Электрохимический способ получения производных тетрагидрохинолина, применение их в качестве фунгицидных средств и фунгицидные композиции на их основе Российский патент 2022 года по МПК C07D491/48 C07D491/52 

Настоящее изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, конкретно к способу получения производных тетрагидрохинолина - гексагидрофуро[3,2-с]- и гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолинов общей формулой:

где R₁ = незамещенный либо замещенный фенил, где заместителем может быть низший алкил, низший алкоксил или галоген, либо R₁ = тиенил; R₂ = водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; n=1 или 2, а также к применению этих соединений в качестве фунгицидных средств и фунгицидным композициям на их основе. Соединения общей формулы I могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов в композициях с другими активными и вспомогательными соединениями для борьбы с грибковыми болезнями растительных организмов, животных или человека. Гексагидрофуро[3,2-с]- и гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолины обладают противоопухолевой активностью (A. Hollebecque, Е. Deutsch, С. Massard, С. Gomez-Roca, R. Bahleda, V. Ribrag, С. Bourgier, V. Lazar, L. Lacroix, A. Gazzah, A. Varga, T. de Baere, F. Beier, S. Kroesser, K. Trang, F.T. Zenke, M. Klevesath, J.С. Soria, A phase I, dose-escalation study of the Eg5-inhibitor EMD 534085 in patients with advanced solid tumors or lymphoma, Invest. New Drugs 2013, 31, 1530-1538; Z. Wu, L. Gu, S. Zhang, T. Liu, P.B. Lukka, B. Meibohm, J.C. Bollinger, M. Zhou, W. Li, Discovery of N-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(4-isobutyrylphenyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrofuro[3,2-c]quinoline-8-sulfonamide as a Potent Dual MDM2/XIAP Inhibitor, J. Med. Chem. 2021, 64, 1930-1950), антипролиферативным (S.U. Khan, N. Ahemad, L.-H. Chuah, R. Naidu, Т.T. Htar, Sequential ligand- and structure-based virtual screening approach for the identification of potential G protein-coupled estrogen receptor-1 (GPER-1) modulators, RSC Adv. 2019, 9, 2525-2538), обезболивающим (J.L. Diaz, U. Christmann, A. Fernandez, M. Luengo, M. Bordas, R. Enrech, M. Cairo, R. Pascual, J. Burgueno, M. Merlos, J. Benet-Buchholz, J. Ceron-Bertran, J. Ramirez, R.F. Reinoso, A.R. F. de Henestrosa, J.M. Vela, C. Almansa, Synthesis and biological evaluation of a new series of hexahydro-2H-pyrano[3,2-c]quinolines as novel selective σ₁ receptor ligands, J. Med. Chem. 2013, 56, 3656-3665), бактерицидным (С.J. Magesh, S.V. Makesh, P.T. Perumal, Highly diastereoselective inverse electron demand (IED) Diels-Alder reaction mediated by chiral salen-AlCl complex: the first, target-oriented synthesis of pyranoquinolines as potential antibacterial agents, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2035-2040; G. Lavanya, C.J. Magesh, K. Venkatapathy, P.T. Perumal, S. Prema, Design, synthesis, spectral characterization and molecular docking studies of novel pyranoquinolinyl dihydropyridine carboxylates as potential antibacterial agents including Vibrio cholerae with minimal cytotoxity towards fibroblast cell line (L-929), Bioorg. Chem. 2021, 107, 104582; M.Z. Hoemann, R. L. Xie, R.F. Rossi, S. Meyer, A. Sidhu, G.D. Cuny, J.R. Hauske, Potent In vitro methicillin-resistant Staphylococcus aureus activity of 2-(1H-indol-3-yl)tetrahydroquinoline derivativesBioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 129-132) действием, а также являются ингибиторами α-глюкозидазы (G. Lavanya, K. Venkatapathy, С.J. Magesh, M. Ramanathan, R. Jayasudha, The first target specific, highly diastereoselective synthesis, design and characterization of pyranoquinolinyl acrylic acid diastereomers as potential α-glucosidase inhibitors, Bioorg. Chem. 2019, 84, 125-136).

Основным методом получения соединений общей формулой I является реакция [4+2] циклоприсоединения ароматических оснований Шиффа (альдиминов) II к циклическим эфирам енолов III в присутствии фторида бора (III), которая впервые была осуществлена Л.С. Поваровым и Б.М. Михайловым в начале 60-х годов XX века (L.S. Povarov, α,β- unsaturated ethers and their analogues in reactions of diene synthesis, Russ. Chem. Rev., 1967, 36, 9, 656-670). Также в качестве каталитических систем для проведения данного процесса использовали EtAlCl₂ (Т. Kametani, Н. Takeda, Y. Suzuki, Т. Honda, Synthesis of quinoline derivatives by [4+2] cycloaddiotion reaction, Synthetic Communications, 1985, 15, 6, 99 - 506); FeCl₃/CF₃COOH (J. Cabral, P. Laszlo, Tetrahedron Letters, Product distribution in Diels-Alder addition of n-benzylidene aniline and enol ethers, 1989, 30, 51, 7237 - 7238); LiBF₄ (S. Yadav, В. V.S. Reddy, C.R. Madhuri, G. Sabitha, LiBF4-catalyzed imino-Diels-Alder reaction: a facile synthesis of pyrano and furoquinolines, Synthesis, 2001, 7, 1065-1068); перхлорат трифенилфософония (R. Nagarajan, S. Chitra, P.T. Peruma, Triphenyl phosphonium perchlorate-an efficient catalyst for the imino Diels-Alder reaction of imines with electron rich dienophiles. Synthesis of pyranoquinoline, furoquinoline and phenanthridine derivatives, Tetrahedron, 2001, 57, 16, 3419-3423; нитрат мочевины (M. Anniyappan, R. Nagarajan, P.T. Perumal, Urea nitrate catalyzed imino Diels-Alder reactions: Synthesis of cyclopentaquinolines, pyranoquinolines, Synt. Comm., 2002, 32, 1, 99-103); 4-нитрофталевую кислоту (A. Srinivasa, K.M. Mahadevan, K.M. Hosamani, V. Hulikal, Imino Diels-Alder reactions: Efficient synthesis of pyrano and furanoquinolines catalyzed by 4-nitrophthalic acid, Monatshefte Chemie, 2008, 139, 141-145); орто-нитробензосульфокислоту (H. Xu, S.J. Zuend, M.G. Woll, Y. Tao, E. N. Jacobsen, Asymmetric cooperative catalysis of strong acid-promoted reactions using chiral ureas, Science, 2010 327, 986-990); бис-(бензимидазол йодид) (X. Liu, P.H. Toy, Halogen bond-catalyzed Povarov reactions, Advanced Synthesis and Catalysis, 2020, 362, 16, 3437 - 3441). Известен способ получения соответствующих производных тетрагидролхинолина, где в качестве катализатора и растворителя использовались фторированные спирты: гексафторизопропанол и трифторэтанол (М.V. Spanedda, V.D. Hoang, В. Crousse, D. Bonnet-Delpon, J-P Begue, Aza-Diels-Alder reaction in fluorinated alcohols. A one-pot synthesis of tetrahydroquinolines, Tetrahedron Letters, 2003, 44, 217-219). Кроме того, данный процесс может протекать в условиях фотокатализа (W. Zhang, Y. Guo, L. Yang, Z-Li Liu, Photochemically catalysed Diels-Alder reaction of N-arylimines by 2,4,6-triphenylpyrylium salt: synthesis of furo- and pyranoquinoline derivatives, Journal of chemical research, 2004, 418-420).

Также известны способы получения гексагидрофуро[3,2-с]- и гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолинов, в которых имины образуются in situ из соответствующих аминов IV и альдегидов V. В качестве каталитических систем в таких процессах использовали кислоты Льюиса: CdCl₃ (Y. Ma, С.Qian, М. Xie, J. Sun, Lanthanide chloride catalyzed imino Diels-Alder reaction. One-pot synthesis of pyrano [3,2-c]- and furo[3,2-c]quinolones, J. Org. Chem. 1999, 64, 17, 6462-6467), ZrCl₄ (B. Das, M.R. Reddy, V.S. Reddy, R. Ramu, Novel and efficient Lewis acids as catalysts for single-step synthesis of pyrano- and furoquinolines, Chemistry Letters, 2004, 33, 11, 1526-1527), CuBr₂ (A. Semwal, S.K. Nayak, Copper(II) bromide-catalyzed imino Diels-Alder reaction: synthesis of pyrano[3,2-c]- and furo[3,2-c]tetrahydroquinolines, Synthetic Communications, 2006, 36, 2, 227 - 236), триметилхлорсилан (TMSCl) (V. More, M.N. V. Sastry, C.-F. Yao, TMSCl-catalyzed aza-Diels-Alder reaction: A simple and efficient synthesis of pyrano- and furanoquinolines, Synlett, 2006, 9, 1399-1403), Mg(ClO₄)₂ (T. Kamble, V.R. Ekhe, N.S. Joshi, A. V. Biradar, Magnesium perchlorate: An efficient catalyst for one-pot synthesis of pyrano- and furanoquinolines, Synlett, 2007, 9, 1379-1382), Sm(OTf)₃ (A. V Narsaiah; A.R. Reddy, В. V. S. Reddy; J. S. Yadav, Samarium triflate as mild and efficient catalyst for aza-Diels-Alder reaction: a facile synthesis of cis-fused pyrano-and furanoquinolines, Synthetic Communications, 2010, V. 40, 12, 1750 - 1757), Fe₂(SO₄)₃⋅xH₂O (A.T. Khan, D.K. Das, Md. M. Khan, Ferric sulfate [Fe₂(SO₄)₃⋅xH₂O]: an efficient heterogeneous catalyst for the synthesis of tetrahydroquinoline derivatives using Povarov reaction, Tetrahedron Letters, 2011, 52, 4539-4542), систему CeCl₃⋅7H₂O/NaI (C. Cimarelli, S. Bordia, P. Piermatteia, M. Pelleia, F.D. Bellob, E. Marcantonia, An efficient Lewis acid catalyzed Povarov reaction for the one-pot stereocontrolled synthesis of polyfunctionalized tetrahydroquinolines, Synthesis, 2017, 49, A-I). Также данное превращение проводили в присутствии аммоний церий (IV) нитрата (CAN) (N. Ravindranath, С. Ramesh, М.R. Reddy, В. Das, A facile and convenient three-component coupling protocol for the synthesis of pyrano and furoquinolines, Chemistry Letters, 2003, 32, 3, 222-223), гетерогенного катализатора Amberlist-15 (В. Das, M.R. Reddy, H. Holla, R. Ramu, K. Venkateswarlu, Y.K. Rao, Synthesis of pyrano and furanoquinolines using silica chloride or amberlyst-15 as a heterogeneous catalyst, J. of chem. Research, 2005, 793-795), гетерополикислот (K. Nagaiah, D. Sreenu, R.S. Rao, G. Vashishta, J.S. Yadav, Phosphomolybdic acid-catalyzed efficient one-pot three-component aza-Diels-Alder reactions under solvent-free conditions: a facile synthesis of trans-fused pyrano- and furanotetrahydroquinolines, Tetrahedron Letters, 47, 2006, 4409-4413; B. Das, P. Balasubramanyam, M. Krishnaiah, B. Veeranjaneyulu, Tungstophosphoric acid-catalyzed imino-Diels-Alder reaction: An Efficient one-pot synthesis of pyrano- and furanoquinoline derivatives, Synthetic Communications, 2009, 39, 3825-3832,), гидросульфата калия (R.S. Kumar, R. Nagarajan, P.T. Perumal, Inverse electron demand Diels-Alder reactions of heterodienes catalyzed by potassium hydrogen sulfate: Diastereoselective, one-pot synthesis of pyranobenzopyrans, furanobenzopyrans and tetrahydroquinolines derivatives, Synthesis, 2004, 6, 949-959). Также в качестве катализаторов могут выступать ионные жидкости (J.S. Yadav, В. V. S. Reddy, J. S. S. Reddy and R. Srinivasa Rao, Aza-Diels-Alder reactions in ionic liquids: a facile synthesis of pyrano-and furanoquinolines, Tetrahedron, 59, 2003, 1599-1604); твердый полимер кислотного катализатора: полианилин-п-толуолсульфонат (S. Palaniappan, В. Rajender, М. Umashankar, Controllable stereoselective synthesis of cis or trans pyrano and furano tetrahydroquinolines: Polyaniline-p-toluenesulfonate salt catalyzed one-pot aza-Diels-Alder reactions, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2012, 352, 70-74). Схема реакции приведена ниже:

R₁ = незамещенный либо замещенный фенил, где заместителем может быть метил, метоксил или галоген, либо R₁ = 2-тиенил или 2-фурил, либо R₁ = 1-нафтил; R₂ = водород, галоген, метил, метоксил, нитро-группа; n=1 или 2. Однако основным недостатком вышеописанных способов является использование труднодоступных и относительно дорогих циклических эфиров енолов (2,3-дигидрофурана и дигидропирана) в качестве диенофильного компонента.

За прототип выбран способ получения производных тетрагидрохинолина - гексагидрофуро[3,2-с]- и гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолинов общей формулы I, где R₁ = незамещенный либо замещенным фенил, где заместитель - галоген, R₂ = водород, галоген, метил или метоксил, n=1 или 2 взаимодействием соответствующих замещенных анилинов общей формулы IV, где R₂ = водород, галоген, метил или метоксил с замещенными альдегидами общей формулы V, где R₁ = незамещенный либо замещенный фенил, где заместитель - галоген, и эфирами енолов общей формулы III, где n=1 или 2, в среде органического растворителя, например, ацетонитрила, в присутствии 50 мол. % бромида меди (II) (CuBr₂) в качестве катализатора с выходом от 46 до 76% (A. Semwal, S.K. Nayak, Copper(II) bromide-catalyzed imino Diels-Alder reaction: synthesis of pyrano[3,2-c]- and furo[3,2-c]tetrahydroquinolines Synthetic Communications, 2006, 36, 2, 227 - 236), Процесс протекает по следующей схеме:

Недостатком этого способа является применение труднодоступных и относительно дорогих циклических эфиров енолов (2,3-дигидрофурана и дигидропирана) в качестве субстратов, а также необходимость в использовании большого количества катализатора (50 мол. % бромида меди (II).

Технической задачей настоящего изобретения является упрощение и удешевление способа получения производных тетрагидрохинолина - гексагидрофуро[3,2-с]- и гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолинов, а также расширение ассортимента эффективных фунгицидных средств в борьбе с вредоносными грибами.

Поставленная техническая задача достигается предлагаемым способом получения производных тетрагидрохинолина - гексагидрофуро[3,2-с]- и гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолинов общей формулы:

где

где R₁ = незамещенный либо замещенный фенил, где заместителем может быть низший алкил, низший алкоксил или галоген, либо R₁ = тиенил; R₂ = водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; n=1 или 2, заключающимся в том, что соответствующие замещенные анилины, общей формулы:

где R₂ имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с замещенными альдегидами общей формулы:

где R₁ имеет вышеуказанные значение, и простыми эфирами общей формулы:

где n имеет вышеуказанные значения, и процесс проводят в неразделенном электролизере, снабженном катодом и анодом, в гальваностатическом режиме в присутствии фонового электролита - тетрабутиламмония тетрафторбората и p-TsOH⋅H₂O в среде ацетонитрила при плотности тока в диапазоне от 3,3 до 13,4 мА/см² с последующим выделением целевого продукта в виде двух диастереомеров.

В качестве анода используют стеклоуглеродную пластину, а в качестве катода могут быть использованы пластины, изготовленные, например, из платины или никеля. Также в качестве катода можно использовать пластины из нержавеющей стали или меди, но при этом выход продуктов понижается. Процесс протекает по следующей схеме:

Процесс протекает через промежуточное образование ароматических оснований Шиффа общей формулы:

где R₁, R₂ и n имеют вышеуказанные значения, которые при необходимости также могут быть использованы в данном процессе в качестве исходных субстратов.

Продукты циклоприсоединения общей формулы I получают селективно с выходами от 23 до 75%.

Использование циклических простых эфиров (тетрагидрофурана, тетрагидропирана) в такого рода реакциях представляется более перспективным технологическим решением, поскольку простые эфиры являются доступными соединениями и могут выполнять двойную роль: использоваться и в качестве субстратов, и в качестве растворителей, что позволит значительно упростить условия проведения синтеза, а также уменьшить затраты на его проведение.

Упрощение и удешевление способа получения гексагидрофуро[3,2-с]- и гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолинов достигается за счет использования в качестве исходных субстратов доступных соединений (насыщенные простые эфиры, замещенные анилины и замещенные бензальдегиды), при этом простые эфиры в процессе реакции под действием электрического тока окисляются с образованием циклических эфиров енолов. Таким образом, отсутствует необходимость в дополнительной стадии получения циклических эфиров енолов, в отличие от вышеописанных методов, в том числе и прототипа.

Кроме того, использование электрического тока значительно повышает экологичность предлагаемого способа, поскольку отсутствует необходимость в использовании агрессивных химических окислителей для осуществления процесса окисления простого эфира до циклического эфира енола, что позволит уменьшить количество отходов при проведении реакции. Поставленная техническая задача также достигается применением полученных производных тетрагидрохинолина - гексагидрофуро[3,2-с]- и гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолинов общей формулы:

где

где R₁ = незамещенный либо замещенный фенил, где заместителем может быть низший алкил, низший алкоксил или галоген, либо R₁ = тиенил; R₂ = водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; n=1 или 2, в качестве фунгицидных средств и фунгицидными композициями на их основе. Полученные соединения общей формулы I являются фунгицидами по отношению к фитопатогенным грибам и позволяют эффективно бороться с вредоносными грибами, наносящими вред сельскохозяйственным культурам при их выращивании и хранении.

Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в известной научно-технической и патентной литературе отсутствует полная совокупность признаков, характеризующих предлагаемое изобретение.

Предлагаемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», так как до настоящего времени в литературе не были описаны примеры, в которых происходило электрохимическое окисление насыщенных простых эфиров, традиционно использующихся в органическом электросинтезе в качестве растворителей, в то время как наиболее лабильные к катодному восстановлению и анодному окислению азометины оставались бы неизменными.

Кроме того, использование различных химических окислителей вместо электрического тока в данном процессе, таких как аммоний церий (IV) нитрата, триацетата марганца (III), фенилйодозоацетата или системы CuBr/трет-бутилгидропероксид, приводило к высокой конверсии исходного амина VI, при этом продуктов I в реакционной смеси не наблюдалось. Этот результат подчеркивает научную новизну разработанного электрохимического синтеза тетрагидрохинолинов из анилинов, бензальдегидов и простых эфиров, эффективность которого обеспечивается тонкой настройкой параметров электролиза.

Высокая эффективность пестицидов напрямую зависит от двух факторов: препаративной формы препарата и условий, при которых действующее вещество контактирует с вредителями и возбудителями заболеваний растений. Наиболее эффективная препаративная форма выбирается исходя из физико-химических свойств препарата и способа его применения. Среди наиболее известных препаративных форм можно выделить дусты, гранулы, микрокапсулированные препараты, порошки, эмульсии, мази, вододиспергируемые гранулы, суспензии. В состав препаративной формы, как правило, входят вспомогательные вещества: наполнители, растворители, поверхностно-активные вещества, умягчители воды, синергические добавки и др. Известен агрохимический препарат триадимефон, который применяют в виде 5, 25%-ного смачивающегося порошка, 10%-ного эмульгирующего концентрата для борьбы с болезнями пшеницы, ржи, ячменя, сахарной свеклы, яблони, огурцов в период вегетации, а также как протравитель семян. [Пестициды и регуляторы роста растений: Справ. изд. / Н.Н. Мельников, К.В. Новожилов, С.Р. Белан. -М.: Химия, 1995, с. 24, с. 287.]

По результатам фунгицидных испытаний in vitro полученные производные тетрагидрохинолина - гексагидрофуро[3,2-с]- и гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолины общей формулы I, выбранные из группы, соединения 1а, 1б, 2б, 3а, 5б, 6а, 6б, 7а, 7б, 9, 10а, 12, 13,14,16 превосходят по фунгитоксичности эталон, известный фунгицид триадимефон (3,3-диметил-1 (1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-2-бутанон) по отношению к 3 видам грибов фитопатогенов.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами, не ограничивающими его объем.:

Пример 1. Получение транс- 4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (1а) и цис- 4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (1б)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор анилина (93.13 мг, 1,0 ммоль), бензальдегида (106.12 мг, 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГФ : CH₃CN (5:5) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I = const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при силе тока (I)=20 мА, плотность тока (j)=6,7 мА/см². После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и Н₂О (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукты 1а, 1б выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15: 1 до 2: 1). Выход двух диастереомеров составил 72% (181.0 мг, 0.72 ммоль). Соотношение диастереомеров составило 81:19 (транс/цис).

транс-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (1а)

Выделен в виде белых кристаллов, т.пл.=99°С, ср. с лит. [A. Kumar, S. Srivastava, G. Gupta, V. Chaturvedi, S. Sinha, R. Srivastava, Natural product inspired diversity oriented synthesis of tetrahydroquinoline scaffolds as Antitubercular Agent, ACS Comb. Sci. 2011, 13, 65-71] т.пл. 95-100°C R_ƒ=0.35 (ПЭ:EtOAc=5:1).

¹H ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.60 - 7.29 (m, 6H), 7.14 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.82 (t, J=7.4 Гц, 1H), 6.63 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.62 (d, J=5.0 Гц, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.05 (q, J=8.3 Гц, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 2H), 2.56 - 2.35 (m, 1H), 2.12 - 1.91 (m, 1H), 1.84- 1.58 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 145.5, 141.8, 131.3, 129.0, 128.8, 128.4, 128.2, 120.2, 118.5, 114.8, 76.3, 65.3, 57.9, 43.5, 29.0.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₇H₁₈NO]⁺: 252.1383. Найдено: 252.1383

цис-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (1б)

Выделен в виде бесцветного масла. R_ƒ=0.32 (ПЭ:EtOAc=5:1).

¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.50 - 7.29 (m, 6Н), 7.10 (t, J=7.4 Гц, 1Н), 6.82 (t, J=7.4 Гц, 1H), 6.61 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.29 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.71 (d, J=2.4 Гц, 1H), 3.89-3.66 (m, 3H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.32-2.11 (m, 1H), 1.64-1.45 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 Мгц, CDCl₃, δ): 145.1, 142.4, 130.3, 128.8, 128.5, 127.8, 126.7, 122.9, 119.3, 115.06, 76.1,66.9, 57.7, 45.9, 24.8.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₇H₁₈NO]⁺ 252.1383. Найдено: 252.1374

Пример 2. Получение транс-4-(2-метоксифенил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (2а) и цис-4-(2-метоксифенил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (2б)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор анилина (93.13 мг, 1,0 ммоль), 2-метоксибензальдегида (136.15 мг, 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГФ: CH₃CN (8:2) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I=const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (j=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и H₂O (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукты 2а, 2б выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15: 1 до 2: 1). Выход двух диастереомеров составил 75% (211.0 мг, 0.75 ммоль). Соотношение диастереомеров составило 85:15 (транс/цис).

транс-4-(2-метоксифенил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (2а)

Выделен в виде желтого масла, R_ƒ=0.36 (ПЭ:EtOAc=5:1).

¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.53 (dd, J=7.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.42 (dd, J=7.5, 1.5 Гц, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 6.63 (d, J=8.1 Гц, 1H), 4.66 (d, J=5.1 Гц, 1H), 4.51 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.85- 1.72 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 157.7, 146.0, 131.2, 130.0, 128.8, 128.7, 128.3, 121.1, 120.3, 118.2, 114.9, 110.7, 76.3, 65.6, 55.5, 49.1, 42.9, 29.0.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [М+Н]⁺. Рассчитано для [C₁₈H₂₀NO₂]⁺: 282.1489. Найдено: 282.1482.

цис-4-(2-метоксифенил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (2б)

Выделен в виде бесцветного масла. R_ƒ=0.42 (ПЭ:EtOAc=5:1).

¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.64 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 7.36 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.16 - 6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 6.61 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.28 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.08 (d, J=2.7 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 1H), 1.56-1.42 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 156.5, 145.8, 130.5, 130.3, 128.3, 126.6, 123.2, 120.8, 119.1, 115.2, 110.4, 76.1,66.9, 55.5,50.9, 42.5,25.2.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₈H₂₀NO₂]⁺: 282.1489. Найдено: 282.1492.

Пример 3. Получение транс-4-(о-толил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (3а) и цис-4-(о-толил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (3б)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор анилина (93.13 мг, 1,0 ммоль), 2-метилбензальдегида (120.15 мг, 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГФ : CH₃CN (8:2) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I=const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (j=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и Н₂О (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукты 3а, 3б выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15: 1 до 2: 1). Выход двух диастереомеров составил 73% (193.7 мг, 0.73 ммоль). Соотношение диастереомеров составило 85:15 {транс/цис). транс-4-(о-толил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (3а)

Выделен в виде белых кристаллов, т.пл.=74-75°С. R_ƒ=0.47 (ПЭ:EtOAc=5:1).

¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.57 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=7.5 Гц), 7.34 - 7.23 (m, 3Н), 7.17 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.84 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.65 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.67 (d, J=4.9 Гц, 1H), 4.23 (d, J=11.1 Гц, 1H,), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.95 -3.85 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.16-2.05 (m, 1H,), 1.71-1.65 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 145.7, 139.6, 136.7, 131.3, 130.7, 129.0, 128.0, 127.7, 126.7, 120.0, 118.3, 114.7, 76.5, 65.5, 52.5, 43.2, 28.9, 20.0.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₈H₂₀NO]⁺: 266.1539. Найдено: 266.1545.

ИК (KBr): 3372, 3067, 3054, 2930, 2871, 1917, 1724, 1610, 1587, 1484, 1362, 1260, 1083, 910, 753, 730, 618, 454 см^-1.

цис-4-(о-толил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (3б)

Выделен в виде бесцветного масла. R_ƒ=0.49 (РЕ:EtOAc=5:1).

¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.69 (d,J=7.5 Гц, 1Н), 7.36 (d, J=7.5 Hz, 1Н), 7.29 - 7.18 (m, 3H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.82 (t, J=7.4 Гц, 1H), 6.61 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.29 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.92 (d, J=2.7 Гц), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.17 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 145.6, 140.1, 134.9, 130.8, 130.3, 128.5, 127.4, 126.5, 126.1, 123.0, 119.3, 115.2, 76.2, 67.1, 53.7, 43.0, 24.9, 19.2. Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₈H₂₀NO]⁺: 266.1539. Найдено: 266.1534.

ИК (KBr): 3358, 3318, 3052, 3023, 2974, 2925, 2874, 2243, 1926, 1727, 1693, 1609, 1482, 1369, 1337, 12971260, 1107, 1062, 1025, 910, 754, 736, 529, 459 см^-1.

Пример 4. Получение транс-4-(4-хлорфенил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (4а) и цис-4-(4-хлорфенил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (4б)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор анилина (93.13 мг, 1,0 ммоль), 4-хлорбензальдегида (140.57 мг, 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГФ: CH₃CN (5:5) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I = const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (j=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и Н₂О (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукты 4а, 4б выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15: 1 до 2: 1). Выход двух диастереомеров составил 74% (211.0 мг, 0.74 ммоль). Соотношение диастереомеров составило 83:17 (транс/цис).

транс-4-(4-хлорфенил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (4а)

Выделен в виде белых кристаллов, т.пл.=146-147°С, ср. с лит. [J. Salehi, Н. Veisi, М.М. Khodaei, A.R. Khosropour, One-pot synthesis of pyrano- and furanoquinolines catalyzed by molten tetra-n-butylphosphonium bromide under solvent-free conditions, J. Heterocycl. Chem. 2011, 48, 484-488] т.пл. 147-148°C. R_ƒ=0.36 (ПЭ:EtOAc=5:1).

¹H ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.43 - 7.34 (m, 5H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.86 -6.77 (m, 1H), 6.63 (d, J=8.2 Гц, 1H), 4.59 (d, J=5.1 Гц, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.78 (d, J=11.1 Гц, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 145.3, 140.4, 134.0, 131.3, 129.7, 129.1, 129.0, 120.2, 118.8, 114.9, 76.2, 65.3, 57.4, 43.6, 28.9.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M-H]⁺. Рассчитано для [C₁₇H₁₅ClNO]⁺: 284.0837. Найдено: 284.0824.

цис-4-(4-хлорфенил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (4б)

Выделен в виде белых кристаллов, т.пл.=153-154°С, ср. с лит. [J. Salehi, Н. Veisi, М. М. Khodaei, A.R. Khosropour, One-pot synthesis of pyrano- and furanoquinolines catalyzed by molten tetra-n-butylphosphonium bromide under solvent-free conditions, J. Heterocycl. Chem. 2011, 48, 484-488] т.пл. 152-153°C. R_ƒ=0.37 (ПЭ:EtOAc=5:1).

¹H ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.45-7.31 (m, 5H), 7.10 (t, J=8.1 Гц, 1H), 6.84 (t, J=7.4 Гц, 1H), 6.62 (t, J=8.0 Гц, 1H), 5.27 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.67 (d, J=2.6 Гц, 1Hz), 3.90-3.66 (m, 2H), 2.84 -2.66 (m, 1H), 2.25 -2.08 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 144.8, 140.8, 133.4, 130.2, 128.9, 128.5, 128.0, 122.8, 119.6, 115.1, 75.9, 66.8, 57.1, 45.8, 24.7.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M-H]⁺. Рассчитано для [C₁₇H₁₅ClNO]⁺: 284.0837. Найдено: 284.0838.

Пример 5. Получение транс-4-(тиофен-2-ил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (5а) и цис-4-(тиофен-2-ил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (5б)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор анилина (93.13 мг, 1,0 ммоль), тиофен-2-карбальдегида (112.15 мг, 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГФ: CH₃CN (5:5) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I=const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (j=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и Н₂О (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукты 5а, 5б выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15:1 до 2:1). Выход двух диастереомеров составил 46% (118.4 мг, 0.46 ммоль). Соотношение диастереомеров составило 82:18 (транс/цис). транс-4-(тиофен-2-ил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (5а)

Выделен в виде белых кристаллов, т.пл.=148-149°С, ср. с лит. [S.V. More, М. N. V. Sastry, C.-F. Yao, TMSCl-catalyzed aza-Diels-Alder reaction: A simple and efficient synthesis of pyrano-and furanoquinolines, Synlett, 2006, 9,1399-1403] т.пл. 146-148°C. R_ƒ=0.40 (ПЭ:EtOAc=5:1).

¹H ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.39 (dd, J=7.6, 1.5 Гц, 1H), 7.32 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.01 (dd, J=5.1, 1.5 Гц, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.64 (d, J=8.1 Гц, 1H), 4.60 (d, J=5.1 Гц, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.14 (d,J=10.3 Гц, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.88- 1.77 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 145.6, 144.9, 131.3, 129.1, 126.6, 126.0, 125.4, 120.3, 118.9, 115.0, 76.2, 65.3, 53.6, 44.9, 29.2.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₅H₁₆NOS]⁺: 258.0947. Найдено: 258.0944.

цис-4-(тиофен-2-ил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (5б)

Выделен в виде белых кристаллов, т.пл.=110-111°С, ср. с лит. [S.V. More, М. N. V. Sastry, C.-F. Yao, TMSCl-catalyzed aza-Diels-Alder reaction: A simple and efficient synthesis of pyrano-and furanoquinolines, Synlett, 2006, 9, 1399-1403] т пл. 108-110°C. R_ƒ=0.49 (ПЭ:EtOAc=5:1).

¹H ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.37 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.84 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.1 Гц, 1H), 5.27 (d, J=7.3 Гц, 1H), 5.00 (d, J=2.6 Гц, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.38-2.21 (m. 1H), 1.86- 1.72 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 145.6, 144.6, 130.2, 128.5, 126.8, 124.4, 124.2, 122.9, 119.7, 115.1, 75.9, 66.7, 53.8, 46.1, 25.3.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₅H₁₆NOS]⁺: 258.0947. Найдено: 258.0955.

Пример 6. Получение транс-8-метил-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (6а) и цис-8-метил-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (6б)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор 4-толуидина (107.16 мг, 1,0 ммоль), бензальдегида (106.12 мг, 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГФ: CH₃CN (5:5) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I = const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (j=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и H₂O (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукты 6а, 6б выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15:1 до 2:1). Выход двух диастереомеров составил 62% (164.0 мг, 0.62 ммоль). Соотношение диастереомеров составило 80:20 (транс/цис).

транс-8-метил-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (6а)

Выделен в виде белых кристаллов, т.пл.=103-104°С, ср. с лит. [A. Semwal, S.K. Nayak, Copper(II) bromide-catalyzed imino Diels-Alder reaction: Synthesis of pyrano[3,2-c]- and furo [3,2-c]tetrahydroquinolines, Synth. Commun. 2006, 36, 227-236] т.пл. 102-104°C. R_ƒ=0.23 (ПЭ:EtOAc=10:1).

¹H ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.51 - 7.33 (m, 5H), 7.24 (d, J - 1.7 Гц, 1H), 6.96 (dd, J=8.1,1.7 Гц, 1H), 6.56 (d, J=8.1 Гц, 1H), 4.60 (d, J=5.1 Гц, 1H), 4.23 -3.97 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.78 (d, J=11.1 Гц, 1H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 143.2, 141.9, 131.4, 129.7, 128.7, 128.3, 128.1, 127.6, 120.2, 114.8, 76.3, 65.3, 58.2, 43.7, 29.0, 20.5.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₈H₂₀NO]⁺: 266.1539. Найдено: 266.1540.

цис-8-метил-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (6б)

Выделен в виде белых кристаллов, т.пл.=114-115°С, ср. с лит. [A. Semwal, S.K. Nayak, Copper(II) bromide-catalyzed imino Diels-Alder reaction: Synthesis of pyrano[3,2-c]- and furo [3,2-c]tetrahydroquinolines, Synth. Commun. 2006, 36, 227-236] т.пл. 115°C. R_ƒ=0.25 (ПЭ:EtOAc=5:1).

¹H ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.51 - 7.28 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.53 (d, J=8.1 Гц, 1H), 5.26 (d, J=8.1 Гц, 1H), 4.66 (d, J=2.9 Гц, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 -2.15 (m, 1H), 1.57- 1.45 (1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 142.8, 142.5, 130.5, 129.3, 128.8, 128.6, 127.7, 126.7, 122.8. 115.2, 76.2, 67.0, 58.0, 46.1, 24.9, 20.7.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₈H₂₀NO]⁺: 266.1539 Найдено: 266.1535.

Пример 7. Получение транс-8-бром-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (7а) и цис-8-бром-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (7б)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор 4-броманилина (172.02 мг, 1.0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГФ : CH₃CN (8:2) (примечание: после смешивания амина, альдегида и р-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I = const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (j=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и Н₂О (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукты 7а, 7б выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15:1 до 2:1). Выход двух диастереомеров составил 51% (168.4 мг, 0.51 ммоль). Продукты 7а, 7б были получены в виде неразделимой смеси цис- и транс- изомеров. Соотношение диастереомеров составило 90:10 (транс/цис).

транс-8-бром-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (7а)

¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.51 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.2 Гц, 1H), 6.49 (d, J=8.6 Гц, 1H), 4.53 (d, J=5.1 Гц, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.75 (d, J=11.0 Гц, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 144.5, 141.3, 133.7, 131.7, 128.8, 128.3, 128.2, 122.1, 116.4, 109.8, 75.7, 65.3, 57.7, 43.2, 28.8.

цис-8-бром-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (7б)

¹H ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.46 - 7.30 (m, 6H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.47 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.20 (d, J=7.8 гц, 1H), 4.65 (d, J=2.8 Гц, 1H), 3.94 (s, 1H,), 3.89-3.67 (m, 2H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.59- 1.46 (m, 1H).

¹³С ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 143.8, 141.8, 132.6, 131.1, 128.8, 127.8, 126.5, 124.6, 116.6, 110.7, 75.5, 66.9, 57.2, 45.4, 24.5.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₇H₁₇BrNO]⁺: 330.0488, 332.0468. Найдено: 330.0476, 332.0459.

Пример 8. Получение транс-4-(4-фторфенил)-8-метил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (8а) и цис-4-(4-фторфенил)-8-метил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (8б)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор 4-толуидина (107.16 мг, 1,0 ммоль), 4-фторбензальдегида (124.11 мг, 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГФ: CH₃CN (5:5) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I=const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (j=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и Н₂О (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукты 8а, 8б выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15:1 до 2:1). Выход двух диастереомеров составил 59% (166.4 мг, 0.59 ммоль). Соотношение диастереомеров составило 78:22 (транс/цис).

транс-4-(4-фторфенил)-8-метил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (8а)

Выделен в виде белых кристаллов, т.пл.=140-142°С. R_ƒ=0.50 (ПЭ:EtOAc=5:1)

¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.47 - 7.38 (m, 2Н), 7.26 - 7.21 (m, 1Н), 7.08 (t, J=8.7 Гц, 2Н), 6.96 (dd, J=8.1, 1.7 Гц, 1H), 6.56 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.58 (d, J=5.2 Гц, 1H, Н3), 4.08 - 3.97 (m, 2Н), 3.89 - 3.78 (m, 1Н), 3.74 (d, J=11.1 Гц, 1Н), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.28 (s, 3Н), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H).

¹³С ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 162.5 (d, J=246.3 Гц), 143.0, 137.7 (d, J=3.1 Гц), 131.4, 129.9, 129.75 (d, J=3.9 Гц), 127.8, 120.2, 115.5 (d, J=21.3 Гц), 114.8, 76.2, 65.2, 57.4, 43.8, 28.9, 20.5.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [М+Н]⁺. Рассчитано для [C₁₈H₁₉FNO]⁺: 284.1445. Найдено: 284.1444.

ИК (KBr): 3545, 3497, 3435, 3551, 3305, 3067, 3046, 3013, 2974. 2929, 2861, 1900, 1723, 1620, 1602, 1507, 1264, 1215, 1155, 1044, 818, 561 см^-1.

цис-4-(4-фторфенил)-8-метил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (8б)

Выделен в виде белых кристаллов, т.пл.=149-150°С, R_ƒ=0.25 (ПЭ:EtOAc=5:1).

¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.48 - 7.40 (m, 2Н), 7.17 (s, 1Н), 7.07 (t, J=8.5 Гц, 2H), 6.92 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.53 (d, J=8.1 Гц, 1H), 5.24 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.63 (d, J=2.4 Гц, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.27 (s, 3H, CH₃), 2.31-2.11 (m, 1H), 1.57-1.44 (m. 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 162.2 (d, J=245.8 Гц), 142.6, 138.2 (d, J=3.1 Гц), 130.4, 129.3, 128.7, 128.2 (d, J=7.9 Гц), 122.7, 115.5 (d, J=21.3 Гц), 115.2, 76.1, 66.9, 57.3, 46.0, 24.8, 20.7.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₈H₁₉FNO]⁺: 284.1445. Найдено: 284.1454.

ИК (KBr): 3311, 3296, 3013, 2972, 2923, 2853, 1895, 1727, 1619, 1603, 1508, 1261, 1215, 1156, 1056, 1034, 826, 756, 522 см^-1.

Пример 9. Получение транс-5-фенил-3,4,4а,5,6,10b-гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолина (9)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор анилина (93.13 мг, 1,0 ммоль), бензальдегида (106.12 мг, 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГП: CH₃CN (5:5) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I = const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (j=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и Н₂О (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукт 9 выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15: 1 до 2: 1). Выход двух диастереомеров составил 38% (100.8 мг, 0.38 ммоль). Соотношение диастереомеров составило >95% транс-изомера.

Выделен в виде желтого масла. R_ƒ=0.40 (ПЭ:EtOAc=5:1)

¹Н ЯМР (300.13 Мгц, CDCl₃, δ): 7.51 - 7.32 (м, 5Н), 7.25 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.11 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 6.72 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 6.53 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.73 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.41 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 4.21 - 3.99 (m, 2Н), 3.84 - 3.65 (m, 1Н), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 1Н), 1.74-1.60 (m, 1Н), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 1Н).

¹³С ЯМР (75.48 Мгц, CDCl₃, δ): 144.9, 142.5, 131.0, 129.4, 128.7, 128.0, 127.9, 120.8, 117.5, 114.2, 74.6, 68.7, 55.0, 39.0, 24.3, 22.2.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [М+Н]⁺. Рассчитано для [C₁₈H₂₀NO]⁺: 266.1539. Найдено: 266.1543.

Пример 10. Получение транс-5-(о-толил)-3,4,4а,5,6,10b-гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолина (10а) и цис-5-(о-толил)-3,4,4а,5,6,10b-гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолина (10б)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор анилина (93.13 мг, 1,0 ммоль), 2-метилбензальдегида (120.15 мг, 1.0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГП : CH₃CN (8:2) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I = const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (j=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и H₂O (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукты 10а, 10б выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15: 1 до 2: 1). Выход двух диастереомеров составил 43% (120.0 мг, 0.43 ммоль). Соотношение диастереомеров составило 84:16 (транс/цис). транс-5-(о-толил)-3,4,4а,5,6,10b-гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолин (10а)

Выделен в виде желтого масла. R_ƒ=0.50 (ПЭ:EtOAc=5:1)

¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.44 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.11 (t, J=7.0 Гц, 1H), 6.73 (t, J=7.0 Гц, 1H), 6.52 (d, J=7.8 Гц, 1H), 4.98 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.08 (d,J=10.0 Гц, 1H),3.98 (s, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 144.8, 140.3, 136.5, 130.8, 130.8, 129.3, 127.8, 127.5, 126.6, 120.39, 117.3, 114.0, 74.4, 68.1, 50.8, 37.9, 24.2, 23.0, 19.8. Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₉H₂₂NO]⁺: 280.1696. Найдено: 280.1697.

цис-5-(о-толил)-3,4,4а,5,6,10b-гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолин (10б)

Выделен в виде белых кристаллов, т.пл.=144-145°С, R_ƒ=0.54 (ПЭ:EtOAc=5:1).

¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.65 - 7.58 (m, 1Н), 7.46 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 7.12 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.82 (t, J Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.46 (td, J=11.3, 2.7 Гц, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.67 - 1.47 (m, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 145.8, 138.8, 135.2, 130.9, 128.2, 127.9, 127.3, 126.7, 125.9, 120.1, 118.4, 114.6, 73.0, 60.8, 55.6, 35.8, 25.7, 19.0, 18.5. Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₉H₂₂NO]⁺: 280.1696. Найдено: 280.1696.

Пример 11. Получение транс- 5-(4-хлорфенил)-3,4,4а,5,6,10b-гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолина (11)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор анилина (93.13 мг, 1,0 ммоль), 4-хлорбензальдегида (140.57 мг, 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГП : CH₃CN (5:5) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I = const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (j=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и H₂O (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукт 11 выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15: 1 до 2: 1). Выход составил 36% (107.9 мг, 0.36 ммоль). Соотношение диастереомеров составило >95% транс-изомера.

Выделен в виде белых кристаллов, т.пл.=138-139°С, ср. с лит. [R.S. Kumar, R. Nagarajan, Р.Т. Perumal, Inverse Electron demand Diels-Alder reactions of heterodienes catalyzed by potassium hydrogen sulfate: Diastereoselective, one-pot synthesis of pyranobenzopyrans, furanobenzopyrans and tetrahydroquinolines derivatives Synthesis, 2004, 6, 0949-0959], т.пл. 139-140°C. R_ƒ=0.33 (ПЭ:EtOAc = 5:1)

¹H ЯМР (300.13 Мгц, CDCl₃, δ): 7.41 - 7.34 (m, 4H), 7.25 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.12 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.74 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.54 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.69 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.40 (d, J=2.5 Гц, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.86-1.62 (m, 2H), 1.50- 1.32 (m, 2H).

¹³С ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 144.6, 141.0, 133.6, 131.0, 129.4, 129.2, 128.9, 120.8, 117.8, 114.3, 74.4, 68.6, 54.4, 39.1,24.2, 22.1.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [М+Н]⁺. Рассчитано для [C₁₈H₁₉ClNO]⁺: 300.1150. Найдено: 300.1143.

Пример 12. Получение транс-5-(тиофен-2-ил)-3,4,4а,5,6,10b-гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолина (12)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор анилина (93.13 мг, 1,0 ммоль), 2-тиофенкарбоксальдегида (112.15, 1.0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГП: CH₃CN (8:2) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I = const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (j=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₃ (10 мл) и Н₂О (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукт 12 выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15: 1 до 2: 1). Выход составил 23% (62.4 мг, 0.42 ммоль). Соотношение диастереомеров составило >95% транс-изомера.

Выделен в виде желтых кристаллов, т.пл.=135°С, ср. с лит. [S.V. More, М. N. V. Sastry, C.-F. Yao, TMSCl-catalyzed aza-Diels-Alder reaction: A simple and efficient synthesis of pyrano- and furanoquinolines, Synlett, 2006, 9, 1399-1403], т.пл. 135-137°C. R_ƒ=0.48 (PE:EtOAc = 5:1).

¹H ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.30 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 7.00 (dd, J=5.0, 3.5 Гц, 1H), 6.73 (t, J=7.4 Гц, 1H), 6.56 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.07 (d, J=11.1 Гц, 1H), 4.41 (d, J=2.5 Гц, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.73 (td, J=11.1, 2.5 Гц, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.92-1.59 (m, 3H), 1.44-1.32 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 146.4, 144.3, 131.0, 129.5, 126.5, 125.5, 125.2, 121.0, 118.1, 114.5, 74.6, 68.8, 50.9, 40.4, 24.3, 22.1.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₆H₁₈NOS]⁺: 272.1104. Найдено: 272.1105.

Пример 13. Получение транс-9-метил-5-фенил-3,4,4а,5,6,10b-гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолина (13)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор 4-толуидина (107.16 мг 1,0 ммоль), бензальдегида (106.12 мг 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГП : CH₃CN (5:5) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I = const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (j=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и Н₂О (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукт 13 выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15: 1 до 2: 1). Выход составил 36% (100.4 мг, 0.36 ммоль). Соотношение диастереомеров составило >95% транс-изомера.

Выделен в виде желтого масла, R_ƒ=0.35 (РЕ:EtOAc=5:1).

¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.47 - 7.32 (m, 5Н), 7.11 - 7.03 (m, 1Н), 6.93 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.47 (d, J=8.1 Гц, 1H), 4.71 (d, J=11.2 Гц, 1H), 4.38 (d, J=2.2 Гц, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.74 (td, J=11.2, 2.2 Гц, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 1H).

¹³С ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 142.6,131.2,130.2, 128.7, 127.91, 127.90, 126.7, 120.8, 114.3, 74.7, 68.7, 55.1, 39.2, 24.3, 22.2, 20.5.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₉H₂₂NO]⁺: 280.1696. Найдено: 280.1705.

Пример 14. Получение транс-9-бром-5-фенил-3,4,4а,5,6,10b-гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолина (14)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор 4-броманилина (172.02 мг, 1.0 ммоль), бензальдегида (106.12 мг 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГП: CH₃CN (8:2) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I = const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (j=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и H₂O (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукт 14 выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15: 1 до 2: 1). Выход составил 32% (109.3 мг, 0.32 ммоль). Соотношение диастереомеров составило >95% транс-изомера.

Выделен в виде белых кристаллов, т.пл.=125-126°С, ср. с лит. [С. Cimarelli, S. Bordi, P. Piermattei, M. Pellei, F. Del Bello, E. Marcantoni, An efficient Lewis acid catalyzed Povarov reaction for the one-pot stereocontrolled synthesis of polyfanctionalized tetrahydroquinolines Synthesis 2017, 49, 5387-5395] т.пл. 126-129°C). R_ƒ=0.40 (ПЭ:EtOAc=5:1).

¹H ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.45 - 7.33 (m, 6H), 7.17 (dd, J=8.5, 1.8 Гц, 1H), 6.41 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.66 (d, J=10.5 Гц, 1H), 4.35 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.19-4.02 (m, 2H),3.71 (td, J=11.3, 2.4 Гц, 1H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 143.9, 142.0, 133.4, 132.1, 128.8, 128.1, 127.8, 122.5, 115.8, 108.8, 74.0, 68.5, 55.0, 38.7, 24.1, 22.2.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₈H₁₉BrNO]⁺: 344.0645, 346.0625. Найдено: 344.0631, 346.0631.

Пример 15. Получение транс-5-(4-хлорфенил)-9-метил-3,4,4а,5,6,10b-гексагидро-2Н-пирано [3,2-с]хинолина (15)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор 4-толуидина (107.16 мг 1,0 ммоль), 4-хлорбензальдегида (140.57 мг, 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГП: CH₃CN (5:5) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I = const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (j=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и Н₂О (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукт 15 выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15: 1 до 2: 1). Выход составил 33% (103.6 мг, 0.33 ммоль).

Выделен в виде белых кристаллов, т.пл.=149-150°С, ср. с лит. [J.S. Yadav, В.V. Subba Reddy, С.R. Madhuri, G. Sabitha, LiBF4-catalyzed imino-Diels-Alder reaction: A facile synthesis of pyrano- and furoquinolines, Synthesis 2001, 7, 1065-1068] т.пл. 150-152°C. R_ƒ=0.51 (ПЭ:EtOAc = 5:1).

¹H ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.47 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.67 (d, J=10.4 Гц, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 4.10 (d, J=10.4 Гц, 1H),3.92 (s, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H),2.25 (s, 3H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.52-1.40 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 142.4, 141.2, 133.6, 131.2, 130.3, 129.3, 128.9, 127.1, 120.9, 114.5, 74.6, 68.7, 54.6, 39.3, 24.3, 22.2, 20.5.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₉H₂₁ClNO]⁺: 314.1306. Найдено: 314.1301.

Пример 16. Получение транс-5-(4-метоксифенил)-3,4,4а,5,6,10b-гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолина (16)

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор анилина (93.13 мг, 1,0 ммоль), 4-метоксибензальдегида (136.15 мг, 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГП: CH₃CN (5:5) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I = const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (J=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и Н₂О (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукт 16 выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15: 1 до 2: 1). Выход составил 26% (54.9 мг, 0.26 ммоль). Соотношение диастереомеров составило >95% транс-изомера.

Выделен в виде белых кристаллов, т.пл.=130-131°С, ср. с лит. [А.Т. Khan, D.K. Das, М.М. Khan, Ferric sulfate [Fe₂(SO₄)₃⋅хН₂О]: an efficient heterogeneous catalyst for the synthesis of tetrahydroquinoline derivatives using Povarov reaction, Tetrahedron Lett. 2011, 52, 4539-4542] т.пл. 132°C). R_ƒ=0.44 (ПЭ:EtOAc = 5:1).

¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃, δ): 7.35 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.24 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.6 Гц, 2H), 6.71 (t, J=7.4 Гц, 1H), 6.52 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.69 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.40 (d, J=2.3 Гц, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (td, J=11.0, 2.3 Гц, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 1H), 1.75- 1.58 (m, 1H), 1.57- 1.44 (m, 1H), 1.38- 1.25 (m, 1H).

¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃, δ): 159.4, 145.0, 134.5, 131.0, 129.4, 128.9, 120.8, 117.5, 114.2, 114.1, 74.8, 68.8, 55.4, 54.3, 39.1, 24.3, 22.1.

Масс-спектр высокого разрешения (ESI-TOF) m/z [M+H]⁺. Рассчитано для [C₁₉H₂₂NO₂]⁺: 296.1645. Найдено: 296.1644.

Пример 17. Получение транс- 4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (1а) и цис- 4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (1б) аналогично примеру 1 с использованием в качестве катода никелевой пластины

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и никелевым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор анилина (93.13 мг, 1,0 ммоль), бензальдегида (106.12 мг, 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГФ: CH₃CN (5:5) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I = const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 160 мин при I=20 мА, (J=6,7 мА/см²). После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и Н₂О (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукты 1а, 1б выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15: 1 до 2: 1). Выход двух диастереомеров составил 72% (181.0 мг, 0.72 ммоль). Соотношение диастереомеров составило 81:19 (транс/цис).

Пример 18. Получение транс- 4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (1а) и цис- 4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (1б) аналогично примеру 1 при плотности тока 3.3 мА/см²

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор анилина (93.13 мг, 1,0 ммоль), бензальдегида (106.12 мг, 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF₄ (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГФ: CH₃CN (5:5) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H₂O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I = const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 320 мин при I=10 мА. После этого к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и Н₂О (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукты 1а, 1б выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (ПЭ: EtOAc = от 15: 1 до 2: 1). Выход двух диастереомеров составил 48% (120.5 мг, 0.48 ммоль). Соотношение диастереомеров составило 86:14 (транс/цис).

Пример 19. Получение транс- 4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (1а) и цис- 4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (1б) аналогично примеру 1 при плотности тока 13.4 мА/см²

Неразделенная ячейка была снабжена стеклоуглеродным анодом (3 см²) и платиновым катодом (3 см²) и подключена к источнику питания постоянного тока. Раствор анилина (93.13 мг, 1,0 ммоль), бензальдегида (106.12 мг, 1,0 ммоль), p-TsOH⋅H₂O (95.0 мг, 0.5 ммоль) и фонового электролита n-Bu₄NBF_{4 (164.7 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл ТГФ : CH3CN (5:5) (примечание: после смешивания амина, альдегида и p-TsOH⋅H2O может выпадать осадок, который растворяется во время реакции) электролизовали в гальваностатических условиях (I = const) при 20-25°С при перемешивании на магнитной мешалке в течение 80 мин при I=40 мА. После этого к реакционной смеси добавляли CH2Cl2 (10 мл) и Н2О (0,3 мл). Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO3 (1 г). Раствор фильтровали, неорганический осадок промывали CH2Cl2 (10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с использованием роторного испарителя (15-20 мм рт. ст.) (температура бани примерно 30-40°С). Продукты 1а, 1б выделяли колоночной хроматографией на SiO2 (ПЭ: EtOAc = от 15: 1 до 2: 1). Выход двух диастереомеров составил 45% (113.0 мг, 0.45 ммоль). Соотношение диастереомеров составило 81:19 (транс/цис).}

Пример 20.

Испытания на фунгицидную активность соединений общей формулы I, проводили в экспериментах in vitro. [Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. Черкассы: НИИТЭХИМ. 1984. 34 с.]. Действие препаратов на радиальный рост мицелия определяли растворением композиции соединения в ацетоне (0.3%) и внесением аликвоты в картофеле-сахарозный агар при 50°С до концентрации 30 мг/л по действующему веществу. Конечная концентрация ацетона в контрольных растворах с действующими веществами составили 1%. В чашки Петри, содержащие 15 мл агаровой среды, наносили иглой культуры грибов на агаровую поверхность. Образцы выдерживали в инкубаторе при 25°С и измеряли радиальный рост через 3 суток. Процент ингибирования рассчитывали по Эбботу по отношению к необработанному контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид триадимефон в той же концентрации. Результаты испытаний представлены в таблице.

Пример 21. Получение фунгицидной композиции.

В стеклянную емкость помещают 100 мг цис-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (1б), 800 мг α-циклодекстрина, 25 мг натрий карбоксиметилцеллюлозы (NaКМЦ), добавляют 30 мл дистиллированной воды. Затем смесь помещают в У3-баню на 30 мин. до образования устойчивой суспензии следующего состава:

1. Действующее вещество цис-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (1б) - 100 мг

2. α-циклодекстрин - 800 мг

3. Натрий карбоксиметилцеллюлоза (NaКМЦ) - 25 мг

4. Дистилированная вода - 30 мл

Пример 22. Получение фунгицидной композиции

В стеклянную емкость помещают 100 мг цис-4-(тиофен-2-ил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (5б), 800 мг α-циклодекстрина, 25 мг натрий карбоксиметилцеллюлозы (NaКМЦ), добавляют 30 мл дистиллированной воды. Затем смесь помещают в УЗ-баню на 30 мин. до образования устойчивой суспензии следующего состава:

1.Действующее вещество цис-4-(тиофен-2-ил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (5б) - 100 мг

2. α-циклодекстрин - 800 мг

3. Натрий карбоксиметилцеллюлоза (NaКМЦ) - 25 мг

4. Дистилированная вода - 30 мл

Пример 23. Получение фунгицидной композиции.

В стеклянную емкость помещают 200 мг 4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолина (соотношение цис- и транс- 81:19) (1а, 1б, полученных по примеру 1), 800 мг α-циклодекстрина, 25 мг натрий карбоксиметилцеллюлозы (NaКМЦ), добавляют 30 мл дистиллированной воды. Затем смесь помещают в УЗ-баню на 30 мин. до образования устойчивой суспензии следующего состава:

1. Действующее вещество 4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин (соотношение цис- и транс- 81:19) (1а, 1б) - 200 мг

2. α-циклодекстрин - 800 мг

3. Натрий карбоксиметилцеллюлоза (NaКМЦ) - 25 мг

4. Дистилированная вода - 30 мл

Техническим результатом изобретения является создание электрохимического способа получения производных тетрагидрохинолина - гексагидрофуро[3,2-с]- и гексагидро-2Н-пирано[3,2-с]хинолинов общей формулы I, позволяющего упростить и удешевить процесс за счет использования в качестве исходных субстратов доступных соединений и исключения дополнительной стадии получения циклических эфиров енолов, повысить экологичность процесса, а также расширение ассортимента фунгицидных средств, превосходящих по фунгитоксичности эталон, известный фунгицид триадимефон (3,3-диметил-1 (1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-2-бутанон), и разработка фунгицидных композиций на основе полученных соединений общей формулы I в концентрации 0,3-25 мас. % и вспомогательных веществ, которые успешно могут быть применимы для борьбы с вредоносными грибковыми болезнями сельскохозяйственных культур, животных или человека.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных тетрагидрохинолина общей формулы (I), где R₁ = незамещенный либо замещенный фенил, где заместителем может быть низший алкил, низший алкоксил или галоген, либо R₁ = тиенил; R₂ = водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; n=1 или 2, заключающийся в том, что соответствующие замещенные анилины подвергают взаимодействию с соответствующими замещенными альдегидами и простыми эфирами в неразделенном электролизере, снабженном катодом и анодом, в гальваностатическом режиме в присутствии фонового электролита - тетрабутиламмония тетрафторбората и p-TsOH⋅H₂O в среде ацетонитрила при плотности тока в диапазоне от 3,3 до 13,4 мА/см², где в качестве анода используют, например, стеклоуглеродную пластину, а в качестве катода, например, платину или никель. Полученный при этом целевой продукт выделяют в виде двух диастереомеров. Технический результат: упрощение и удешевление процесса за счет использования в качестве исходных субстратов доступных соединений и исключения дополнительной стадии получения циклических эфиров енолов, повышение экологичности процесса получения соединения формулы (I), полезного в качестве фунгицида. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 20 пр.

1. Способ получения производных тетрагидрохинолина общей формулы:

где R₁ = незамещенный либо замещенный фенил, где заместителем может быть низший алкил, низший алкоксил или галоген, либо R₁ = тиенил; R₂ = водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; n=1 или 2, заключающийся в том, что соответствующие замещенные анилины общей формулы:

где R₂ имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с замещенными альдегидами общей формулы:

где R₁ имеет вышеуказанное значение, и простыми эфирами общей формулы:

где n имеет вышеуказанное значение, и процесс проводят в неразделенном электролизере, снабженном катодом и анодом, в гальваностатическом режиме в присутствии фонового электролита - тетрабутиламмония тетрафторбората и p-TsOH⋅H₂O в среде ацетонитрила при плотности тока в диапазоне от 3,3 до 13,4 мА/см², и полученный при этом целевой продукт выделяют в виде двух диастереомеров.

2. Способ получения производных тетрагидрохинолина общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что в качестве анода используют стеклоуглеродную пластину, а в качестве катода - платину или никель.