Схемы лечения ВИЧ-инфекций и СПИД Российский патент 2022 года по МПК A61K31/4985 A61K31/505 A61P31/18 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложены способы и композиции для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или СПИД у человека.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и ассоциированные с ней заболевания являются серьезной проблемой для здравоохранения во всем мире. Согласно оценкам, в 2014 году в мире было 37 миллионов ВИЧ-инфицированных (Global summary of the AIDS epidemic. World Health Organization. http://www.who.int/hiv/data/epi_core_july2015.png?ua=1. Дата доступа: 26 апреля 2016 г.).

Вирус иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1) представляет собой ретровирус, кодирущий три фермента, необходимые для репликации вируса: обратную транскриптазу, протеазу и интегразу. Несмотря на широкое применение и доказанную эффективность лекарственных средств, действующих на обратную транскриптазу и протеазу, особенно при их использовании в комбинации, их применимость ограничена токсичностью и развитием резистентных штаммов (Palella, et al., 1998 N. Engl. J. Med. 338:853-860; Richman, 2001 Nature 410:995-1001).

Антиретровирусная терапия (APT) направлена на максимальное подавление ВИЧ у ВИЧ-инфицированного человека и остановку прогрессирования ВИЧ-заболевания. Кроме того, частью APT является применение нескольких лекарственных средств, действующих на разные вирусные мишени, что известно как высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ). Согласно многочисленным клиническим данным, ВИЧ-вирусная нагрузка (уровень РНК) после начала APT снижается, и это снижение ВИЧ-вирусной нагрузки коррелирует со снижением риска прогрессирования СПИД и/или летального исхода, обусловленного СПИД (Murray et al., The use of plasma HIV RNA as a study endpoint in efficacy trials of antiretroviral drugs, 1999 AIDS 13(7):797-804; Marschner et al., Use of changes in plasma levels of human immunodeficiency virus type 1 RNA to assess the clinical benefit of antiretroviral therapy, 1998 J Infect Dis. 177(1):40-47; Thiebaut et al., Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment, 2000 AIDS 14(8):971-978). В свете этих данных, определение ВИЧ-вирусной нагрузки является общепринятой методикой определения ответа на лечение и, в частности, снижение ВИЧ-вирусной нагрузки является признанным маркером положительного ответа на лечение (HIV Surrogate Marker Collaborative Group, Human immunodeficiency virus type 1 RNA level and CD4 count as prognostic markers and surrogate end points: a meta-analysis, 2000 AIDS Res Hum Retroviruses, 16(12): 1123-1133). Статистически значимым изменением вирусной нагрузки является трехкратное изменение, равное изменению на 0,5 log₁₀ копий/мл. В зависимости от применяемого исследования или анализа, подавление вируса обычно определяют как вирусную нагрузку ниже уровня выявления, представляющего собой число копий РНК ВИЧ менее 20-75 копий на миллилитр (копий/мл). Подавление вируса может быть определено как число копий РНК ВИЧ менее 50 копий на миллилитр (менее 50 копий/мл) (Damond et al., Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) plasma load discrepancies between the Roche COBAS AMPLICOR HIV-1 MONITOR Version 1.5 and the Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV-1 assays, 2007 J Clin Microbiol. 45(10):3436-3438).

Согласно руководствам по лечению, опубликованным Министерством здравоохранения и социального обеспечения США, APT рекомендована всем ВИЧ-инфицированным (независимо от количества CD4-клеток) и для достижения подавления вируса необходимо применять комбинированную терапию (два или более чем два лекарственных средства из по меньшей мере двух классов лекарственных средств) (Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Доступно по адресу: http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Дата доступа: 19 апреля 2017 г. ). Фактически, стандартное лечение пациента, инфицированного ВИЧ, или пациента, у которого диагностирован СПИД, заключается в его лечении комбинацией трех или более антиретровирусных (АРВ) агентов (комбинированная антиретровирусная терапия (кАРТ)). Часто при таком лечении применяют два разных антиретровирусных агента, каждый из которых направлен на обратную транскриптазу ВИЧ («основа» ("backbone")), и по меньшей мере один дополнительный антиретровирусный агент («якорь» ("anchor")): ингибитор протеазы ВИЧ, ненуклеозидный или ненуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидный или нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, ингибитор интегразы ВИЧ, ингибитор некаталитического сайта (или аллостерический ингибитор) интегразы ВИЧ или их комбинацию.

Успехи в области высокоактивной антиретро вирусной терапии (APT) повысили эффективность лечения, выживаемость и качество жизни пациентов с ВИЧ, но такое лечение необходимо проводить пожизненно (Blanc FX, Sok Т, Laureillard D, et al. Earlier versus later start of antiretroviral therapy in HIV-infected adults with tuberculosis. N Engl J Med 2011; 365(16): 1471-81. Walensky RP, Paltiel AD, Losina E, et al. The Survival Benefits of AIDS Treatment in the United States. Journal of Infectious Diseases 2006; 194(1): 11-9). Хорошо известно, что при применении комплексных схем лечения ВИЧ пациенты часто их не соблюдают, и эта проблема является критической, поскольку может приводить к неэффективности лечения и появлению штаммов ВИЧ, резистентных ко множеству лекарственных средств.

Для некоторых пациентов удобным и разумным подходом к лечению ВИЧ-инфекции может стать инъекционная APT длительного действия (Margolis DA, Boffito М. Long-acting antiviral agents for HIV treatment. Curr Opin HIV AIDS 2015; 10(4): 246-52). В настоящее время инъекционной схемы длительного действия для пациентов с ВИЧ не существует.

В WO 2006/116764 раскрыты ингибиторы переноса цепи интегразой (ИПЦИ), применимые в лечении ВИЧ-инфекции и СПИД. Одно из раскрытых соединений, каботегравир ((3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксооксазоло[3,2-a]пиридо[1,2-d]пиразин-8-карбоксамид), соединение формулы (I), также называемое соединением (I), обладает доказанной противовирусной активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Пероральное введение каботегравира один раз в сутки продемонстрировало приемлемые профили безопасности и переносимости, длительный период полувыведения (40 часов) и малое количество лекарственных взаимодействий (Spreen W, Min S, Ford SL, et al. Pharmacokinetics, safety, and monotherapy antiviral activity of GSK1265744, an HIV integrase strand transfer inhibitor. HIV Clin Trials 2013; 14(5): 192-203. Ford SL, Gould E, Chen S, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between rilpivirine and integrase inhibitors dolutegravir and GSK1265744. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57(11): 5472-7. Spreen WR, Margolis DA, Pottage JC, Jr. Long-acting injectable antiretrovirals for HIV treatment and prevention. Curr Opin HIV AIDS 2013; 8(6): 565-71).

Рилпивирин (ЭДЮРАНТ) является сильнодействующим ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ), который утвержден для перорального приема в дозе 25 мг один раз в сутки для лечения ВИЧ-1 и имеет следующую структуру:

Длительно действующие наносуспензионные композиции каботегравира и рилпивирина для инъекций проходят клинические исследования.

В исследовании IIb фазы LATTE (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01641809) схема из двух лекарственных средств, включавшая композиции каботегравира и рилпивирина для перорального приема один раз в сутки, продемонстрировала длительное подавление вируса у субъектов, у которых вирусная нагрузка была ранее снижена до менее чем 50 копий РНК ВИЧ-1 на мл лечением каботегравиром и двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), доказав принципиальную возможность применения поддерживающей схемы из двух лекарственных средств с использованием ИПЦИ и ННИОТ (Margolis DA, Brinson СС, Smith GH, et al. Cabotegravir plus rilpivirine, once a day, after induction with cabotegravir plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (LATTE): a randomised, phase 2b, dose-ranging trial. Lancet Infect Dis 2015; 15(10): 1145-55).

Было бы желательно иметь схему, которая требует менее частого введения, тем самым предоставляя преимущество пациентам, испытывающим трудности с соблюдением схемы приема назначаемых им противовирусных лекарственных средств.

Согласно настоящему изобретению предложены способы и композиции для введения с интервалом 4 недели или более, что позволяет решить проблему несоблюдения схемы лечения пациентами.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложены способы и композиции для лечения субъекта, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, длительно действующей комбинацией каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли.

В первом аспекте согласно настоящему изобретению предложена комбинация каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении ВИЧ посредством внутримышечного введения один раз в 4 недели или реже.

В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении ВИЧ посредством внутримышечного введения один раз в 4 недели или реже.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения ВИЧ, включающий внутримышечное введение один раз в 4 недели или реже комбинации каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1. Профиль исследования LATTE-2. в/м - внутримышечно; LA - длительно действующий; PDVF - определенная протоколом вирусологическая неэффективность терапии; Q4W - один раз в четыре недели; Q8W - один раз в восемь недель; CAB - каботегравир; RPV - рилпивирин; ABC - абакавир; 3ТС - ламивудин, п/о - перорально. *У двух субъектов было отмечено несколько причин непрохождения скрининга. исследование были включены в общей сложности 310 субъектов, но один субъект отозвал согласие после процедур исходного визита и до начала лечения в рамках исследования. субъекта завершили период индукции (и прошли обследование на 1 сутки), но не перешли в период поддерживающей терапии и не были рандомизированы (по усмотрению исследователя и ввиду недостаточной эффективности). ^§На момент прекращения терапии у субъекта было подозрение на PDVF, которое было впоследствии подтверждено.

Фиг. 2. Доля субъектов с концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл (определенный FDA алгоритм одномоментного анализа) по визитам в популяции, получавшей поддерживающую терапию, и результаты, полученные с применением алгоритма одномоментного анализа на 48 неделе. НЯ - нежелательное явление; BL - исходный уровень; D - сутки; FDA - Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США; в/м - внутримышечно; ME - получавшие поддерживающую терапию; LA - длительно действующий; PDVF - определенная протоколом вирусологическая неэффективность терапии; Q4W - один раз в четыре недели; Q8W - один раз в восемь недель; W - неделя; CAB - каботегравир; RPV - рилпивирин; ABC - абакавир; 3ТС - ламивудин; п/о - перорально.

Фиг. 3. Временные профили средних концентраций после введения (А) каботегравира LA и (В) рилпивирина LA Q4W и Q8W до 48 недели. С_τ - концентрация в конце интервала введения; в/м - внутримышечно; LA - длительно действующий; РА-IC₉₀ - 90%-ая ингибирующая концентрация с поправкой на белок (protein-adjusted 90% inhibitory concentration); п/о - перорально; Q4W - один раз в четыре недели; Q8W - один раз в восемь недель; SD - стандартное отклонение; CAB - каботегравир; RPV - рилпивирин.

Фиг. 4. Сводные данные по исходам, сообщаемым субъектами, на (А) 48 неделе (поддерживающая терапия) и (В) 96 неделе. Данные основаны на наборе наблюдаемых данных по субъектам, заполнившим анкеты на 48 неделе и 96 неделе (анкета для оценки удовлетворенности лечением ВИЧ); в/м - внутримышечно; LA - длительно действующий; Q4W - один раз в четыре недели; Q8W - один раз в восемь недель; CAB - каботегравир; RPV - рилпивирин; ABC - абакавир; 3ТС - ламивудин; п/о - перорально.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

«ВИЧ» или «вирус иммунодефицита человека» означает ВИЧ-1, или ВИЧ-2, или любого их мутанта, группу, клинического изолята, подтипа или таксономическую группу.

«Взрослый» при использовании здесь означает возраст по меньшей мере восемнадцати (18) лет. Таким образом, термин «взрослый» может быть использован для обозначения субъекта в возрасте по меньшей мере 18 лет.

«Субъект(ы)», или «человек(люди)», или субъект-человек(субъекты-люди)» использованы здесь для обозначения Homo sapiens.

При использовании здесь «антиретровирусное лекарственное средство» или «АРВ лекарственное средство» означает молекулу или соединение, классифицированные как ингибитор обратной транскриптазы, протеазы и/или интегразы.

При использовании здесь «фармацевтически приемлемый» означает способный к введению субъекту без проявления нежелательных физиологических эффектов.

Например, «его фармацевтически приемлемая соль» включает сольваты, полиморфы и/или соли названного соединения.

При использовании здесь «последовательное введение» или «смежное введение» означает, что по меньшей мере две (два) из названных двух или более молекул, соединений, лекарственных средств, агентов и так далее вводят не совместно, а по очереди (одно за другим). В определенном воплощении изобретения два АРВ лекарственных средства вводят последовательно в пределах 1 часа. В определенном воплощении изобретения два АРВ лекарственных средства вводят последовательно в пределах 0,5 часа (то есть 30 минут). При использовании здесь «в пределах» означает включительно, так что «в пределах 1 часа», например, включает 1 час и периоды времени меньше 1 часа.

При использовании здесь «одновременное введение» означает что две (два) или более названных молекул, соединений, лекарственных средств, агентов и так далее вводят в одно и то же время, но не обязательно в одной композиции. Например, в одном воплощении изобретения два АРВ лекарственных средства вводят в одно и то же время, но в разных (раздельных) фармацевтических композициях (то есть не вместе). В одном воплощении изобретения «одновременно» определяют как временной интервал продолжительностью 0 минут.

Настоящее изобретение демонстрирует, что среди субъектов, у которых при пероральной терапии на основе каботегравира было достигнуто подавление вируса, перешедших на длительно действующую комбинацию каботегравира и рилпивирина, подавление вируса сохранялось в общей сложности у 90% пациентов до 96 недель инъекционного введения один раз в четыре или восемь недель, на уровнях, сопоставимых с пациентами, продолжившими получать пероральную терапию на основе каботегравира один раз в сутки, и, таким образом, отражает коренное изменение в области лечения ВИЧ, позволяя избежать неудобств, связанных с постоянным ежедневным приемом лекарственных средств.

В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения ВИЧ, включающий внутримышечное введение один раз в 4 недели или реже комбинации каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном воплощении лечение проводят один раз в месяц или в 4 недели.

В одном воплощении лечение проводят один раз в 2 месяца или в 8 недель.

В другом аспекте изобретения субъект еще не получал лечение.

В другом аспекте изобретения субъект уже получает пероральную противовирусную терапию.

В другом аспекте изобретения предложен способ модификации антиретровирусной схемы введения для субъекта, включающий:

прекращение введения субъекту первой пероральной антиретровирусной схемы; и

внутримышечное введение субъекту один раз в четыре недели или реже комбинации, включающей:

• рилпивирин или его фармацевтически приемлемую соль; и

• каботегравир или его фармацевтически приемлемую соль.

Субъект, переходящий с пероральной противовирусной схемы, может, в частности, получать терапию по схеме, включающей три лекарственных средства. В одном воплощении первая антиретровирусная схема включает:

• каботегравир; и

• два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы, в частности, абакавир и ламивудин.

В другом аспекте изобретения на момент начала лечения согласно схеме по настоящему изобретению субъект, еще не получавший терапии или переходящий со схемы пероральной лекарственной терапии, демонстрирует вирусную нагрузку не более 50 копий вирусных частиц ВИЧ-1 на мл плазмы крови (50 копий/мл или менее).

В другом аспекте изобретения после введения у субъекта отмечается подавление вируса. В одном воплощении подавление вируса состоит в вирусной нагрузке не более 50 копий РНК ВИЧ на миллилитр (менее 50 копий/мл) плазмы субъекта.

В другом воплощении субъект предпочтительно демонстрирует вирусную нагрузку не более 50 копий вирусных частиц ВИЧ-1 на мл плазмы крови (50 копий/мл или менее) после по меньшей мере 96 недель введения лекарственной формы один раз в месяц или в четыре недели или реже.

В одном воплощении лечение проводят один раз в 4 недели или в месяц, более конкретно, введение проводят один раз в 4 недели. В данном воплощении доза составляет 400 мг каботегравира и 600 мг рилпивирина с введением один раз в четыре недели. В другом воплощении 400 мг каботегравира и 600 мг рилпивирина вводят раздельно двумя инъекциями объемом 2 мл один раз в четыре недели.

В одном воплощении лечение проводят один раз в 8 недель или в 2 месяца, более конкретно, введение проводят один раз в 8 недель. В данном воплощении доза составляет 600 мг каботегравира и 900 мг рилпивирина с введением один раз в восемь недель. В другом воплощении 600 мг каботегравира и 900 мг рилпивирина вводят раздельно двумя инъекциями объемом 3 мл один раз в 8 недель.

Конкретные способы лечения по настоящему изобретению включают следующее.

Способ модификации антиретровирусной схемы введения для субъекта, включающий:

прекращение введения субъекту первой пероральной антиретровирусной схемы; и

внутримышечное введение субъекту один раз в месяц или в четыре недели комбинации, включающей:

рилпивирин или его фармацевтически приемлемую соль; и

каботегравир или его фармацевтически приемлемую соль;

где субъект демонстрирует вирусную нагрузку не более 50 копий вирусных частиц ВИЧ-1 на мл плазмы крови (50 копий/мл или менее) после по меньшей мере 96 недель введения лекарственной формы один раз в месяц или в четыре недели.

Способ модификации антиретровирусной схемы введения для субъекта, включающий:

прекращение введения субъекту первой пероральной антиретровирусной схемы; и

внутримышечное введение субъекту один раз в 2 месяца или в восемь недель комбинации, включающей:

рилпивирин или его фармацевтически приемлемую соль; и

каботегравир или его фармацевтически приемлемую соль;

где субъект демонстрирует вирусную нагрузку не более 50 копий вирусных частиц ВИЧ-1 на мл плазмы крови (50 копий/мл или менее) после по меньшей мере 96 недель введения лекарственной формы один раз в месяц или в четыре недели.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложена комбинация каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении ВИЧ описанными выше способами.

В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении ВИЧ описанными выше способами.

В одном воплощении фармацевтическая композиция содержит раздельные композиции рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли и каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении фармацевтическая композиция рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли содержит 300 мг (рилпивирина в форме свободного соединения) на мл. В одном воплощении фармацевтическая композиция каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли содержит 200 мг (каботегравира в форме свободного соединения) на мл. В одном воплощении обе композиции предназначены для внутримышечного введения.

В одном воплощении изобретения субъект инфицирован вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1).

Соединения формулы (I) могут быть представлены в форме соли.

Обычно соли по настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Соли, включенные в термин «фармацевтически приемлемые соли», относятся к нетоксичным солям соединений по данному изобретению. Обзор подходящих солей приведен в Berge et al, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

Несмотря на то, что для применения в терапии соединение по изобретению может быть введено в форме необработанного химического вещества, соединение по изобретению в качестве активного ингредиента может быть представлено в виде фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть изготовлены способами, хорошо известными в области фармацевтики, и содержать по меньшей мере одно активное соединение. Соответственно, согласно изобретению также предложены фармацевтические композиции, содержащие комбинацию каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент. Эксципиент(ы) должен(ы) быть приемлемым(и) в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредности для ее реципиента. Согласно другому аспекту изобретения также предложен способ изготовления фармацевтической композиции, содержащей агент или его фармацевтически приемлемые соли с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Фармацевтическая композиция может быть предназначена для применения в лечении и/или профилактике любых состояний, описанных здесь. Комбинация каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли может быть включена в одну композицию, или каждый из активных ингредиентов может присутствовать в своей собственной фармацевтической композиции.

Обычно комбинацию вводят в фармацевтически эффективном количестве. Фактически вводимое количество соединения будет обычно определять врач, учитывая соответствующие обстоятельства, в том числе состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, фактически вводимое соединение, возраст, массу тела и ответ отдельного пациента, выраженность симптомов у этого пациента и тому подобное. Количества, подходящие для лечения по настоящему изобретению, подробно описаны выше.

Фармацевтическая композиция предпочтительно подходит для парентерального, в частности, внутримышечного введения.

Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворенные вещества, придающие композиции изотоничность относительно крови предполагаемого реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, герметичных ампулах и флаконах, и их можно хранить в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для инъекций, предназначенные для введения непосредственно после приготовления, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Активные ингредиенты для применения в способах по изобретению могут быть использованы в комбинации посредством одновременного введения в одной фармацевтической композиции, содержащей оба соединения. Альтернативно, комбинация может быть введена одновременно по отдельности в раздельных фармацевтических композициях, каждая из которых содержит одно из соединений, последовательным образом, где, например, каботегравир или его фармацевтически приемлемую соль вводят первым (первой), а рилпивирин или его фармацевтически приемлемую соль вторым (второй), и наоборот. Подходящим образом, оба соединения вводят внутримышечно.

Комбинации могут быть представлены в форме комбинированного набора. При использовании здесь термин «комбинированный набор» или «набор» означает фармацевтическую композицию или композиции, используемые для введения комбинации по изобретению. Комбинированный набор может содержать оба соединения в одной фармацевтической композиции, или в раздельных фармацевтических композициях в одной упаковке, или в раздельных фармацевтических композициях в раздельных упаковках.

Комбинированный набор может также быть снабжен инструкцией, такой как инструкции по дозированию и введению. Такие инструкции по дозированию и введению могут представлять собой инструкции, предоставляемые врачу, например, в форме инструкции по применению лекарственного средства, или они могут представлять собой инструкции, предоставляемые врачом, такие как инструкции для пациента.

При раздельном введении комбинации последовательным образом, где одно вводят первым, а другое вторым, или наоборот, такое последовательное введение может быть близким по времени или отдаленным по времени. Например, введение другого агента через несколько минут или несколько десятков минут после введения первого агента. Удобным образом, их вводят одновременно.

МЕТОДЫ

Каботегравир и рилпивирин представляют собой антиретро вирусные лекарственные средства, разрабатываемые в форме длительно действующих композиций для инъекций. В исследовании LATTE-2 была проведена оценка длительно действующих каботегравира с рилпивирином в отношении сохранения подавляющего действия на вирус ВИЧ-1 на протяжении 96 недель.

Методы

В данном открытом рандомизированном исследовании IIb фазы (идентификатор на Clinicaltrials.gov: NCT02120352) взрослые инфицированные ВИЧ-1, еще не получавшие терапии, сначала получали каботегравир 30 мг с абакавиром/ламивудином 600/300 мг перорально один раз в сутки. Через 20 недель субъектов с РНК ВИЧ-1 в плазме менее 50 копий на мл рандомизировали 2:2:1 в группы внутримышечного введения длительно действующих каботегравира с рилпивирином с интервалами по четыре или восемь недель или продолжения перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином. Конечные точки включали долю субъектов с РНК ВИЧ-1 в плазме менее 50 копий на мл, определенную протоколом вирусологическую неэффективность терапии и проблемы безопасности на протяжении 96 недель в популяции, получавшей поддерживающую терапию.

Результаты

Из 309 субъектов, включенных в исследование, 286 были рандомизированы для периода поддерживающей терапии. Через тридцать две недели после рандомизации подавление вируса (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) сохранялось у 91% (n=51) субъектов, получавших каботегравир с абакавиром/ламивудином перорально, 94% (n=108) в группе внутримышечного введения один раз в четыре недели (+2,8% против каботегравира с абакавиром/ламивудином, 95%-ный ДИ от -5,8 до 11,5) и 95% (n=109) в группе внутримышечного введения один раз в восемь недель (+3,7% против каботегравира с абакавиром/ламивудином, 95%-ный ДИ от -4,8 до 12,2). На 96 неделе подавление вируса сохранялось у 84%, 87% и 94% субъектов, соответственно. У трех субъектов (1%) была отмечена определенная протоколом вирусологическая неэффективность терапии (внутримышечное введение один раз в восемь недель, n=2; пероральный прием, n=1). Реакции в месте инъекции были легкими (84%) или умеренными (15%) по интенсивности и редко приводили к прекращению терапии (менее 1%); наиболее частой из них была боль в месте инъекции (96%). Серьезные нежелательные явления были отмечены у 11% и 16% субъектов в группах внутримышечного введения и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, соответственно; ни одно из них не было связано с проводимой терапией.

Дизайн исследования

LATTE-2 представляет собой продолжающееся рандомизированное многоцентровое открытое исследование IIb фазы в параллельных группах, состоящее из 20-недельного периода индукции, 96-недельного периода поддерживающей терапии, дополнительного периода и периода длительного наблюдения. Исследование проводилось в 50 исследовательских центрах в Соединенных Штатах Америки, Канаде, Испании, Франции и Германии. Первый субъект прошел скрининг в апреле 2014 г., а последний субъект прошел визит 96 недели в ноябре 2016 г.

Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. У всех участников было получено письменное информированное согласие, и в каждом исследовательском центре протокол был утвержден экспертным советом организации (идентификатор на ClinicalTrials.gov: NCT02120352).

Участники исследования

В исследование могли быть включены ВИЧ-1-положительные субъекты в возрасте 18 лет и старше, получавшие предшествующую APT не более десяти дней, с РНК ВИЧ-1 при скрининге 1000 копий на мл или более и количеством CD4+ Т-клеток 200 клеток/мм³ или более. Ключевые критерии исключения включали наличие любых мутаций, ассоциированных с существенной резистентностью к антиретровирусной терапии, беременность, умеренную или тяжелую печеночную недостаточность, клинически значимый гепатит, инфекцию, вызванную вирусом гепатита В, клинически значимые отклонения лабораторных показателей, клиренс креатинина менее 50 мл/мин и необходимость постоянного приема антикоагулянтов.

Лечение, проводимое в рамках исследования

В периоде индукции субъекты, соответствующие критериям отбора, получали каботегравир 30 мг с абакавиром/ламивудином 600 мг/300 мг перорально один раз в сутки на протяжении 20 недель. Рилпивирин 25 мг один раз в сутки добавляли за четыре недели до рандомизации (-4 неделя (16 неделя периода индукции)) и продолжали его прием до первого визита инъекционного введения (1 сутки). Субъекты, которые перенесли схему периода индукции и у которых была достигнут уровень РНК ВИЧ-1 в плазме менее 50 копий на мл, отвечали требованиям перехода в период поддерживающей терапии на сутки 1. Субъектов, соответствовавших критериям отбора, рандомизировали 2:2:1 в группы получения внутримышечных инъекций один раз в четыре недели (длительно действующие каботегравир 400 мг с рилпивирином 600 мг; две инъекции объемом 2 мл) или один раз в восемь недель (длительно действующие каботегравир 600 мг с рилпивирином 900 мг; две инъекции объемом 3 мл), при условии 14-дневного окна введения, или в группу продолжения перорального приема каботегравира 30 мг с абакавиром/ламивудином один раз в сутки, на протяжении 96 недель. Длительно действующие композиции для инъекций содержали 200 мг на мл каботегравира и 300 мг на мл рилпивирина для введения двумя раздельными в/м инъекциями в среднюю ягодичную мышцу во время каждого визита введения. Как схема введения один раз в четыре недели, так и схема введения один раз в восемь недель включали начальную нагрузочную дозу каботегравира 800 мг (две инъекции объемом 2 мл). Для рандомизации субъектов, включая стратификацию по РНК ВИЧ-1 (не менее 50 копий на мл и менее 50 копий на мл) до -8 недели (то есть, через 12 недель лечения в периоде индукции), было использовано утвержденное рандомизационное программное обеспечение RandALL (версия 2.10; GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, Северная Каролина, США).

Обследования в рамках исследования

Плановые анализы проводились у всех субъектов по прошествии 32, 48 и 96 недель периода поддерживающей терапии (или при досрочном прекращении терапии).

Первичные конечные точки включали долю субъектов в популяции, получавшей поддерживающую терапию (состоявшей из рандомизированных субъектов, получивших по меньшей мере одну дозу лекарственных средств, используемых в периоде поддерживающей терапии), с РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл на 32 неделе поддерживающей терапии (с использованием алгоритма одномоментного анализа Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA)), долю субъектов с определенной протоколом вирусологической неэффективностью терапии и частоту и тяжесть нежелательных явлений и лабораторных отклонений.

Ключевые вторичные конечные точки включали долю субъектов с РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл на 48 неделе и 96 неделе поддерживающей терапии (алгоритм одномоментного анализа FDA), ФК-параметры каботегравира и рилпивирина в плазме в периоде поддерживающей терапии и оценку приемлемости схемы по результатам, сообщаемым субъектами. Определенную протоколом вирусологическую неэффективность терапии после рандомизации определяли как два следующих друг за другом результата измерения РНК ВИЧ-1 в плазме, составляющих 200 копий на мл или более. Субъекты, которые соответствовали данному определению вирусологической неэффективности терапии согласно протоколу, до получения каких-либо инъекций каботегравира с рилпивирином, прекращали участие в исследовании; субъекты, которые получили одну или более инъекций, переходили в 52-недельный период длительного наблюдения.

Степени нежелательных явлений определяли в соответствии с Таблицей определения степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей Отдела борьбы со СПИД [Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adverse and Pediatric Events] (2009).¹⁷ Критерии прекращения терапии из-за гепатотоксичности включали повышение активности аланинаминотрансферазы до значений, превышающих верхнюю границу нормы в 8 раз, в 5 раз на протяжении 14 суток или в 3 раза при повышении билирубина в 2 или более раз (прямой более 35%). Забор образцов для оценки фармакокинетики каботегравира и рилпивирина проводили на 1 сутки и на 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 25, 28, 32, 36, 40, 41, 44 и 48 неделях.

Удовлетворенность лечением оценивали с использованием анкеты для оценки удовлетворенности лечением ВИЧ (HIV Treatment Satisfaction Questionnaire, HIVTSQ). Субъекты заполняли статусную версию HIVTSQ (HIVTSQ[s]) на -16 и -4 неделях периода индукции и на 1 сутки (перед введением длительно действующих композиций) и на 8, 32, 48 и 96 неделях поддерживающей терапии или при прекращении терапии.

Статистический анализ

Для первичного анализа проводилась оценка сопоставимости противовирусного ответа (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) на 32 неделе (и повторно на 48 неделе) с использованием модели байесовской вероятности. Первичным критерием принятия решения для эффективности была более чем 90%-ная апостериорная вероятность того, что частота ответа на внутримышечное введение будет уступать частоте ответа на пероральный прием не более чем на 10%. С учетом исходных допущений, для частоты ответа в группе перорального приема предполагалось бета (23, 2) распределение (среднее, 92%; 2,5-ный/97,5%-ный процентиль, 78%/99%), а для частоты ответа в группе внутримышечного введения - неинформативное априорное распределение. Размеры выборок, составлявшие 45 субъектов в группе перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином и 90 субъектов в группах внутримышечного ведения, были выбраны для обеспечения высокой вероятности выявления снижения частоты ответа при схеме из двух длительно действующих лекарственных средств относительно перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином один раз в сутки. При предполагаемой истинной частоте ответа 82% при длительно действующих каботегравире с рилпивирином и 92% при пероральном приеме каботегравира с абакавиром/ламивудином выбранное число субъектов в группах лечения обеспечивало низкую вероятность ошибочного вывода о сопоставимости длительно действующих каботегравира с рилпивирином и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином (расчетная вероятность 0,064). Каждую длительно действующую схему оценивали в сравнении с группой перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином при первичном анализе; сопоставимость частоты противовирусного ответа при двух внутримышечных схемах оценивали как предварительно заданное ключевое вторичное сравнение. Данные по периодам индукции и поддерживающей терапии и периоду поддерживающей терапии, объединенные соответственно, анализировали по рандомизационным группам в популяции, получавшей поддерживающую терапию, в то время как данные по периоду индукции и характеристикам исследуемой популяции анализировали в популяции, начавшей получать лечение (субъекты, получившие по меньшей мере одну дозу лекарственных средств, используемых в исследовании в периоде индукции (с -20 недели до 1 суток).

Конечные точки изменения количества CD4+ клеток относительно исходного уровня и результаты, сообщаемые субъектами, анализировали с использованием данных наблюдения без замещения отсутствующих данных. Лабораторные отклонения представлены как возникшие во время лечения в периоде поддерживающей терапии, что относится к токсичности разных степеней, развившейся или усугубившейся во время лечения в периоде поддерживающей терапии относительно последней токсичности, отмеченной до даты первого введения лекарственных средств в периоде поддерживающей терапии включительно.

Фармакокинетические концентрации в плазме после введения длительно действующих каботегравира с рилпивирином анализировали с использованием данных, поддававшихся оценке, соответствовавших критериям своевременного забора образцов, за исключением образцов, на которые повлияли ошибки введения (неправильные дозы) или пероральный прием используемых лекарственных средств. Временные окна для забора образцов после внутримышечного введения были определены относительно предшествующей инъекции следующим образом: плюс/минус 0,5 часа для образцов, получаемых через два часа после введения; плюс/минус одни сутки для визитов через одну неделю после инъекции; плюс/минус двое суток для образцов, получаемых перед введением в группе введения один раз в четыре недели, образцов, получаемых через 4 и 8 недель для оценки концентрации каботегравира в группе введения один раз в восемь недель и оценки концентраций в середине цикла через четыре недели после инъекции в группе введения один раз в восемь недель; и плюс/минус четверо суток для образцов, получаемых перед введением в группе введения один раз в восемь недель (за исключением образцов, получаемых через 4 и 8 недель для оценки концентрации каботегравира, как описано выше).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Субъекты, принявшие участие в исследовании

Из 386 субъектов, у которых был проведен скрининг, в исследование были включены 309 (Фиг. 1). Большинство субъектов (91%) были мужчинами; средний возраст субъектов составил 36,6 лет. Примерно у четверти субъектов (23%) количество CD4+ клеток составляло 350 клеток/мм³ или менее, и у 19% субъектов исходное количество РНК ВИЧ-1 составляло 100000 копий на мл или более. 20-недельный период индукции завершили 288 субъектов (93%) (популяция, начавшая получать лечение). В периоде индукции терапия была прекращена в общей сложности у 21 субъекта (7%) (отзыв согласия, n=5; отсутствие эффективности, n=5; нежелательные явления, n=3; соответствие предопределенным критериям прекращения терапии из-за отклонений биохимических показателей функции печени, n=3; отклонения от протокола, n=2; невозможность дальнейшего наблюдения, n=2; решение исследователя, n=1). В период поддерживающей терапии смогли перейти в общей сложности 286 субъектов. Субъектов рандомизировали (2:2:1) в группы получения внутримышечных инъекций длительно действующих каботегравира с рилпивирином один раз в четыре недели (n=115) или один раз в восемь недель (n=115) или продолжения перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином (n=56; Таблица 1).

В периоде поддерживающей терапии участие в исследовании прекратили 14 (12%), 5 (4%) и 9 (16%) субъектов из группы введения один раз в четыре недели, группы введения один раз в восемь недель и группы перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, соответственно (Фиг. 1). Наиболее частыми причинами прекращения поддерживающей терапии были нежелательные явления (n=10 (3%)) и отзыв согласия (n=10 (3%)). Восемь из десяти субъектов, у которых поддерживающая терапия была прекращена из-за нежелательных явлений, были из группы введения один раз в четыре недели.

Эффективность

За время 20-недельного периода индукции пероральный прием каботегравира 30 мг с абакавиром/ламивудином индуцировал подавление вируса (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) у 91% субъектов на 1 сутки (20 неделя периода индукции), при этом у 90% субъектов РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл удалось достичь за первые восемь недель лечения. Один субъект соответствовал критериям определенной протоколом вирусологической неэффективности терапии (два следующих друг за другом результата измерения РНК ВИЧ-1 в плазме, составляющих 200 копий на мл или более) в результате недостаточного соблюдения схемы приема лекарственных средств, без развития резистентности во время лечения.

После рандомизации доля субъектов, у которых была достигнута первичная конечная точка эффективности (РНК ВИЧ-1 в плазме менее 50 копий на мл; алгоритм одномоментного анализа FDA), на 32 неделе составляла 94% в группе введения один раз в четыре недели, 95% в группе введения один раз в восемь недель и 91% в группе перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином (Фиг. 2; Таблица S1), что соответствует предварительно заданным критериям сопоставимости (апостериорная вероятность не меньшей эффективности свыше 90%, Таблица S2).

Различие между вариантами терапии на 32 неделе для каждой группы, получавшей длительно действующие инъекции, в сравнении с ежедневным пероральным приемом каботегравира с абакавиром/ламивудином составляла 3,7% (95%-ный ДИ от -4,8 до 12,2) для группы введения один раз в четыре недели и 2,8% (95%-ный ДИ от -5,8 до 11,5) для группы введения один раз в восемь недель. На 48 неделе сопоставимость схем была подтверждена (Таблица S2), при этом подавление вируса было достигнуто у 91%, 92% и 89% субъектов групп введения один раз в четыре недели, один раз в восемь недель и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, соответственно (Фиг. 2; Таблица S1). Через 96 недель поддерживающей терапии подавление вируса сохранялось у 87%, 94% и 84% субъектов групп введения один раз в четыре недели, один раз в восемь недель и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, соответственно (Фиг. 2; Таблица S1). Отсутствие вирусологического ответа, как определено по алгоритму одномоментного анализа FDA, было отмечено у шести субъектов (группа введения один раз в восемь недель, n=5; группа перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, n=1; Фиг. 2). Через 96 недель в группе введения один раз в четыре недели субъектов с вирусологической неэффективностью терапии отмечено не было. В сравнении с этим, через 48 недель критериям отсутствия вирусологического ответа соответствовали десять субъектов (группа введения один раз в четыре недели, n=1; группа введения один раз в восемь недель, n=8; группа перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, n=1). В группе введения один раз в восемь недель у четырех субъектов без вирусологического ответа на 48 неделе (РНК ВИЧ-1 более 50 копий на мл) подавление вируса на уровне РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл было восстановлено на 96 неделе без изменения терапии. Из пяти субъектов группы введения один раз в восемь недель без вирусологического ответа на 96 неделе, у двух было 50 копий РНК ВИЧ-1 на мл или более на 96 неделе (у одного из которых было 50 копий РНК ВИЧ-1 на мл или более на 48 неделе), у одного терапия была прекращена из-за определенной протоколом вирусологической неэффективности на 4 неделе, один отозвал согласие из-за непереносимости инъекций на 8 неделе и у одного терапия была прекращена по решению исследователя на 48 неделе при отсутствии подавления вируса (которое было впоследствии подтверждено как определенная протоколом вирусологическая неэффективность терапии). Один из двух субъектов с РНК ВИЧ-1 более 50 копий на мл на 96 неделе продолжил участие в исследовании, и на следующем плановом визите у него были отмечены уровни ВИЧ-1 менее 50 копий на мл. Субъект из группы введения один раз в четыре недели без вирусологического ответа на 48 неделе (РНК ВИЧ-1 59 копий на мл) продолжил участие в исследовании после 48 недели, и впоследствии у него было повторное подавление вируса с ВИЧ-1 менее 50 копий на мл на 96 неделе. Субъект без вирусологического ответа из группы перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином прекратил участие в исследовании в результате определенной протоколом вирусологической неэффективности терапии на 8 неделе.

К 96 неделе три рандомизированных субъекта (группа введения один раз в восемь недель, n=2 (4 неделя и 48 неделя); группа перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, n=1 (8 неделя)) соответствовали критериям определенной протоколом вирусологической неэффективности терапии. Анализ генотипа вируса у субъекта из группы перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином продемонстрировал отсутствие возникающих во время лечения мутаций, связанных с резистентностью, в генах, кодирующих вирусную обратную транскриптазу, протеазу или интегразу. Из двух субъектов из группы введения один раз в восемь недель у одного возник смешанный генотип по кодону 269 интегразы (R269R/G), который не снижал чувствительность к каботегравиру. У второго субъекта был обнаружен вирус с возникшими во время лечения мутациями обратной транскриптазы K103N, E138G и К238Т с фенотипической резистентностью к эфавиренцу, рилпивирину и невирапину и мутацией интегразы Q148R с фенотипической резистентностью к ралтегравиру, элвитегравиру и каботегравиру и сохранением чувствительности к долутегравиру.

Количество CD4+ клеток увеличилось с начала периода индукции, при этом медиана (межквартильный размах) этого увеличения составляла 226 (145-393) клеток/мм³, 239 (111-359) клеток/мм³ и 317 (214-505) клеток/мм³ у субъектов из групп введения один раз в четыре недели (n=100), введения один раз в восемь недель (n=109) и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином (n=47), соответственно, на 96 неделе периода поддерживающей терапии.

Безопасность

Нежелательные явления

За время периода индукции и поддерживающей терапии в популяции, получавшей поддерживающую терапию, нежелательные явления какой-либо степени и характера были отмечены в общей сложности у 100%, 100% и 96% субъектов групп введения один раз в четыре недели, введения один раз в восемь недель и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, соответственно (Таблица 2).

Боль в месте инъекции, наиболее частая реакция в месте инъекции (ISR), была наиболее частым нежелательным явлением в группах внутримышечного введения (группа введения один раз в четыре недели, 97%; группа введения один раз в восемь недель, 96%). Интенсивность большинства ISR была легкой (84%) или умеренной (15%), при этом медиана продолжительности симптомов составляла трое суток (Таблица S3).

Наиболее частыми нежелательными явлениями, не относящимися к ISR, были назофарингит (группа введения один раз в четыре недели, 34%; группа введения один раз в восемь недель, 30%; группа перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, 39%), диарея (группа введения один раз в четыре недели, 28%; группа введения один раз в восемь недель, 23%; группа перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, 20%) и головная боль (группа введения один раз в четыре недели, 23%; группа введения один раз в восемь недель, 25%; группа перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, 25%). Серьезные нежелательные явления возникли у 11% субъектов в каждой из групп внутримышечного введения и у 16% субъектов в группе перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, и только одно из них было связано с приемом лекарственных средств (мигрень, возникшая при пероральном приеме лекарственных средств в рамках исследования в начальном периоде индукции). В периоде поддерживающей терапии серьезные нежелательные явления возникли у 10% субъектов в каждой из групп внутримышечного введения и у 13% субъектов в группе перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином. Тем не менее, ни одно из них не было признано связанным с лечением, проводимым в рамках исследования. В периоде поддерживающей терапии нежелательные явления, которые привели к прекращению терапии, возникли у одиннадцати субъектов (4%): у восьми субъектов (7%) в группе введения один раз в четыре недели, у двух субъектов в группе введения один раз в восемь недель (2%) и у одного субъекта в группе перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином (2%). У двух субъектов (оба из группы введения один раз в восемь недель) были ISR, которые привели к прекращению терапии в течение восьми недель после начала введения. За время исследования было отмечено два летальных исхода: один в результате дорожно-транспортного происшествия у субъекта из группы перорального приема лекарственных средств в рамках исследования в начальном периоде индукции, а второй наступил после эпилептического припадка у субъекта из группы внутримышечного введения один раз в четыре недели, получавшего каботегравир на протяжении 48 недель и рилпивирин на протяжении 32 недель. Ни один летальный исход не был признан связанным с лечением, проводимым в рамках исследования.

Лабораторные отклонения

Лабораторные отклонения 3 или более высокой степени, возникшие во время лечения в периоде поддерживающей терапии, были отмечены у 29% субъектов из группы введения один раз в четыре недели, 19% субъектов из группы введения один раз в восемь недель и 21% субъектов из группы перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином. Повышение АЛТ в степени 3 или выше, возникшее во время лечения в периоде поддерживающей терапии, было отмечено у 3% субъектов из групп внутримышечного введения один раз в четыре недели и один раз в восемь недель и у 5% субъектов, принимавших каботегравир с абакавиром/ламивудином перорально. Среди субъектов, соответствовавших предопределенным критериям прекращения терапии из-за гепатотоксичности, возможное вызванное лекарственным средством повреждение печени было отмечено у двух субъектов (оба из которых принимали каботегравир с абакавиром/ламивудином перорально; у одного в периоде индукции (до рандомизации) и у одного в периоде поддерживающей терапии). В обоих случаях отклонения печеночных биохимических показателей исчезали после прекращения терапии, и у этих субъектов не возникало никаких клинических симптомов.

Фармакокинетика

На 48 неделе средние геометрические остаточные концентрации каботегравира (Со; 95%-ный доверительный интервал (ДИ)) составляли 2,58 мкг/мл (от 2,4 до 2,8 мкг/мл), 1,46 мкг/мл (от 1,3 до 1,6 мкг/мл) и 4,47 мкг/мл (от 3,9 до 5,2 мкг/мл) для групп введения один раз в четыре недели, введения один раз в восемь недель и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, соответственно, что в 16 раз, 9 раз и 27 раз превосходило 90%-ную ингибирующую концентрацию, определенную in vitro с поправкой на белок (PA-IC₉₀), составлявшую 0,166 мкг/мл против ВИЧ-1 дикого типа. Для рилпивирина средние геометрические значения С₀ (95%-ный ДИ) составляли 94,64 нг/мл (от 86,6 до 103,4 нг/мл) и 64,48 нг/мл (от 60,0 до 69,3 нг/мл) при схемах введения один раз в четыре недели и один раз в восемь недель, соответственно (Фиг. 3), что в 8 раз и 5 раз превосходило PA-IC₉₀, определенную in vitro, составлявшую 12 нг/мл против ВИЧ-1 дикого типа. За 48 недель введения было отмечено накопление рилпивирина, при этом в обеих группах наименьшие остаточные концентрации рилпивирина были отмечены после первых внутримышечных инъекций (Фиг. 3). Не наблюдалось никакой связи между концентрациями каботегравира и отсутствием вирусологического ответа на 48 неделе. У семи из девяти субъектов из группы введения один раз в восемь недель без вирусологического ответа на 48 неделе (алгоритм одномоментного анализа FDA) остаточные концентрации рилпивирина на 48 неделе (или последняя доступная остаточная концентрация до 48 недели) были в нижнем 25%-ном квартиле по всем образцам, в которых была определена концентрация рилпивирина, в то время как остаточные концентрации каботегравира были распределены по всем квартилям. Из двух субъектов группы введения один раз в восемь недель с определенной протоколом вирусологической неэффективностью терапии в периоде поддерживающей терапии до 48 недели у одного субъекта концентрация рилпивирина не поддавалась количественному определению через четыре недели после инъекции (что указывает на непреднамеренное частично внутривенное введение) без возникновения резистентности во время лечения, а у другого субъекта явной корреляции с концентрациями каботегравира или рилпивирина на момент вирусной отдачи не было. Фармакокинетику при небольшом объеме выборки образцов, полученных после 48 недели и до 96 недели, не оценивали в рабочем порядке, поэтому результаты по этим образцам не представлены.

Результаты по состоянию здоровья, сообщаемые субъектами

Во всех группах лечения были отмечены высокие уровни удовлетворенности лечением (Фиг. 4). На 96 неделе субъекты сообщали об очень высоких уровнях удовлетворенности во всех трех группах: введения один раз в четыре недели, введения один раз в восемь недель и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, по результатам заполнения опросника HIVTSQ(s), при этом 95% этих субъектов выбрали оценку 5 или 6 по 6-балльной шкале удовлетворенности. Процент субъектов, которые сообщили, что были бы высоко удовлетворены, продолжив лечение по текущей длительно действующей схеме, в обеих группах внутримышечного введения был сходным (99% или более), в то время как процент готовых продолжить пероральный прием был меньше, составляя 78%. Субъекты, у которых терапия была прекращена по какой-либо причине до 96 недели, не заполняли опросник в этой временной точке, что привело к незначительной степени искажения этих результатов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование LATTE-2 было первым исследованием, в котором проанализирована эффективность и безопасность полностью инъекционной схемы APT длительного действия из двух лекарственных средств у субъектов с инфекцией ВИЧ-1. Обе длительно действующие схемы инъекционного введения один раз в четыре недели и один раз в восемь недель сохраняли подавление вируса на уровнях, сопоставимых с ежедневной пероральной APT тремя лекарственными средствами, при этом на протяжении 96-недельного периода поддерживающей терапии случаи определенной протоколом вирусологической неэффективности терапии были отмечены у двух из 230 субъектов, получавших длительно действующую терапию. Переносимость схемы длительно действующей терапии каботегравиром с рилпивирином обычно была хорошей при отсутствии серьезных нежелательных явлений, связанных с введением лекарственных средств, и малом числе случаев прекращения терапии, связанных с нежелательными явлениями. Несмотря на высокую частоту реакций в месте инъекции, они были транзиторными, легкими или умеренными по степени выраженности и, по-видимому, не снижали высокие уровни удовлетворенности субъектов. Исследование LATTE-2 также продемонстрировало долгосрочную приемлемость длительного проведения в/м инъекций для пациентов при очень небольшом числе случаев прекращения терапии из-за реакций в месте инъекции, два субъекта (менее 1%) за 96 недель.

Применение схем введения один раз в четыре недели и один раз в восемь недель сохраняло подавление вируса у 87% и 94% субъектов, соответственно, по сравнению с 84% субъектов, принимавших каботегравир с абакавиром/ламивудином перорально. Эти результаты согласуются с многими другими исследованиями по изучению эффективности схем перехода с пероральной терапии у субъектов с подавлением вируса на исходной схеме.^18-20 В исследовании LATTE-2 при любой из длительно действующих схем было отмечено незначительное число субъектов без вирусологического ответа, как определено точным алгоритмом одномоментного анализа FDA, при этом частота отсутствия ответа в группе введения один раз в восемь недель (n=5 (4%)) была выше, чем в группе введения один раз в четыре недели (n=0). Критериям определенной протоколом вирусологической неэффективности терапии соответствовали только два субъекта из группы введения один раз в восемь недель и ни один субъект из группы введения один раз в четыре недели. У одного участника возникли хорошо охарактеризованные ННИОТ- и ИПЦИ-мутации, которые привели к снижению чувствительности. У второго участника, концентрации рилпивирина у которого не поддавались количественному определению, ННИОТ-мутаций обнаружено не было и возник смешанный генотип по кодону интегразы, не связанному с резистентностью к ИПЦИ²¹, без изменения чувствительности к каботегравиру. Профиль эффективности и отсутствие случаев вирусологической неэффективности при схеме введения один раз в четыре недели привели к выбору оптимизированной схемы введения один раз в четыре недели в продолжающихся клинических исследованиях III фазы, в то время как долгосрочное изучение схемы введения один раз в восемь недель продолжено в рамках исследования LATTE-2.

Одной из возможных проблем при применении длительно действующих инъекционных агентов является риск развития серьезных системных нежелательных явлений без возможности уменьшить воздействие этого агента. В исследовании LATTE-2 обеспечивали период перорального приема каботегравира и рилпивирина, перед введением длительно действующего каботегравира или рилпивирина, в качестве стратегии для выявления любых ранних острых проблем с безопасностью до введения длительно действующих композиций для инъекций. Реакций гиперчувствительности к лекарственным средствам в исследовании LATTE-2 отмечено не было. Стратегия вводного периода перорального приема уже была применена в исследованиях лечения ВИЧ III фазы для определения необходимости длительного вводного перорального приема. При внутримышечном введении были отмечены частые реакции в месте инъекции, но большинство из них были кратковременными и легкими и редко приводили к прекращению терапии, что согласуется с предшествующими исследованиями у здоровых взрослых людей (Spreen W, Williams Р, Margolis D, et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability with repeat doses of GSK1265744 and rilpivirine (TMC278) long-acting nanosuspensions in healthy adults. J Acquir Immune Defic Syndr 2014; 67(5): 487-92).

Высокая удовлетворенность, отмеченная субъектами в исследовании LATTE-2, показывает, что длительно действующие схемы могут стать предпочтительной альтернативой ежесуточной пероральной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов.^,23 Приемлемость и переносимость схем инъекционного введения будет важным компонентом долгосрочной успешности лечения, а высокая степень удовлетворенности лечением будет способствовать применению этих схем у пациентов, которым сложно соблюдать схемы пожизненного ежесуточного приема лекарственных средств.

Результаты исследования LATTE-2 демонстрируют высокие показатели эффективности и приемлемый профиль безопасности поддерживающей инъекционной терапии длительно действующими каботегравиром и рилпивирином у субъектов с подавлением вируса ВИЧ. Эти результаты обосновывают дальнейшее изучение введения длительно действующих каботегравира и рилпивирина один раз в месяц в качестве первой инъекционной схемы APT.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к терапии и инфекционным болезням, и предназначена для лечения ВИЧ. Способ лечения ВИЧ включает внутримышечное введение субъекту либо 400 мг каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и 600 мг рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли один раз в четыре недели или один раз в месяц двумя раздельными инъекциями объемом 2 мл, либо 600 мг каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и 900 мг рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимых один раз в 8 недель или один раз в два месяца двумя раздельными инъекциями объемом 3 мл. Также представлен способ модификации анти-ВИЧ схемы введения для субъекта, нуждающегося в этом, включающий: прекращение введения субъекту первой пероральной анти-ВИЧ схемы; и внутримышечное введение субъекту один раз в месяц или в четыре недели лекарственной формы, состоящей из 600 мг рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли в инъекции объемом 2 мл и 400 мг каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли в инъекции объемом 2 мл. Кроме того, представлен способ модификации анти-ВИЧ схемы введения для субъекта, нуждающегося в этом, включающий прекращение введения субъекту первой пероральной анти-ВИЧ схемы; и внутримышечное введение субъекту один раз в два месяца или в восемь недель лекарственной формы, состоящей из 900 мг рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли в инъекции объемом 3 мл и 600 мг каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли в инъекции объемом 3 мл. Использование группы изобретений обеспечивает безопасное и эффективное лечение ВИЧ. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 5 табл.

1. Способ лечения ВИЧ, включающий внутримышечное введение субъекту, нуждающемуся в этом, схемы введения, включающей одно из:

1) 400 мг каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и 600 мг рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимых один раз в четыре недели или один раз в месяц двумя раздельными инъекциями объемом 2 мл, или

2) 600 мг каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и 900 мг рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимых один раз в 8 недель или один раз в два месяца двумя раздельными инъекциями объемом 3 мл.

2. Способ по п. 1, где схему введения для введения проводят один раз в месяц или в 4 недели.

3. Способ по п. 2, где схему введения для введения проводят один раз в 4 недели.

4. Способ модификации анти-ВИЧ схемы введения для субъекта, нуждающегося в этом, включающий:

прекращение введения субъекту первой пероральной анти-ВИЧ схемы; и

внутримышечное введение субъекту один раз в месяц или в четыре недели лекарственной формы, состоящей из:

• 600 мг рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли в инъекции объемом 2 мл; и

• 400 мг каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли в инъекции объемом 2 мл.

5. Способ по п. 2, где схема введения представляет собой две раздельные инъекции объемом 2 мл, вводимые один раз в четыре недели.

6. Способ по п. 1, где схему введения для введения проводят один раз в 8 недель или в 2 месяца.

7. Способ по п. 6, где схему введения для введения проводят один раз в 8 недель.

8. Способ модификации анти-ВИЧ схемы введения для субъекта, нуждающегося в этом, включающий:

прекращение введения субъекту первой пероральной анти-ВИЧ схемы; и

внутримышечное введение субъекту один раз в два месяца или в восемь недель лекарственной формы, состоящей из:

• 900 мг рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли в инъекции объемом 3 мл; и

• 600 мг каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли в инъекции объемом 3 мл.

9. Способ по п. 1, где субъект демонстрирует вирусную нагрузку не более 50 копий вирусных частиц ВИЧ-1 на мл плазмы крови (50 копий/мл или менее) после по меньшей мере 96 недель лечения.

10. Способ по п. 4, где первая анти-ВИЧ схема включает:

• каботегравир; и

• два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы.

11. Способ по п. 10, где первая анти-ВИЧ схема включает:

• каботегравир; и

• абакавир и ламивудин.

12. Способ по п. 1, где субъект инфицирован ВИЧ-1.

13. Способ по п. 1, где субъект демонстрирует вирусную нагрузку не более 50 копий вирусных частиц ВИЧ-1 на мл плазмы крови (50 копий/мл или менее) до введения схемы введения.

14. Способ по п. 1, где субъект демонстрирует такое же или большее количество клеток, положительных по кластеру дифференцировки 4 (CD4+), после по меньшей мере 96 недель введения лекарственной схемы один раз в месяц или в четыре недели либо один раз в два месяца или в восемь недель, по сравнению с количеством CD4+ клеток у этого субъекта до введения лекарственной схемы.

15. Способ по п. 1, где субъект не демонстрирует мутаций вируса ВИЧ, ассоциированных с резистентностью, возникающих во время лечения, после по меньшей мере 96 недель введения лекарственной схемы один раз в месяц или в четыре недели либо один раз в два месяца или в восемь недель.