Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и предназначено для лечения вирусных инфекций.
Более конкретно, изобретение касается комбинированного противовирусного средства, обладающего активностью против ВИЧ, а именно предложены комбинации аммониевой соли 5'-аминокарбонилфосфонат-3'-азидо-3'-дезокситимидина (6НР) с эмтрицитабином (FTC) или с ламивудином (3ТС).
ВИЧ-инфекция - длительно текущая инфекционная болезнь, развивающаяся в результате инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). При ВИЧ-инфекции прогрессирует поражение иммунной системы, приводящее к состоянию, известному под названием «синдром приобретенного иммунного дефицита» (СПИД), при котором у больного развиваются «оппортунистические заболевания»: тяжелые формы инфекций, вызванных условно-патогенными возбудителями, и некоторые онкологические заболевания.
Зараженный человек остается источником инфекции пожизненно. ВИЧ-инфекция без лечения прогрессирует в течение 3-10 лет и заканчивается гибелью зараженного лица.
Разнообразие клинических проявлений ВИЧ-инфекции и возникающих на ее фоне оппортунистических заболеваний, длительное течение болезни сделало актуальным разработку лекарственных препаратов для лечения ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом. В настоящее время известны следующие группы препаратов: нуклеозидные, нуклеотидные и ненуклеозидные ингибиторы вирусной обратной транскриптазы; протеазные и интегразные ингибиторы; ингибиторы фузии. В разработке находится ряд соединений, активных в отношении других участков жизнедеятельности ВИЧ.
Наиболее широкое применение нашли нуклеозидные ингибиторы вирусной обратной транскриптазы. В их числе: зидовудин (АЗТ), ламивудин (3ТС), эмтрицитабин (FTC), диданозин (DDI), фосфазид, тенофовир (TDF) и другие.
Необходимость длительного, практически пожизненного применения препаратов приводит к токсическим проявлениям и развитию лекарственной устойчивости вируса (резистентности). По некоторым данным резистентность к зидовудину (АЗТ) развивается через 6 инфекционных циклов, к ламивудину (3ТС) - через 4 инфекционных цикла, к фосфазиду - через 10 инфекционных циклов [Machardo J. et al. Antiviral activity and resistance profile of phosphazide, a novel prodrug of AZT / Nucleosides & Nucleotides, 1999, V. 18, pp. 901-906]. Использование комбинаций противовирусных препаратов позволяет более эффективно подавлять ВИЧ за счет воздействия на разные участки вируса. Так, в некоторых исследованиях [патент RU 2139059 С1, опубл. 10.10.1999; патент RU 2331420 С2, опубл. 20.08.2008, Perez-Olmeda М. et al. In vitro analysis of synergism and antagonism of different nucleoside/nucleotide analogue combinations on the inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication / Journal of Medical Virology, 2009, V. 81, pp. 211-216] было показано, что ламивудин (3ТС) или его фторированный аналог эмтрицитабин (FTC) в сочетании с зидовудином или фосфазидом, или абакавиром, или тенофовиром либо усиливают действие второго компонента (синергический эффект), либо снижают цитотоксическое действие второго компонента, либо обладают и тем и другим из указанных свойств. Однако каждая из применяемых комбинаций имеет свои недостатки.
К недостаткам комбинации ламивудина с абакавиром можно отнести:
- развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа на абакавир [Покровский В.В. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией / Эпидемиология и инфекционные болезни, 2014, №6, 43 с.];
- отсутствие синергического эффекта [Perez-Olmeda М. et al. In vitro analysis of synergism and antagonism of different nucleoside/nucleotide analogue combinations on the inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication / Journal of Medical Virology, 2009, V. 81, pp. 211-216].
К недостаткам комбинации эмтрицитабина с тенофовиром можно отнести:
- высокую нефротоксичность и нарушение минерализации костных тканей [Покровский В.В. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией / Эпидемиология и инфекционные болезни, 2014, №6, 43 с.].
Недостатками комбинации ламивудина с зидовудином являются [Покровский В.В. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией / Эпидемиология и инфекционные болезни, 2014, №6, 43 с.]:
- токсичность, проявляющаяся в основном в развитии анемии, нейтропении и лейкопении;
- мутагенный эффект, проявляющийся в способности индуцировать генные мутации у индикаторных микроорганизмов в системе метаболической активации in vitro;
- недостаточная эффективность лечения.
К недостаткам комбинации ламивудина с фосфазидом можно отнести:
- двукратный прием препаратов, что приводит к недостаточной приверженности к терапии у пациентов и, как следствие, к не очень высокой эффективности лечения [Покровский В.В. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией / Эпидемиология и инфекционные болезни, 2014, №6, 43 с.];
- недостаточно высокий индекс селективности [Khandazhinskaya A.L. et al. 5'-Aminocarbonyl Phosphonates as New Zidovudine Depot Forms: Antiviral Properties, Intracellular Transformations, and Pharmacokinetic Parameters / Drug Metabolism and Disposition, 2009, V.37, N3, pp. 494-501].
Авторами настоящей заявки было установлено, что замена зидовудина, или абакавира, или тенофовира на аммониевую соль 5'-аминокарбонилфосфонат-3'-азидо-3'-дезокситимидина (6НР) в известных комбинациях с ламивудином или с эмтрицитабином приводит к существенному снижению токсических проявлений, характерных для этих препаратов.
Результаты доклинических испытаний показали, что такой препарат как аммониевая соль 5'-аминокарбонилфосфонат-3'-азидо-3'-дезокситимидина (6НР), в отличие от абакавира, имеет отрицательную реакцию гиперчувствительности замедленного типа [Хандажинская А.Л. и др. 5'-Фосфонаты AZT: достижения и перспективы в лечении и профилактике ВИЧ-инфекции /Acta Naturae, 2013, V. 5, N. 3, pp. 57-65].
Результаты доклинических испытаний острой токсичности на мышах линии BALB и крысах Вистар показали, что 6НР является малотоксичным препаратом [Хандажинская А.Л. и др. 5'-Фосфонаты AZT: достижения и перспективы в лечении и профилактике ВИЧ-инфекции /Acta Naturae, 2013, V.5, N.3, pp. 57-65; Galegov G.A. Nikavir (phosphazide), an antiretroviral agent: anti-hiv activity, toxicology, pharmacokinetics and some perspectives of its clinical use / Антибиотики и Химиотерапия, 2004, Т. 49, №7, с. 3-8]. Средняя летальная доза (LD50) при внутрибрюшинном введении мышам составила для 6НР ≥5 г/кг, для фосфазида 2,3 г/кг, при внутрижелудочном введении крысам - более 40 г/кг для 6НР и 13 г/кг для фосфазида.
Препарат 6НР, в отличие от зидовудина, не проявил мутагенного эффекта, проявляющегося в способности индуцировать генные мутации у индикаторных микроорганизмов в системе метаболической активации in vitro (тест Эймса) [Хандажинская А.Л. и др. 5'-Фосфонаты AZT: достижения и перспективы в лечении и профилактике ВИЧ-инфекции /Acta Naturae, 2013, V. 5, N. 3, pp. 57-65].
Также препарат 6HP не проявлял токсичности характерной для тенофовира (нефротоксичность и снижения плотности костных тканей) [Кравченко А.В. и др. Безопасность и переносимость препарата 6НР у взрослых ВИЧ-инфицированных больных, ранее не получавших АРВТ / ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия, 2015, Т.7, №4, с. 64-73].
На основании результатов определения активности обратной транскриптазы ВИЧ в МТ-4 клетках проведена оценка противовирусного действия 6НР. Было обнаружено, что индекс селективности у 6НР значительно выше, чем у азидотимидина и фосфазида [Khandazhinskaya A.L. et al. 5'-Aminocarbonyl Phosphonates as New Zidovudine Depot Forms: Antiviral Properties, Intracellular Transformations, and Pharmacokinetic Parameters / Drug Metabolism and Disposition, 2009, V. 37, N. 3, pp. 494-501].
Препарат 6HP в организме медленно генерирует зидовудин, следовательно, увеличивается время действия 6НР и появляется возможность для однократного суточного приема препарата [Сизова Н.В. и др. Высокоэффективная жидкостная хроматография для подбора оптимальных дозировок и курса лечения лекарственным препаратом 6НР группы ингибиторов обратной транскриптазы / Медицинский академический журнал, 2015, Т. 15, №4, с. 76-81].
Таким образом, низкая токсичность и однократный суточный прием комбинации, дают возможность повысить приверженность пациентов к лечению и, в конечном счете, улучшить эффективность химиотерапии ВИЧ-инфекции.
Наиболее близким к настоящему изобретению (прототипом) является комбинация фосфазида с ламивудином [патент RU 2331420 С2, опубл. 20.08.2008].
Однако, как уже отмечалось выше, недостатками данной комбинации является двукратный суточный прием, невысокая эффективность лечения и недостаточно высокий индекс селективности.
Задача настоящего изобретения состояла в разработке комбинированного средства, обладающего активностью в отношении ВИЧ-инфекции, лишенного указанных в прототипе недостатков.
Технический результат, достигаемый настоящим изобретением, заключается в расширении арсенала комбинированных противовирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, а также в повышении эффективности такого лечения.
В рамках настоящей заявки было установлено, что замена фосфазида на 6НР в известной комбинации с ламивудином приводит к достоверному росту эффективности лечения. В связи с тем, что 6НР, как и фосфазид, в организме млекопитающего генерирует зидовудин [Skoblov Y. et al. Intracellular metabolism and pharmacokinetics of 5'-hydrogenphosphonate of 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidine, a prodrug of 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidine /Antiviral Research, 2004, V. 63, N.2, pp. 107-113; Khandazhinskaya A.L. et al. 5'-Aminocarbonyl Phosphonates as New Zidovudine Depot Forms: Antiviral Properties, Intracellular Transformations, and Pharmacokinetic Parameters / Drug Metabolism and Disposition, 2009, V. 37, N. 3, pp. 494-501; Сизова H.B. и др. Высокоэффективная жидкостная хроматография для подбора оптимальных дозировок и курса лечения лекарственным препаратом 6HР группы ингибиторов обратной транскриптазы / Медицинский академический журнал, 2015, Т. 15, №4, с. 76-81], его использование в комбинации с ламивудином вместо фосфазида не должно было приводить к указанному преимуществу (повышение эффективности лечения). В клеточных экспериментах 6НР показал меньшую эффективность, чем фосфазид [Хандажинская А.Л. и др. 5'-Фосфонаты AZT: достижения и перспективы в лечении и профилактике ВИЧ-инфекции / Acta Naturae, 2013, V.5, N3, pp. 57-65], однако в клинических исследованиях эффективность 6НР оказалась выше, чем у фосфазида.
Таким образом, полученные результаты могут быть отнесены к неожиданным, предсказать которые заранее было невозможно.
Указанный технический результат достигается комбинацией для лечения ВИЧ-инфекции, которая содержит (i) аммониевую соль 5'-аминокарбонилфосфонат-3'-азидо-3'-дезокситимидина (6НР) и (ii) аналог цитидина, выбранный из эмтрицитабина (FTC) и ламивудина (3ТС), при массовом соотношении агента (i) к агенту (ii) от 250:1 до 1:250.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения массовое соотношение (i) аммониевой соли 5'-аминокарбонилфосфонат-3'-азидо-3'-дезокситимидина и (ii) эмтрицитабина или ламивудина составляет от 1:50 до 50:1, еще более предпочтительно - от 1:10 до 10:1.
Предлагаемая комбинация противовирусных средств может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель, и предпочтительно предназначена для перорального введения, например, может быть выполнена в виде таблетки или в виде капсулы, в том числе для размещения в блистерной упаковке.
Комбинация 6НР и эмтрицитабина или комбинация 6НР и ламивудина может быть предназначена для одновременного или раздельного, например, последовательного введения. Как и в прототипе, при последовательном введении промежуток времени между введением ингибиторов не должен быть слишком большим. Он может составлять от нескольких минут до 3 часов. Предпочтительным является одновременное введение. Количество 6НР, необходимое для лечения, а также выбор между эмтрицитабином и ламивудином может варьироваться в зависимости от способа введения, особенностей протекания ВИЧ-инфекции, возраста и состояния пациента, и может быть определено в каждом конкретном случае лечащим врачом. При этом используемые дозы находятся в пределах от 1 до 250 мг на кг веса в день, предпочтительно в пределах 2-100 мг/кг/день, а наиболее предпочтительно 5-50 мг/кг/день каждого ингибитора.
Технический результат также достигается набором для лечения ВИЧ-инфекции, включающим предложенную комбинацию (i) аммониевой соли 5'-аминокарбонилфосфонат-3'-азидо-3'-дезокситимидина (6НР) и (ii) аналога цитидина, выбранного из эмтрицитабина (FTC) и ламивудина (3ТС), и инструкцию по применению указанной комбинации.
Технический результат, в том числе, достигается способом лечения ВИЧ-инфекции у млекопитающего, в том числе у человека, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации 6НР с эмтрицитабином или комбинации 6НР с ламивудином.
Используемый в рамках настоящего изобретения термин «лечение» относится к облегчению симптомов конкретного расстройства у пациента или к улучшению определяемого параметра, связанного с конкретным расстройством, и может включать супрессию рецидива симптомов у бессимптомного пациента, например у такого пациента, у которого вирусная инфекция стала латентной. Лечение может включать профилактику, которая относится к предотвращению заболевания или состояния или к предупреждению появления симптомов такого заболевания или состояния у пациента.
Термин «терапевтически эффективное» означает количество агентов (i) и (ii), требующееся для облегчения состояния пациента, как это понимают практикующие врачи в области лечения СПИД и ВИЧ-инфекции. Предпочтительно, цели лечения состоят в подавлении вирусной нагрузки, восстановлении и сохранении иммунологической функции, улучшении качества жизни и уменьшении заболеваемости и смертности, связанных с ВИЧ-инфекцией.
6НР с эмтрицитабином или ламивудином могут быть использованы в терапевтических целях в виде субстанций. Однако предпочтительно введение указанных ингибиторов совместно с фармацевтически приемлемыми носителями.
В качестве фармацевтически приемлемых носителей могут быть использованы различные добавки, используемые при производстве готовых лекарственных форм (таблетки, капсулы, свечи, инфузионные растворы и др.), совместимые с другими ингредиентами препарата и не оказывающие неблагоприятное воздействие на пациента.
В силу свойств молекул 6НР, эмтрицитабина и ламивудина, особенностей механизма их воздействия на ВИЧ внутри клеток наибольший интерес представляют препараты для перорального, парентерального и ректального введения. Также препараты могут быть изготовлены любым из известных в фармацевтике способов, которые концептуально включают в себя ряд этапов: смешение и гранулирование ингибиторов с твердыми или жидкими носителями; формирование продукта в виде дискретных унифицированных лекарственных форм.
Для перорального введения могут использоваться таблетки, капсулы, растворы для приема внутрь и другие известные в фармацевтике стандартные лекарственные формы. Таблетки и капсулы могут содержать стандартные наполнители, необходимые как для технологии их изготовления, так и для достижения необходимых качественных и количественных показателей, отвечающих требованиям соответствующей фармакопеи. Примерами наполнителей могут быть лактоза, маннит, крахмалы, модифицированные крахмалы, целлюлоза и ее производные, желатин, стеариновая кислота или ее соли, увлажнители, отдушки, красители.
Пероральные жидкие препараты могут быть изготовлены либо в виде растворов (водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы и др.), либо в виде сухих продуктов, которые перед непосредственным применением подлежат разведению водой или другими растворителями.
Препараты для парентерального введения (например, для инфузий) могут быть изготовлены в виде стандартных флаконов, ампул, заполненных шприцев и др. Также лекарства должны изготавливаться в условиях стерильности и могут содержать различные консерванты, буферирующие агенты, стабилизаторы, изотонические агенты. Лиофилизованные формы перед использованием должны смешиваться с апирогенным стерильным растворителем.
Готовые лекарственные формы для ректального введения могут изготавливаться в виде суппозиториев в унифицированных формах. Также твердые формы изготавливаются, как правило, с использованием подходящего носителя путем смешения ингибитора с твердым или расплавленным носителем с последующим формованием из расплава при охлаждении.
Помимо вышеотмеченного, фармацевтические композиции могут быть изготовлены с использованием модифицированных соединений, приводящих к пролонгированному высвобождению ингибиторов внутри организма.
Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, приводимыми далее примерами.
Пример 1. Комбинированное противовирусное средство в форме таблетки
Пример 2. Набор в виде блистерной упаковки, содержащей два ряда таблеток по 10 штук разного цвета
Пример 3. Набор в виде блистерной упаковки, содержащей два ряда капсул по 10 штук разного цвета
Пример 4. Комбинированное противовирусное средство в форме раствора для инъекций
Пример 5. Комбинированное противовирусное средство в форме свечей
Пример 6. Клиническое изучение схем, содержащих 6НР и ламивудин (II фаза)
Было проведено многоцентровое, рандомизированное, частично слепое клиническое исследование II фазы по эффективности и безопасности препарата 6НР в сравнении с препаратом фосфазид на фоне стандартной терапии, состоящей из ламивудина и эфавиренза, у ВИЧ-инфицированных больных, ранее не получавших антиретровирусной терапии.
ВИЧ-инфицированные пациенты (125 человек) были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1:1 в одну из групп приема препарата 6НР (с дозами в 600 мг, 800 мг 1000 мг и 1200 мг один раз в день) или в группу сравнения, принимающую Фосфазид (Ф-АЗТ) (400 мг два раза в день). Стандартная терапия была одинаковой у всех пяти групп и включала в себя 150 мг ламивудина 2 раза в сутки и 600 мг эфавиренза один раз в день.
Период исследуемой терапии длился 24 недели. Были предусмотрены визиты на 1-й, 2-й, 4-й, 8-й, 12-й, 16-й и 24-й неделе от начала исследования для оценки параметров безопасности и эффективности проводимой терапии.
В единственном случае у пациента было отмечено нежелательное явление, связанное с применением 6НР или ламивудина и потребовавшее вывод из исследования - у пациента в группе с максимальной дозой 6НР (1200 мг) наблюдалось снижение уровня гемоглобина в крови до 75 г/л. Пациент был выведен из исследования, назначено соответствующее лечение. Тем не менее, это не оказало существенного влияния на оценку эффективности 6НР в целом. Эффективность лечения суммарно у всех групп с 6НР оказалась сопоставимой с эффективностью в группе сравнения и составила 85% и 84%, соответственно, считая на всех пациентов, или 89,5% и 87,5%, соответственно, на пациентов, закончивших терапию.
У групп с наименьшими дозами 6НР (600 мг и 800 мг в сутки) эффективность лечения оказалась значимо выше, чем у группы сравнения.
Результаты динамики лабораторных маркеров эффективности антиретровирусной терапии (количества в крови РНК ВИЧ) в группах с наименьшими дозами препарата 6НР (1 и 2 группы) приведены в таблице 1.
*с учетом всех пациентов/с учетом пациентов, завершивших исследование.
Из приведенных данных следует, что:
- для всех пациентов, завершивших исследование, значимое снижение «вирусной нагрузки» до уровня менее 50 коп/мл к 24 неделе лечения наблюдалось у 95,7% больных в 1 группе, 95,8% во 2 группе и 87,5% пациентов группы сравнения;
- количество больных с высоким уровнем РНК ВИЧ (>100000 коп/мл) до лечения составило: 5 пациентов в 1 группе и в группе сравнения и 9 пациентов во 2 группе. Через 24 недели лечения вирусная нагрузка у данных пациентов снизилась до неопределяемого уровня (менее 50 коп/мл) в 100% случаев в 1 группе и в группе сравнения и в 89% случаев во 2 группе.
Таким образом, во всех группах пациентов к 24 неделе лечения отмечалось статистически достоверное снижение «вирусной нагрузки». В целом по 4 группам эффективность не уступала эффективности в группе сравнения. Для групп с низкими дозами 6НР (600 и 800 мг) эффективность лечения была выше, чем у группы сравнения.
Через 24 недели терапии максимальные значения среднего содержания и медианы количества CD4+Т-лимфоцитов зарегистрированы у больных 1 группы. У пациентов 2-4 групп также отмечено достоверное увеличение количества CD4+Т-лимфоцитов спустя 24 недели исследования, однако прирост клеток (по сравнению с пациентами 1 группы) был менее значимым (Р<0,05-0,01).
Результаты динамики количества CD4+Т-лимфоцитов в процессе лечения и изменение их числа по сравнению с исходными значениями в группах с наименьшими дозами препарата 6НР (1 и 2 группы) и группы сравнения приведены в таблице 2.
Приведенные данные свидетельствуют об иммунологической эффективности терапевтических режимов, содержащих 6НР и ламивудин. Увеличение медианы количества CD4+Т-лимфоцитов через 24 недели лечения наблюдалось у пациентов всех групп.Максимальный результат увеличения медианы количества CD4+T-лимфоцитов (164 клетки/мкл) был отмечен у пациентов 1 группы (600 мг/сутки препарата 6НР).
Пример 7. Изучение анти-ВИЧ активности исследуемой комбинации in vitro.
Анти-ВИЧ-1 активность исследуемой комбинации изучали на высокочувствительной к вирусу иммунодефицита человека культуре клеток МТ-4. В качестве источника вируса использовали штамм ВИЧ-1899A, из коллекции вирусов ФГБУ "НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского" Минздрава России. Перевиваемые лимфобластоидные клетки человека МТ-4 из коллекции культур клеток ФГБУ " НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского" Минздрава России культивировали в среде RPMI-1640 (производства ФГБУ "НИИ Полиомиелита и вирусных энцефалитов" РАМН) с 10% сыворотки эмбрионов коров (производства ФГБУ "НИИ Полиомиелита и вирусных энцефалитов" РАМН) и 100 мкг/мл гентамицина.
К клеткам добавляли исследуемое средство и инфицировали вирусом в дозе 0,01 ТЦИД50/клетка. Инкубировали культуры клеток при 37°С в атмосфере с 5% CO2 и 98% влажностью в течении 3-6 дней.
Учет результатов проводили окрашиванием клеток с помощью тетразолиевого красителя (метод МТТ) со спектрофотометрией и световой микроскопией, по давлению накопления антигена ВИЧ р24 в культуральной жидкости инфицированных клеток, определяемого с помощью метода иммуноферментного анализа как описано в документе [Федюк Н.В. и др. Выявление и количественное определение антигенов вируса иммунодефицита человека типов 1 и 2 /Вопросф вирусологии, 1992, №3, с. 135-138].
Полученные экспериментальные данные приведены в таблицах 3-6.
Таким образом, в результате изучения анти-ВИЧ активности нуклеозидных ингибиторов 6НР, эмтрицитабина (FTC), ламивудина (3ТС) и комбинаций 6НР с FTC и 6НР с 3ТСв отношении штамма ВИЧ-1 на культуре клеток МТ-4 установлено, что сочетания 6НР и эмтрицитабина, а также 6НР и ламивудина проявляют синергизм в отношении ингибирования репродукции ВИЧ-1.
При пассировании вируса в описанных условиях установлено, что падение действующей концентрации 6НР в присутствии ламивудина или эмтрицитабина наступает на 60-70 дней позже по сравнению с использованием одного лишь 6НР. Концентрации 6НР в сравнительных опытах были идентичны.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ | 2005 |
|
RU2331420C2 |
5`-ХОЛИНФОСФАТ 3`-АЗИДО-3`-ДЕЗОКСИТИМИДИНА КАК АНТИВИРУСНЫЙ АГЕНТ | 2002 |
|
RU2293739C2 |
ПРОТИВОВИРУСНАЯ КОМБИНАЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ НУКЛЕОЗИДНЫЙ АНАЛОГ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ | 1992 |
|
RU2139059C1 |
5'-ФОСФОРСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2',3'-ДИДЕЗОКСИ-3'-ТИАЦИТИДИНА НОВЫЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ | 2007 |
|
RU2373218C2 |
ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСА ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА С ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ | 2000 |
|
RU2265439C2 |
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКЕ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ | 2016 |
|
RU2723016C2 |
ПРОИЗВОДНЫЕ 5'-H-ФОСФОНАТА 3'-АЗИДО-3'-ДЕЗОКСИТИМИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ | 2001 |
|
RU2187509C1 |
НОВЫЕ ДЕПО-ФОРМЫ ЗИДОВУДИНА И ЛАМИВУДИНА НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ | 2009 |
|
RU2430104C1 |
СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ | 2005 |
|
RU2367439C2 |
ДИНАМИЧЕСКАЯ АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ | 2020 |
|
RU2751164C1 |
Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к комбинации для лечения ВИЧ-инфекции, содержащей (i) аммониевую соль 5'-аминокарбонилфосфонат-3'-азидо-3'-дезокситимидина и (ii) аналог цитидина, выбранный из эмтрицитабина и ламивудина, при массовом соотношении агента (i) к агенту (ii) от 250:1 до 1:250; к набору, включающему указанную комбинацию и инструкцию по ее применению; а также к способу лечения ВИЧ-инфекции у млекопитающего, в том числе у человека, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества предложенной комбинации. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала комбинированных противовирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, а также повышение эффективности такого лечения. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 табл., 7 пр.
1. Комбинация для лечения ВИЧ-инфекции, содержащая (i) аммониевую соль 5'-аминокарбонилфосфонат-3'-азидо-3'-дезокситимидина и (ii) аналог цитидина, выбранный из эмтрицитабина и ламивудина, при массовом соотношении агента (i) к агенту (ii) от 250:1 до 1:250.
2. Комбинация по п. 1, характеризующаяся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
3. Комбинация по п. 1 или 2, характеризующаяся тем, что массовое соотношение агента (i) к агенту (ii) составляет от 1:50 до 50:1.
4. Комбинация по п. 1 или 2, характеризующаяся тем, что массовое соотношение агента (i) к агенту (ii) составляет от 1:10 до 10:1.
5. Комбинация по п. 1 или 2, характеризующаяся тем, что предназначена для перорального введения.
6. Комбинация по п. 5, характеризующаяся тем, что выполнена в виде таблетки, в том числе для размещения в блистерной упаковке.
7. Комбинация по п. 5, характеризующееся тем, что выполнена в виде капсулы, в том числе для размещения в блистерной упаковке.
8. Комбинация по п. 1 или 2, характеризующаяся тем, что предназначена для одновременного введения агентов (i) и (ii).
9. Комбинация по п. 1 или 2, характеризующаяся тем, что предназначена для последовательного введения агентов (i) и (ii).
10. Набор для лечения ВИЧ-инфекции, включающий комбинацию по любому из пп. 1-9 и инструкцию по применению указанной комбинации.
11. Способ лечения ВИЧ-инфекции у млекопитающего, характеризующийся тем, что включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп. 1-9.
12. Способ по п. 11, характеризующийся тем, что млекопитающим является человек.
ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ | 2005 |
|
RU2331420C2 |
СОЛИ 5'-АМИНОКАРБОНИЛФОСФОНАТА 3'-АЗИДО-3'-ДЕЗОКСИТИМИДИНА, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ СЕЛЕКТИВНЫМИ ИНГИБИТОРАМИ ПРОДУКЦИИ ВИРУСА ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА ВИЧ-1 | 2010 |
|
RU2441016C1 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2013 |
|
RU2648457C2 |
US 8716264 B2, 2014.05.06 | |||
Кравченко А.В | |||
и др | |||
Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков | 1922 |
|
SU6A1 |
ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии | |||
Устройство для закрепления лыж на раме мотоциклов и велосипедов взамен переднего колеса | 1924 |
|
SU2015A1 |
Авторы
Даты
2020-07-09—Публикация
2018-12-27—Подача