КОМБИНАЦИИ ИНГИБИТОРОВ TGFβ И ИНГИБИТОРОВ CDK ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/455 A61K31/519 A61K31/565 A61K45/06 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии для лечения рака. В частности, изобретение относится к способам лечения рака путем введения ингибитора TGFβ в комбинации с ингибитором CDK. Также описываются способы фармацевтического применения комбинации по настоящему изобретению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сигнальный путь TGFβ является новым путем в развитии рака и играет роль в модуляции иммунного ответа, а также во многих других раковых процессах, включая метастазирование и ангиогенез. Повышенная экспрессия TGFβ опухолевыми и стромальными клетками в микроокружении опухоли и активация внутриклеточной передачи сигналов, опосредованной рецептором TGFβ, наблюдаются при многих формах рака (Massague J. TGFbeta in Cancer. Cell 2008; 134(2):215-30; Neuzillet C, Tijeras-Raballand A, Cohen R, et al. Targeting the TGFß pathway for cancer therapy. Pharmacol Ther 2015; 147:22-31). Путь передачи сигнала TGFβ может активироваться при взаимодействии димерного лиганда TGFβ с его специфическими трансмембранными серин/треонинкиназными рецепторами на клеточной поверхности. Активированный лиганд TGFβ взаимодействует с рецепторами TGFβ типа II (TGFβR2), которые рекрутируют и фосфорилируют рецепторы TGFβ типа I (TGFβR1, также известными как активин-рецептороподобная киназа (ALK5)) специфически по остаткам серина и треонина (Principe DR, Doll JA, Bauer J, et al. TGF-ß: duality of function between tumor prevention and carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 2014; 106(2):djt369). В свою очередь, активированный TGFβR1 фосфорилирует SMAD2 и SMAD3, которые затем могут собираться в комплексы с SMAD4 и перемещаться в ядро, где они регулируют экспрессию целевых генов TGFβ (Massague J. TGFbeta in Cancer. Cell 2008; 134 (2): 215-30). Помимо передачи сигналов SMAD рецепторы TGFβ могут инициировать передачу сигналов, не опосредованную SMAD, что может приводить к активации разных путей, таких как пути, опосредуемые фосфоинозитид-3-киназой (PI3K), N-концевой киназой c-Jun (JNK) и киназой, регулируемой внеклеточными сигналами (P38/ERK), митоген-активируемой протеинкиназой (MAP) (Mu Y, Gudey SK, Landström M. Non-Smad signaling pathways. Cell Tissue Res 2012; 347(1):11-20).

Активация пути TGFβ в раковых клетках может индуцировать эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), при котором эпителиальные клетки теряют свою апико-базальную полярность и способность к межклеточной адгезии, становясь активно мигрирующими мезенхимальными клетками, что приводит к метастазированию. Помимо миграции и метастазирования опухолевых клеток EMT также связан с уклонением опухолевых клеток от иммунного надзора (Akalay I, Janji B, Hasmim M, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition and autophagy induction in breast carcinoma promote escape from T-cell-mediated lysis. Cancer Res 2013; 73(8):2418-27). TGFβ является мощным иммунодепрессантом, направленным как на врожденный, так и на приобретенный иммунитет, действуя на дендритные клетки, макрофаги, естественные клетки-киллеры и CD4+ и CD8+ Т-клетки. С другой стороны, TGFβ играет ключевую роль в стимуляции дифференцировки иммуносупрессивных регуляторных T-клеток (Treg) и миелоидных супрессорных клеток (MDSC) (Akalay I, Janji B, Hasmim M, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition and autophagy induction in breast carcinoma promote escape from T-cell-mediated lysis. Cancer Res 2013; 73(8):2418-27).

Пути TGFβ играют ключевую роль в прогрессировании широкого спектра опухолей и развитии у них устойчивости к терапии (Neuzillet C, Tijeras-Raballand A, Cohen R, et al. Targeting the TGFß pathway for cancer therapy. Pharmacol Ther 2015; 147:22-31; Colak S, Ten Dijke P. Targeting TGF-ß signaling in cancer. Trends in Cancer 2017; 3(1):56-71). Высокие уровни сигнатуры TGFβ и экспрессии гена ЕМТ можно обнаружить в разных опухолях (Mak MP, Tong P, Diao L, et al. A Patient-Derived, Pan-Cancer EMT Signature Identifies Global Molecular Alterations and Immune Target Enrichment Following Epithelial-to-Mesenchymal Transition. Clin Cancer Res 2016; 22(3):609-20).

TGFβ является важным регулятором микроокружения опухоли, индуцируя экспрессию белков внеклеточного матрикса (ЕСМ) и подавляя экспрессию хемокинов и цитокинов, необходимых для инфильтрации опухоли Т-клетками, что приводит к образованию реактивной стромы с плотным ЕСМ и фенотипом инфильтрата, не содержащего Т-клеток, с перитуморальной или стромальной локализацией Т-клеток (Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The Where, the When, and the How of Immune Monitoring for Cancer Immunotherapies in the Era of Checkpoint Inhibition. Clin Cancer Res 2016; 22(8):1865-74).

Соединение 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамид (также называемое "PF-06952229") или "PF-'2229") представляет собой мощный и селективный ингибитор TGFβ (трансформирующий фактор роста бета), имеющий структуру:

PF-06952229 и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в международной публикации № WO2015/103355 и патенте США № 10030004. Содержание каждой из приведенных выше ссылок полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

Циклинзависимые киназы (CDK) представляют собой важные клеточные ферменты, которые играют ключевую роль в регуляции деления и пролиферации эукариотических клеток. Каталитические субъединицы циклин-зависимой киназы активируются регуляторными субъединицами, известными как циклины. Идентифицировано по меньшей мере шестнадцать циклинов млекопитающих (Johnson DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312). Циклин B/CDK1, циклин A/CDK2, циклин E/CDK2, циклин D/CDK4, циклин D/CDK6 и, вероятно, другие гетеродимеры являются важными регуляторами развития клеточного цикла. Другие функции гетеродимеров циклин/CDK включают регуляцию транскрипции, репарацию ДНК, дифференциацию и апоптоз (Morgan DO. Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291).

Было продемонстрировано, что ингибиторы циклин-зависимой киназы можно использовать для лечения рака. Показано, что повышенная активность или временная аномальная активация циклин-зависимых киназ приводит к развитию опухолей у человека, причем развитие опухолей у человека обычно связано с изменениями либо самих белков CDK, либо их регуляторов (Cordon-Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545-560; Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-20; Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin-dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108). Кроме того, описаны амплификация регуляторных субъединиц CDK и циклинов, а также мутации, генные делеции или транскрипционный сайленсинг эндогенных ингибиторов CDK (Smalley et al. Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin-dependent kinase-4 overexpression. Cancer Res (2008) 68: 5743-52).

В настоящие время проводят клинические испытания ингибиторов CDK4/6 палбоциклиба, рибоциклиба и абемациклиба для лечения рака молочной железы и других видов рака в виде отдельных средств или в комбинации с другими терапевтическими средствами. Палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб одобрены для лечения гормон-рецептор (HR)-положительного, рецептор эпидермального фактора роста человека 2 (HER2)-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с ингибиторами ароматазы, такими как летрозол, в качестве терапии первой линии, и с фулвестрантом в качестве терапии второй или более поздних линий у некоторых пациентов (O’Leary et al. Treating cancer with selective CDK4/6 inhbitors. Nature Reviews (2016) 13:417-430). Хотя ингибиторы CDK4/6 характеризуются значительной клинической эффективностью при ER-положительном метастатическом раке молочной железы, как и ингибиторы других киназ, их эффективность может ухудшаться со временем из-за развития первичной или приобретенной устойчивости.

Сверхэкспрессия CDK2 связана с аномальной регуляцией клеточного цикла. Комплекс циклин E/CDK2 играет важную роль в регуляции перехода G1/S, биосинтеза гистонов и удвоения центросом. Прогрессирующее фосфорилирование Rb комплексами циклин D/Cdk4/6 и циклин E/Cdk2 приводит к высвобождению фактора транскрипции G1, E2F, и способствует вступлению в S-фазу. Активация циклина A/CDK2 во время ранней S-фазы способствует фосфорилированию эндогенных субстратов, которые обеспечивают репликацию ДНК и инактивацию E2F, завершая S-фазу (Asghar et al. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy, Nat. Rev. Drug. Discov. 2015; 14(2): 130-146). Сверхэкспрессия циклина E, регуляторного циклина CDK2, часто наблюдается при раке. Амплификацию или сверхэкспрессию циклина E долгое время связывали с плохими прогнозами при раке молочной железы (Keyomarsi et al., Cyclin E and survival in patients with breast cancer. N Engl J Med. (2002) 347:1566-75). Сверхэкспрессия циклина E2 (CCNE2) связана с развитием эндокринной резистентности в клетках рака молочной железы, а ингибирование CDK2, как описано, восстанавливает чувствительность к тамоксифену или ингибиторам CDK4 клеток, резистентных к тамоксифену и экспрессирующих CCNE2 на повышенном уровне (Caldon et al., Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells. Mol. Cancer Ther. (2012) 11:1488-99; Herrera-Abreu et al., Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer, Cancer Res. (2016) 76: 2301-2313). Описано, что амплификация циклина E также способствует развитию устойчивости к трастузумабу при раке молочной железы HER2+ (Scaltriti et al. Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients, Proc Natl Acad Sci. (2011) 108: 3761-6). Сообщается также, что сверхэкспрессия циклина E играет важную роль в развитии базально-подобного и трижды отрицательного рака молочной железы (TNBC), а также воспалительного рака молочной железы. (Elsawaf & Sinn, Triple Negative Breast Cancer: Clinical and Histological Correlations, Breast Care (2011) 6:273-278; Alexander et al., Cyclin E overexpression as a biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer, Oncotarget (2017) 8: 14897-14911).

Палбоциклиб, или 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он (также называемый PD-0332991), является мощным и селективным ингибитором CDK4 и CDK6, имеющим следующую структуру:

Палбоциклиб описан в WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, page 172 (2013). Палбоциклиб и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в международной публикации WO 2003/062236 и в патентах США №№ 6936612, 7208489 и 7456168; международной публикации WO 2005/005426 и патентах США №№ 7345171 и 7863278; международной публикации WO 2008/032157 и патенте США № 7781583; и международной публикации WO 2014/128588. Содержание каждой из приведенных выше ссылок полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

PF-06873600, или 6-(дифторметил)-8-((1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил)-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он, является мощным и селективным ингибитором CDK2, CDK4 и CDK6, имеющим следующую структуру:

PF-06873600 раскрыт в международной публикации WO 2018/033815, опубликованной 22 февраля 2018 г. Содержание этой ссылки полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

Хотя клиническая эффективность селективного ингибитора CDK4/6 палбоциклиба при раке молочной железы доказана (DeMichele A, Clark AS, Tan KS, et al. CDK 4/6 inhibitor palbociclib (PD-0332991) in Rb+ advanced breast cancer: phase II activity, safety, and predictive biomarker assessment. Clin Cancer Res 2015; 21(5):995-1001; Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. New Engl J Med 2016; 375(20):1925-36; Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17(4):425-39), после первоначального клинического эффекта может развиться приобретенная устойчивость к палбоциклибу (Knudsen Erik S., Witkiewicz Agnieszka K., The Strange Case of CDK4/6 Inhibitors: Mechanisms, Resistance, and Combination Strategies. Trends Cancer 2017; 3(1):39-55). В доклинических исследованиях обработка опухолевых клеток палбоциклибом индуцирует экспрессию сигнатуры генов TGFβ и EMT, увеличивая инвазивность опухолевых клеток.

В медицине существует потребность в усовершенствованных сочетанных методах лечения рака молочной железы, в том числе рака молочной железы, устойчивого к ингибиторам CDK, кроме того, для улучшения результатов лечения требуется разработка новых сочетанных режимов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Каждый из описанных ниже вариантов осуществления может быть объединен с любым другим вариантом осуществления, описанным в данном документе, не являющимся несовместимым с вариантом осуществления, с которым он объединен. Кроме того, каждый из описанных здесь вариантов осуществления включает в свой объем фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в данном документе. Соответственно, фраза "или его фармацевтически приемлемая соль" подразумевается при описании всех раскрытых здесь соединений.

Описанные здесь варианты осуществления относятся к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, такого количества ингибитора TGFβ и такого количества ингибитора CDK, которые, вместе взятые, обеспечивают эффективное лечение указанного рака. Другие аспекты данного варианта осуществления включают введение третьего компонента, который представляет собой ингибитор ароматазы или фулвестрант.

Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, синергического количества ингибитора TGF в комбинации с ингибитором CDK. Другие аспекты данного варианта осуществления включают в себя введение третьего компонента, который представляет собой ингибитор ароматазы или фулвестрант.

Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK, используемому для лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. Другие аспекты данного варианта осуществления включают в себя введение третьего компонента, который представляет собой ингибитор ароматазы или фулвестрант.

Некоторые варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к применению ингибитора TGFβ и ингибитора CDK в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. Другие аспекты данного варианта осуществления включают в себя использование третьего компонента, который представляет собой ингибитор ароматазы или фулвестрант.

Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK, используемой для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической. Другие аспекты данного варианта осуществления включают в себя комбинации, которые также содержат третий компонент, который представляет собой ингибитор ароматазы или фулвестрант.

Некоторые варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к применению синергических количеств ингибитора TGFβ и ингибитора CDK в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. Другие аспекты данного варианта осуществления включают в себя использование третьего компонента, который представляет собой ингибитор ароматазы или фулвестрант.

В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор TGFβ выбран из группы, состоящей из галунисертиба, LY2109761, SB525334, SP505124, GW788388, LY364947, RepSox, SD-208, вактосертиба, LY3200882 и 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229) или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор TGFβ представляет собой 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамид (PF-06952229) или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор CDK представляет собой ингибитор CDK4/6 или ингибитор CDK2/4/6.

В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор CDK представляет собой ингибитор CDK4/6.

В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор CDK4/6 выбран из группы, состоящей из абемациклиба, рибоциклиба и палбоциклиба, или их фармацевтически приемлемых солей.

В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор CDK представляет собой ингибитор CDK2/4/6.

В некоторых вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор CDK2/4/6 представляет собой 6-(дифторметил)-8-((1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил)-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он ("PF-06873600") или его фармацевтически приемлемую соль.

Описанные здесь варианты осуществления относятся к способу лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил))-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и некоторого количества палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают эффективное лечение рака молочной железы.

Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, комбинации синергических количеств 4-(2-(5-хлор-2-хлор-2)-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли.

Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы.

Некоторые варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к применению 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы.

Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической.

Некоторые варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к применению синергических количеств 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ила)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы.

Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где введение ингибитора CDK осуществляют в нестандартном клиническом режиме дозирования.

Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению ингибитора TGFβ и ингибитора CDK в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где введение ингибитора CDK осуществляют в нестандартном клиническом режиме дозирования.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартный клинический режим дозирования включает в себя введение нестандартной клинической дозы.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартная клиническая доза представляет собой низкую дозу ингибитора CDK.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартный клинический режим дозирования представляет собой нестандартный режим дозирования.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартный режим дозирования представляет собой режим непрерывного введения ингибитора CDK.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор CDK представляет собой ингибитор CDK4/6.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению ингибитор TGFβ представляет собой 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамид (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемую соль, а ингибитор CDK представляет собой палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль.

Описанные здесь варианты осуществления относятся к способу лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил))-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и некоторого количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, где указанные количества вместе обеспечивают эффективное лечение рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы.

Другие описанные здесь варианты осуществления относятся к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида ("PF-06952229"), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования.

Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к применению 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартный клинический режим дозирования включает в себя введение нестандартной клинической дозы.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартная клиническая доза представляет собой низкую дозу палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению низкая доза палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, составляет примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг один раз в сутки.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению низкая доза палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, составляет примерно 75 мг один раз в сутки.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению низкая доза палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, составляет примерно 100 мг один раз в сутки.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартный клинический режим дозирования представляет собой нестандартную схему введения лекарственного средства.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартная схема введения лекарственного средства представляет собой схему непрерывного введения палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению схема непрерывного введения палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, включает в себя полный цикл продолжительностью 21 день.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению схема непрерывного введения палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, включает в себя полный цикл продолжительностью 28 дней.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартная схема введения лекарственного средства включает введение палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, один раз в день в течение 14 дней подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении.

В вариантах осуществления способа или применения по настоящему изобретению нестандартная клиническая схема введения лекарственного средства включает введение примерно 75 мг палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, один раз в день в течение 14 дней подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении.

Описанные здесь варианты осуществления относятся к способу лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и некоторого количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, где указанные количества вместе обеспечивают эффективное лечение рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы.

Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования.

Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к применению 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования.

Описанные здесь варианты осуществления относятся к синергической комбинации

(a) ингибитора TGF; и

(b) ингибитора CDK.

Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к синергической комбинации

(a) ингибитора TGF; и

(b) ингибитора CDK,

где компонент (а) и компонент (b) оказывают синергическое действие.

Другие варианты осуществления относятся к фармацевтической композиции ингибитора TGF и фармацевтической композиции ингибитора CDK для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы.

В вариантах осуществления комбинации по настоящему изобретению TGF представляет собой 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамид (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемую соль.

В вариантах осуществления комбинации по настоящему изобретению ингибитор CDK представляет собой ингибитор CDK4/6.

В вариантах осуществления комбинации по настоящему изобретению ингибитор CDK 4/6 выбран из группы, состоящей из абемациклиба, рибоциклиба и палбоциклиба, или их фармацевтически приемлемых солей.

В вариантах осуществления комбинации по настоящему изобретению ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль.

В вариантах осуществления комбинации по настоящему изобретению ингибитор TGF представляет собой 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамид (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемую соль, а ингибитор CDK представляет собой палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 показаны кривые выживаемости мышей, несущих опухоль CT26, которые получают носитель, PF-0332991, PF-06873600, PF-06952229, комбинацию PF-06952229 и PD-0332991, или комбинацию PF-06952229 и PF-06873600.

На фиг. 2 показан объем опухоли у модели сингенной опухоли CT26 на 17 день после обработки носителем, PF-06952229, PF-0332991, PF-06783600, комбинацией PF-06952229 и PD-0332991, или комбинацией PF-06952229 и PF-06783600. Показано, что указанные комбинации усиливают ингибирование роста опухоли.

На фиг. 3 показан объем опухоли у модели опухоли рака молочной железы MCF-7 ER+ на 21 день после обработки носителем, PF-06952229, PF-0332991 и комбинацией PF-06952229 и PD-0332991. Показано, что указанная комбинация усиливает ингибирование роста опухоли.

На Фигуре 4 показан объем опухоли у модели опухоли рака молочной железы MCF-7 ER+ на 21 день после обработки носителем, PF-06952229, комбинацией PF-0332991 и фулвестранта, а также комбинацией PF-06952229, PD-0332991 и фулвестранта. Показано, что указанные комбинации усиливают ингибирование роста опухоли.

На фиг. 5 показаны результаты дополнительного введения ингибитора TGFβ PF-06952229 мышам, ранее получавшим ингибитор CDK4/6 палбоциклиб или палбоциклиб+фулвестрант в течение 21 дня, с указанием тенденции к усилению ингибирования роста опухоли у модели рака молочной железы ксенотрансплантата MCF7 ER+ на 66 день после начала лечения.

На фиг. 6 показано, что введение комбинации ингибитора TGFβ PF-06952229 и ингибитора CDK4/6 палбоциклиба (PD-0332991) + фулвестрант в течение 21 дня приводит к усилению ингибирования pSMAD2 у ксенотрансплантатной модели рака молочной железы MCF7 ER+.

На фиг. 7 показано, что введение комбинации ингибитора TGFβ PF-06952229 и ингибитора CDK4/6 палбоциклиба (PD-0332991) + фулвестрант в течение 21 дня приводит к усилению ингибирования pS807/811 Rb у ксенотрансплантатной модели рака молочной железы MCF7 ER+.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение можно легче понять с помощью нижеследующего подробного описания предпочтительных вариантов осуществления изобретения и включенных в него примеров. Следует понимать, что используемая здесь терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Кроме того, следует понимать, что, если здесь не указано иное, используемая терминология имеет свое традиционное значение, известное в соответствующей области техники.

В контексте настоящего описания, если не указано иное, форма единственного числа включает в себя отнесение ко множественному числу. Например, термин "вспомогательное вещество" может относится к одному или нескольким вспомогательным веществам.

Термин "примерно", используемый здесь в применении к изменению численно определенного параметра (например, дозы ингибитора TGFβ или ингибитора CDK), означает, что величина параметра может варьировать в пределах 10% ниже или выше числового значения, указанного для этого параметра. Например, доза, составляющая примерно 5 мг, может варьировать от 4,5 мг до 5,5 мг.

Упоминаемые здесь термины, такие как, без ограничения, "средство", "компонент", "композиция", "соединение", "вещество", "средство направленного действия", "терапевтическое средство направленного действия" и "терапевтическое средство", могут использоваться как взаимозаменяемые для обозначения соединений по настоящему изобретению, в частности ингибитора TGFβ и ингибитора CDK.

В данном документе могут использоваться следующие сокращения: DMSO (диметилсульфоксид); FBS (фетальная телячья сыворотка); RPMI (Мемориальный институт Розуэлла Парка); mpk (мг/кг или мг лекарственного средства на кг массы тела животного); и масс./масс. (массовое соотношение).

Циклинзависимые киназы (CDK) и родственные серин/треониновые киназы являются ключевыми клеточными ферментами, которые выполняют жизненно-важные функции по регулированию деления и пролиферации клеток. Ингибиторы CDK включают в себя ингибиторы Pan-CDK, действие которых направлено на широкий спектр CDK, или селективные ингибиторы CDK, действие которых направлено на конкретные CDK. Активность ингибиторов CDK может быть направлена, помимо CDK, против других мишеней, таких как Aurora A, Aurora B, Chk1, Chk2, ERK1, ERK2, GST-ERK1, GSK-3α, GSK-3β, PDGFR, TrkA и VEGFR. Ингибиторы CDK включают, без ограничения, абемациклиб, альвоцидиб, динациклиб, палбоциклиб, рибоциклиб, трилациклиб, лероциклиб, росковитин, AT7519, AZD5438, BMS-265246, BMS-387032, BS-181, JNJ-7706621, K03861, MK-8776, P276-00, PHA-793887, R547, RO-3306 и SU 9516. Примеры ингибиторов Pan-CDK включают, без ограничения, альвоцидиб, динациклиб, росковитин, AT7519, AZD5438, BMS-387032, P276-00, PHA-793887, R547 и SU 9516. Неограничивающим примером ингибитора CDK1 является RO-3306. Примеры ингибиторов CDK2 включают, без ограничения, K03861 и MK-8776. Примеры ингибиторов CDK1/2 включают, без ограничения, BMS-265246 и JNJ-7706621. Примеры ингибиторов CDK4/6 включают, без ограничения, абемациклиб, рибоциклиб и палбоциклиб. Неограничивающим примером ингибитора CDK7 является BS-181.

В одном из вариантов осуществления ингибиторы CDK4/6 по настоящему изобретению включают палбоциклиб. Если не указано иное, в данном документе палбоциклиб (также именуемый здесь "палбо" или "Палбо") относится к 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ону, или его фармацевтически приемлемой соли.

Некоторые варианты осуществления относятся к фармацевтически приемлемым солям описанных здесь соединений. Фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений включают их кислотно-аддитивные и основно-аддитивные соли.

Некоторые варианты осуществления также относятся к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям описанных здесь соединений. Подходящие кислотно-аддитивные соли получают с использованием кислот, которые образуют нетоксичные соли. Неограничивающие примеры подходящих кислотно-аддитивных солей, т.е. солей, содержащих фармакологически приемлемые анионы, включают, без ограничения, ацетаты, кислые цитраты, адипаты, аспартаты, бензоаты, безилаты, бикарбонаты/карбонаты, бисульфаты/сульфаты, битартраты, бораты, камсилаты, цитраты, цикламаты, эдисилаты, эзилаты, этансульфонаты, формиаты, фумараты, глюцепаты, глюконаты, глюкуронаты, гексафторфосфаты, гибензаты, гидрохлориды/хлориды, гидробромиды/бромиды, гидроиодиды/йодиды, изетионаты, лактаты, малаты, малеаты, малонаты, мезилаты, метансульфонаты, метилсульфаты, нафтилаты, 2-напсилаты, никотинаты, нитраты, оротаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, фосфаты/гидрофосфаты/дигидрофосфаты, пироглутаматы, стеоглутаматы, таннаты, тартраты, п-толуолсульфонаты, тозилаты, трифторацетаты и ксинофоаты.

Другие варианты осуществления относятся к основно-аддитивным солям описанных здесь соединений. Подходящие основно-аддитивные соли получают с использованием оснований, которые образуют нетоксичные соли. Неограничивающие примеры подходящих основных солей включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.

Описанные здесь соединения, которые являются основными по природе, способны образовывать большое количество солей с разными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей описанных здесь основных соединений, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, например соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, лактаты, салицилаты, цитраты, кислые цитраты, тартраты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, гентизинаты, фумараты, глюконаты, глюкуронаты, сахараты, формианаты, бензоаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и памоаты [т.е. 1,1’-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоаты)]. Описанные здесь соединения, которые содержат основной фрагмент, такой как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с разными аминокислотами помимо упомянутых выше кислот.

Химические основания, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей описанных здесь соединений, которые являются кислыми по природе, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, без ограничения, соли, содержащие фармакологически приемлемые катионы, такие как катионы щелочных металлов (например, калий и натрий) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальций и магний), аддитивные соли аммония или водорастворимых аминов, таких как N-метилглюкамин (меглумин), а также соли низшего алканоламмония и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.

Также можно получить гемисоли кислот и оснований, например, гемисульфаты и кальциевые гемисоли.

Обзор подходящих солей можно найти в Справочнике по фармацевтическим солям: свойства, выбор и применение, Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей описанных здесь соединений известны специалистам в данной области.

Термин "сольват" используется в данном документе для обозначения молекулярного комплекса, содержащего описанное здесь соединение и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, воды и этанола.

Описанные здесь соединения могут существовать в несольватированной и сольватированной формах. Соответственно, некоторые варианты осуществления относятся к гидратам и сольватам описанных здесь соединений.

Описанные здесь соединения, содержащие один или несколько асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если описанное здесь соединение содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможно существование геометрических цис/транс (или Z/E)-изомеров. Если структурные изомеры способны взаимопревращаться с низким энергетическим барьером, может возникать таутомерная изомерия («таутомерия»). В описанных здесь соединениях, содержащих, например, иминогруппу, кетогруппу или оксимную группу, может существовать протонная таутомерия, а в соединениях, которые содержат ароматический фрагмент, может присутствовать так называемая валентная таутомерия. В одном соединении может существовать несколько типов изомерии.

Соединения вариантов осуществления, описанных в данном документе, включают все стереоизомеры (например, цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры описанных здесь соединений (например, R- и S-энантиомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров. Хотя все стереоизомеры входят в объем формулы изобретения, специалистам в данной области известно, что конкретные стереоизомеры могут быть предпочтительными.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения могут существовать в нескольких таутомерных формах, включающих енольную и иминную форму, а также кето- и енаминную форму, а также их геометрические изомеры и их смеси. Все такие таутомерные формы включены в объем вариантов осуществления настоящего изобретения. В растворе таутомеры существуют в виде смесей таутомерных наборов. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Даже если описан один таутомер, варианты осуществления настоящего изобретения включают все таутомеры соединений по настоящему изобретению.

В объем вариантов осуществления настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы описанных здесь соединений, в том числе соединений, имеющих более одного типа изомерии, а также их смеси. Кроме того, включены кислотно-аддитивные или основные соли, в которых противоион является оптически активным, например d-лактат или l-лизин, или рацемическим, например dl-тартрат или dl-аргинин.

Варианты осуществления настоящего изобретения также включают атропоизомеры описанных здесь соединений. Атропоизомеры представляют собой соединения, которые можно разделить на изомеры вследствие затруднения вращения.

Цис/транс-изомеры можно разделить обычными методами, хорошо известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.

Традиционные методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемической соли или рацемического производного) с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Альтернативно рацемат (или рацемический предшественник) можно подвергнуть взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, таким как спирт, или, если описанное здесь соединение содержит кислотный или основной фрагмент, основание или кислота, например, 1-фенилэтиламин или винная кислота. Полученную смесь диастереомеров можно разделить методом хроматографии и/или фракционной кристаллизации, после чего один или оба диастереоизомера можно превратить в соответствующий чистый энантиомер (энантиомеры) с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области.

Если не указано иное, в данном описании термин "лечение" относится к обеспечению обратного развития, облегчению, подавлению развития или предотвращению заболевания или состояния, к которому применяется данный термин, или одного или нескольких симптомов такого заболевания или состояния. Если не указано иное, термин "лечение", используемый здесь, относится к акту лечения в рамках определенного выше термина "лечение".

"Пациент", подлежащий лечению в соответствии с данным изобретением, включает любое теплокровное животное, такое как, без ограничения, человек, обезьяна или другой примат низшего порядка, лошадь, собака, кролик, морская свинка или мышь. Например, пациент может представлять собой человека. Специалисты в области медицины легко могут идентифицировать отдельных пациентов, страдающих раком молочной железы, в частности HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, и нуждающихся в лечении.

Термин "распространенный", используемый в данном документе в применении к раку молочной железы, относится к местно-распространенному (неметастатическому) заболеванию и метастатическому заболеванию. Местно распространенная форма рака молочной железы, при лечении которой можно достигнуть полного излечения, и метастатическое заболевание, которое не поддается полному излечению, включены в объем термина "распространенный рак молочной железы", используемого в настоящем описании. Специалисты в данной области могут распознать и диагностировать распространенный рак молочной железы у пациента.

Термин "продолжительность ответа" в целях настоящего изобретения относится к промежутку времени от документально подтвержденного ингибирования роста модели опухоли в результате лечения лекарственным средством до достижения восстановленной скорости роста, подобной скорости роста до лечения.

Термин "вспомогательное вещество" используется для обозначения того, что эффект, достигнутый в результате комбинации двух соединений, компонентов или целевых средств, не превышает суммы эффектов каждого соединения, компонента или целевого агента по отдельности. Термин "вспомогательное вещество" относится к веществу, которое не обеспечивает улучшения болезненного состояния или расстройства, подвергающегося лечению, по сравнению с применением каждого соединения, компонента или целевого средства по отдельности.

Термины "синергизм" или "синергический" используются для обозначения того, что эффект, достигнутый в результате комбинации двух соединений, компонентов или целевых средств, превышает сумму эффектов отдельных средств. Термины "синергизм" или "синергический" означают, что достигается улучшение болезненного состояния или расстройства, подвергающегося лечению, по сравнению с применением каждого отдельного соединения, компонента или целевого средства. Такое улучшение болезненного состояния или расстройства, подвергающегося лечению, является "синергическим эффектом". "Синергическое количество" представляет собой количество комбинации двух соединений, компонентов или целевых средств, которое обеспечивает синергический эффект в рамках определенного здесь термина "синергический".

Определение синергического взаимодействия между одним или двумя компонентами, оптимальный диапазон для достижения эффекта и диапазоны абсолютных доз каждого компонента для достижения эффекта можно однозначно определить путем введения компонентов в разных диапазонах массового соотношения и в разных дозах пациентам, нуждающимся в лечении. Однако наблюдение синергизма на in vitro моделях или на in vivo моделях может помочь предсказать эффект у людей и других видов, причем, как описано в данном документе, существуют модели in vitro или модели in vivo для измерения синергического эффекта и результаты проведенных на них исследований можно также использовать для прогнозирования необходимых для людей и других видов диапазонов эффективных доз и соотношений концентраций в плазме, а также абсолютных доз и концентраций в плазме, путем применения фармакокинетических/фармакодинамических методов.

В соответствии с настоящим изобретением количество первого соединения или компонента объединяют с количеством второго соединения или компонента, причем указанные количества вместе позволяют достичь эффекта при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. Количества, которые вместе являются эффективными, в некоторой степени ослабляют один или несколько симптомов заболевания, подвергающегося лечению. В применении к лечению рака эффективное количество представляет собой такое количество, которое обеспечивает (1) уменьшение размера опухоли, (2) ингибирование (то есть замедление в некоторой степени, предпочтительно остановку) возникновения метастазов опухоли, (3) ингибирование в некоторой степени (то есть замедление в некоторой степени, предпочтительно остановку) роста опухоли или инвазивности опухоли и/или (4) облегчение в некоторой степени (или, предпочтительно, устранение) одного или нескольких признаков или симптомов, связанных с раком. Терапевтическую или фармакологическую эффективность доз и режимов введения также можно охарактеризовать как способность индуцировать, усиливать, поддерживать или продлевать подавление заболевания и/или общую выживаемость у пациентов с указанными конкретными опухолями, что можно измерить как увеличение времени до прогрессирования заболевания.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В следующем варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK, где указанные количества вместе обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической. В одном варианте осуществления способ или применение по настоящему изобретению относится к синергической комбинации целевых терапевтических средств, в частности ингибитора TGFβ и ингибитора CDK.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В следующем варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK, где указанные вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической. В одном варианте осуществления способ или применение по настоящему изобретению относится к синергической комбинации целевых терапевтических средств, в частности ингибитора TGF и ингибитора CDK.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической. В одном варианте осуществления способ или применение по настоящему изобретению относится к синергической комбинации целевых терапевтических средств, в частности ингибитора TGF и ингибитора CDK4/6.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической. В одном варианте осуществления способ или применение по настоящему изобретению относится к синергической комбинации целевых терапевтических средств, в частности ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с количеством палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлоро)-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической. В одном из вариантов осуществления способ или применение по настоящему изобретению относится к синергической комбинации целевых терапевтических средств, в частности 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли.

"Стандартный клинический режим дозирования" в контексте настоящего описания представляет собой режим введения вещества, средства, соединения или композиции, который обычно используют в клинических условиях. "Стандартный клинический режим дозирования" включает "введение стандартной клинической дозы" или "стандартную схему введения лекарственного средства".

"Нестандартный клинический режим дозирования" в контексте настоящего описания представляет собой режим введения вещества, средства, соединения или композиции, в котором используют количества, дозы или схему введения, отличающиеся от обычно используемых в клинических условиях. "Нестандартный клинический режим дозирования" включает "введение нестандартной клинической дозы" или "нестандартную схему введения лекарственного средства".

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGF и количества ингибитора CDK, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где взятые вместе количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK для лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, а комбинация является синергической.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к применению комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к применению комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK для лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK 4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где комбинация является синергической.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6 для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и количества ингибитора CDK4/6, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где ингибитор CDK4/6 вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где комбинация является синергической.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с количеством палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлоро)-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где указанные количества взятые вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, и где совместное использование указанных количеств позволяет достичь синергического эффекта при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования и где комбинация является синергической.

Используемый здесь термин "низкое количество дозы" относится к более низкому количеству или более низкой дозе вещества, средства, соединения или композиции, чем количество или доза, обычно используемые в клинических условиях.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с низким количеством ингибитора CDK, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK, где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с низким количеством ингибитора CDK, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK, где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с низким количеством ингибитора CDK4/6, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6 для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6, где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ в комбинации с низким количеством ингибитора CDK4/6, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6 для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6, где вместе взятые количества обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации ингибитора TGFβ и низкого количества ингибитора CDK4/6 для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с низким количеством палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечивающим эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлоро)-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и низкого количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и низкого количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в способе лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, а также небольшого количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают синергический эффект при лечении рака молочной железы, в частности HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида (PF-06952229), или его фармацевтически приемлемой соли, и низкого количества палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, где комбинация является синергической.

Специалисты в данной области могут определить с помощью известных методов соответствующее количество, дозу или дозировку каждого соединения, входящего в состав комбинации по настоящему изобретению, необходимое для введения пациенту, с учетом таких факторов, как возраст, масса, общее состояние здоровья, вводимое соединение, способ введения, природа и степень развития рака молочной железы, в частности, HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, подлежащего лечению, и введение других лекарственных средств.

В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в суточной дозе примерно 125 мг один раз в день, примерно 100 мг один раз в день, примерно 75 мг один раз в день, или примерно 50 мг в день. В варианте осуществления, включающему в себя введение рекомендуемой начальной дозы или стандартной клинической дозы, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в суточной дозе примерно 125 мг один раз в день. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в нестандартной клинической дозе. В одном из вариантов осуществления нестандартная клиническая доза представляет собой низкую дозу палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли. Например, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 100 мг один раз в день, примерно 75 мг один раз в день или примерно 50 мг один раз в день. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 100 мг один раз в сутки. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 75 мг один раз в сутки. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 50 мг один раз в сутки. Приведенные здесь величины доз указаны для свободного основания палбоциклиба, или, при введении солевой формы палбоциклиба, их определяют в пересчете на свободное основание. Например, доза или количество палбоциклиба, такое как 100 мг, 75 мг или 50 мг, относится к свободному основанию. Указанный режим дозирования можно скорректировать для достижения оптимального терапевтического ответа. Например, дозу можно пропорционально уменьшить или увеличить в зависимости от терапевтической ситуации.

В одном из вариантов осуществления PF-06873600, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в суточной дозе примерно 125 мг один раз в день, примерно 100 мг один раз в день, примерно 75 мг один раз в день, или примерно 50 мг в день. В одном из вариантов осуществления PF-06873600, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в суточной дозе примерно 125 мг один раз в день. В одном из вариантов осуществления PF-06873600, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в нестандартной клинической дозе. В одном из вариантов осуществления нестандартная клиническая доза представляет собой низкую дозу PF-06873600, или его фармацевтически приемлемой соли. Например, PF-06873600, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 100 мг один раз в день, примерно 75 мг один раз в день или примерно 50 мг один раз в день. В одном из вариантов осуществления PF-06873600, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 100 мг один раз в сутки. В одном из вариантов осуществления PF-06873600, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 75 мг один раз в сутки. В одном из вариантов осуществления PF-06873600, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 50 мг один раз в сутки. Приведенные здесь величины доз относятся к свободному основанию PF-06873600, или, при введении солевой формы PF-06873600, их рассчитывают в пересчете на свободное основание. Например, доза или количество PF-06873600, такое как 100 мг, 75 мг или 50 мг, относится к эквиваленту свободного основания. Этот режим дозирования можно скорректировать для достижения оптимального терапевтического ответа. Например, дозу можно пропорционально уменьшить или увеличить в зависимости от необходимости терапевтической ситуации.

На практике способ по настоящему изобретению можно осуществлять с использованием разных режимов введения или дозирования. Соединения комбинации по настоящему изобретению можно вводить периодически, одновременно или последовательно. В одном варианте осуществления для введения соединений комбинации по настоящему изобретению используют режим одновременного введения.

Повторение введения или режима дозирования можно проводить при необходимости для достижения желаемого снижения или уменьшения количества раковых клеток. В данном документе "режим непрерывного дозирования" представляет собой режим введения или дозирования без перерывов, например, с отсутствием дней без лечения. Повторение 21- или 28-дневных циклов лечения без перерывов между ними является примером непрерывного режима дозирования. В одном варианте осуществления соединения комбинации по настоящему изобретению можно вводить по схеме непрерывного дозирования. В одном варианте осуществления соединения комбинации по настоящему изобретению можно вводить одновременно по схеме непрерывного дозирования.

В одном из вариантов осуществления PF-06952229, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят один раз в день на протяжении полного цикла продолжительностью 28 дней. Повторение 28-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.

В одном из вариантов осуществления PF-06952229, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят один раз в день на протяжении полного цикла продолжительностью 21 день. Повторение 21-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.

Стандартный рекомендованный режим дозирования, который включает стандартную схему введения палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, представляет собой введение один раз в день в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении, что составляет полный цикл продолжительностью 28 дней. Повторение 28-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.

В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят по нестандартной схеме. Например, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят один раз в день на протяжении полного цикла продолжительностью 28 дней. Повторение 28-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.

В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят по нестандартной схеме. Например, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят один раз в день на протяжении полного цикла продолжительностью 21 день. Повторение 21-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.

В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят по нестандартной схеме. Например, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят один раз в день в течение 14 дней подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении, что составляет полный цикл продолжительностью 21 день. Повторение 21-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.

Стандартный клинический режим дозирования палбоциклиба, или его фармацевтически приемлемой соли, представляет собой введение 125 мг один раз в день в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении, что составляет полный цикл продолжительностью 28 дней. Повторение 28-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.

В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят по нестандартной клинической схеме. Например, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 50, 75 или 100 мг один раз в день на протяжении полного цикла продолжительностью 28 дней. Повторение 28-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 50 мг. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 75 мг. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 100 мг.

В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль вводят по нестандартной клинической схеме. Например, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 50, 75 или 100 мг один раз в день на протяжении полного цикла продолжительностью 21 день. Повторение 21-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 50 мг. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 75 мг. В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 100 мг.

В одном из вариантов осуществления палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят по нестандартной клинической схеме. Например, палбоциклиб, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе примерно 75 мг один раз в день в течение 14 дней подряд с последующим 7-дневным перерывом, что составляет полный цикл продолжительностью 21 день. Повторение 21-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.

В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 20 мг два раза в день (BID), необязательно используя схему приема 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.

В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 40 мг два раза в день (BID), необязательно используя схему приема 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.

В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 80 мг два раза в день (BID), необязательно используя схему приема 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.

В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 150 мг два раза в день (BID), необязательно используя режим 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.

В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 250 мг два раза в день (BID), необязательно используя схему приема 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.

В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 375 мг два раза в день (BID), необязательно используя схему приема 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.

В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 500 мг два раза в день (BID), необязательно используя схему приема 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.

В одном варианте осуществления изобретения PF-06952229 вводят в дозе 625 мг два раза в день (BID), необязательно используя схему приема 7 дней введения/7 дней отдыха на протяжении 28-дневного цикла.

В других вариантах осуществления изобретения PF-06952229 вводят в комбинации с палбоциклибом и летрозолом, где палбоциклиб вводят перорально в дозе 125 мг один раз в день в течение 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней, а летрозол вводят ежедневно в дозе 2,5 мг перорально.

Введение соединений комбинации по настоящему изобретению можно осуществлять любым способом, обеспечивающим доставку соединений к участку их действия. Такие способы включают пероральное введение, интрадуоденальное введение, парентеральные инъекции (такие как внутривенные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые инъекции или инфузии), местное и ректальное введение.

Соединения способа или комбинации по настоящему изобретению можно вводить в состав композиции перед введением. Композицию предпочтительно адаптируют к конкретному способу введения. Указанные соединения можно объединять с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в данной области, и вводить в составе широкого ряда лекарственных форм, известных в данной области. При получении фармацевтических композиций по настоящему изобретению активный ингредиент обычно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, или разбавляют носителем, или заключают в носитель. Такие носители включают, без ограничения, твердые разбавители или наполнители, вспомогательные вещества, стерильные водные среды и разные нетоксичные органические растворители. Стандартные дозированные формы или фармацевтические композиции включают таблетки, капсулы, такие как желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, водные и неводные пероральные растворы и суспензии, пастилки, троше, леденцы, спреи, кремы, мази, суппозитории, желе, гели, пасты, лосьоны, мази, растворы для инъекций, эликсиры, сиропы и парентеральные растворы, расфасованные в контейнеры, приспособленные для разделения на отдельные дозы.

Композиции для парентерального введения включают фармацевтически приемлемые водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии, эмульсии и стерильные порошки для их получения. Примеры носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), растительные масла и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Текучесть можно обеспечить, используя вещество для нанесения покрытия, такое как лецитин, поверхностно-активное вещество, или поддерживая соответствующий размер частиц. Примеры форм для парентерального введения включают растворы или суспензии соединений по настоящему изобретению в стерильных водных растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. При необходимости такие лекарственные формы можно забуферить соответствующим образом.

Кроме того, для таблетирования часто используют смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в мягких и твердых желатиновых капсулах. Таким образом, предпочтительные вещества включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения желательно использовать водные суспензии или эликсиры, входящее в их состав активное соединение можно объединить с разными подсластителями или ароматизаторами, окрашивающими средствами или красителями и, при желании, эмульгаторами или суспендирующими средствами наряду с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин, или их комбинации.

Способы получения разных фармацевтических композиций, содержащих определенное количество активного соединения, известны или будут очевидны специалистам в данной области. Их примеры можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).

Изобретение также относится к набору, содержащему терапевтические средства, входящие в состав комбинации по настоящему изобретению, и письменные инструкции по введению терапевтических средств. В одном варианте осуществления письменные инструкции описывают и квалифицируют способы введения терапевтических средств, например, для одновременного или последовательного введения терапевтических средств по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления письменные инструкции описывают и квалифицируют способы введения терапевтических средств, например, путем указания дней введения каждого из терапевтических средств в течение 28-дневного цикла.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Ингибитор TGFβ PF-06952229 оказывает синергическое действие с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом и с ингибитором CDK2/4/6 (PF-068736000) на сингенную мышиную модель опухоли CT26.

ОБЗОР

На сингенной мышиной модели опухоли CT26 оценивают способность PF-06952229 в комбинации с палбоциклибом оказывать влияние на рост первичной опухоли и выживаемость. PF-06952229 в комбинации с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом значительно повышает выживаемость по сравнению с монотерапией PF-06952229 (p=0,009) и монотерапией палбоциклибом (p=0,017).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клетки CT26 получают из Американской коллекции типовых культур (ATCC) и культивируют в среде Roswell Park Memorial Institute (RPMI 1640), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS). Все клетки поддерживают во влажном инкубаторе при 37°C в атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода (CO₂). Самок мышей Balb/cJ возрастом 8 недель получают от Jackson Laboratories. Для получения сингенной модели 0,25 миллиона клеток опухоли CT26 имплантируют подкожно в правый бок самок мышей BALB/cJ. На 10 день после имплантации опухолевых клеток мышей, несущих опухоль, произвольно распределяют в шесть групп лечения так, чтобы средний размер опухоли составлял примерно 50 мм³ на группу. Участвующие в исследовании группы получают среду, 30 мг/кг PF-06952229, 10 мг/кг PD-0332991 (палбоциклиб), PF-06873600 (ингибитор CDK2/4/6), комбинацию PF-06952229+PD-0332991 и комбинацию PF-06952229+PF-06873600. PF-06952229 вводят перорально дважды в день (BID) по схеме 7-дней введения и 7 дней перерыв. PD-0332991 или PF-06873600 вводят перорально BID непрерывно до конца исследования. Информация о группах лечения и режиме дозирования приведена в таблице 1:

Таблица 1 Группа Лекарственное средство Число животных/
группу Способ введе
ния Схема введения 1 среда 10 PO BID 7 дней, 7 дней перерыв 2 PD-0332991 (палбоциклиб) 10 мг/кг 10 PO BID непрерывно 3 PF-06952229 30 мг/кг 10 PO BID 7 дней, 7 дней перерыв 4 PD-0332991 (палбоциклиб) 10 мг/кг+PF06952229 30 мг/кг 10 PO+PO BID непрерывно+BID 7 дней, 7 дней перерыв 5 PF-06873600 50 мг/кг 10 PO BID непрерывно 6 PF-06873600 50 мг/кг+PF06952229 30 мг/кг 10 PO+PO BID непрерывно+BID 7 дней, 7 дней перерыв

BID=два раза в день; PO=пероральное введение

Объем опухолей измеряют три раза в неделю. Объем опухоли в кубических миллиметрах рассчитывают на основе двумерных измерений, сделанных штангенциркулем, по формуле (длина×ширина²)×0,5. Мышей умерщвляют, когда объем опухоли достигает 2000 мм³, что является конечной точкой выживания в данном исследовании. Кривые выживаемости строят с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 7. Статистический анализ проводят с использованием логарифмического рангового критерия (Мантела-Кокса).

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Результаты выживаемости на 40-й день после начала лечения демонстрируют, что монотерапия ингибитором TGFβ PF-06952229 не приводит к значительному увеличению выживаемости сингенной модели опухоли CT26; однако введение PF-06952229 в комбинации с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом приводит к значительному увеличению выживаемости по сравнению с монотерапией PF-06952229 (p=0,0088) и монотерапией палбоциклибом (p=0,0173). Значительный комбинаторный эффект также наблюдают при объединении ингибитора TGFβ PF-06952229 с ингибитором CDK2/4/6 PF-06873600, которое приводит к значительному увеличению выживаемости по сравнению с монотерапией PF-06952229 (p<0,0001) и монотерапией PF-06873600 (p=0,0013). См. фиг. 1 и таблицу 2:

Таблица 2 Группа Терапевтическое средство Средняя выживаемость (дни) Значения p (по сравнению со средой) Значения p (по сравнению с PF-06952229) Значения p (по сравнению с палбо
циклибом) Значения p (по сравнению с PF-06873600) 1 Среда 21,5 N/A 0,34 0,035 0,071 2 PF-06952229 24 0,34 N/A 0,1294 <0,0001 3 Палбоциклиб 26,5 0,035 0,1294 N/A N/A 4 PF-06952229+
Палбоциклиб 31,5 0,0009 0,0088 0,0173 N/A 5 PF-06873600 26,5 0,071 <0,0001 N/A N/A 6 PF-06952229+
PF-06873600 39 <0,0001 0,0003 N/A 0,0013 Статистические анализы проводят с использованием логарифмического рангового критерия (Мантела-Кокса). Значения p<0,05 считают статистически значимыми; N/A=значения не определены

Результаты измерения роста опухолей демонстрируют, что на 17 день после начала проведения монотерапии ингибитором TGFβ PF-06952229 отсутствует значительное ингибирование роста опухоли у модели, несущей ксенотрансплантат опухоли CT26; однако введение PF-06952229 в комбинации с ингибитором CDK2/4/6 PF-06873600 приводит к значительному комбинаторному эффекту и, следовательно, к увеличению ингибирования роста опухоли по сравнению с монотерапией PF-06952229 (p=0,0005) и монотерапией PF-06873600 (p=0,0004) (фиг. 2). Так же показано, что комбинация PF-06952229 с палбоциклибом (PD-0332991) тоже имеет тенденцию к комбинаторному эффекту, повышая ингибирование роста опухоли по сравнению с монотерапией только PF-06952229 или только палбоциклибом (фиг.2).

ВЫВОДЫ

Комбинация ингибитора TGFβ PF 06952229 с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом или ингибитором CDK2/4/6 приводит к повышению ингибирования роста опухоли и значительному увеличению выживаемости у сингенной модели опухоли CT26 по сравнению с монотерапией PF-06952229 или монотерапией ингибиторами CDK.

Пример 2: PF-06952229 оказывает синергическое действие с палбоциклибом и комбинацией пабоциклиб+фулвестрант на мышиные модели, несущие ксенотрансплантат человеческой опухоли MCF7 ER+.

ОБЗОР

PF-06952229 тестируют на мышиных моделях раковой опухоли молочной железы MCF-7 ER+ HER2- в комбинации с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом в отсутствии или в присутствии селективного деструктора рецептора эстрогена, фулвестранта. Сочетание PF-06952229 с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом (PD-0332991) вызывает значительное ингибирование роста опухоли по сравнению с любой отдельной монотерапией. Подобные результаты наблюдаются при объединении PF-06952229 с комбинацией палбоциклиб плюс фулвестрант.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клетки рака молочной железы человека MCF7 ER+ получают из Американской коллекции типовых культур (ATCC) и культивируют в среде Roswell Park Memorial Institute (RPMI1640), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS). Все клетки поддерживают во влажном инкубаторе при 37°C в атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода (CO₂). Самок мышей NSG возрастом 7 недель получают от Jackson Laboratories. Для получения ксенотрансплантатной модели гранулы 17β-эстрадиола (0,36 мг, высвобождение в течение 90 дней) подкожно имплантируют в левый бок самок мышей NSG за 7 дней до имплантации опухолевых клеток. Затем 5 миллионов раковых клеток MCF7 имплантируют подкожно в правую аксиальную область самок мышей NSG. Мышей, несущих опухоли, произвольно распределяют в группы лечения на основе среднего размера опухоли примерно 180 мм³ на 27 день после имплантации опухолевых клеток и начинают лечение. Группы лечения получают носитель, 10 мг/кг PD-0332991, 30 мг/кг PF-06952229, PD-0332991+PF-05279929 (10 мг/кг), PF-06952229+PD-0332991 и тройная комбинация PF-06952229+PD-0332991+PF-05279929. PF-06952229 вводят перорально дважды в день (BID) по схеме 7 дней введение и 7 дней перерыв. PD-0332991 вводят перорально BID непрерывно до конца исследования. PF-05279929 вводят подкожно два раза в неделю. Описание групп лечения и информация о режиме дозирования приведены в таблице 3:

Таблица 3 Группа Лекарственное средство Число животных/
группу Способ введе
ния Схема введения 1 среда 15 PO BID 7 дней, 7 дней перерыв 2 PD-0332991 10 мг/кг 15 PO BID непрерывно 3 PF-06952229 30 мг/кг 15 PO BID 7 дней, 7 дней перерыв 4 PD-0332991 10 мг/кг+PF-05279929 10 мг/кг 15 PO+SC BID непрерывно+дважды в неделю 5 PF-06952229 30 мг/кг+PD-0332991 10 мг/кг 15 PO+PO BID 7 дней, 7 дней перерыв+BID непрерывно 6 PF-06952229 30 мг/кг+PD-0332991 10 мг/кг+PF-05279929 10 мг/кг 15 PO+PO+SC BID 7 дней, 7 дней перерыв+BID непрерывно+дважды в неделю BID=два раза в день; PO=пероральное введение; SC=подкожное введение

Объем опухолей измеряют два раза в неделю. Объем опухоли в кубических миллиметрах рассчитывают на основе двумерных измерений, сделанных штангенциркулем, по формуле (длина×ширина²)×0,5. Массу тела измеряют два раза в неделю. Кривые роста опухолей строят с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 7. Модель статистического ковариационного анализа (ANCOVA) используют для оценки влияния лечения на размер опухоли в каждый момент времени после лечения с коррекцией по исходному размеру опухоли каждого животного. Сравнение групп лечения с контрольной группой или с другими группами лечения проводят с использованием t-статистики в рамках модели ANCOVA с кратным изменением и рассчитанным соответствующим 95% доверительным интервалом.

Биологический анализ pSMAD2: Образцы опухолей собирают и мгновенно замораживают в криогенных пробирках объемом 2,0 мл (Nalgene™) перед анализом. Размороженные образцы опухолей гомогенизируют в буфере для экстракции клеток (Invitrogen, Carlsbad, CA) с добавлением ингибиторов протеаз и фосфатаз. Лизаты опухолей центрифугируют, чтобы осадить нерастворимый дебрис, а осветленные супернатанты переносят в новые пробирки. pSmad2 измеряют с использованием набора 6-Plex TGFbeta Signaling Magnetic Bead Kit (Millipore, Burlington, MA). Все анализы проводят при комнатной температуре. После блокирования 96-луночного черного круглодонного планшета аналитическим буфером в течение 10 минут добавляют 25 мкл рабочей смеси микросферических гранул (гранулы разбавляют 1× аналитическим буфером из набора) и 25 мкл опухолевого лизата, разведенного 1:10 (разведение 1:10 буфером для анализа). После инкубации в течение ночи при 4°C и при встряхивании смеси гранул промывают с использованием портативного блока магнитной сепарации (EMD Millipore, № по каталогу 40-285). Гранулы со связанным pSmad2 инкубируют с 25 мкл раствора биотинилированного детектирующего антитела в течение 1 часа и затем смеси гранул промывают. Для проведения детекции добавляют 25 мкл раствора стрептавидин-PE и инкубируют в течение 15 минут, после чего добавляют 25 мкл буфера для амплификации и проводят еще одну инкубацию в течение 15 минут. После промывки гранулы ресуспендируют в 150 мкл/лунку защитной жидкости (Bio-Rad, № по каталогу 171-000055) и анализируют с помощью анализатора Bio-Plex 200 (Bio-Rad, Hercules CA). Среднюю интенсивность флуоресценции (MFI) в каждой лунке определяют с использованием программного обеспечения Bio-Plex Manager, версия 6.1 (Bio-Rad). Значения MFI минус интенсивность сигнала в пустой лунке используют для последующего анализа.

Биологический анализ общего Smad2: Набор для ELISA PathScan Total Smad2 Sandwich (Cell signaling, № по каталогу 7244C) используют для определения общего белка Smad2 в соответствии с инструкциями производителя. Образцы лизата опухоли разбавляют 1:100 буфером для разбавления и добавляют 100 мкл в соответствующие лунки. Планшет инкубируют 2 часа при 37°C. После промывания добавляют раствор для детекции (100 мкл/лунку) и планшет инкубируют в течение 1 часа при 37°C. Планшет промывают, затем добавляют 100 мкл вторичного антитела, связанного с HRP, и инкубируют в течение 30 минут при 37°C. Планшет снова промывают, добавляют субстрат TMB и инкубируют в течение 30 минут при комнатной температуре. Чтобы погасить реакцию, в каждую лунку добавляют STOP-раствор. Поглощение образцов при 450 нм измеряют на планшет-ридере Spectramax (Molecular Devices).

Биологический анализ Phospho-Rb Ser807/811: Белок фосфо-Rb S807/811 тестируют на опухолевых лизатах с использованием мультиплексного анализа, который был разработан и охарактеризован с использованием 10 точечного 96-луночного планшета U-PLEX и уникальных линкеров, которые были приобретены у Meso-Scale Discovery (MSD). Фосфо-Rb-специфическое антитело, pS807/811 (8516BF) и антитело против целого Rb (9309BF), приобретают в Cell Signaling Technology (CST). В указанном 5-PLEX анализе фосфо-Rb-специфическое антитело биотинилируют и присоединяют к линкерам U-PLEX. Затем линкеры сами собираются в уникальные пятна на планшете U-PLEX в качестве улавливающих реагентов. В планшет добавляют соответственным образом разведенные лизаты опухолей. После связывания содержащихся в образце анализируемых веществ с улавливающими реагентами, Rb-детектирующее антитело, конъюгированное с электрохемилюминесцентной меткой (MSD GOLD SULFO-TAG), связывается с анализируемыми веществами, завершая сэндвич-иммуноанализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты измерения роста опухоли демонстрируют, что на 21 день после начала лечения монотерапия ингибитором TGFβ PF-06952229 не приводит к значимому ингибированию роста опухоли у модели, несущей ксенотрансплантат опухоли MCF7; однако введение PF-06952229 в комбинации с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом вызывает значительный сочетанный эффект и, следовательно, приводит к увеличению ингибирования роста опухоли по сравнению с монотерапией PF-06952229 (p<0,00001) и монотерапией палбоциклибом (p=0,0002) (фиг. 3). В комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом PF-06952229 также продемонстрирует значительный сочетанный эффект с p=0,0342 по сравнению с введением комбинации палбоциклиб+фулвестрант (фиг. 4).

В тот же день исследования (21 день после начала лечения) животных из группы 2 (палбоциклиб) произвольно распределяют в две новые группы лечения по 5 животных в группе. Затем в одной из вновь созданных групп добавляют лечение ингибитором TGFβ PF-06592229, а лечение палбоциклибом продолжают в обеих вновь созданных группах до 66 дня после начала лечения, когда исследование завершают. Такую же процедуру проводят для группы 4 на 21 день, а именно, животных из этой группы произвольно распределяют в две новые группы лечения, после чего в одной из этих групп добавляют лечение ингибитором TGFβ PF-06952229, а лечение комбинацией палбоциклиб+фулвестрант продолжают в обеих вновь созданных группах до 66 дня. Хотя добавление ингибитора TGFβ PF-06952229 в группе, получающей палбоциклиб, или в группе, получающей комбинацию палбоциклиб+фулвестрант, не оказывает статистически значимый эффект по сравнению с группой, получающей только палбоциклиб, или палбоциклиб+флувестрантом, наблюдается тенденция к большему подавлению опухоли при лечении ингибитором TGFβ PF-06952229, добавленному в группах, получающих палбоциклиб или палбоциклиб+фулвестрант (фиг. 5).

Анализ биомаркеров в образцах опухоли, выделенных на 21 день после начала лечения, демонстрирует, что лечение ингибитором TGFβ PF-06592229 приводит к значительному ингибированию pSMAD2, ключевого компонента сигнального пути TGFβ (фиг. 6). Умеренное ингибирование pSMAD2 также наблюдается в группе, получающей палбоциклиб+фулвестрант, однако эффект одного только ингибитора TGFβ PF-06952229 превышает эффект комбинации палбоциклиб+фулвестрант (p=0,004) (фиг. 6). Наиболее сильное ингибирование pSMAD2 наблюдается в группах, в которых ингибитор TGFβ PF-06952229 вводят в комбинации с палбоциклибом или комбинацией палбоциклиб+фулвестрант (ингибирование ~80% в обеих группах), свидетельствуя о том, что добавление палбоциклиба повышает способность PF-06952229 подавлять уровни pSMAD2 (p=0,01 и p=0,007 соответственно) (фиг. 6). Фосфорилирование Rb является нижестоящим биомаркером ингибирования CDK4/6 в раковых клетках. Обработка только палбоциклибом приводит к небольшому снижению уровней pS807/811 Rb на 21 день, тогда как обработка только ингибитором TGFβ PF-06952229 приводит к небольшому увеличению этих же фосфо-белков (фиг. 7). Повышенное ингибирование уровней pS807/811 Rb наблюдается при использовании комбинации палбоциклиба и фулвестранта (p=0,04), а аналогичное повышение наблюдается в опухолях, обработанных комбинацией палбоциклиба и PF-06952229 (p=0,04). Добавление ингибитора TGFβ PF-06952229 к комбинации палбоциклиб+фулвестрант приводит к сильнейшему ингибированию уровней pS807/811 Rb (p <0,0001) (фиг. 7). В целом, полученные результаты демонстрируют, что существует тенденция к повышенному ингибированию pS808/811 Rb при использовании ингибитора TGFβ PF-06952229 вместе только с палбоциклибом, или с комбинацией палбоциклиб+фулвестрант.

ВЫВОДЫ

Сочетание ингибитора TGFβ PF-06952229 с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом, или с палбоциклибом и фулвестрантом, селективным деструктором рецепторов эстрогена, приводит к повышенному ингибированию роста опухоли по сравнению с монотерапией PF-06952229 или палбоциклибом, или комбинацией палбоциклиб+фулвестрант, у модели, несущей ксенотрансплантат опухоли рака молочной железы MCF-7 ER⁺ HER2^-. Введение ингибитора TGFβ PF-06952229 животным, ранее получавшим лечение ингибитором CDK4/6 палбоциклибом, или комбинацией палбоциклиб+фулвестрант, в течение 21 дня, вызывает тенденцию к повышению ингибирования роста опухоли по сравнению с монотерапией палбоциклибом или комбинацией палбоциклиб+фулвестрант. Более того, комбинация ингибитора TGFβ PF-06952229 с палбоциклибом, или палбоциклибом и фулвестрантом, приводит к повышенному ингибированию нижестоящих путей передачи сигналов как TGFβR1 (pSMAD2), так и CDK4/6 (pS807/811 Rb).

Группа изобретений относится к комбинированной терапии для лечения рака путем введения ингибитора TGFβ в комбинации с ингибитором CDK. Предлагается способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2)-ил)никотинамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы. Предлагается также способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества 6-(дифторметил)-8-((1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил)-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы. Способы могут дополнительно включать введение фулвестранта. Использование указанных выше комбинаций обеспечивает усовершенствование сочетанных методов лечения рака молочной железы, в том числе рака молочной железы, устойчивого к ингибиторам CDK. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 2 пр.

1. Способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2)-ил)никотинамида или его фармацевтически приемлемой соли и количества палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы.

2. Способ по п. 1, где указанный рак молочной железы представляет собой HR-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы.

3. Способ по п. 1 или 2, где указанный рак молочной железы представляет собой распространенный рак молочной железы.

4. Способ по п. 1 или 2, где указанный рак молочной железы представляет собой метастатический рак молочной железы.

5. Способ по п. 1, где палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, и где нестандартный клинический режим дозирования включает в себя введение нестандартной клинической дозы, которая представляет собой низкую дозу палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, которая составляет примерно 75 мг один раз в сутки.

6. Способ по п. 1, где палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в соответствии с нестандартным клиническим режимом дозирования, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы, и где нестандартный клинический режим дозирования включает в себя нестандартную схему введения, которая представляет собой схему непрерывного введения палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, и включает в себя введение примерно 75 мг палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли один раз в день в течение 14 дней подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где указанный способ дополнительно включает введение количества фулвестранта.

8. Способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 4-(2-(5-хлор-2-фторфенил)-5-изопропилпиридин-4-иламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)никотинамида или его фармацевтически приемлемой соли и количества 6-(дифторметил)-8-((1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил)-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, где вместе взятые количества обеспечивают эффект при лечении рака молочной железы.

9. Способ по п. 8, где указанный рак молочной железы представляет собой HR-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы.

10. Способ по п. 8 или 9, где указанный рак молочной железы представляет собой распространенный рак молочной железы.

11. Способ по п. 8 или 9, где указанный рак молочной железы представляет собой метастатический рак молочной железы.

12. Способ по любому из пп. 8-11, где указанный способ дополнительно включает введение количества фулвестранта.