КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ГЛЮКОЗЕ У БЕРЕМЕННЫХ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/721 A61K31/19 A61K47/12 G01N33/50 G01N33/66 

Область, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, и касается новой композиции на основе декстрозы (D-глюкозы), предназначенной для приготовления раствора для определения толерантности к глюкозе у беременных.

Предшествующий уровень техники

Гестационный сахарный диабет (ГСД) - это заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности. В течение беременности нарастает состояние инсулинорезистентности, которая и является причиной возникновения ГСД. Главную роль в этом процессе играют фетоплацентарные гормоны (плацентарный лактоген и прогестерон) и гормоны матери (эстрогены, кортизол, пролактин), концентрация которых также возрастает с увеличением срока беременности. Данный процесс компенсируется повышенной выработкой и сниженным клиренсом эндогенного инсулина матери. Инсулинорезистентность усугубляется увеличением калорийности принимаемой пищи, снижением физической активности, а также прибавкой веса. При наследственной предрасположенности к сахарному диабету (СД) 2 типа и ожирению, секреция инсулина становится недостаточной для преодоления инсулинорезистентности, что приводит к появлению гипергликемии. Принимая во внимание большое патогенетическое сходство ГСД и СД 2- го типа, есть все основания рассматривать ГСД как типичное мультифакторное заболевание, в развитии которого задействованы многочисленные генетические и эпигенетические факторы. Для женщины ГСД может вызывать 7-кратное увеличение риска СД 2-го типа после беременности, а также увеличивает риск преэклампсии и кесарева сечения. У плода ГСД может приводить к перенатальным осложнениям, таким как чрезмерный риск плода и повышение кардиометабилической заболеваемости в старшем возрасте. По данным атласа международной диабетической федерации, в 2019 году распространенность гипергликемии у беременных составила около 15,8%, из них 83,6% случаев были связаны с ГСД [Federation, I.D., IDF Diabetes Atlas. 9th edition Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2019].

Согласно клиническим рекомендациям, разработанным Российской ассоциацией эндокринологов и Российским обществом акушеров-гинекологов и утвержденным в 2020°г, для первичной лабораторной диагностики нарушения углеводного обмена используют определение уровня глюкозы венозной плазмы натощак на сроке 6-24 недель беременности. На сроке 24-28 недель рекомендуется проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75°г глюкозы всем беременным женщинам без сахарного диабета, у которых не было выявлено нарушение углеводного обмена в первой половине беременности.

Известно, что беременность изменяет вкусовые предпочтения и может вызывать отвращение к определенной пище. Женщины в третьем триместре беременности, не осложненной гестационным диабетом, отдают меньшее предпочтение сладкому (10% раствор сахарозы в молоке) по сравнению с женщинами после родов [B.J. Tepper, A.C. Seldner. Sweet taste and intake of sweet foods in normal pregnancy and pregnancy complicated by gestational diabetes mellitus. Am. J. Clin. Nutr., 1999, 70, 277-284].

Для проведения ПГТТ применяют композиции на основе глюкозы (D-глюкозы, декстрозы), которые могут дополнительно содержать вкусовые добавки, не влияющие на результаты исследования. Например, биологически активная добавка к пище «Глюкоза порошок» производства Алмаксфарм (Россия) имеет следующий состав на 1 пакет: 25 г - 24,75 г; лимонная кислота - 0,25 г.Из трех пакетов можно приготовить раствор с дозировкой глюкозы 75 г.Раствор для проведения глюкозотолерантного теста «Trutol» (Thermo Scientific) состоит из воды, глюкозы, природных кислот, пищевых ароматизаторов и консервантов.

В патентной заявке Китая CN 109568603 A (Опубл. 05.04.2019; МПК: A61K49/00) заявлена композиция для проведения ПГТТ в форме раствора, состоящего из глюкозы, питьевой воды, натуральных подкисляющих агентов, пищевых ароматизаторов и консервантов. В качестве подкисляющих агентов могут, в частости, использоваться лимонная или яблочная кислоты. В качестве преимущества заявленной композиции указан хороший вкус.

В патентной заявке Китая CN 107019135 A (Опубл. 08.08.2017; МПК: A23L2/38; A23L2/52; G01N1/28) заявлена композиция для проведения ПГТТ в форме раствора, включающего очищенную воду (100-400 мл), безводную глюкозу (25, 50, 75 или 100 г) и несахаридную добавку (0,01-10 г), включающую консервант, подкисляющий агент, ароматизатор, краситель, эмульгатор или загуститель либо их комбинацию. Подкисляющий агент может быть, в частности, выбран из лимонной, винной или яблочной кислот.

Жалобы на тошноту и рвоту случаются у 50-80% беременных женщин, что негативно влияет на их семейную, социальную и трудовую жизнь. [Matthews, A., Dowswell, T., Haas, D. M., Doyle, M., O’Mathúna, D. P. Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev. 2010, 9, CD007575]. При проведении ПГТТ у беременных часто наблюдается тошнота и рвота. В отдельных случаях данные явления возникают даже перед проведением теста. Считается, что добавление лимонного ароматизатора и охлаждение улучшают вкусовые качества раствора декстрозы для проведения ПГТТ и могают уменьшать тошноту [Churchill's Pocketbook of Diabetes. Churchill Livingstone; 2^nd Ed. Aug. 27, 2012, p.5]. При проведении ПГТТ в дозировке 100 г глюкозы на 3-м триместре беременности рвота наблюдалась у 4% женщин [J.D. Fachnie, F.W. Whitehouse, Z. McGrath. Vomiting during OGTT in third trimester of pregnancy, Diabetes Care, 1988, 11 (10), 808]. Частота таких нежелательных явлений, как тошнота и рвота сильно зависит от концентрации раствора для проведения ПГТТ. Так, применение гиперосмолярного раствора (50 г глюкозы в 150 мл) вызывало тошноту или рвоту у 11% пациентов, а для гипоосмолярного раствора (50 г декстрозы в 450 мл), частота указанных явлений составляла 3%. В обоих растворах содержалась лимонно-лаймовая вкусовая добавка [J.G. Schwartz, W.T. Phillips, M.R. Blumhardt, O. Langer. Use of a more physiologic oral glucose solution during screening for gestational diabetes mellitus. Am. J. Obstet. Gynecol. 1994, 171(3), 685-91; DOI:10.1016/0002-9378(94)90082-5], [Европейский патент №0504309 B1; Опубликован 19.05.1996; МПК: G01N33/66; G01N33/50]. Следует отметить, что использование ПГТТ с дозировкой глюкозы 75 или 100 г потребует большего объема раствора - 675 и 900 мл соответственно. Выпить такой объем может быть затруднительно для данной категории пациентов.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка нового состава для проведения ПГТТ, обладающего меньшей частотой таких нежелательных явлений, как тошнота и рвота.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к дозированной композиции для получения раствора для проведения исследования на толерантность к глюкозе. Состав предлагаемой дозированной композиции включает следующие компоненты: моногидрат декстрозы - 82,5 г (или безводной декстрозы - 75,0 г), лимонная или яблочная кислота - 1,25 г, адипиновая кислота - 0,25 г и эффективное количество ароматизатора (апельсиновый, ананасовый или клубничный). (Примеры 1 и 2). В качестве композиций сравнения использовались следующие составы:

моногидрат декстрозы - 82,5 г (или безводной декстрозы - 75,0 г), лимонная кислота - 1,25 г, ароматизатор (Пример 3);

моногидрат декстрозы - 82,5 г (или безводной декстрозы - 75,0 г), адипиновая кислота - 0,25 г, ароматизатор (Пример 4);

моногидрат декстрозы - 82,5 г (или безводной декстрозы - 75,0 г), яблочная кислота - 1,25 г, ароматизатор (Пример 5).

Во всех твердых композициях допустимо заменять 82,5 г декстрозы моногидрата на 75,0 г безводной декстрозы, поскольку это не влияет на содержание декстрозы в приготовляемом диагностическом водном растворе. Варианты твердой композиции по настоящему изобретению могут представлять собой кристаллический или гранулированный порошок. Все компоненты являются безопасными в указанных дозах и разрешены для использования в пищевой промышленности или медицине.

ПГТТ выполняли на фоне обычного питания (не менее 150 г углеводов в день), как минимум, в течение 3-х дней, предшествующих исследованию. Тест проводили утром натощак после 8-часового ночного голодания. В процессе проведения теста пациентка должна сидеть. Курение до завершения теста запрещалось. Лекарственные средства, влияющие на уровень глюкозы крови (поливитамины и препараты железа, содержащие углеводы, глюкокортикоиды, β-адреноблокаторы, β-адреномиметики), по возможности, следует принимать после окончания теста. На первом этапе производился забор первой пробы плазмы венозной крови натощак. На втором этапе пациент в течение 5 минут должен был выпить раствор испытуемой композиции, растворенной в 250-300 мл теплой (37-40°C) питьевой негазированной воды. Начало приема раствора глюкозы считалось началом теста. На следующем этапе пробы крови для определения уровня глюкозы венозной плазмы берутся через 1 и 2 часа после нагрузки глюкозой. Определение глюкозы венозной плазмы проводили на анализаторе глюкозы. Забор крови производили в холодную вакуумную пробирку, содержащую консерванты фторид натрия (6 мг на 1 мл цельной крови) в качестве ингибитора энолазы для предотвращения спонтанного гликолиза, и EDTA в качестве антикоагулянта. Пробирку помещали в лед. Затем немедленно (не позднее ближайших 30 минут) кровь центрифугировали для разделения плазмы и форменных элементов. Плазму переносили во вторичную пробирку. В этой биологической жидкости (венозная плазма) и производили определение уровня глюкозы. Исследование проводилось на женщинах с одноплодной беременностью возрастом от 18 до 35 лет включительно, срок гестации которых составлял 24-28 недель. В исследование не включались пациентки, у которых был ранее диагностирован сахарный диабет типа 1 или 2, гепатит, гастроэнтерит, рвота беременных (hyperemesis gravidarum) или имеющие какие-либо осложнения беременности. У включенных в исследование пациенток первично отсутствовал диагноз ГСД. После проведения ПГТТ женщинам предлагали заполнить анкеты, вопросы в которых касались самочувствия во время исследования (Пример 7).

Полученные после обработки анкет данные свидетельствуют о том, что композиция по Примерам 1 и 2 обладают преимуществом по сравнению с композициями по Примерам 3, 4 или 5. При этом авторами был обнаружен неожиданный синергетический эффект между содержащейся в композиции карбоновой кислотой (лимонной или яблочной) и адипиновой кислотой, который выражался в значимом снижении частоты нежелательных явлений, таких как тошнота и рвота. Таким образом, техническим результатом настоящего изобретения является более редкое возникновение тошноты и рвоты при выполнении ПГТТ у беременных с использованием раствора, приготовленного на основе композиции по настоящему изобретению по сравнению с растворами, содержащими только одну из кислотных добавок (лимонную, яблочную, адипиновую кислоту). По наблюдениям авторов добавление в предлагаемые композиции вкусовых добавок (клубничной, апельсиновой, ананасовой) не влияло значимым образом на частоту вышеуказанных нежелательных явлений, однако большинство пациентов отмечали, что раствор для проведения ПГТТ, содержавший ароматизаторы, воспринимался как приятный.

При проведении испытаний (см. Пример 7) значимых различий в уровне глюкозы в плазме крови на 0, 60 и 120 минутах для групп 1-5 пациентов обнаружено не было. Таким образом, различия в составе испытуемых композиций не влияли на эффективность получаемого из них диагностического раствора для проведения ПГТТ.

Осуществление изобретения

Возможность осуществления изобретения демонстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение композиции

Для получения композиции смешивают 82,50 г декстрозы (глюкозы) моногидрата (75,0 г безводной декстрозы), 1,25 г безводной лимонной кислоты, 0,25 г адипиновой кислоты и 0,40 г ароматизатора (апельсиновый, ананасовый или клубничный).

Пример 2. Получение композиции

Для получения композиции смешивают 82,5 г декстрозы (глюкозы) моногидрата (75,0 г безводной декстрозы), 1,25 г яблочной кислоты, 0,25 г адипиновой кислоты и 0,40 г ароматизатора (апельсиновый, ананасовый или клубничный).

Пример 3. Получение композиции сравнения

Для получения композиции смешивают 82,5 г декстрозы (глюкозы) моногидрата (75,0 г безводной декстрозы), безводной лимонной кислоты и 0,4 г ароматизатора (апельсиновый, ананасовый или клубничный).

Пример 4. Получение композиции сравнения

Для получения композиции смешивают 82,5 г декстрозы (глюкозы) моногидрата (75,0 г безводной декстрозы), 0,25 г адипиновой кислоты и 0,4 г ароматизатора (апельсиновый, ананасовый или клубничный).

Пример 5. Получение композиции сравнения

Для получения композиции смешивают 82,5 г декстрозы (глюкозы) моногидрата (75,0 г безводной декстрозы), 1,25 г яблочной кислоты и 0,4 г ароматизатора (апельсиновый, ананасовый или клубничный).

Пример 6. Получение гранулированных композиций

Сухую порошковую композицию по примерам 1,2 или 3 просеивали на вибрационной ситовой установке с размером пор 500 мкм, после чего гранулировали с использованием 95% этанола в грануляторе. Влажный гранулят высушивали в сушильной установке при температуре 50°С до тех пор, пока влажность гранулята не опустится ниже 1%. Полученный гранулят просеивали на вибрационной ситовой установке через сита с размером пор 850 мкм.

Пример 7. Испытание композиций

Женщины в возрасте 21-34 года были разделены на 4 группы по 80 человек. Срок беременности составлял 24-28 недель, средний срок - 25,8 недели. В каждой группе первично был исследован уровень глюкозы натощак, который не превышал 5,1 ммоль/л. Таким образом, ГСД не был диагностирован. Всем женщинам был проведен пероральный глюкозотолерантный тест.Первый забор крови проводили натощак после 8-часового ночного голодания. Исследуемые композиции растворяли в 250-300 мл теплой (37-40°C) питьевой негазированной воды либо использовали готовый раствор, приготовленный согласно примеру 8. Группа 1 пациентов принимала раствор, приготовленный из гранулированной или негранулированной композиции по Примеру 1, группа 2 - по примеру 2, группа 3 - по примеру 3, группа 4 - по примеру 4, группа 5 - по примеру 5 соответственно. Все растворы содержали равные количества глюкозы. Чтобы исключить влияние ароматизатора результаты исследования, выбор композиции с тем или иным ароматизатором был рандомизирован таким образом, чтобы вероятность для апельсинового, ананасового или клубничного ароматизаторов была одинаковой. Второй забор крови проводили через 1 час, третий забор крови - через 2 часа после первого. После проведения ПГТТ женщины заполняли анкеты, в которых отмечали свое состояние во время проведения исследования. Результаты анкетирования приведены в Таблице 1 в виде процентной частоты возникновения нежелательных явлений в каждой из групп.

Таблица 1. Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Группа 5 Тошнота 18 19 36 38 35 Рвота 6 5 12 12 11 Слабость 16 15 16 18 18 Головокружение 14 13 15 13 15

Пример 8. Получение жидких композиций

Дозированную композицию по Примерам 1 или 2 растворяют при перемешивании в 250 мл очищенной питьевой воды, доводят объем раствора водой при перемешивании до 300 мл и фильтруют. При необходимости хранения дольше 1 дня в полученном растворе дополнительно растворяют и 0,03-0,07 г бензоата натрия или сорбата калия, после чего переливают в снабженную этикеткой пластиковую или стеклянную емкость, которую герметично укупоривают пробкой.

Группа изобретений относится к композиции для проведения перорального глюкозотолерантного теста у беременных (ПГТТ). Твердая дозированная композиция для получения раствора для проведения перорального глюкозотолерантного теста у беременных, содержащая 82,5 г моногидрата декстрозы (или 75,0 г безводной декстрозы) и 1,25 г лимонной или яблочной кислоты, 0,25 г адипиновой кислоты. Раствор для проведения перорального глюкозотолерантного теста у беременных, содержащий вышеописанную композицию в 250-300 мл воды. Вышеописанная композиция для получения раствора для проведения перорального глюкозотолерантного теста у беременных способствует уменьшению частоты возникновения нежелательных явлений, таких как тошнота и рвота, при выполнении ПГТТ у беременных. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.

1. Твердая дозированная композиция для получения раствора для проведения перорального глюкозотолерантного теста у беременных, содержащая 82,5 г моногидрата декстрозы (или 75,0 г безводной декстрозы) и 1,25 г лимонной или яблочной кислоты, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит 0,25 г адипиновой кислоты.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит эффективное количество ароматизатора, выбранного из клубничного, апельсинового или ананасового.

3. Раствор для проведения перорального глюкозотолерантного теста у беременных, содержащий композицию по п. 1 или 2 в 250-300 мл воды.