегчает удаление белковосвязанных токсинов. Для этого может быть использовано одно из свойств альбумина, присутствующего в диализной жидкости: в общем случае альбумин, как известно, присоединяется к несвязанным токсинам, и это может принести пользу, когда альбумин присутствует в диализной жидкости, поскольку позволит связать токсины, проходящие сквозь полупроницаемую мембрану из крови в диализную жидкость. Данный способ носит название альбуминового диализа (см., например, публикацию WO 2009/071103 А1, целиком включенную в настоящую заявку посредством ссылки).

Подходящая общая концентрация карбоната/бикарбоната (совокупная концентрация обоих веществ) составляет от 0 до 40 ммоль/л. Присутствие карбоната/бикарбоната в диализной жидкости вносит вклад в буферную емкость этой диализной жидкости. Тем не менее, чем ниже концентрация карбоната/бикарбоната, тем лучше осуществляется удаление СО₂ из крови. Следовательно, может быть предпочтительным использование диализной жидкости, в которой отсутствует или в которую не добавляется карбонат/бикарбонат. Диапазон рН, в котором бикарбонат может оказывать хорошее буферное действие в жидкостях, таких как кровь, хорошо известен в данной области, например из учебных пособий по биохимии. В процессе приготовления диализной жидкости, используемой в системах и способах, представленных в настоящем описании, бикарбонат может быть добавлен в форме какой-либо из его солей, такой как бикарбонат натрия, бикарбонат калия и другие, либо, в альтернативном варианте, добавлен непосредственным образом путем введения двуокиси углерода, в некоторых случаях в присутствии карбоангидразы, и регулирования рН в соответствии с необходимостью путем добавления подходящего основания, такого как гидроокись натрия или гидроокись калия, причем использование гидроокиси натрия является строго предпочтительным. В случае добавления в форме соли строго предпочтительным является использование бикарбоната натрия или карбоната натрия. В альтернативных вариантах могут быть добавлены соли калия или смеси солей натрия и калия. В частности, карбонат натрия или карбонат калия подходят для добавления в диализную жидкость при высоком значении рН (например, до рН 11). В общем случае, предпочтительные (совокупные) концентрации карбоната/бикарбоната в диализной жидкости на шаге введения во вторую камеру в ходе процесса, предлагаемого в системах и способах, представленных в настоящем описании, находятся в диапазоне от 10 до 40 ммоль/л, более предпочтительные - от 15 до 35 ммоль/л, еще более предпочтительные - от 20 до 30 ммоль/л, а наиболее предпочтительные составляют 30 или около 30 ммоль/л. Важно подчеркнуть, что эти диапазоны и поддиапазоны являются предпочтительными в общем случае. Для конкретных случаев, например для обработки крови конкретной подгруппы пациентов, могут оказаться предпочтительными, как описано ниже, альтернативные, отличающиеся или частично не совпадающие диапазоны. Альтернативные подходящие (совокупные) концентрации карбоната/бикарбоната находятся в диапазоне от 0 до 40 ммоль/л или более, предпочтительные - от 5 до 35 ммоль/л, еще более предпочтительные от 10 до 30 ммоль/л, еще более предпочтительные - от 15 до 25 ммоль/л, а наиболее предпочтительные составляют 25 или около 25 ммоль/л. В случае рециркуляции диализной жидкости определяют (совокупную) концентрацию карбоната/бикарбоната и корректируют ее по мере необходимости до введения диализной жидкости во вторую камеру. Из-за возможных побочных эффектов использование (совокупных) концентраций карбоната/бикарбоната, превышающих 40 ммоль/л, в общем случае является нежелательным.

Подходящие концентрации триса находятся в диапазоне от 0 до 40 ммоль/л или до более чем 30 ммоль/л, предпочтительные - от 5 до 25 ммоль/л, более предпочтительные от 10 до 20 ммоль/л, еще более предпочтительные составляют около 15 ммоль/л. Альтернативные подходящие концентрации триса находятся в диапазоне от 0 до 38 ммоль/л или от 0 до 20 ммоль/л.

Подходящая концентрация альбумина составляет от 10 до 60 г/л (то есть от 1 до 6 г/100 мл). В настоящем описании г/л и г/100 мл означает отношение количества в граммах к объему (конечному объему альбуминсодержащей жидкости). Альбумин предпочтительно не является единственным буферным агентом, присутствующим в диализной жидкости. Так, предпочтительным является присутствие, наряду с альбумином, карбоната/бикарбоната либо триса. Диализная жидкость, соответствующая системам и способам, представленным в настоящем описании, предпочтительно содержит (I) карбонат/бикарбонат и (II) альбумин либо (I) трис и (II) альбумин. В частности, в отсутствие добавки карбоната/бикарбоната в диализной жидкости (то есть концентрация карбоната/бикарбоната в диализной жидкости равна 0 ммоль/л или близка к 0 ммоль/л) предпочтительным является присутствие в диализной жидкости как триса, так и альбумина. В альтернативном варианте трис представляет собой единственный буферный агент, содержащийся в диализной жидкости.

В системах и способах, представленных в настоящем описании, все вышеуказанные диапазоны и концентрации триса, карбоната/бикарбоната и альбумина являются комбинируемыми.

Прочие свойства диализной текучей среды

Диализная текучая среда обычно содержит воду. Как правило, более 50% (об./об.), более 60% (об./об.), более 70% (об./об.), более 80% (об/об.) или более 90% (об./об.) диализной жидкости составляет вода. В диализной жидкости могут также содержаться другие, смешивающиеся с ней, жидкости.

В системах и способах, представленных в настоящем описании, предлагается не только процесс для удаления нежелательных веществ, но и собственно диализная жидкость, подходящая для этой цели. Любая и каждая конкретная диализная жидкость, упомянутая в настоящем описании, представляет собой предмет настоящего изобретения.

Альбумин предпочтительно не является единственным буферным агентом, присутствующим в диализной жидкости. Так, предпочтительным является присутствие, наряду с альбумином, карбоната/бикарбоната либо триса. Диализная жидкость, соответствующая системам и способам, представленным в настоящем описании, предпочтительно содержит (I) карбонат/бикарбонат и (II) альбумин либо (I) трис и (II) альбумин. В альтернативном предпочтительном варианте трис представляет собой единственный буферный агент, содержащийся в диализной жидкости, то есть последняя не содержит добавок карбоната/бикарбоната или альбумина. В общем случае карбонат/бикарбонат, альбумин и трис являются буферными агентами и, следовательно, все они могут вносить вклад в удержание рН в пределах требуемого диапазона. Эти буферные агенты могут иметь по меньшей мере одно значение pKa в пределах диапазона рН, указанного выше.

Нет необходимости постоянно поддерживать значение рН диализной жидкости на требуемом уровне с самого начала ее воздействия на кровь (поступления во вторую камеру). В частности, в случае рециркуляции диализной жидкости значения рН и (совокупной) концентрации карбоната/бикарбоната могут изменяться со временем, как описано ниже. Тем не менее, на шаге введения во вторую камеру уровни рН и концентрации бикарбоната/альбумина в диализной жидкости корректируют с целью приведения в соответствие с требуемыми значениями. Например, рН может измеряться с помощью по меньшей мере одного устройства, предназначенного для этой цели, до поступления диализной жидкости во вторую камеру. По выбору может осуществляться дополнительное измерение рН с помощью по меньшей мере одного устройства, предназначенного для этой цели.

Первая конкретная диализная жидкость, используемая в изобретении, содержит от 0 до 40 ммоль/л (предпочтительно от 10 до 40 ммоль/л) карбоната/бикарбоната, от 10 до 60 г/л (то есть от 1 до 6 г / 100 мл) альбумина и имеет значение рН в диапазоне от 7,75 до 11,0, предпочтительно от 8,0 до 10,0, более предпочтительно от 8,0 до 9,0. Предпочтительные концентрации карбоната/бикарбоната были указаны выше.

Вторая конкретная диализная жидкость, используемая в системах и способах, представленных в настоящем описании, содержит от 0 до 40 ммоль/л (предпочтительно от 1 до 20 ммоль/л) триса, от 10 до 60 г/л (то есть от 1 до 6 г / 100 мл) альбумина и имеет значение рН в диапазоне от 7,75 до 11,0, предпочтительно - от 8,0 до 10,0, более предпочтительно - от 8,0 до 9,0. Предпочтительные концентрации триса были указаны выше.

Третья конкретная диализная жидкость, используемая в системах и способах, представленных в настоящем описании, содержит от 0 до 40 ммоль/л (предпочтительно от 1 до 20 ммоль/л) триса. Предпочтительные концентрации триса были указаны выше. Подходящая буферная емкость в общем случае обеспечивается для диализной жидкости, имеющей трис в качестве буфера, при сравнительно высоком значении рН. Поэтому в случае отсутствия дополнительных буферных агентов, таких как карбонат/бикарбонат и альбумин, значение рН диализной жидкости является, в частности, соответственно высоким, например от 8,5 до 11,0 или от 9,0 до 10,5, предпочтительно от 9,0 до 10,0.

Диализная жидкость может также содержать другие небольшие молекулы, например глюкозы, могущие проходить в кровь сквозь мембрану. Диализная жидкость предпочтительно содержит ионы кальция (Са²⁺). В отличие от диализной жидкости, соответствующей уровню техники, которая содержит только свободные ионы кальция, типичная диализная жидкость, используемая в системах и способах, представленных в настоящем описании, характеризуется тем, что ионы кальция по меньшей мере частично связаны с альбумином. В общем случае при высоких значениях рН большая часть кальция присоединяется к альбумину, а меньшая остается свободной для участия в обмене с кровью. Поэтому общее содержание кальция в альбуминсодержащей диализной жидкости, используемой в системах и способах, представленных в настоящем описании, характеризуется более высокими концентрациями кальция, чем у известных диализных жидкостей, соответствующих уровню техники. В частности, концентрация ионов кальция в альбуминсодержащей диализной жидкости равна 1,7 ммоль/л или более. Это требуется, чтобы обеспечить наличие свободного кальция в достаточном количестве, то есть чтобы не происходило уменьшение концентрации свободных ионов кальция в крови (см. Пример 3).

Диализная жидкость предпочтительно содержит от 2 до 4 ммоль/л, более предпочтительно - от 2,4 до 2,6 ммоль/л ионов кальция (Са²⁺). Ионы кальция могут быть добавлены в форме любой подходящей соли, например хлорида кальция. Добавление кальция в диализную жидкость целесообразно, поскольку кровь тоже содержит кальций. Присутствие кальция в диализной жидкости предотвращает нежелательный результирующий поток (переток) ионов кальция из крови в диализную жидкость. Хотя известно, что ионы кальция могут осаждаться при рН, соответствующем сильнощелочной среде, присутствие кальция не является несовместимым с системами и способами, представленными в настоящем описании, принимая во внимание максимальное значение рН диализной жидкости, равное 9,0 на шаге введения ее в контакт с кровью через полупроницаемую мембрану. Если рН диализной жидкости превышает 10, то некоторые ионы, такие как ионы кальция (и другие), являются нерастворимыми. Следовательно, если диализная жидкость имеет рН выше 9, то предпочтительным является отсутствие ионов кальция (и других нерастворимых ионов). Если диализная жидкость имеет рН в этом диапазоне, то чтобы не лишить организм пациента таких ионов, их следует вводить непосредственно в кровь пациента посредством инфузии.

Диализная жидкость предпочтительно имеет осмолярность, по существу идентичную осмолярности крови, подвергаемой диализу.

В дополнение к вышесказанному, в диализную жидкость может быть добавлен или может присутствовать в этой жидкости фермент карбоангидраза. Карбоангидраза представляет собой фермент, ускоряющий обратимую реакцию с участием двуокиси углерода и образованием бикарбоната (НСО₃^-) и ионов водорода Н⁺. Карбоангидраза может быть добавлена в кровь в экстракорпоральном контуре. Карбоангидраза может быть также нанесена в качестве покрытия на внутреннюю поверхность первой или второй камеры. В общем случае и в качестве дополнения к сказанному выше: диализная жидкость, подходящая для физиологических процедур с использованием систем и способов, представленных в настоящем описании, предпочтительно содержит требуемые электролиты, питательные вещества и буферные агенты в достаточных концентрациях, позволяющих корректировать их уровни в крови пациента, доводя их, например, до нормальных физиологических, требуемых или заданных значений. Дополнительные компоненты диализной жидкости, используемой в системах и способах, представленных в настоящем описании, включают электролиты, выбираемые предпочтительно из Сахаров и/или солей (анионы/катионы/цвиттер-ионы). Типичные катионы включают ионы кальция, магния, калия и натрия, типичные анионы хлориды, НСО₃^-, Н₂СО₃, НРО₄^2-, Н₂РО₄^-, типичные цвиттер-ионы - аминокислоты (например, гистидин) и пептиды или соли фруктовых кислот.

Диализная жидкость предпочтительно не содержит добавок уксусной кислоты и ацетата. Совокупная концентрация уксусной кислоты в диализной жидкости составляет предпочтительно менее 4 ммоль/л, менее 3 ммоль/л, менее 2 ммоль/л, менее 1 ммоль/л, наиболее предпочтительно - 0 ммоль/л.

Адаптация диализной текучей среды к способам

С точки зрения общей адаптивности диализной жидкости, используемой в системах и способах, представленных в настоящем описании, то есть ее применимости для регулирования рН крови и непосредственного или опосредованного удаления из нее двуокиси углерода, равно как и для комбинаций перечисленного, диализная жидкость может быть рассчитана на решение, в основном или в первую очередь, какой-либо конкретной задачи. Например, диализная жидкость может быть рассчитана на решение задачи регулирования рН крови или задачи удаления, непосредственного или опосредованного, двуокиси углерода. В контексте настоящего описания термины "рассчитана" и "адаптирована" являются взаимозаменяемыми и относятся к диализной жидкости непосредственно перед ее воздействием на кровь через полупроницаемую мембрану, то есть на шаге ее введения во вторую камеру.

Например, в случае, когда кровь субъекта, страдающего метаболическим ацидозом, требуется подвергнуть процессу, предлагаемому в настоящем изобретении, обычно возникает необходимость регулирования рН, тогда как удаление двуокиси углерода может быть нежелательно или не показано. В случае предпочтительного удаления ионов Н⁺ СО₂ служит в качестве источника продукции бикарбоната. В другом примере, когда кровь субъекта, страдающего респираторным ацидозом, требуется подвергнуть воздействию с использованием систем и способов, представленных в настоящем описании, обычно требуется регулирование рН и удаление двуокиси углерода. Диализную жидкость, используемую в предлагаемых системах и способах, можно адаптировать к решению таких задач в рамках общих принципов, изложенных в отношении этой жидкости в настоящем описании.

В зависимости от концентрации бикарбоната (НСО₃^-) в диализной жидкости и крови, бикарбонат может быть удален из крови вдоль градиента концентрации между диализной жидкостью, находящейся по одну сторону полупроницаемой мембраны, и кровью, находящейся по другую сторону этой мембраны. Другими словами, пока (совокупная) концентрация карбоната/бикарбоната в диализной жидкости ниже (совокупной) концентрации карбоната/бикарбоната в крови, бикарбонат будет переходить из крови в диализную жидкость вдоль градиента концентрации. Если удаление бикарбоната из крови не требуется или не показано, то (совокупную) концентрацию карбоната/бикарбоната в диализной жидкости выбирают таким образом, чтобы она была не ниже (совокупной) концентрации карбоната/бикарбоната в крови, причем в контексте настоящего описания "не ниже" означает "равно или выше", например "немного выше", но обычно означает "приблизительно равно" или "равно".

В общем случае диализная жидкость, приготавливаемая для обработки крови субъекта, страдающего метаболическим ацидозом, содержит бикарбонат в предпочтительном диапазоне концентрации от 16 до 40 ммоль/л. В ходе обработки концентрация в предпочтительном варианте медленно возрастает во избежание ацидоза клеток. Предпочтительная (совокупная) концентрация карбоната/бикарбоната для этой цели находится в диапазоне от 25 до 35 ммоль/л или составляет (приблизительно) 30 ммоль/л.

С другой стороны, диализная жидкость, приготавливаемая для обработки крови субъекта, страдающего респираторным ацидозом, содержит в общем случае бикарбонат в предпочтительном диапазоне концентрации от 0 до 40 ммоль/л либо, в альтернативном варианте, от 5 до 40 ммоль/л или от 10 до 40 ммоль/л. Предпочтительная (совокупная) концентрация карбоната/бикарбоната для этой цели находится в диапазоне от 15 до 35 ммоль/л, от 20 до 30 ммоль/л или составляет (приблизительно) 25 ммоль/л.

Применимость для регулирования рН

Наряду с эффективным удалением из крови метаболитов, таких как СО₂ и ионы бикарбоната, системы и способы, представленные в настоящем описании, позволяют регулировать рН крови, доводя его до требуемого уровня. Это применимо, например, в случае обработки "кислой" крови, например крови пациентов, страдающих ацидозом. При этом желательно, чтобы показатель рН крови был скорректирован до заданного значения или заданного диапазона значений от 6,8 до 8,5. Значения рН вне этого диапазона являются неприемлемыми из-за нежелательных побочных эффектов, таких как денатурация белков и/или осаждение компонентов крови. В общем случае регулирование значения или диапазона значений рН крови означает, что кровь характеризуется этим скорректированным значением или диапазоном значений на шаге выхода из первой камеры.

Принимая во внимание, что кровь в организме здорового человека обычно имеет значение рН в диапазоне от 7,35 до 7,45, то есть составляющее приблизительно 7,40, в некоторых вариантах осуществления изобретения желательно скорректировать рН крови до диапазона значений, охватывающего указанный диапазон, то есть от 7 до 8,5, от 7,0 до 7,8, от 7,2 до 7,6 или от 7,3 до 7,5. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения в случае необходимости доведения рН крови до значения, близкого к уровню, характерному для крови в организме здорового человека, желательно скорректировать рН крови до значения или диапазона значений от 7,35 до 7,45, предпочтительно - от 7,36 до 7,44, более предпочтительно - от 7,37 до 7,43, еще более предпочтительно - от 7,38 до 7,42, еще более предпочтительно - от 7,39 до 7,41, а наиболее предпочтительно до значения, равного приблизительно 7,40.

Как подробно описано ниже, системы и способы, представленные в настоящем описании, применимы, в частности, для лечения пациентов, страдающих ацидозом, а именно метаболическим и/или респираторным ацидозом. В вариантах осуществления изобретения, предназначенных или подходящих для обработки крови таких пациентов, может быть желательным выполнить коррекцию рН крови до диапазона или значения, превышающего 7,40 (соответствующего более щелочной среде) и составляющего от более чем 7,40 до 8,0, от 7,5 до 7,9 или от 7,6 до 7,8, предпочтительно в пределах диапазона от 7,65 до 7,75, например 7,7.

Регулирование рН крови в системах и способах, представленных в настоящем описании, является технически осуществимым благодаря буферной емкости используемой диализной жидкости и проницаемости полупроницаемой мембраны для ионов Н⁺ и ОН^-. Таким образом, регулирование рН крови можно осуществить с помощью буферированной диализной жидкости. Ионы Н⁺ и ОН^- могут проходить сквозь полупроницаемую мембрану вдоль соответствующего градиента концентрации.

Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, можно предположить, что ионы Н⁺ удаляются из крови главным образом благодаря превосходной буферной емкости диализной жидкости, используемой в системах и способах, представленных в настоящем описании. Кроме того, есть основания полагать, что незначительные количества ионов Н⁺ удаляются в результате реакции с ионами ОН^-, присутствующими в диализной жидкости, с какой-либо стороны или с обеих сторон полупроницаемой мембраны. Удаление из крови не только двуокиси углерода, но и ионов Н⁺ (в результате реакции с ионами ОН^-), позволяет осуществить регулирование кислотно-щелочного баланса крови. Как подробно описано ниже, диализную жидкость, используемую в системах и способах, представленных в настоящем описании, можно адаптировать к потребностям, например к потребностям пациента, подвергаемого лечению с помощью диализа. Таким образом, системы и способы, представленные в настоящем описании, позволяют выполнить предпочтительное удаление двуокиси углерода или предпочтительное регулирование рН крови либо и то, и другое. Такая адаптивность дает возможность регулирования рН диализной жидкости и регулирования концентрации в ней буферных веществ (в частности, альбумина и бикарбоната) независимо друг от друга и в пределах общих диапазонов, указанных в настоящем описании.

Применимость для удаления токсинов

Некоторые варианты осуществления изобретения обеспечивают возможность удаления из крови других или дополнительных нежелательных веществ. В этих вариантах осуществления изобретения такими нежелательными веществами являются токсины, например белковосвязанные токсины. Эти варианты осуществления изобретения нацелены на удаление из крови по меньшей мере двух нежелательных веществ, например по меньшей мере одного нежелательного вещества из упомянутых выше и дополнительно какого-либо токсина. В контексте настоящего описания термин "токсин" не подразумевает каких-либо особых ограничений и относится к любому веществу, токсичному для организма человека или животного, включая метаболиты, например билирубин, желчные кислоты, медь; другие вещества, такие как гормоны или лекарственные препараты, скапливающиеся при печеночной недостаточности. Токсины в крови человека или животного обычно связаны с белками. В общем случае белковосвязанные токсины плохо удаляются с помощью гемодиализа. Присутствие альбумина в диализной жидкости, используемой в системах и способах, представленных в настоящем описании, позволяет выполнить или улучшить удаление белковосвязанных токсинов: присутствующая в крови в свободной форме небольшая доля растворенных белковосвязанных токсинов может диффундировать через полупроницаемую мембрану в диализное устройство и присоединиться к свободным центрам связывания в адсорбенте (альбумине), содержащемся в диализной жидкости.

Полупроницаемая мембрана и устройство, содержащее такую мембрану

Устройство, применимое для использования в системах и способах, представленных в настоящем описании, содержит первую камеру, подходящую для приема диализной жидкости. Первая и вторая камеры разделены по меньшей мере одной полупроницаемой мембраной.

Первая камера соответствующим образом разделена на несколько первых камер. Термин "несколько" означает любое целое число больше единицы. Таким образом, в типичном варианте осуществления изобретения устройство содержит несколько первых камер. Каждая первая камера предпочтительно находится в контакте со второй камерой через полупроницаемую мембрану. Первые камеры предпочтительно имеют форму капилляров. Это позволяет крови проходить по капиллярам, находясь в контакте с диализной жидкостью через полупроницаемую мембрану.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предусматривается наличие в устройстве нескольких вторых камер. Каждая вторая камера предпочтительно находится в контакте с первой камерой через полупроницаемую мембрану.

Соотношение общего объема второй камеры (нескольких вторых камер) и общего объема первой камеры (нескольких первых камер) в устройстве может находиться в диапазоне от 10:1 до 1:10. Общий объем второй камеры (нескольких вторых камер) предпочтительно превышает общий объем первой камеры (нескольких первых камер). Предпочтительное соотношение составляет приблизительно 2:1.

Таким образом, в системах и способах, представленных в настоящем описании, переход по меньшей мере одного нежелательного вещества из крови в диализную жидкость происходит через полупроницаемую мембрану. Эта мембрана является идеально проницаемой для кислорода, двуокиси углерода, бикарбоната, ионов Н⁺ и жидкостей. В устройстве, содержащем первую камеру для приема крови и вторую камеру для приема диализной жидкости, полупроницаемая мембрана расположена между первой и второй камерами. Это позволяет веществам, способным проходить сквозь мембрану, переходить из первой камеры во вторую или из второй камеры в первую. Как правило, такие вещества, способные проходить сквозь мембрану, предпочтительно перемещаются вдоль градиента их концентрации.

Полупроницаемая мембрана является непроницаемой для белков, размеры или свойства которых характерны для альбумина. Тем не менее бикарбонат и катионы водорода, а также другие небольшие молекулы, включая ионы или вещества, способные влиять на рН водной жидкости, могут проходить сквозь полупроницаемую мембрану в ходе процесса, предлагаемого в изобретении. Следовательно, рН диализной жидкости не обязательно остается постоянным на протяжении шага этого процесса, характеризующегося вступлением крови в контакт с диализной жидкостью. Поэтому, говоря точнее, рН и (совокупную) концентрацию карбоната/бикарбоната диализной жидкости предпочтительно определяют, в соответствии со сказанным выше, на шаге, непосредственно предшествующем этому контакту, то есть на шаге вхождения диализной жидкости во вторую камеру. Другими словами, входя во вторую камеру, диализная жидкость имеет значение рН в диапазоне от 8,0 до 11,0 (или, в соответствии со сказанным в настоящем описании, в любом предпочтительном поддиапазоне этого диапазона).

Поскольку переход (транспорт) веществ через полупроницаемую мембрану является пассивным, то есть происходит вдоль градиента концентрации, кровь и/или диализная жидкость предпочтительно приводятся в движение, например путем пропускания постоянного потока каждой из этих жидкостей через соответствующую камеру и, по выбору, путем взбалтывания, встряхивания, создания перепада давления (вызывающего конвекцию) или посредством других подходящих механических действий. Считается, что подобные механические действия увеличивают эффективность вхождения веществ в контакт с поверхностью полупроницаемой мембраны и, следовательно, прохождения сквозь эту мембрану.

В типичном варианте осуществления изобретения устройство, подходящее для использования в системах и способах, представленных в настоящем описании, может иметь площадь подвергающейся воздействию (открытой) поверхности полупроницаемой мембраны, находящуюся в диапазоне между 0,01 и 6 м². В случае параллельного использования двух диализных модулей (совокупная) площадь поверхности обычно составляет до 6 м². Такое параллельное использование двух диализных модулей предусмотрено в одном из вариантов осуществления изобретения для систем и способов, представленных в настоящем описании. Площадь открытой поверхности в любом из диализных модулей обычно находится в диапазоне между 0,01 и 3 м², например между 0,1 и 2,2 м². В общем случае площади поверхности в нижней части этих диапазонов являются особенно подходящими для лечения детей. Выражение "площадь открытой поверхности" относится к области полупроницаемой мембраны, открывающейся с одной стороны в первую камеру и одновременно с другой стороны - во вторую камеру. Любые дополнительные участки мембраны, не открывающиеся одновременно в обе камеры, а, например, зафиксированные в каком-либо крепежном средстве или перекрываемые иным образом, не считаются частью площади открытой поверхности. В системах и способах, представленных в настоящем описании, возможно использование более одной такой мембраны в том же диализном модуле или более чем в одном диализном модуле. Если число диализных модулей превышает единицу, то эти диализные модули могут располагаться последовательно или параллельно относительно движения потока крови в экстракорпоральном контуре. Предпочтительно используются два диализных устройства, каждое из которых имеет площадь открытой поверхности, описанную выше.

Таким образом, системы и способы, представленные в настоящем описании, обеспечивают переход двуокиси углерода и других веществ, таких как катионы водорода и бикарбонат, в диализную жидкость (в результате прохождения сквозь диализную мембрану). Поэтому системы и способы, представленные в настоящем описании, можно назвать системами и способами жидкостно-жидкостного диализа, подходящими для удаления СО₂. Они позволяют более эффективно, чем существующие способы, удалять из крови метаболиты, такие как СО₂.

Хотя карбаминогемоглобин и растворенная двуокись углерода находятся в равновесии с ионной парой бикарбонат (НСО₃^-)/Н⁺, для быстрой конверсии требуется присутствие фермента карбоангидразы. В некоторых вариантах осуществления изобретения полупроницаемая мембрана может быть выполнена как источник карбоангидразной активности. Это может быть достигнуто путем нанесения карбоангидразы в качестве покрытия на сторону мембраны, обращенную к крови и/или к диализной жидкости.

С каждой стороны полупроницаемой мембраны может быть предусмотрена одна камера, то есть первая камера с одной стороны полупроницаемой мембраны и вторая камера с другой стороны этой мембраны. Другими словами, используемое устройство содержит два компартмента, разделенные полупроницаемой мембраной. Первая камера, полупроницаемая мембрана и вторая камера предпочтительно предусматриваются в одном устройстве. Таким образом, кровь находится в первой камере, а диализная жидкость - во второй камере, отделенной от первой камеры упомянутой полупроницаемой мембраной. Может быть также предусмотрено нанесение на полупроницаемую мембрану покрытия, содержащего фермент карбоангидразу.

Может быть предусмотрено несколько первых камер, каждая из которых находится в контакте со второй камерой через полупроницаемую мембрану. Эти первые камеры могут иметь форму капилляров, по которым в ходе процесса, реализуемого в данном варианте осуществления изобретения, проходят потоки крови.

Хотя использование систем и способов, представленных в настоящем описании, в статическом режиме то есть когда кровь постоянно присутствует в первой камере, не протекая (входя, проходя и выходя) через эту камеру, а диализная жидкость постоянно присутствует во второй камере, не протекая (входя, проходя и выходя) через эту камеру, не является невозможным, предпочтительными являются варианты осуществления изобретения, предусматривающие полустатический и нестатический режимы. В нестатическом режиме кровь протекает (входит, проходит и выходит) через первую камеру, а диализная жидкость протекает (входит, проходит и выходит) через вторую камеру. Полустатическим режимом называется режим, предусмотренный в вариантах осуществления изобретения, в которых только одна из указанных жидкостей протекает через свою соответствующую камеру, тогда как другая жидкость постоянно присутствует в своей соответствующей второй камере, не протекая (входя, проходя и выходя) через эту камеру. Таким образом, в системах и способах, представленных в настоящем описании, кровь предпочтительно протекает через первую камеру, а диализная жидкость одновременно протекает через вторую камеру. Следовательно, предпочтительным является вариант, когда кровь проходит через компартмент крови (первую камеру), а диализная жидкость - через компартмент диализной жидкости (вторую камеру).

Системы и способы, представленные в настоящем описании, позволяют эффективно удалять одно или более нежелательных веществ, указанных выше, включая СО₂, без необходимости использования газового потока (вытесняющего газа), предусмотренного в соответствии с уровнем техники. В частности, они не предусматривают и не требуют перевода нежелательной СО₂ в газовую фазу. Типичный диализный модуль, используемый в системах и способах, представленных в настоящем описании, не содержит камеры с газом (вытесняющим газом), контактирующим с кровью через мембрану (например, газообменную мембрану).

Устройство, содержащее первую камеру, вторую камеру и полупроницаемую мембрану, представляет собой диализный модуль, входящий в разных вариантах в состав диализатора. Диализный модуль содержит первую камеру согласно настоящему описанию, вторую камеру согласно настоящему описанию и полупроницаемую мембрану, а также средство ввода текучей среды (например, крови) в первую камеру (впуск) и вывода ее из первой камеры (выпуск) и средство ввода текучей среды (например, диализной жидкости) во вторую камеру (впуск) и вывода ее из второй камеры (выпуск). Таким образом, первая камера содержит впуск и выпуск и вторая камера содержит впуск и выпуск. Следовательно, в системах и способах, представленных в настоящем описании, диализный модуль содержит компартмент биологической текучей среды (первую камеру), представляющий собой часть контура биологической текучей среды, компартмент диализной жидкости (вторую камеру), представляющий собой часть контура диализной жидкости, и полупроницаемую мембрану, разделяющую компартмент биологической текучей среды и компартмент диализной жидкости. При использовании диализного модуля кровь проходит через первую камеру, а диализная жидкость проходит через вторую камеру. В альтернативном варианте устройство представляет собой устройство для ультрафильтрации (ультрафильтрационное устройство). В ходе реализации способов, представленных в настоящем описании, вторая камера не содержит, предпочтительно и по существу, никакой газовой фазы, то есть заполнена по существу лишь диализной текучей средой в жидкой фазе. Следовательно, контакт газа с кровью может быть полностью исключен или сведен к минимуму, а необходимость в нем может возникнуть только в определенных обстоятельствах, например при использовании пузырьковой ловушки или аналогичного устройства.

С полупроницаемой мембраной, используемой в системах и способах, представленных в настоящем описании, не связаны особые ограничения, поскольку она является проницаемой для воды и молекул неорганических веществ, растворимых в воде. Подходящая полупроницаемая мембрана позволяет пройти сквозь нее по меньшей мере одному нежелательному веществу. Мембрану можно выбрать, например, из обычных полупроницаемых мембран, используемых в настоящее время, например для гемодиализа. Можно, однако, также рассмотреть возможность использования мембран с более крупными порами, чем у применяемых для диализа в настоящее время. Диффузия сквозь мембрану в ряде случаев может быть поддержана конвективным переносом, обеспечиваемым фильтрацией.

Диализатор содержит, как упоминалось выше, диализный модуль и дополнительные трубки (впускные и выпускные), соединенные с соответствующими средствами подачи текучей среды в первую и вторую камеры и вывода этой среды из этих камер: трубки, соединяемые с первой камерой (со впуском и выпуском), применимы для соединения с кровеносной системой человека или животного. По существу, диализатор содержит две камеры, которые разделены диализной мембраной и к каждой из которых подсоединена система трубок для используемых текучих сред. Трубки, соединенные со второй камерой (со впуском и выпуском) могут быть, по выбору, подсоединены к модулю регенерации. Последний позволяет осуществить регенерацию (рециркуляцию, повторное использование) диализной жидкости как описано ниже, а также в публикациях WO 03/094998 А1 и WO 2009/071103 А1, каждая из которых целиком включена в настоящую заявку посредством ссылок. С диализаторами, используемыми в системах и способах, представленных в настоящем описании, не связаны особые ограничения, и они могут представлять собой обычные диализаторы, используемые в настоящее время, например для гемодиализа. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения используется система HepaWash^® (Пример 2).

Прочие особенности и параметры процесса

Прочие особенности и параметры, описываемые ниже, относятся к использованию диализного модуля, то есть устройства, содержащего первую камеру, вторую камеру и полупроницаемую мембрану. Обычные компоненты диализатора, такие как манометры, детекторы воздуха, насосные устройства, такие как гепариновые насосы, перфузионные насосы и т.д., образуют часть средства или устройства, предлагаемого в изобретении.

Одноразовое использование

После выхода из второй камеры (выпуск) диализную жидкость можно утилизировать. Процесс ее использования в таких вариантах осуществления изобретения называют "одноразовым" или "однопроходным". Одноразовое использование требует добавления свежей диализной жидкости (во впуск второй камеры) на протяжении по существу всего процесса. Хотя возможность одноразового использования подразумевается в контексте настоящего описания, такое использование не является применимым в той же степени, что и рециркуляция, описанная ниже. Поэтому в контексте настоящего изобретения одноразовое использование является менее предпочтительным.

Рециркуляция

В отличие от одноразового использования диализной жидкости можно также осуществить ее рециркуляцию ("повторное, или многократное, или многопроходное, использование"). С этой целью диализную жидкость ("отработанную диализную жидкость"), вышедшую из второй камеры (выпуск), собирают и возвращают во вторую камеру (впуск). Альбумин имеет сравнительно высокую стоимость. Поэтому обычно бывает желательно выполнить рециркуляцию альбуминсодержащей диализной жидкости. Другими словами, рециркуляция может обеспечить значительную экономию средств. Кроме того, рециркуляция позволяет поддерживать высокую скорость потока диализной жидкости, доходящую до 4000 мл/мин.

Рециркуляция диализной жидкости обычно требует ее очистки или регенерации. Очистка или регенерация выполняется в рамках шага обработки по меньшей мере одного типа с целью удаления нежелательных веществ из диализной жидкости (то есть отработанной диализной жидкости) до ее повторного вхождения во вторую камеру. Этот шаг обычно выполняется вне второй камеры, то есть на участке, отличном от участка контакта с кровью. По меньшей мере один шаг обработки может включать в себя одно или более воздействий посредством (I) адсорбента и/или (II) диафильтрации и/или (III) кислой среды с соответствующим уровнем рН и/или щелочной среды с соответствующим уровнем рН и/или (IV) проницаемой или полупроницаемой мембраны (то есть мембраны, отличной от мембраны, расположенной в диализном модуле между первой и второй камерами). Адсорбент обычно представляет собой вещество, отличное от альбумина, то есть в случае альбуминсодержащего диализата используется другой или дополнительный адсорбент. В некоторых вариантах осуществления изобретения адсорбент способен присоединять ионы натрия (Na⁺) или ионы хлоридов (Cl^-).

Один или более таких шагов обработки могут выполняться последовательно или параллельно (то есть путем разделения потока диализной жидкости). Может быть предусмотрено, что диализная жидкость будет подвергаться обработке или очистке после контакта с кровью через полупроницаемую мембрану, то есть после выхода из второй камеры. Подходящие средства обработки или очистки диализной жидкости включают один или более модулей адсорбции, один или более модулей изменения рН и/или один или более модулей диафильтрации. Эти модули не являются несовместимыми и могут располагаться последовательно или параллельно. В частности, рециркуляция диализной жидкости в системах и способах, представленных в настоящем описании, может также включать, в качестве необходимого шага, регулирование (совокупной) концентрации карбоната/бикарбоната и/или рН с целью обеспечения соответствия рН диализной жидкости, повторно вводимой в первую камеру, значениям, требуемым согласно изложенному в настоящем описании. Выражение "повторно вводимая" означает введение после рециркуляции.

Скорости потока

Кровь проходит через первую камеру, а диализная жидкость - через вторую камеру. Выбираемая скорость потока крови и диализной жидкости может быть постоянной или варьироваться (изменяться) со временем.

В общем случае, скорость потока крови в экстракорпоральном контуре может регулироваться между 50 и 7000 мл/мин. Тем не менее, в системах и способах, представленных в настоящем описании, скорость потока крови обычно составляет приблизительно 2 л/мин или менее, например приблизительно 1 л/мин или менее, приблизительно 0,5 л/мин или менее и в любом случае по меньшей мере 50 мл/мин. Скорость потока крови обычно контролируют и регулируют, так что она может быть скорректирована в соответствии условиями обработки и скоростью потока диализной жидкости. Так, системы и способы, представленные в настоящем описании, обеспечивают возможность поддержки легких до 100% при максимальных скоростях потока крови на середине дыхательного движения без использования другого вентиляционного устройства. При этом обычные устройства экстракорпоральной поддержки легких, работающие в режиме поддержки на середине дыхательного движения, не могут обеспечить такую же хорошую поддержку легких. Это означает, что обеспечивается достаточно хорошая поддержка легких на середине дыхательного движения, что упрощает работу специалиста, выполняющего процедуру, и является менее опасным для пациента. Кроме того, это позволяет обойтись без использования протективной искусственной вентиляции легких (протективной ИВЛ), что является обычной практикой для других устройств, работающих в режиме поддержки на середине дыхательного движения.

В системах и способах, представленных в настоящем описании, скорость потока диализной жидкости может находиться в диапазоне между 10 и 11000 мл/мин (то есть от 0,1667 до 183,333 мл/час). В более типичных случаях скорость потока диализной жидкости в диализаторе выбирают из следующих значений: низкая (1-2 л/час), нормальная (25-60 л/час) и средняя (от более чем 2 до менее чем 25 л/час). Скорость потока может быть, таким образом, адаптирована к потребностям. В общем случае скорость потока крови предпочтительно является более низкой, чем скорость потока диализной жидкости. Благодаря этому может быть выполнена эффективная обработка крови.

В диализном модуле, то есть в устройстве, содержащем первую камеру, вторую камеру и полупроницаемую мембрану, кровь и диализная жидкость обычно движутся в противотоке, но возможно и их прямоточное движение. Тем не менее, в общем случае предполагается, что кровь и диализная жидкость могут проходить через диализное устройство в одном и том же направлении или в противотоке.

Удаление СО₂ из диализной текучей среды

В системах и способах, представленных в настоящем описании и соответствующих предпочтительному варианту осуществления изобретения, двуокись углерода и/или углекислота и/или продукты диссоциации последней (Н⁺/НСО₃^-) могут быть удалены ("удаление") из диализной жидкости. В идеале это происходит в рамках отдельного шага, а именно шага, последующего за выходом диализной жидкости из второй камеры (выпуск). Средства, используемые для этих целей, не связаны с особыми ограничениями, кроме применимости. С этой точки зрения двуокись углерода и/или углекислота и/или продукты диссоциации последней (Н⁺/НСО₃^-) могут быть надлежащим образом удалены из диализной жидкости посредством дегазации (снижения давления, нагрева или охлаждения, ультразвуковой обработки, мембранной дегазации, замещения инертным газом, добавления восстановителя, циклического процесса "охлаждение-откачка-нагрев", снижения рН, центрифугирования или использования дегазирующих добавок), фильтрации, сорбции или химического связывания. Например, удаление может быть осуществлено посредством дегазации (например, снижения давления, нагрева или охлаждения, ультразвуковой обработки, мембранной дегазации, замещения инертным газом, добавления восстановителя, циклического процесса "охлаждение-откачка-нагрев", снижения рН, центрифугирования или использования дегазирующих добавок), фильтрации, сорбции или химического связывания и/или комбинации вышеперечисленного. Обеспечивается идеальная возможность для измерения концентрации двуокиси углерода и/или углекислоты и/или гидрокарбоната и/или измерения рН в диализной жидкости после выхода последней из второй камеры. Удаление двуокиси углерода и/или углекислоты и/или продуктов диссоциации последней является особенно эффективным в вариантах осуществления изобретения, предусматривающих рециркуляцию диализной жидкости как описано ниже.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемый в нем процесс протекает таким образом, что рециркуляция включает подкисление (ацидификацию) диализной жидкости до получения рН, соответствующего кислой среде, для образования двуокиси углерода и удаление последней из диализной жидкости через проницаемую для двуокиси углерода мембрану. Эта мембрана является газопроницаемой, и двуокись углерода удаляется в газовой фазе.

Кислотная/щелочная обработка

Альбумин может быть приобретен на рынке, но является сравнительно дорогим. Поэтому использование диализной жидкости на основе альбумина может быть сопряжено с большими расходами. В публикациях, отражающих уровень техники, рециркуляция альбуминсодержащей диализной жидкости описана для случая диализа применительно к печени, например в публикации WO 2003/094998, целиком включенной в настоящую заявку посредством ссылки. Как указано в WO 2003/094998, рециркуляция альбумина может быть основана на том принципе, что на связывающую способность белков-носителей (таких как альбумин) в отношении присоединяемых веществ, таких как токсины, можно повлиять определенными способами, такими как изменение рН. Селективное понижение и последующее повышение (или наоборот) рН диализной жидкости, содержащей альбумин, способствует эффективному удалению присоединенных веществ посредством диализа (диффузии) или фильтрации (конвекции) либо комбинации обоих процессов, называемой ниже диафильтрацией. В общем случае диафильтрация представляет собой процесс разбавления, включающий удаление или отделение, в зависимости от размера молекул, компонентов (проникающих молекул таких веществ как соли, небольшие белки, растворители и т.д.) раствора с помощью фильтров, проницаемых для этих компонентов. Удаление таких компонентов с помощью диафильтрации позволяет осуществить последующую рециркуляцию альбумина. Как указано в публикациях, отражающих уровень техники, регенерацию альбумина можно эффективно осуществить в диализном модуле регенерации, предусматривающем разделение диализной жидкости на два параллельных потока, а именно кислый и щелочной потоки, пути прохождения которых являются параллельными (см. публикацию WO 2009/071103, целиком включенную в настоящую заявку посредством ссылки). Процесс и устройство (например, модуль регенерации диализной жидкости, диализный модуль), описанные в WO 2009/071103, являются также применимыми для рециркуляции альбуминсодержащей диализной жидкости в системах и способах, представленных в настоящем описании.

На шаге обработки (очистки, регенерации) диализной жидкости при измененном рН возможно удаление токсинов, присоединенных, например, к альбумину. Для эффективного удаления таких токсинов в модуле регенерации диализной жидкости (соответствующем системам и способам, представленным в настоящем описании) предусмотрено два канала прохождения потока, расположенных параллельно друг другу и сообщающихся по текучей среде. Диализная жидкость, подлежащая регенерации, разделяется на два потока, движущихся по этим каналам. В первом канале прохождения потока к диализной жидкости добавляют кислую текучую среду (из соответствующего устройства ее подачи). В случае токсинов, растворимых в кислом растворе, концентрация свободных токсинов в растворе возрастает. В устройстве детоксификации, расположенном по потоку после устройства подачи кислой текучей среды, происходит удаление свободных токсинов из подкисленной диализной жидкости, движущейся по первому каналу прохождения потока. Добавление кислой текучей среды в диализную жидкость облегчает удаление токсинов, растворимых в этой среде. Кроме того, в результате снижения рН может происходить, например, осаждение токсинов, растворимых в щелочной среде, и, следовательно, их удаление из диализной жидкости. Во втором канале прохождения потока, простирающемся параллельно первому каналу, к диализной жидкости, проходящей по этому каналу, добавляют щелочную текучую среду (из соответствующего устройства ее подачи). Из-за повышения рН возрастает концентрация свободных токсинов, растворимых в щелочной среде, благодаря чему облегчается удаление таких токсинов. Эти токсины удаляются вторым устройством детоксификации, расположенным по потоку после устройства подачи щелочной текучей среды. Второе устройство детоксификации выполнено с возможностью удаления токсинов из подщелоченной диализной жидкости, движущейся по второму каналу прохождения потока. Кроме того, в результате повышения рН может происходить, например, осаждение токсинов, растворимых в кислой среде, и, следовательно, их удаление из диализной жидкости. Наличие канала прохождения потока с кислой средой и канала прохождения потока с щелочной средой, расположенных параллельно, позволяет эффективно удалять из диализной жидкости токсины, растворимые в кислой среде, и токсины, растворимые в щелочной среде. Поэтому модуль регенерации диализной жидкости, используемый в системах и способах, представленных в настоящем описании, обеспечивает эффективное удаление белковосвязанных токсинов. В контексте настоящего описания термин "токсин" имеет очень широкое значение и охватывает все белковосвязанные вещества, даже если их в обычном понимании не относят напрямую к токсинам, например лекарственные средства, электролиты, Н⁺, гормоны, жиры, витамины, газы и продукты метаболического распада, такие как билирубин. На выходе устройства кислотной обработки и устройства щелочной обработки, вместе называемых "устройствами обработки с коррекцией рН" (или устройствами детоксификации), регенерированная подкисленная диализная жидкость из первого канала прохождения потока сливается с регенерированной подщелоченной диализной жидкостью из второго канала прохождения потока, в результате чего подкисленная диализная текучая среда из первого канала прохождения потока и подщелоченная диализная текучая среда из второго канала прохождения потока по меньшей мере частично нейтрализуют друг друга. Таким образом, в результате слияния потока подкисленной диализной жидкости из первого канала прохождения потока с потоком подщелоченной диализной жидкости из второго канала прохождения потока может быть получен поток регенерированной диализной жидкости с физиологическим значением рН.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, кислая текучая среда, добавляемая из первого устройства подачи, содержит по меньшей мере одно из следующего: соляную кислоту, серную кислоту и уксусную кислоту. В предпочтительном варианте осуществления изобретения первое устройство подачи выполнено с возможностью регулирования значения рН диализной жидкости в первом канале прохождения потока между 1 и 7, предпочтительно - между 2,5 и 5,5.

Щелочная текучая среда, добавляемая из второго устройства подачи, предпочтительно содержит по меньшей мере одно из следующего: раствор гидроокиси натрия и раствор гидроокиси калия. В предпочтительном варианте осуществления изобретения второе устройство подачи выполнено с возможностью регулирования значения рН диализной жидкости во втором канале прохождения потока между 7 и 13, предпочтительно - между 8 и 13, более предпочтительно между 8 и 11.

Кроме того, кислую текучую среду и щелочную текучую среду предпочтительно выбирают таким образом, чтобы в процессе нейтрализации происходило образование соответствующих "физиологических" продуктов. Например, образовавшиеся продукты нейтрализации могут уже так или иначе присутствовать в определенной концентрации в соответствующей биологической текучей среде. Например, при использовании водного раствора соляной кислоты и водного раствора гидроокиси натрия в процессе нейтрализации подкисленного и подщелоченного потоков образуется NaCl в определенной концентрации. NaCl обычно также присутствует в биологической текучей среде, такой как кровь или сыворотка крови.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения, в результате снижения рН диализной жидкости в первом канале прохождения потока соотношение концентраций комплекса токсин-носитель и свободного токсина и свободного вещества-носителя сдвигается в сторону свободного токсина по меньшей мере для некоторых токсинов, присутствующих в диализной жидкости, вследствие чего концентрация свободных токсинов в диализной жидкости возрастает. В результате снижения рН диализной жидкости в первом канале прохождения потока растворимость токсинов, растворимых в кислой среде (таких как, например, магний или медь), возрастает, тогда как способность к связыванию токсинов, растворимых в кислой среде, и веществ-носителей снижается. Это приводит к соответствующему росту концентрации свободных токсинов в растворе.

Кроме того, устройство детоксификации предпочтительно выполнено с возможностью по меньшей мере частичного удаления упомянутых свободных токсинов. С ростом концентрации свободных токсинов может возрастать и степень удаления этих токсинов.

Далее, в результате снижения значения рН диализной жидкости в первом канале прохождения потока может происходить, например, осаждение некоторых токсинов, растворимых в щелочной среде, и последующее удаление их из диализной жидкости.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения в результате роста рН диализной жидкости во втором канале прохождения потока соотношение концентраций комплекса токсин-носитель и свободного токсина и свободного вещества-носителя сдвигается в сторону свободного токсина по меньшей мере для некоторых токсинов, присутствующих в диализной жидкости, вследствие чего концентрация свободных токсинов в диализной жидкости возрастает. В результате роста рН диализной жидкости во втором канале прохождения потока растворимость токсинов, растворимых в щелочной среде (таких как, например, билирубин), возрастает, тогда как способность к связыванию токсинов, растворимых в щелочной среде, и веществ-носителей снижается. Это приводит к соответствующему росту концентрации свободных токсинов в растворе.

Кроме того, другое устройство детоксификации предпочтительно выполнено с возможностью по меньшей мере частичного удаления упомянутых свободных токсинов. С ростом концентрации свободных токсинов может возрастать и степень удаления этих токсинов.

Далее, в результате снижения значения рН диализной жидкости во втором канале прохождения потока может происходить, например, осаждение некоторых токсинов, растворимых в кислой среде, и последующее удаление их из диализной жидкости.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения, в результате роста температуры диализной жидкости соотношение концентраций комплекса токсин-носитель и свободного токсина и свободного вещества-носителя сдвигается в сторону свободного токсина по меньшей мере для некоторых токсинов, присутствующих в диализной жидкости, вследствие чего концентрация свободных токсинов в диализной жидкости возрастает. Соответственно возрастает и степень удаления свободных токсинов устройствами детоксификации.

Другие аспекты рециркуляции альбуминсодержащей диализной жидкости описаны в публикации WO 2009/071103, целиком включенной вместе с иллюстрациями в настоящую заявку посредством ссылки. Дополнительно к изложенному в WO 2009/071103, в настоящем описании также подчеркивается вклад альбумина в превосходную буферную емкость диализной жидкости, предлагаемой в изобретении.

Адсорбционная обработка/Адсорбция

Для выполнения экстракции, или удаления, нежелательных веществ, таких как электролиты (например, катионы, такие как катионы калия, натрия и кальция, либо анионы, такие как анионы хлоридов, карбонатов или бикарбонатов), можно ввести в контакт с диализной жидкостью адсорбент. В общем случае адсорбент способен адсорбировать по меньшей мере одно нежелательное вещество, присутствующее в крови пациента (например, мочевину, мочевую кислоту, электролиты, катионы натрия, кальция или калия, анионы хлоридов). Адсорбент обычно помещают в модуль адсорбции, то есть в стационарное устройство, через которое проходит диализная жидкость. Тип, состав или материал адсорбента не связаны ни с какими особыми ограничениями, если только этот адсорбент способен связывать по меньшей мере одно вещество, подлежащее удалению из диализной жидкости. В данной области известны адсорбенты разных типов. Описываемый процесс можно адаптировать к актуальным потребностям, например, отдельного пациента, выбрав соответствующий адсорбент. Использование адсорбента является, в частности, целесообразным в вариантах осуществления изобретения, предусматривающих рециркуляцию диализной жидкости.

Особенности регенерации диализной жидкости

Избыточные нежелательные вещества могут быть удалены из диализной жидкости (отработанной диализной жидкости) через мембрану, а именно через проницаемую или полупроницаемую мембрану. Например, газы и/или вещества /ионы, растворенные в диализной жидкости, могут быть удалены с помощью такой мембранной обработки. В предпочтительном варианте осуществления изобретения двуокись углерода может удаляться либо как газ, либо будучи растворенной в жидкости. Один из особенно подходящих способов удаления двуокиси углерода заключается в введении диализной жидкости в контакт с мембраной, проницаемой для двуокиси углерода. Диализная жидкость имеет определенное давление p₁, которое выше давления р₂ текучей среды (жидкости или газа), находящейся на другой стороне упомянутой мембраны, то есть р₂<p₁. Цель, заключающаяся в удалении СО₂ из отработанной диализной жидкости, может быть также достигнута (в альтернативном варианте), если парциальное давление СО₂ имеет более низкое значение для текучей среды, находящейся на другой стороне мембраны. Аналогичным образом можно удалить гидрокарбонат вдоль градиента концентрации, а именно путем введения отработанной диализной жидкости в контакт с мембраной, проницаемой для бикарбоната, при условии, что (совокупная) концентрация карбоната/бикарбоната в текучей среде (жидкости) на другой стороне мембраны ниже (совокупной) концентрации карбоната/бикарбоната отработанной диализной жидкости. Во всех случаях используемая мембрана является непроницаемой для альбумина. Это может быть достигнуто путем выбора мембраны с подходящим размером пор. Такая мембранная обработка является особенно полезной в вариантах осуществления изобретения, предусматривающих рециркуляцию.

Диализные модули

Диализ предпочтительно выполняется с помощью двух устройств, или диализных модулей, используемых в параллельной конфигурации. Это позволяет увеличить площадь подвергающейся воздействию поверхности мембраны и, следовательно, способствует более эффективному обмену одного или более нежелательных веществ через полупроницаемую мембрану.

Терапевтическое использование

Системы и способы, представленные в настоящем испытании, можно и желательно использовать в медицинских целях для достижения благотворных результатов. Любые действия, направленные на исцеление организма человека или животного путем хирургического или терапевтического вмешательства и ставящие своей целью, в частности, предотвращение ухудшения состояния живого субъекта или улучшение этого состояния, то есть имеющие медицинское назначение, могут называться медицинским способом или медицинским применением. В контексте настоящего описания термины "способ" и "процесс" в общем случае используются взаимозаменяемым образом. Тем не менее в ряде случаев термин "способ" используется для обозначения конкретных медицинских способов, которые предлагаются в настоящем изобретении и которые могут включать, во всех аспектах, описанный выше процесс удаления какого-либо нежелательного вещества из крови. В частности, в изобретении предлагается способ экстракорпоральной обработки крови пациента, нуждающегося в подобной обработке. Кровь в экстракорпоральном контуре подвергается процессу диализа, представленному в настоящем описании, то есть воздействию диализной жидкости через полупроницаемую мембрану. С этой целью кровь выводится из субъекта, подвергаемого воздействию с использованием систем и способов, представленных в настоящем описании, и соответствующим образом опять вводится этому субъекту. В общем случае в ходе процесса, соответствующего изобретению, производится забор у пациента венозной крови, которую вводят в первую камеру. Это позволяет выполнить обработку крови в соответствии со всеми аспектами, характерными для систем и способов, представленных в настоящем описании. Затем кровь ("обработанная кровь") выходит из первой камеры и может быть снова введена пациенту. В наиболее типичном случае обработанную кровь вводят в вену пациента, но в альтернативном варианте она может быть введена в артерию, хотя последний вариант соответственно ограничен процессами, в ходе которых кровь также подвергают оксигенации. Все эти аспекты, охватывающие процесс от момента забора крови из организма пациента до момента введения обработанной крови пациента обратно в его организм, носят общий характер в отношении всех показаний, упомянутых в настоящем описании, и соответствующих способов консервативного лечения по этим показаниям.

Системы и способы, представленные в настоящем описании, являются применимыми для осуществления терапевтического воздействия на организм человека или животного (обычно называемого медицинским использованием). Терапевтическое воздействие, предлагаемое в изобретении, может быть адаптировано к специфическим и актуальным потребностям соответствующего пациента. Хотя процесс газообмена в природе не ограничивается организмами, имеющими легкие, а протекает также в организмах, имеющих жабры, таких как рыбы, терапевтическое использование изобретения сфокусировано на задаче поддержки легких, то есть на лечении или профилактике определенных состояний организмов, имеющих легкие, предпочтительно - млекопитающих, более предпочтительно - людей. Поэтому жабры и организмы, имеющие жабры, не являются предметом детального обсуждения в настоящем описании.

В терапевтических способах диализная жидкость предпочтительно характеризуется осмолярностью, по существу идентичной осмолярности крови биологического субъекта (например, человека), подвергаемой диализу в диализном устройстве.

Хотя системы и способы, представленные в настоящем описании, и являются применимыми для экстракорпоральной обработки крови, в некоторых случаях они не включают шаг, представляющий собой инвазивную процедуру (инвазивный шаг), шаг, подразумевающий существенное физическое вмешательство в организм, шаг, требующий профессиональной медицинской компетенции при его выполнении, и шаг, несущий существенный риск для здоровья, даже если он выполняется с надлежащей профессиональной тщательностью и компетенцией. Системы и способы, представленные в настоящем описании, предпочтительно не включают инвазивный шаг, подразумевающий существенное физическое вмешательство в организм, требующий профессиональной медицинской компетенции при его выполнении и несущий существенный риск для здоровья, даже если он выполняется с надлежащей профессиональной тщательностью и компетенцией. Например, системы и способы, представленные в настоящем описании, в некоторых случаях не включают инвазивный шаг подсоединения диализной системы к организму человека или животного или соответствующего ее отсоединения. В другом примере введение экстракорпорального устройства в контакт с венозной кровью живого субъекта и, следовательно, реализация соответствующего медицинского способа не влечет существенного риска для здоровья.

Терапевтические способы, предлагаемые в изобретении, являются применимыми или подходящими для лечения по меньшей мере одного из состояний, включающих респираторный ацидоз, метаболический ацидоз, легочную недостаточность, почечную недостаточность, полиорганную недостаточность и любые комбинации вышеперечисленного. Эти терапевтические способы можно оптимизировать в соответствии с состоянием или с конкретным пациентом, подлежащим лечению (персонализированная медицина). Хотя в нижеследующих разделах описывается лечение этих состояний, представленные способы равным образом охватывают и соответствующие профилактические меры.

Все эти способы лечения включают забор венозной крови у субъекта в экстракорпоральный контур, в котором, как изложено в настоящем описании, кровь вводится в контакт с диализной жидкостью через полупроницаемую мембрану, после чего обработанная таким образом кровь вводится обратно в организм того же субъекта, предпочтительно в вену, менее предпочтительно - в артерию последнего. Ниже описаны отдельные конфигурации.

Лечение респираторного ацидоза

Системы и способы, представленные в настоящем описании, применимы для лечения пациентов, страдающих острым или хроническим респираторным ацидозом. Группы таких пациентов включают субъектов, страдающих гиповентиляцией, опухолями легких, астмой, мышечной дистрофией или эмфиземой, особенно эмфиземой на поздней стадии. Для лечения субъектов, страдающих респираторным ацидозом, диализная жидкость имеет на входе во вторую камеру (совокупную) концентрацию карбоната/бикарбоната в диапазоне от 0 до 40 ммоль/л. Известно, что в случае респираторного ацидоза (совокупная) концентрация карбоната/бикарбоната предпочтительно имеет как можно более низкое значение, то есть 0 ммоль/л или выше. Поддиапазоны включают значения от 1 до 35 ммоль/л, от 2 до 30 ммоль/л, от 3 до 25 ммоль/л, от 4 до 20 ммоль/л, от 5 до 15 ммоль/л, например 10 ммоль/л.

В общем случае (совокупная) концентрация карбоната/бикарбоната на нижнем конце указанного диапазона или поддиапазона обеспечивает эффективное удаление из крови нежелательных веществ, таких как бикарбонат, СО₂ и карбонат.

В случае, когда (совокупная) концентрация карбоната/бикарбоната в диализной жидкости находится на низком уровне (например, равна 0 или составляет от 0 до 10 ммоль/л), надлежащая буферизация достигается благодаря присутствию в диализной жидкости достаточного количества других буферных агентов, обычно альбумина и/или триса. В частности, в отсутствие в диализной жидкости добавок карбоната/бикарбоната (то есть при концентрации карбоната/бикарбоната в диализной жидкости, равной или близкой к 0 ммоль/л), предпочтительным является присутствие в диализной жидкости и триса, и альбумина. Концентрации этих буферных агентов выбирают таким образом, чтобы буферная емкость была выше буферной емкости плазмы крови. Это позволяет эффективно регулировать рН крови.

В ходе лечения можно также повысить (совокупную) концентрацию карбоната/бикарбоната. Это позволяет адаптировать лечение к потребностям конкретного пациента (персонализированная медицина).

Кровь, подвергнутая воздействию такой диализной жидкости через полупроницаемую мембрану, обычно имеет значение рН в диапазоне от 7,40 до не более чем 8,0, от 7,5 до 7,9, от 7,6 до 7,8 или от 7,65 до 7,75, например 7,7. Такая кровь вводится обратно в организм субъекта.

Диализная жидкость подвергается утилизации или, в предпочтительном варианте, направляется на рециркуляцию. В последнем случае диализную жидкость предпочтительно подвергают мембранной обработке. С помощью мембранной обработки можно полностью или частично удалить двуокись углерода и/или бикарбонат и/или карбонат и/или углекислоту. Это позволяет осуществить рециркуляцию диализной жидкости. Для удаления двуокиси углерода мембранную обработку предпочтительно выполняют при низком рН, то есть после подкисления диализата.

Известно, что у субъектов, страдающих респираторным ацидозом (то есть избытком растворенной СО₂ в физиологических жидкостях вследствие недостаточного удаления в легких), почки часто реагируют на это с некоторой задержкой, например в 3 недели, вырабатывая повышенные количества бикарбоната. Системы и способы, представленные в настоящем описании, позволяют оказывать помощь субъектам, страдающим респираторным ацидозом, на всем протяжении болезни, то есть на ранних стадиях, когда требуется, в основном, удаление избытка СО₂ из физиологических жидкостей, и на поздних стадиях, когда необходимо (дополнительное) удаление из физиологических жидкостей избытка бикарбоната. Кроме того, на всех стадиях болезни возможно удаление из физиологических жидкостей избытка ионов Н⁺. В ходе лечения врач может изменять состав и рН диализной жидкости в соответствии с рекомендациями, приведенными в настоящем описании.

Лечение метаболического ацидоза

Для лечения субъектов, страдающих острым или хроническим метаболическим ацидозом, в случае нормального функционирования легких диализная жидкость имеет на входе во вторую камеру (совокупную) концентрацию карбоната/бикарбоната в диапазоне от 20 до 40 ммоль/л, предпочтительно - от 25 до 35 ммоль/л, более предпочтительно - составляет, точно или приблизительно, 30 ммоль/л.

Для лечения субъектов, страдающих острым или хроническим метаболическим ацидозом, в случае нарушений функционирования легких диализная жидкость предпочтительно не содержит добавок карбоната/бикарбоната. Диализная жидкость, подходящая для пациентов этого типа, имеет (совокупную) концентрацию карбоната/бикарбоната в диапазоне от 0 до 5 ммоль/л (предпочтительно 0 ммоль/л), а в буферную емкость вносят вклад альбумин и трис, имеющие концентрацию в диапазонах, указанных выше. Например, если (совокупная) концентрация карбоната/бикарбоната в диализной жидкости идентична (совокупной) концентрации карбоната/бикарбоната в крови пациента, то это не предполагает результирующего перехода бикарбоната.

Желательно, чтобы значение рН диализной жидкости было высоким, например находилось в диапазоне от 8,0 до 11,0, предпочтительно - от 9,0 до 10,0. Буферная емкость диализной жидкости выше буферной емкости плазмы крови. Сочетание высокого значения рН диализной жидкости и высокой буферной емкости этой жидкости позволяет эффективно регулировать рН крови и обеспечивает минимальный результирующий выход из крови (полностью или частично) таких веществ как бикарбонат, СО₂ и карбонат. В частности, этот поток может быть увеличен по сравнению со стандартными методиками диализа.

Кровь, подвергнувшаяся воздействию такой диализной жидкости через полупроницаемую мембрану, обычно имеет рН в диапазоне, получаемом в результате регулирования рН крови и охватывающем желательные диапазоны или значения, а именно от 7,0 до 7,8, от 7,2 до 7,6, от 7,3 до 7,5, от 7,35 до 7,45, в наиболее предпочтительном случае точно или приблизительно 7,40.

Системы и способы, представленные в настоящем описании, также позволяют проводить лечение в случае состояния, характеризующегося сочетанием респираторного и метаболического ацидозов. Это обеспечивается благодаря возможности регулирования, в соответствии с индивидуальными потребностями, параметров диализной жидкости, в частности ее рН и (совокупной) концентрации в ней карбоната/бикарбоната.

Лечение легочной недостаточности

Системы и способы, представленные в настоящем описании, применимы для лечения пациентов, страдающих острой или хронической респираторной (легочной) недостаточностью. У субъектов, страдающих легочной недостаточностью, но не сопровождающейся, как правило, недостаточностью других органов, таких как почки или печень, развивается респираторный ацидоз или возникает риск развития респираторного ацидоза. Это обусловлено тем, что выведение двуокиси углерода не протекает так же эффективно, как у здоровых субъектов, или не происходит вовсе. Данная группа пациентов включает пациентов, страдающих астмой, гиповентиляцией, легочными заболеваниями, такими как рак легких, осложнениями, связанными с курением и воздействием других токсинов или частиц, присутствующих в воздухе, либо мышечной дистрофией или эмфиземой, особенно эмфиземой на поздней стадии. Многие пациенты, страдающие такими легочными заболеваниями, имеют полностью работоспособные почки (полностью эффективную ренальную функцию). Системы и способы, представленные в настоящем описании, обеспечивают поддержку легких. С их помощью субъекты, страдающие вышеуказанными состояниями, получают требуемое лечение, описанное в разделе, посвященном лечению респираторного ацидоза.

Лечение комбинированной недостаточности органов: комбинированная поддержка легких, печени и почек

Во многих случаях у субъектов, страдающих легочной недостаточностью, также присутствует нарушение функций печени или почек. К этим субъектам также применимы способы лечения, предлагаемые в изобретении и обеспечивающие поддержку этих органов.

Лечение комбинированной недостаточности легких и почек Системы и способы, представленные в настоящем описании, также позволяют обеспечить лечение субъектов, страдающих острой или хронической (ренальной) почечной недостаточностью (ХПН). Почки играют важную роль в поддержании кислотно-щелочного гомеостаза здоровых субъектов путем регулирования рН плазмы крови: основные функции включают реабсорбцию бикарбоната из мочи и выведение в мочу катионов водорода. Эти функции почек имеют важное значение для поддержания кислотно-щелочного баланса и могут также вносить вклад в контроль рН крови. У пациентов, страдающих почечной недостаточностью, нормальное функционирование почек нарушается. Данная группа пациентов включает пациентов, страдающих почечными заболеваниями, такими как рак почек, а также осложнениями, связанными с интоксикацией и воздействием некоторых лекарственных препаратов.

Заместительная почечная терапия (ЗПТ) широко используется для лечения таких пациентов в современных отделениях интенсивной терапии (ОПТ). У пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии (ОИТ-пациентов) в постоперационном состоянии и после интервенционного исследования, то есть уже являющихся чувствительными к факторам риска, часто возникает острая почечная недостаточность (ОПН) как часть синдрома полиорганной недостаточности (СПОН). В общем случае ОИТ-пациенты нуждаются в поддержке разных органов, например в проведении непрерывной заместительной почечной терапии (НЗПТ), диализа печени и механической вентиляции. В отличие от методик, соответствующих уровню техники и традиционно требующих использования по меньшей мере трех разных устройств для лечения почечной, печеночной и легочной недостаточности у таких пациентов (или использования, в дополнение к устройству для лечения печеночной недостаточности, комбинированного трехкамерного устройства для лечения почечной/легочной недостаточности - PrismaLung™, DE 102009 008601 Al; Novalung, WO 2010/091867; эти публикации целиком включены в настоящую заявку посредством ссылок), системы и способы, представленные в настоящем описании, являются существенно усовершенствованными.

В число параметров, выбираемых применительно к ситуациям, описанным выше для случаев респираторного или метаболического ацидоза (предпочтительно), входят (совокупная) концентрация карбоната/бикарбоната в диализной жидкости, входящей во вторую камеру, рН крови, выходящей из первой камеры, и т.д. Это параметры дополнительно и предпочтительно включают в себя, как в целом описано выше, параметры адсорбента. Адсорбент применяется для связывания или адсорбции по меньшей мере одного нежелательного вещества, присутствующего в крови пациента, с целью экстракции жидких или растворенных веществ (мочевины, мочевой кислоты, электролитов, катионов натрия, кальция или калия, анионов хлоридов). Например, у пациентов, страдающих почечной недостаточностью, обычным является нарушение способности почек поддерживать физиологические концентрации катионов натрия, кальция или калия и/или анионов хлоридов в крови. Эти нарушения устраняются с помощью систем и способов, представленных в настоящем описании.

Лечение комбинированной недостаточности почек, печени и легких Системы и способы, представленные в настоящем описании, также позволяют обеспечить лечение субъектов, страдающих острой или хронической печеночной недостаточностью в дополнение к легочной недостаточности, почечной недостаточности либо того и другого. Типичная методика лечения с помощью систем и способов, представленных в настоящем описании, включает экстракорпоральное удаление токсинов. Для лечения таких субъектов способы, описанные в публикациях WO 2009/071103 и/или WO 03/094998, целиком включенных в настоящую заявку посредством ссылок, или способы, разработанные компанией HepaWash^® GmbH (Мюнхен, Германия), можно модифицировать таким образом, чтобы диализная жидкость соответствовала основным требованиям, предъявляемым к диализной жидкости в системах и способах, представленных в настоящем описании, или в любом варианте осуществления настоящего изобретения. В этих способах альбумин выполняет двойную, или синергичную, функцию: он не только связывает токсины (что способствует устранению причин печеночной недостаточности), но и оказывает буферное воздействие на диализную жидкость наряду с карбонатом (что способствует устранению причин легочной недостаточности). Это означает, что дополнительно к функциональным возможностям, описанным в WO 2009/071103 и WO 03/094998, можно осуществить поддержку легких и/или коррекцию рН крови до физиологического или иного желаемого уровня. Эта методика позволяет объединить в одном устройстве диализ почек, диализ печени и поддержку легких, включающую удаление двуокиси углерода и оксигенацию крови. Модификации или конфигурации, описанные выше применительно к лечению почечной недостаточности (например, присутствие адсорбента), равным образом применимы и к данному варианту осуществления изобретения.

В ходе лечения можно также постепенно повышать (совокупную) концентрацию карбоната/бикарбоната в пределах диапазона, указанного в настоящем описании (от 0 до 40 ммоль/л).

Автоматическое и адаптированное к пациенту удаление СО₂

Системы и способы, представленные в настоящем описании, могут быть адаптированы для автоматического измерения некоторых значений для газа, присутствующего в биологической текучей среде, такой как кровь, например рН, рСО₂ крови и концентрации бикарбоната в ней, без вхождения в контакт с этой биологической текучей средой. В соответствии с этим можно простым, быстрым и автоматическим образом адаптировать к потребностям состав текучей среды - диализата.

Транспорт СО₂ в крови происходит, главным образом, в форме Н⁺ + НСО₃^-. Для удаления СО₂ или устранения проблемы, связанной с отсутствием или нарушением кислотно-щелочного баланса, полностью в жидкой фазе необходимо удалить Н⁺ и НСО₃^- из биологической текучей среды, такой как кровь пациента, посредством самой диализной текучей среды. Значение рН диализной текучей среды должно быть выше значения рН крови, а концентрация НСО₃^- в диализной текучей среде должна быть ниже соответствующей концентрации в крови. Присутствие ОН в диализате исключает присутствие протонов в крови. Как показано на фиг. 1 и 2, концентрацию бикарбоната в диализной системе можно регулировать, добавляя разные количества бикарбоната в потоки текучих сред, например в точках 21 и 22, либо удаляя жидкость (такую как растворенный бикарбонат) или газ (бикарбонат Н⁺ → СО₂, так что в канале прохождения потока с кислой средой бикарбонат можно удалить, удаляя газ) через фильтры 30 и 31 с помощью насосов 32 и 33 в дренажные мешки 36 и 37.

При известных значениях для газа в крови субъекта, подвергаемого лечению, системы и способы, представленные в настоящем описании, обеспечивают возможность автоматического регулирования параметров диализной текучей среды, таких как рН и концентрация бикарбоната, в соответствии с целями лечения и для удовлетворения потребностей этого субъекта. Поэтому в системах и способах, представленных в настоящем описании, может быть предусмотрен сравнительно непрерывный показ значений для газа в крови пациента. Это эффективно исключает необходимость в повторном заборе крови с целью определения значений для газа в крови пациента.

Состав диализной текучей среды и предпочтительные значения приведены в настоящем описании. Для диализной текучей среды, соответствующей системам и способам, представленным в настоящем описании, следующие значения являются известными фактически в начале проведения процедур по данной методике: рН, рСО₂, НСО₃^-, концентрация бикарбоната и буферная емкость. Прочие значения могут быть легко вычислены специалистами средней квалификации в данной области с помощью уравнения Гендерсона-Хассельбаха.

Как показано на фиг. 1 и 2, рН жидкости из организма субъекта можно измерить с помощью различных рН-метров 11, 12, 13, 14 и 15. Концентрацию бикарбоната можно измерить путем обратного титрования диализной текучей среды. Бикарбонат действует как важный буфер в диализате наряду с альбумином. Концентрация альбумина и его буферная емкость при различных значениях рН являются известными величинами, поскольку диализная система,представленная в настоящем описании, является замкнутой системой, и концентрация альбумина известна уже в начале проведения процедур в соответствии с методикой диализа.

Как показано на фиг. 1 и 2, удаление жидкости может осуществляться через фильтры 30 и 31. Альбумин не может пройти ни через полупроницаемую мембрану этих фильтров, ни через мембрану 6. Поток 4 диализата из диализатора 5 с известным рН (датчики 12, 13) проходит к точке 16, где разделяется на два потока. Приготовленный кислый раствор 21 смешивается с осмотической водой 20, в результате чего образуется текучая среда 25 с определенной и известной концентрацией Н⁺, которая в точке 27 смешивается с диализной текучей средой. Известная скорость потока текучей среды 25 определяется в соответствии с требуемым значением рН для жидкости на участке 3, измеряемым посредством рН-датчика 11. Значение рН, измеряемое рН-датчиком 14, обязательно должно поддерживаться на относительно постоянном уровне (например, рН 3), чтобы обеспечить надлежащее удаление токсинов. Требуемое значение рН достигается путем изменения скорости потока с помощью насоса 17. Таким образом, можно регулировать поток для достижения определенного рН и добавления на участке 25 протонов в известной концентрации, измеряя скорость потока посредством датчика 14 и внося, в случае необходимости, коррективы с помощью насоса 17. Буферную емкость диализной текучей среды можно вычислить, поскольку единственным неизвестным буфером в жидкости является бикарбонат. Вычисление включает определение уменьшения рН от значений, измеряемых датчиками 12 и 13, до значения, измеряемого датчиком 14, определение объема жидкости, подаваемой насосом 17, и определение концентрации Н⁺ на участке 25.

Поток 4 диализата из диализатора 5 с известным рН (датчики 12, 13) проходит к точке 16, где разделяется на два потока. Приготовленный щелочной раствор 22 смешивается с осмотической водой 19, в результате чего образуется текучая среда 26 с определенной и известной концентрацией ОН, которая в точке 28 смешивается с диализной текучей средой. Известная скорость потока текучей среды 26 определяется в соответствии с требуемым значением рН для жидкости на участке 3, измеряемым посредством рН-датчика 11. Значение рН, измеряемое рН-датчиком 15, обязательно должно поддерживаться на относительно постоянном уровне (например, рН 11), чтобы обеспечить надлежащее удаление токсинов. Требуемое значение рН достигается путем изменения скорости потока с помощью насоса 18. Таким образом, можно регулировать поток для достижения определенного рН и добавления на участке 26 протонов в известной концентрации, измеряя скорость потока посредством датчика 15 и внося, в случае необходимости, коррективы с помощью насоса 18. Буферную емкость диализной текучей среды можно вычислить, поскольку единственным неизвестным буфером в жидкости является бикарбонат. Вычисление включает определение уменьшения рН от значений, измеряемых датчиками 12 и 13, до значения, измеряемого датчиком 15, определение объема жидкости, подаваемой насосом 18, и определение концентрации ОН на участке 26.

Системы и способы, представленные в настоящем описании, обеспечивают возможность проведения относительно непрерывного двунаправленного титрования, позволяющего вычислить концентрацию бикарбоната в диализной текучей среде. Эта концентрация бикарбоната представляет собой его концентрацию в жидкостях 2 и 4 (см. фиг. 1 и 2). По существу, вся буферная емкость диализата является известной величиной. Н⁺, НСО₃^- и ОН могут диффундировать и участвовать в обмене через полупроницаемую мембрану 6. Если потоки 1 и 3 движутся одновременно и с одной скоростью или известны соотношение обоих потоков и скорость обмена, то может иметь место полный обмен или приведение в соответствие концентраций. Следовательно, значение рН, измеренное датчиком 12, и вычисленная концентрация бикарбоната будут теми же, что у жидкости 2.

Известные значения рН и концентрации бикарбоната для жидкости 2 можно использовать с целью вычисления рСО₂ этой жидкости согласно уравнению Гендерсона-Хассельбаха. Это уравнение для крови имеет следующий вид:

Можно также продублировать измерение рСО₂ с помощью датчика 12. Концентрацию бикарбоната после этого легко вычислить согласно уравнению Гендерсона-Хассельбаха.

Если буферная емкость диализата слишком высока или слишком различаются скорости потоков, то значения рН жидкостей 4 и 2 могут не совпадать друг с другом. Однако концентрации бикарбоната в жидкостях 2 и 4 будут при этом одинаковы (скорость потока от 2 до 4, максимум от 1 до 12). Поэтому значение рН жидкости 2 легко вычислить из вышеприведенного уравнения, где значение рСО₂ измеряется посредством датчика 12 либо датчика 10. Датчик 10 может быть интегрирован в данную систему или во внешнее аналитическое устройство, значения которого вводятся в диализную систему пользователем.

Важной задачей диализных систем и способов, представленных в настоящем описании, является регулирование кислотно-щелочного баланса жидкостей 1 и 2, например крови, взятой из организма пациента. Протоны, присутствующие в жидкостях 1, 2, могут рассматриваться как токсины. Желательно получить количественную величину для объема удаляемых токсинов. Если между жидкостями, находящимися с обеих сторон полупроницаемой мембраны, имеет место обмен, то можно измерить ΔрН между датчиками 11 и 12. Буферная емкость диализной жидкости известна благодаря непрерывному титрованию кислотой и щелочью в точках 27 и 28. Зная буферную емкость диализата и ΔрН для текучей среды, входящей в диализатор (рН-метр 11), и текучей среды, выходящей из диализатора (рН-метр 12), можно легко вычислить количество протонов, удаленных из крови. Тем самым осуществляется непрерывное измерение протонной нагрузки крови и пациента. Определив протонную нагрузку, можно скорректировать рН диализата с целью удаления большего или меньшего количества протонов из крови в соответствии с желанием или необходимостью.

Высокое (например, рН 9) или низкое (например, рН 7,4) значение рН на входе 11 диализатора, полученное за сравнительно короткое время, определяет потенциал для удаления большего или меньшего количества протонов из крови. Следовательно, если количество удаленных протонов или значение ΔрН между входящим потоком 11 и выходящим потоком 12 невелико, то рН диализата необходимо понизить для предотвращения нежелательно высокого значения рН выходящего потока 2 физиологической жидкости, определенного датчиком 10. Если количество удаленных протонов или значение ΔрН между входящим потоком 11 и выходящим потоком 12 диализатора велико, то рН жидкости 3 можно повысить для удаления большего количества протонов из крови. Эти процедуры тестирования или определения высоких и низких значений рН можно выполнять по существу непрерывно за очень короткое время, например 1 минуту, 10 минут или 30 минут, с целью регулирования рН диализата. Для регулирования рН или вычисления количества протонов (протонной нагрузки), подлежащего удалению с одной стороны мембраны 6, необходимо учитывать скорость потока диализата через обе камеры диализатора 5 с каждой стороны мембраны 6 и буферную емкость диализата.

Системы и способы, представленные в настоящем описании, также обеспечивают возможность вычисления избытка оснований в организме пациента. Сравнение избытка оснований с референсным диапазоном помогает определить, вызвано ли нарушение кислотно-щелочного баланса респираторной, метаболической или смешанной метаболическо-респираторной патологией. Оценка кислотно-щелочного статуса и содержания газов в крови при метаболических и респираторных нарушениях дает ценную информацию для диагностики, например, нарушения кровообращения, шока, вентиляционных нарушений, нарушения перфузии легких, почечной недостаточности, коматозных состояний, диабетических осложнений, интоксикации и нарушений функции коры надпочечников.

Как показано на фиг. 1 и 2, рН диализата 3 регулируют путем изменения соотношения между концентрациями Н⁺/ОН в жидкостях 25 и 26. Обработка в данной методике предпочтительно выполняется параллельно измерению и вычислению рН жидкостей. Эти вычисления, однако, могут также выполняться и в обратном направлении, что является более распространенным для диализа. В этом случае значения рН и концентрации бикарбоната жидкостей на каждом выходе не совпадают, поскольку потоки движутся в противоположных направлениях. Тем не менее, по-прежнему сохраняется возможность вычисления протонной нагрузки, снимаемой с пациента. Из-за наличия риска получения высокого значения рН для выходящего потока 2, например для крови, вводимой обратно в организм пациента, выполняют измерение по меньшей мере одного параметра (рН, рСО₂, концентрации бикарбоната НСО₃^- посредством датчика 10 до того как кровь вводится обратно в организм пациента.

В некоторых случаях для жидкости 3 может быть предусмотрен канал, обходящий диализатор 5. Этот обходной канал может подключаться время от времени. Назначение данного обходного канала заключается в перепроверке показаний обоих датчиков 11 и 12, если они повторяют друг друга. Это возможно при отсутствии обмена через мембрану 6, отсутствии бикарбоната за исключением добавок последнего, содержащихся в жидкостях 19, 20, 21, 22, 42, 43 или в любом другом растворе, добавляемом в диализат. В этом случае концентрацию бикарбоната в диализате можно скорректировать до определенного и известного уровня, например до нуля. Следовательно, в ходе обработки существует также возможность контроля буферной емкости диализата, относящегося в первую очередь к альбумину и исключающего бикарбонат.

Температура и поток

Датчики 9 и 10, показанные на фиг. 1 и 2, могут также представлять собой датчики потока. Такие датчики потока обеспечивают более качественное выполнение обработки и более точное регулирование параметров. Точные значения скоростей потоков биологической текучей среды, или жидкости 1 и 2, в экстракорпоральном контуре не известны. Из-за использования, в большинстве случаев, перистальтических или центробежных насосов скорости потоков определяются не очень точно и зависят от давления. Датчики 9 и 10 могут также представлять собой датчики температуры. Значения рН, химические реакции и количество растворенных газов зависят от температуры.

Измерение текучих отходов

Системы и способы, представленные в настоящем описании, характеризуются наличием замкнутого контура рециркуляции. В нем происходит непрерывная частичная замена диализной текучей среды. В диализный контур вводятся свежие диализные жидкости (например, как показано на фиг. 1 и 2, поз. 19, 20, 21, 22), тогда как одновременно с этим осуществляется частичное удаление рециркулирующей диализной текучей среды посредством, например, фильтров 30, 31. Преимущество использования таких фильтров заключается в поровом размере мембраны фильтров 30, 31. Предпочтительной для использования является мембрана, непроницаемая для альбумина. Такие текучие отходы могут быть измерены посредством датчиков 34 и 35. Следовательно, измерение рН и pCO₂ или титрование имеют важное значение для определения концентрации бикарбоната, поскольку другой главный буфер, альбумин, отсутствует в данной жидкости. Благоприятным фактором также является то обстоятельство, что измеренная жидкость не вводится повторно в контур, так что она может быть подвергнута какой-либо другой обработке, не допустимой для жидкостей, повторно вводимых в контакт с кровью.

Капнография / Накожное измерение

Как показано на фиг. 1, с помощью датчика 46 можно измерить уровень СО₂ в газах, выдыхаемых пациентом. Так, парциальное давление или объем СО₂ в процентах можно измерить с помощью капнографии, выполняемой на основе инфракрасной спектроскопии. С помощью датчика 47 можно измерить уровень СО₂ в организме пациента, например на коже. Кроме того, можно измерить рСО₂, tcpCO₂, SpCO₂, рО₂, tcpO₂, SpO₂, пульс и температуру. Такой накожный датчик, или датчик выдоха, можно использовать для измерения рСО₂ у пациента. Эти значения могут быть проанализированы устройством 45 управления диализной системы. Отсутствующая в выдохе, например вследствие легочной недостаточности, двуокись углерода может быть выделена в экстракорпоральном диализном контуре. Зная буферную емкость диализной жидкости, скорости прохождения потоков крови и диализата через диализатор и величину разности между значением рН диализной жидкости, входящей в диализатор, и значением рН диализной жидкости, выходящей из диализатора, можно получить, путем регулирования, значения рН, необходимые для удаления точного количества кислоты из крови.

Примеры

Нижеследующие примеры приведены в иллюстративных целях. Эти примеры не ограничивают объем изобретения.

Пример 1: определение буферной емкости водных растворов, содержащих буферные агенты

Были проведены испытания с целью экспериментального определения буферной емкости различных водных растворов, содержащих один или более буферных агентов. Эти водные растворы представляли собой модельные жидкости, буферная емкость которых соответствовала диализным жидкостям (диализатам), предлагаемым в настоящем изобретении, либо диализным жидкостям (диализатам), используемым в качестве референсных.

1А: приготовление жидкостей

Вышеупомянутые модельные жидкости в целом готовили следующим образом. Для приготовления модельных жидкостей, соответствующих системам и способам, представленным в настоящем описании, и референсных жидкостей использовали в качестве основы чистую воду (осмотического качества) и добавляли один или более буферных агентов, соответствующих системам и способам, представленным в настоящем описании, а именно альбумин и/или бикарбонат натрия ("соду") и/или трис(гидроксиметил)аминометан (трис, ТГАМ). В частности, растворяли в воде альбумин (в концентрации, указанной ниже) и/или бикарбонат (в концентрации, указанной ниже) и/или трис (в концентрации, указанной ниже). После этого или одновременно с этим регулировали рН до получения значений, указанных ниже. Если необходимо, добавление альбумина и регулирование рН можно выполнять одновременно. Как показано в приведенной ниже таблице, в некоторых случаях альбумин растворяется быстрее при требуемых значениях рН или вблизи этих значений. Уровень рН проверяли при любой скорости и регулировали в случае необходимости после растворения всех буферных агентов. Регулирование рН обычно выполняют, добавляя концентрированную кислоту (водный раствор HCl) и/или концентрированную щелочь (водный раствор NaOH).

В качестве референсных жидкостей готовили растворы без добавления в них буферных агентов (альбумина, карбоната/бикарбоната, триса). Значение рН этих растворов доводили, как указано в приведенной ниже таблице, соответственно до 7,45 и 9. В качестве других референсных жидкостей были приготовлены две модельные ацетатсодержащие жидкости, дополнительно включающие в свой состав бикарбонат натрия в диапазоне, указанном в публикациях, отображающих уровень техники. Более подробно это показано в таблице, приведенной ниже.

Кроме того, были приготовлены четыре триссодержащие модельные жидкости. Для этого приготовили два раствора триса:

- трис 38 ммоль/л: начальное значение рН после растворения - 10,45,

- трис 20 ммоль/л: начальное значение рН после растворения - 10,14.

Добавляли HCl (0,1 М или 0,2 М) вплоть до получения значения рН, указанного в приведенной ниже таблице (соответственно 7,45 или 9,0). Таким путем были приготовлены триссодержащие модельные жидкости.

В процессе приготовления модельных жидкостей добавление карбоната (например, карбоната натрия), вообще говоря, не производилось. Тем не менее, ясно, что карбонат и бикарбонат находятся в динамическом равновесии, представляющем собой функцию рН. Следовательно, модельная жидкость, приготовленная путем добавления определенного количества бикарбоната (например, 20 ммоль/л) и регулирования рН до получения определенного значения (например, рН 9), будет содержать бикарбонат и карбонат в определенной совокупной концентрации (например, в данном случае 20 ммоль/л).

Были приготовлены следующие модельные жидкости:

На фиг. 3 все эти жидкости обозначены как "диализат". Там же указаны соответствующие буферные агенты и значения рН.

Было определено референсное значение (соответствующее международному стандарту) буферной емкости плазмы крови ("плазмы"). С этой целью было проведено следующее исследование свиной крови. Во-первых, определяли концентрацию бикарбоната и рН, в результате чего было получено, что средняя концентрация бикарбоната составляла 24,2 ммоль/л, а значение рН равнялось 7,45. Во-вторых, эту кровь подвергали центрифугированию для получения бесклеточного супернатанта. Бесклеточный супернатант был определен как плазма. На фиг. 3 он обозначен как "плазма крови".

1Б: определение буферной емкости

Было проведено экспериментальное исследование буферной емкости для ионов Н⁺ всех жидкостей, описанных в разделе 1А (модельных жидкостей согласно таблице в разделе 1А; плазмы, описанной в разделе 1А). С этой целью все жидкости (референсные модельные жидкости, модельные жидкости, соответствующие настоящему изобретению, и плазму крови) подвергали титрованию посредством HCl. В частности, добавляли 0,1 М HCl, непрерывно контролируя рН, встряхивали растворы для обеспечения перемешивания и завершали титрование по достижении конечного значения рН, равного 6,5. Другими словами, титрование останавливали, когда значение рН становилось равным 6,5. Буферную емкость (количество ионов Н⁺ в ммоль/л) вычисляли, исходя из количества HCl, добавленного до достижения рН 6,5.

Буферная емкость, определенная с помощью такого количественного анализа, показана на фиг. 3. Значение буферной емкости, полученное для плазмы крови, составило 12,00 ммоль/л ионов Н⁺. Как показал этот количественный анализ, модельные жидкости, соответствующие изобретению, предпочтительно характеризуются буферной емкостью (в ммоль/л), превосходящей буферную емкость плазмы крови. Таким образом, модельная жидкость, соответствующая системам и способам, представленным в настоящем описании, демонстрирует превосходную буферную емкость, в частности в вариантах осуществления изобретения, где значение рН модельной жидкости выше значения рН обычной крови человека.

Пример 2: сравнение систем и способов, представленных в настоящем описании, с референсным процессом

Было проведено испытание диализной жидкости, соответствующей системам и способам, представленным в настоящем описании, с помощью диализного устройства HepaWash^® LK2001 производства компании HepaWash^®® (Мюнхен, Германия). В качестве референсного устройства использовалось диализное устройство Nikkiso DBB-03, предлагаемое на рынке компанией Nikkiso (Япония).

Диализное устройство HepaWash^® было описано ранее, но не в сочетании с системами и способами, представленными в настоящем описании, и не применительно к задаче удаления двуокиси углерода из крови.

Референсное устройство, предлагаемое на рынке компанией Nikkiso, представляет собой обычную гемодиализную систему. Это устройство относится к противоточному типу и вследствие этого предназначено для обеспечения поддержки почек (гемодиализа) и удаления из крови нежелательного вещества мочевины. Устройство соединяют напрямую с аппаратом обратного осмоса для подачи осмотической воды. Диализную жидкость используют для выполнения однопроходного процесса, то есть после одного прохода через диализатор диализную жидкость утилизируют.

В этих устройствах (HepaWash^® и Nikkiso) использовали две разные диализные жидкости. В случае гемодиализной системы Nikkiso использовали диализную жидкость с рН, равным 7,45, и со следующими характеристиками:

В случае устройства HepaWash^® использовали диализную жидкость с рН, равным 9, и со следующими характеристиками:

Целью данного эксперимента было сравнение двух указанных диализных устройств. В частности, требовалось определить, какое устройство способно эффективно удалять добавленную двуокись углерода из крови. Для этого в свиную кровь непрерывно добавляли 110 стандартных кубических сантиметров СО₂ в минуту (110 см /мин СО₂). Кровь, содержащую СО₂, подвергали диализу при следующих условиях:

HepaWash^®:

- поток крови: 400 мл/мин

- поток диализной жидкости: 800 мл/мин.

Nikkiso:

- поток крови: 350 мл/мин

- поток диализной жидкости: 500 мл/мин.

Кровь подвергали рециркуляции в обоих случаях.

Результат эксперимента представлен на фиг. 4. График отображает сравнение значений рН крови во время ее обработки указанными разными устройствами (Nikkiso и HepaWash^®). Можно видеть, что поддержание значения рН крови между 7,3 и 7,4 осуществляет только система HepaWash^®, но не гемодиализная система Nikkiso, у которой значение рН обработанной ею крови быстро падает до 6,65.

Как следует из фиг. 4, системы почечного диализа (гемодиализа), такие как система, предлагаемая компанией Nikkiso, оказываются не в состоянии решить проблему избыточной ацидификации крови. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, можно предположить, что данная система удаляет из крови не только ионы Н⁺, но и буферный агент - бикарбонат. Удаление Н⁺ и бикарбоната имеет сходство с удалением СО₂ в легких.

Система HepaWash^® обеспечивает возможность удаления избыточных ионов Н⁺ (появляющихся вследствие диссоциации углекислоты на бикарбонат и ионы Н⁺). Поэтому данная система способна эффективно предотвращать избыточную ацидификацию крови. Как упоминалось выше и известно специалистам в данной области, необходимо исключить ситуацию с уменьшением рН крови до значений ниже 6,8 (избыточную ацидификацию крови). Система HepaWash^® обеспечивает решение этой задачи. С другой стороны, приведенный пример показывает, что диализное устройство, предлагаемое компанией Nikkiso, не подходит для удаления СО₂ из крови с поддержанием значения ее рН.

Пример 3: концентрации кальция

Использовавшаяся диализная жидкость содержала кальций (ионы Са²⁺), а ее рН изменяли между значениями 7,45 и 9 (фиг. 5). Диализная жидкость контактировала с кровью через полупроницаемую мембрану. Было проведено определение концентрации кальция в крови. Как показано на фиг. 5, даже в случае превышения концентрацией кальция в диализной жидкости значения 1,70 ммоль/л концентрация ионов кальция в крови остается в пределах требуемого диапазона 1,00-1,70 ммоль/л. Это свидетельствует о том, что концентрация ионов кальция в диализной жидкости, используемой в системах и способах, представленных в настоящем описании, является допустимой и в диапазоне значений выше 1,70 ммоль/л.

Пример 4: материалы и методика

Как упоминалось выше, была использована диализная система, представляющая собой модифицированное диализное устройство HepaWash^® LK2001 производства компании HepaWash^® (Мюнхен, Германия). Диализное устройство HepaWash^® было описано ранее, но не применительно как к задачам настоящего изобретения, так и к задаче удаления молочной кислоты из крови.

С устройством HepaWash^® использовали диализную жидкость со следующими характеристиками:

Целью данного эксперимента было сравнение рН диализата 11 на входе, диализата 12 на выходе, крови 9 на входе и крови 10 на выходе. В частности, задача заключалась в демонстрации корреляции разных значений рН при изменении количества добавляемой молочной кислоты и рН диализата.

Для этого была выполнена обработка пяти литров свиной крови в экстракорпоральном контуре 39 (см. фиг. 1 и 2). Кровь подвергали диализу при следующих условиях:

- поток крови: 400 мл/мин,

- поток диализной жидкости: 800 мл/мин.

Кровь подвергали непрерывной рециркуляции при температуре 37°С.

Через пять минут в свиную кровь стали непрерывно добавлять по 3 ммоль молочной кислоты в минуту (то есть 3 ммоль молочной кислоты / мин.). Это означает, что в свиную кровь каждую минуту непрерывно добавляли 3 ммоль молочной кислоты. Через 20 минут значение рН крови в резервуаре, измеренное рН-метром 9 (см. фиг. 1 и 2), составляло около 7,0. Затем значение рН диализной жидкости, входящей в диализатор, было доведено до 9. Значение для диализной жидкости на входе измерялось датчиком 11 (см. фиг. 1 и 2).

Через 55 минут количество молочной кислоты было уменьшено до 1 ммоль. В свиную кровь стали непрерывно добавлять по 1 ммоль молочной кислоты в минуту (то есть 1 ммоль молочной кислоты / мин.). Это означает, что в свиную кровь каждую минуту непрерывно добавляли 1 ммоль молочной кислоты.

По мере того как измеряемое датчиком 12 значение рН диализной жидкости, выходящей из диализатора 5, увеличивалось, значение рН диализной жидкости, входящей в диализатор, уменьшалось (см. фиг. 1 и 2).

Результаты

Результаты представлены на фиг. 6, где показаны значения рН крови и диализата во время обработки диализной системой, представляющей собой модифицированное диализное устройство HepaWash^® LK2001 производства компании HepaWash^® (Мюнхен, Германия). Как показано на фиг. 6, рН крови может изменяться при прохождении через диализатор. Между значениями рН крови и диализной жидкости имеет место прямая корреляция. Разность между значением рН жидкости, входящей в диализатор, и значением рН жидкости, выходящей из диализатора, также находится в прямой корреляции с соответствующей величиной для жидкости, контактирующей с первой через мембрану 6 (см. фиг. 1 и 2).

Зная буферную емкость диализной жидкости, можно также вычислить количество удаленных протонов. Низкая концентрация протонов в крови имеет следствием меньшую разность между значениями для диализной жидкости на входе и на выходе. Следовательно, диализная система может регулировать рН диализной жидкости, входящей в диализатор, в соответствии со скоростями входящих в него потоков обеих жидкостей. Если значение рН диализной жидкости, выходящей из диализатора, меньше значения рН диализной жидкости, входящей в диализатор, или приближается к этому значению, то может быть применен алгоритм, позволяющий снизить значение рН диализной жидкости, входящей в диализатор, в соответствии со скоростями потока.

Диализная система, представленная в настоящем описании (такая как система HepaWash^®), позволяет удалить избыточную кислоту. Поэтому диализная система, представленная в настоящем описании (такая как система HepaWash^®), способна эффективно предотвращать избыточную ацидификацию крови. Как упоминалось выше и известно специалистам в данной области, ситуация с уменьшением рН крови до значений ниже 6,8 (избыточная ацидификация крови) чревата негативными последствиями и должна быть исключена. Диализная система, представленная в настоящем описании (такая как система HepaWash^®), также обеспечивает возможность предупреждения роста рН крови до нежелательного уровня, например выше приблизительно 8,2. Как известно специалистам средней квалификации в данной области, превышение рН крови значения, составляющего приблизительно 8,2, наносит крови непоправимый ущерб.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к способу удаления катионов водорода (H⁺) из биологической текучей среды в диализной системе, способу экстракорпоральной обработки крови субъекта – человека или животного в диализной системе, а также к способу лечения субъекта, страдающего нарушением кислотно-щелочного баланса. Способы включают воздействие на биологическую текучую среду через полупроницаемую мембрану диализной текучей среды в диализаторе, в котором диализная текучая среда включает (I) значение pH, находящееся в диапазоне от 8,0 до 11,0, (II) по меньшей мере один буферный агент, имеющий значение pKa в диапазоне от 7,0 до 11,0 и (III) буферную емкость, составляющую для ионов H⁺ по меньшей мере 12 ммоль/л, в котором способ дополнительно включает автоматическое определение количества катионов водорода (H⁺), удаленных из биологической текучей среды, в котором количество катионов водорода (H⁺), удаленных из биологической текучей среды, рассчитывают на основе буферной емкости диализной текучей среды и разности между значением pH диализной текучей среды, входящей в диализатор, и значением pH диализной текучей среды, выходящей из диализатора. Вышеописанные способы позволяют эффективно удалять катионы водорода из биологической текучей среды. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 7 ил., 4 табл., 4 пр.

1. Способ удаления катионов водорода (H⁺) из биологической текучей среды в диализной системе, включающей диализатор, включающий (а) воздействие на биологическую текучую среду через полупроницаемую мембрану диализной текучей среды в диализаторе, в котором диализная текучая среда включает (I) значение pH, находящееся в диапазоне от 8,0 до 11,0, (II) по меньшей мере один буферный агент, имеющий значение pKa в диапазоне от 7,0 до 11,0 и (III) буферную емкость, составляющую для ионов H⁺ по меньшей мере 12 ммоль/л, в котором способ дополнительно включает (б) автоматическое определение количества катионов водорода (H⁺), удаленных из биологической текучей среды, в котором количество катионов водорода (H⁺), удаленных из биологической текучей среды, рассчитывают на основе буферной емкости диализной текучей среды и разности между значением pH диализной текучей среды, входящей в диализатор, и значением pH диализной текучей среды, выходящей из диализатора.

2. Способ по п. 1, в котором автоматическое определение количества катионов водорода (H⁺), удаленных из биологической текучей среды, включает измерение значения pH диализной текучей среды до воздействия последней на биологическую текучую среду через полупроницаемую мембрану и значения pH диализной текучей среды после контакта последней с биологической текучей средой через полупроницаемую мембрану.

3. Способ по п. 1, в котором диализная текучая среда содержит по меньшей мере один буферный агент, выбранный из группы, включающей в себя трис(гидроксиметил)аминометан (трис, ТГАМ), карбонат/бикарбонат и альбумин.

4. Способ по п. 1, дополнительно включающий (в) обработку диализной текучей среды путем воздействия на диализную текучую среду одного или более из следующего: (I) адсорбента, (II) мембраны, (III) кислой среды с соответствующим уровнем pH и (IV) щелочной среды с соответствующим уровнем pH.

5. Способ по п. 4, в котором обработка диализной текучей среды на шаге (в) включает удаление из диализной текучей среды двуокиси углерода, H⁺ или HCO₃^-.

6. Способ по п. 1, дополнительно включающий (г) рециркуляцию диализной текучей среды.

7. Способ экстракорпоральной обработки крови субъекта – человека или животного в диализной системе, включающей диализатор, включающий:

(а) забор крови из вены или артерии субъекта,

(б) воздействие на кровь через полупроницаемую мембрану диализной текучей среды в диализаторе, в котором диализная текучая среда включает (I) значение pH, находящееся в диапазоне от 8,0 до 11,0, (II) по меньшей мере один буферный агент, имеющий значение pKa в диапазоне от 7,0 до 11,0 и (III) буферную емкость, составляющую для ионов H⁺ по меньшей мере 12 ммоль/л,

(в) удаление катионов водорода (H⁺) из крови,

(г) возврат крови в организм субъекта, и

(д) автоматическое определение количества катионов водорода (H⁺), удаленных из крови, в котором количество катионов водорода (H⁺), удаленных из биологической текучей среды рассчитывают на основе буферной емкости диализной текучей среды и разности между значением pH диализной текучей среды, входящей в диализатор, и значением pH диализной текучей среды, выходящей из диализатора.

8. Способ по п. 7, в котором автоматическое определение количества катионов водорода (H⁺), удаленных из крови, включает измерение значения pH диализной текучей среды до воздействия последней на кровь через полупроницаемую мембрану и значения pH диализной текучей среды после контакта последней с кровью через полупроницаемую мембрану.

9. Способ по п. 7, в котором диализная текучая среда содержит по меньшей мере один буферный агент, выбранный из группы, включающей в себя трис(гидроксиметил)аминометан (трис, ТГАМ), карбонат/бикарбонат и альбумин.

10. Способ по п. 7, дополнительно включающий (е) обработку диализной текучей среды путем воздействия на диализную текучую среду одного или более из следующего: (I) 10 адсорбента, (II) мембраны, (III) кислой среды с соответствующим уровнем pH и (IV) щелочной среды с соответствующим уровнем pH.

11. Способ по п. 10, в котором обработка диализной текучей среды на шаге (е) включает удаление из диализной текучей среды двуокиси углерода, H⁺ или HCO₃^-.

12. Способ по п. 7, включающий (ж) рециркуляцию диализной текучей среды.

13. Способ лечения субъекта, страдающего нарушением кислотно-щелочного баланса, включающий:

(а) забор биологической текучей среды из организма субъекта,

(б) воздействие на биологическую текучую среду через полупроницаемую мембрану диализной текучей среды в диализаторе, в котором диализная текучая среда включает (I) значение pH, находящееся в диапазоне от 8,0 до 11,0, (II) по меньшей мере одним буферным агентом, имеющим значение pKa в диапазоне от 7,0 до 11,0 и (III) буферной емкостью, составляющей для ионов H⁺ по меньшей мере 12 ммоль/л,

(в) удаление катионов водорода (H⁺) из биологической текучей среды,

(г) возврат биологической текучей среды в организм субъекта, и

(д) автоматическое определение количества катионов водорода (H⁺), удаленных из крови, в котором количество катионов водорода (H⁺), удаленных из биологической текучей среды рассчитывают на основе буферной емкости диализной текучей среды и разности между значением pH диализной текучей среды, входящей в диализатор, и значением pH диализной текучей среды, выходящей из диализатора.

14. Способ по п. 13, в котором автоматическое определение количества катионов водорода (H⁺), удаленных из биологической текучей среды, включает измерение значения pH диализной текучей среды до воздействия последней на биологическую текучую среду через полупроницаемую мембрану и значения pH диализной текучей среды после контакта последней с биологической текучей средой через полупроницаемую мембрану.

15. Способ по п. 13, в котором диализная текучая среда содержит по меньшей мере один буферный агент, выбранный из группы, включающей в себя трис(гидроксиметил)аминометан (трис, ТГАМ), карбонат/бикарбонат и альбумин.

16. Способ по п. 13, дополнительно включающий (е) обработку диализной текучей среды путем воздействия на диализную текучую среду одного или более из следующего: (I) адсорбента, (II) мембраны, (III) кислой среды с соответствующим уровнем pH и (IV) щелочной среды с соответствующим уровнем pH.

17. Способ по п. 16, в котором обработка диализной текучей среды на шаге (е) включает удаление из диализной текучей среды двуокиси углерода, H⁺ или HCO₃^-.

18. Способ по п. 13, также включающий (ж) рециркуляцию диализной текучей среды.

19. Способ по п. 1, в котором буферную емкость диализной текучей среды определяют непрерывным титрованием диализной текучей среды раствором кислоты или щелочи.