Область техники
Настоящее изобретение относится к способам и комбинированным терапиям, применяемым для лечения рака. В частности, настоящее изобретение относится к способам лечения рака путем введения ингибитора KAT6 в комбинации с ингибитором CDK4 и/или антиэстрогеном. Кроме того, это изобретение относится к способам преодоления клинической резистентности путем введения ингибитора KAT6 в виде одного агента или в комбинации. Также описано фармацевтическое применение способов и комбинаций по настоящему изобретению.
Уровень техники
Ацетилирование гистонов является обратимой модификацией белка, необходимой для организации и функционирования хроматина (Lee, K.K., et al., Histone acetyltransferase complexes: one size doesn't fit all. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007, 8, 284-295). Ацетилирование гистонов катализируется гистонлизинацетилтрансферазами (HAT или KAT) с использованием ацетил-КоА (АсСоА) в качестве кофактора (Roth, S.Y., et al., Histone acetyltransferases. Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 81-120; Furdas, S.D., et al., Small molecule inhibitors of histone acetyltransferases as epigenetic tools and drug candidates. Arch. Pharm. 2012, 345, 7-21). Лизинацетилтрансфераза 6A (KAT6A, также известная как MOZ или MYST3) и лизинацетилтрансфераза 6В (KAT6B, также известная как MORF) представляют собой гены-паралоги, белковые продукты которых образуют комплекс с ING5, EAF6 и BRPF1, -2 или -3 для ацетилирования H3K23Ac (Doyon, Y., et al., ING tumor suppressor proteins are critical regulators of chromatin acetylation reguired for genome expression and perpetuation. Mol. Cell. 2006, 21(1):51-64; Mullah, M., et al., Molecular architexture of guartet MOZ/MORF histone acetyltransferase complexes. Mol. Cell. Biol. 2008, 28(22): 6828-6843). Функция ацетилтрансферазы KAT6A и KAT6B участвует в фундаментальных клеточных процессах, включая транскрипцию генов, клеточное старение, развитие тканей и поддержание нормальных гемопоэтических стволовых клеток (Huang, F., et al., Regulation of KAT6 acetyltrans f erase and their roles in cell cycle progression, stem cell maintenance, and human disease. Mol. Cell. Biol. 2016, 36, 1900-1907).
Ферменты KAT выполняют важные регуляторные функции при раке и поэтому часто становятся мишенями для мутаций, транслокаций и амплификации (Hu, Z., et al., Genomic characterization of genes encoding histone acetylation modulator proteins identifies therapeutic targets for cancer treatment. Nat Commun. 2019 Feb 13; 10(1):733). KAT6A был идентифицирован в 1996 году как часть хромосомной транслокации t(8;16)(p11;p13) с CREBBP (CREB-связывающим белком) в подтипе острого миелоидного лейкоза (Borrow, J., et al, The translocation t(8; 16)(p11;p13) of acute myeloid leukaemia fuses a putative acetyltransferase to the CREB-binding protein. Nat. Genet. 1996, 14, 33-41). Дополнительные транслокации KAT6A и KAT6B впоследствии были идентифицированы у большего количества пациентов с AML, создавая слияния с другими HAT, такими как ЕР300 (аденовирусный EIA-ассоциированный белок р300), NCOA2 (коактиватор ядерных рецепторов 2) и NCOA3 (Huang, et al.).
При карциномах человека, особенно раке молочной железы, KAT6A был идентифицирован как часть рекуррентно амплифицированной области 8р11-12, обнаруживаемой в 10-15% случаев рака молочной железы (Adélaïde J., et al, Chromosome region 8p11-p21: refined mapping and molecular alterations in breast cancer. Genes Chromosomes Cancer. 1998 Jul; 22(3):186-99). Линии клеток рака молочной железы, содержащие амплификации KAT6A, сверхэкспрессируют KAT6A, что указывает на то, что KAT6A является предполагаемым геном предрасположенности к раку молочной железы. Turner-Ivey et al. использовали стратегию скрининга кшРНК в масштабе генома, чтобы идентифицировать KAT6A как существенную зависимость в амплифицированных клеточных линиях рака молочной железы 8р11, имеющих сверхэкспрессию KAT6A (Turner-Ivey В, et al., KAT6A, a chromatin modifier from the 8p11-p12 amplicon is a candidate oncogene in luminal breast cancer. Neoplasia. 2014 Aug; 16(8):644-55). Yu et al. впоследствии продемонстрировали в амплифицированных клетках рака молочной железы 8р11, что KAT6A локализуется на промоторе рецептора эстрогена и что опосредованный кшРНК нокдаун KAT6A снижает уровни мРНК ESR1 и белка ER α (Yu, L., et al., Identification of MYST3 as a novel epigenetic activator of ERα freguently amplified in breast cancer. Oncogene 2017, 36, 2910-2918). Более того, они показали, что дефект роста, возникающий в результате истощения KAT6A в амплифицированных клетках рака молочной железы 8р11, частично устранялся за счет повторной экспрессии ESR1. Эти открытия указывают на важную роль KAT6A в регуляции гена ERα, необходимого для роста ER+ клеток рака молочной железы.
Амплификации хромосомы 8р11-12 и сверхэкспрессия KAT6A существуют в дополнительных типах опухолей, включая рак яичников, рак шейки матки, аденокарциному легкого, аденокарциному толстой и прямой кишки и медуллобластому (Zack TI, et al., Pan-cancer patterns of somatic copy number alteration. Nat Genet 2013 45:1134-1140; Northcott PA, et al., Multiple recurrent genetic events converge on control of histone lysine methylation in medulloblastoma. Nat Genet 2009 41:465-472). Были идентифицированы дополнительные опухолевые зависимости KAT6A, включая рак предстательной железы (Yu С, et al., High-throughput identification of genotype-specific cancer vulnerabilities in mixtures of barcoded tumor cell lines. Nat Biotechnol. 2016; Meyers RM, et al. Computational correction of copy number effect improves specificity of CRISPR-Cas9 essentiality screens in cancer cells. Nat Genet. 2017; и Tsherniak A, et al., Defining a cancer dependency map. Cell. 2017). В целом, эти данные демонстрируют более широкие терапевтические возможности для таргетирования KAT6A в дополнительных типах опухолей.
В дополнение к своей каталитической функции, опосредованной доменом гистонацетилтрансферазы (HAT), белок KAT6A включает дополнительные домены, такие как домены PHD, кислотный домен и домен, богатый серином/метионином. Сообщалось о регуляции KAT6A экспрессии гена независимо от его каталитической активности (Kitabayashi, I., et al., Activation of AML1 mediated transcription by MOZ and inhibition by the MOZ-CBP fusion protein. EMBO J. 2001, 20(24): 7184-7196). Зависимость ER+ клеток рака молочной железы от KAT6A была продемонстрирована с использованием РНК интерференции для нокдауна уровня белка KAT6A (Turner-Ivey В. et al. и Yu, L. et al.). Однако потребность в каталитической активности KAT6A для экспрессии ERα и пролиферации ER+ клеток рака молочной железы неясны. Исследователи из Университета Монаша сообщили в литературе, что два усовершенствованных ингибитора KAT6A/6В эффективно убивают клетки лимфомы, управляемые MYC, что позволяет предположить, что ферментативная активность KAT6A/6В необходима для пролиферации таких видов рака (Kitabayashi, I., et al). Однако было обнаружено, что эти два ингибитора KAT6A/6В обладают высоким клиренсом микросом печени человека, сильным потенциалом DDI и кислотной нестабильностью из-за ключевого фармакофора (группы ацилсульфонилгидразида), присутствующего в их химических структурах. На сегодняшний день в литературе не сообщается об эффективности ферментативных ингибиторов KAT6A/6В при лечении солидных опухолей, включая HR+ рак молочной железы и AR+ рак предстательной железы. Также нет известных каталитических ингибиторов KAT6A/6В, которые в настоящее время проходят клинические испытания на людях.
Соединение N'-(4-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбонил)бензолсульфоногидразид (названное в настоящем документе как «СОЕДИНЕНИЕ А») представляет собой ингибитор KAT6A, имеющий структуру:
СОЕДИНЕНИЕ А и его фармацевтически приемлемые соли описаны в международной публикации № WO 2016/198507, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Соединение N'-(5-хлор-4-фтор-[1,1'-бифенил]-3-карбонил)бензолсульфоногидразид (названное в настоящем документе как «СОЕДИНЕНИЕ В») представляет собой ингибитор KAT6A, имеющий структуру:
СОЕДИНЕНИЕ В и его фармацевтически приемлемые соли описаны в международной публикации № WO 2016/198507, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Соединение 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамид (названное в настоящем документе как «СОЕДИНЕНИЕ С») является мощным и селективным каталитическим ингибитором гистонацетилтрансфераз KAT6, KAT6A и KAT6 В, имеющим структуру:
СОЕДИНЕНИЕ С и его фармацевтически приемлемые соли описаны в заявке на патент США с серийным номером 16/902,515, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Соединение 2-фтор-N'-(3-фтор-5-(пиридин-2-ил)бензоил)бензолсульфоногидразид (названное в настоящем документе как «СОЕДИНЕНИЕ D») представляет собой ингибитор KAT6A, имеющий структуру:
СОЕДИНЕНИЕ D и его фармацевтически приемлемые соли описаны в международной публикации № WO 2016/198507, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Соединение 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамид (названное в настоящем документе как «СОЕДИНЕНИЕ Е»), представляет собой эффективный и селективный каталитический ингибитор гистонацетилтрансфераз KAT6, KAT6A и KAT6B, имеющий структуру:
СОЕДИНЕНИЕ Е и его фармацевтически приемлемые соли описаны в заявке на патент США с серийным номером 16/902,515, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Циклин-зависимые киназы (CDK) и родственные серин/треонинпротеинкиназы являются важными клеточными ферментами, которые выполняют важные функции в регуляции деления и пролиферации эукариотических клеток. Каталитические единицы CDK активируются регуляторными субъединицами, известными как циклины. Было идентифицировано по меньшей мере шестнадцать циклинов млекопитающих (Johnson DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312). Циклин B/CDK1, циклин A/CDK2, циклин E/CDK2, циклин D/CDK4, циклин D/CDK6 и, вероятно, другие гетеродины являются важными регуляторами развития клеточного цикла. Дополнительные функции гетеродинов циклин/CDK включают регуляцию транскрипции, репарацию ДНК, дифференциацию и апоптоз (Morgan DO, Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291).
Было показано, что ингибиторы CDK полезны при лечении рака. Было показано, что повышенная активность или временная аномальная активация циклин-зависимых киназ приводит к развитию опухолей у человека, и развитие опухолей у человека обычно связано с изменениями либо самих белков CDK, либо их регуляторов (Cordon-Cardo С. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545-560; Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320; Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin-dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108).
CDK4 и CDK6 являются важными регуляторами прогрессирования клеточного цикла в контрольной точке G1-S, которые контролируются циклинами D-типа и эндогенными ингибиторами CDK INK4, такими как p16INK4a (CDKN2A). Сообщалось, что нарушение регуляции пути циклин D-CDK4/6-INK4-ретинобластома (Rb) связано с развитием резистентности к эндокринной терапии. Кроме того, CDK4 был идентифицирован как единственный онкогенный драйвер многих видов рака молочной железы, и новые данные свидетельствуют о том, что ингибирование циклином D3-CDK6 может быть связано с гематологической токсичностью, что указывает на роль селективных ингибиторов CDK4.
Клинические испытания ингибиторов CDK4/6 палбоциклиба, рибоциклиба и абемациклиба продолжаются для лечения рака молочной железы и других видов рака в качестве монотерапии или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Использование ингибиторов CDK4/6 в комбинации с эндокринной терапией продемонстрировало значительную эффективность при лечении гормональный рецептор (HR)-положительного, эпидермальный фактор роста 2 (HER2)-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, и ингибиторы CDK4/6, включая палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб, были одобрены в комбинации с эндокринной терапией в условиях терапии первой или второй линии. Палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб были одобрены для лечения гормональный рецептор (HR)-положительного, эпидермальный фактор роста 2 (HER2)-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с ингибиторами ароматазы, такими как летрозол, в условиях терапии первой линии, и с фулвестрантом во условиях терапии второй или более поздних линий у некоторых пациентов. (O'Leary et al. Treating cancer with selective CDK4/6 inhbitors. Nature Reviews (2016) 13:417-430).
Палбоциклиб, или 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он (также названный PD-0332991) представляет собой эффективный и селективный ингибитор CDK4 и CDK6, имеющий структуру:
Палбоциклиб описан в WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, page 172 (2013). Палбоциклиб и его фармацевтически приемлемые соли описаны в международной публикации № WO 2003/062236 и патентах США №№6,936,612, 7,456,168 и RE 47,739; международной публикации № WO 2005/005426 и патентах США №№7,345,171 и 7,863,278; международной публикации № WO 2008/032157 и патенте США №7,781,583; и международной публикации № WO 2014/128588. Содержание каждой из предшествующих ссылок включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Соединение 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентит (названный в настоящем документе как «СОЕДИНЕНИЕ F») представляет собой эффективный и селективный ингибитор CDK4, имеющий структуру:
СОЕДИНЕНИЕ F и его фармацевтически приемлемые соли описаны в международной публикации № WO 2019/207463, опубликованной 31 октября 2019 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
В то время как ингибиторы CDK4/6 показали значительную клиническую эффективность при ER-положительном метастатическом раке молочной железы, их эффекты, как и в случае с другими киназами, могут со временем ограничиваться развитием первичной или приобретенной резистентности. Селективный ингибитор CDK4/6 палбоциклиб доказал свою клиническую эффективность при раке молочной железы (DeMichele A, Clark AS, Tan KS, et al. CDK4/6 inhibitor palbociclib (PD-0332991) in Rb+advanced breast cancer: phase II activity, safety, and predictive biomarker assessment. Clin Cancer Res 2015; 21(5):995-1001; Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. New Engl J Med 2016; 375(20):1925-36; Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17 (4): 425-39), однако после первоначального клинического эффекта может развиться приобретенная резистентность к палбоциклибу (Knudsen Erik S., Witkiewicz Agnieszka K., The Strange Case of CDK4/6 Inhibitors: Mechanisms, Resistance, and Combination Strategies. Trends Cancer 2017; 3(1):39-55).
Соответственно, остается потребность в улучшенных терапиях для лечения рака. Считается, что комбинации и способы по настоящему изобретению имеют одно или несколько преимуществ, таких как более высокая эффективность; возможность уменьшить побочные эффекты; потенциал для уменьшения лекарственного взаимодействия; или возможность преодоления механизмов резистентности, таких как рак молочной железы, резистентный к эндокринной терапии; и подобные.
Сущность изобретения
Каждый из вариантов осуществления, описанных ниже, можно комбинировать с любым другим вариантом осуществления, описанным в настоящем документе, не противоречащим варианту осуществления, с которым он объединен. Кроме того, каждый из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, включает в себя фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе. Соответственно, фраза «или его фармацевтически приемлемая соль» подразумевается в описании всех описанных в настоящем документе соединений.
Изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и а) количества ингибитора CDK4; b) количества антиэстрогена; или с) количества ингибитора CDK4 и количества антиэстрогена; где количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака.
Изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и количества ингибитора CDK4, где эти количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака.
Изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и количества антиэстрогена, где эти количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака.
Изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6, количества ингибитора CDK4 и количества антиэстрогена, где эти количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака.
В варианте осуществления предыдущих способов по изобретению, ингибитор KAT6 представляет собой ингибитор KAT6A.
В варианте осуществления способа по изобретению, ингибитор KAT6 выбран из группы, состоящей из:
N'-(4-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбонил)бензолсульфоногидразида;
N'-(5-хлор-4-фтор-[1,1'-бифенил]-3-карбонил)бензолсульфоногидразида;
2, 6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида;
2-фтор-N'-(3-фтор-5-(пиридин-2-ил)бензоил)бензолсульфоногидразида; и
2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида,
или их фармацевтически приемлемой соли.
В варианте осуществления способа по изобретению, ингибитор KAT6 представляет собой 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению, ингибитор KAT6 представляет собой 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2 -бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В варианте осуществления способа по изобретению, ингибитор CDK4 представляет собой селективный ингибитор CDK4 или ингибитор CDK4/6.
В варианте осуществления способа по изобретению, ингибитор CDK4 представляет собой селективный ингибитор CDK4.
В варианте осуществления способа по изобретению, селективный ингибитор CDK4 представляет собой 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентит или его фармацевтически приемлемую соль.
В варианте осуществления способа по изобретению, ингибитор CDK4 представляет собой ингибитор CDK4/6.
В варианте осуществления способа по изобретению, ингибитор CDK4/6 представляет собой абемациклиб, рибоциклиб и палбоциклиб или их фармацевтически приемлемую соль.
В предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению, ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль.
В варианте осуществления способа по изобретению, антиэстроген представляет собой ингибитор ароматазы, селективный деградант рецептора эстрогена (SERD) или селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM).
В варианте осуществления способа по изобретению, антиэстроген представляет собой фулвестрант или летрозол; антиэстроген представляет собой фулвестрант; или антиэстроген представляет собой летрозол.
В варианте осуществления способа по изобретению, где вводят количество ингибитора KAT6 и количество ингибитора CDK4 и количество антиэстрогена, антиэстроген представляет собой фулвестрант или летрозол, или антиэстроген представляет собой летрозол.
В варианте осуществления любого из способов по изобретению, пациент представляет собой человека.
Изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и количества палбоциклиба, где указанные количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака.
Изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и количества 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака.
Изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и количества фулвестранта, где эти количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака.
Изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, количества палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли и количества фулвестранта, где эти количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака.
Изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, количества палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли и количества летрозола, где эти количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака.
В варианте осуществления любого из способов по настоящему изобретению, рак, который лечат в способе по настоящему изобретению, представляет собой рак молочной железы, рак легких, рак толстой кишки, рак головного мозга, рак головы и шеи, рак предстательной железы, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичников, меланому, эндокринный рак, рак матки, рак яичек или рак мочевого пузыря.
В варианте осуществления любого из способов по настоящему изобретению, рак, который лечат способом по настоящему изобретению, представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы или рак яичников.
В варианте осуществления любого из способов по настоящему изобретению, рак, который лечат способом по настоящему изобретению, представляет собой рак молочной железы, рак легкого или рак предстательной железы.
В варианте осуществления любого из способов по настоящему изобретению, рак, подлежащий лечению в способе по настоящему изобретению, представляет собой рак молочной железы.
В варианте осуществления любого из способов по настоящему изобретению, рак молочной железы, подлежащий лечению в способе по настоящему изобретению, представляет собой гормональный рецептор-положительный (HR+ ) рак молочной железы; гормональный рецептор-положительный (HR+ ) рак молочной железы выбран из группы, состоящей из прогестерон-рецептор-положительного (PR+ ) рака молочной железы и эстроген-рецептор-положительного (ER+) рака молочной железы; и гормональный рецептор-положительный (HR+ ) рак молочной железы представляет собой прогестерон-рецептор-положительный (PR+ ) рак молочной железы.
В варианте осуществления любого из способов по настоящему изобретению рак молочной железы, подлежащий лечению в способе по настоящему изобретению, представляет собой эстроген-рецептор-положительный (ER+) рак молочной железы; эстроген-рецептор-положительный (ER+) рак молочной железы является отрицательным по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2-); эстроген-рецептор-положительный (ER+) рак молочной железы является положительным по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2+).
Способ по изобретению относится к комбинации 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении рака.
Способ по изобретению относится к комбинации 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении рака.
Способ по изобретению относится к комбинации 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и фулвестранта для применения при лечении рака.
Способ по изобретению относится к комбинации 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли; палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли; и фулвестранта для лечения рака.
Способ по изобретению относится к комбинации 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли; палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли; и летрозола для лечения рака.
Изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6, которое терапевтически эффективно для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии.
Изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и, необязательно, количества ингибитора CDK4, где указанные количества вместе являются терапевтически эффективными в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии.
В варианте осуществления способа преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, эндокринную терапию используют для лечения рака; рак представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак толстой кишки, рак головного мозга, рак головы и шеи, рак предстательной железы, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичников, меланому, рак эндокринной системы, рак матки, рак яичка или рак мочевого пузыря; рак представляет собой рак молочной железы, рак легких, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы или рак яичников; рак представляет собой рак молочной железы, рак легких или рак предстательной железы; рак представляет собой рак молочной железы; рак молочной железы представляет собой гормональный рецептор-положительный (HR+ ) рак молочной железы; гормональный рецептор-положительный (HR+ ) рак молочной железы выбран из группы, состоящей из прогестерон-рецептор-положительного (PR+ ) рака молочной железы и эстроген-рецептор положительного (ER+) рака молочной железы; гормональный рецептор-положительный (HR+ ) рак молочной железы представляет собой рецептор-прогестерон положительный (PR+ ) рак молочной железы; гормональный рецептор-положительный (HR+ ) рак молочной железы представляет собой рецептор-эстроген положительный (ER+) рак молочной железы; эстроген-рецептор-положительный (ER+) рак молочной железы является отрицательным по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2-); и эстроген-рецептор-положительный (ER+) рак молочной железы, является отрицательным по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2-).
В варианте осуществления способа преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, ингибитор KAT6 представляет собой ингибитор KAT6A.
В варианте осуществления способа преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, ингибитор KAT6 выбран из группы, состоящей из
N'-(4-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбонил)бензолсульфоногидразида;
N'-(5-хлор-4-фтор-[1,1'-бифенил]-3-карбонил)бензолсульфоногидразида;
2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида;
2-фтор-N'-(3-фтор-5-(пиридин-2-ил)бензоил)бензолсульфоногидразида; и
2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида,
или его фармацевтически приемлемой соли.
В варианте осуществления способа преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, ингибитор KAT6 представляет собой 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В варианте осуществления способа преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, ингибитор KAT6 представляет собой 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В варианте осуществления способа преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, ингибитор CDK4 представляет собой селективный ингибитор CDK4 или ингибитор CDK4/6.
В варианте осуществления способа преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, ингибитор CDK4 представляет собой селективный ингибитор CDK4.
В варианте осуществления способа преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, селективный ингибитор CDK4 представляет собой 11,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентит или его фармацевтически приемлемую соль.
В варианте осуществления способа преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, ингибитор CDK4 представляет собой ингибитор CDK4/6.
В варианте осуществления способа преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, ингибитор CDK4/6 представляет собой абемациклиб, рибоциклиб и палбоциклиб или их фармацевтически приемлемую соль.
В варианте осуществления способа преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1А показано количество клеток, которые пролиферировали в клетках ER+ рака молочной железы T747D после прекращения лечения палбоциклибом.
На фигуре 1В показано количество клеток, которые пролиферировали в клетках ER+ рака молочной железы MCF7 после прекращения лечения палбоциклибом.
На фигуре 2 показана схема объединенного скрининга РНКи, используемого для идентификации генов, необходимых для обратимой остановки пролиферации во время лечения палбоциклибом.
На фигуре 3А показан рабочий процесс, используемый для валидации KAT6A в качестве эпигенетического фермента, необходимого для пролиферации клеток ER+ рака молочной железы и восстановления после остановки палбоциклибом.
На фигуре 3В показаны результаты анализов колониеобразования пролиферацией и анализов колониеобразования восстановлением палбоциклибом в клетках ER+ рака молочной железы T47D и ZR75-1.
На фигуре 4А показаны результаты анализа колониеобразования пролиферацией в клетках ER+ рака молочной железы MCF7.
На фигуре 4В показаны результаты анализа восстановления палбоциклибом в клетках ER+ рака молочной железы MCF7.
На фигуре 5А показаны результаты анализа колониеобразования пролиферацией в клетках ER+ рака молочной железы САМА1.
На фигуре 5В показано количество клеток на культуру для KAT6A_5, KAT6A_6, shCB3 и KAT6A_10_1u в клетках ER+ рака молочной железы САМА1 через 14 дней после нокдауна KAT6A.
На фигуре 6 показана морфология клеток САМА1 после нокдауна КАТ 6А.
На фигуре 7А показано, что нокдаун KAT6A оказывает умеренное действие на пролиферацию и значительный синтетический летальный эффект в комбинации со 100 нМ палбоциклиба в клетках ER+ рака молочной железы EFM192A.
На фигуре 7В показан эффективный нокдаун KAT6A с помощью shKAT6A_5 и shKAT6A_6 на уровне мРНК в клетках ER+ рака молочной железы EFM192A.
На фигуре 7С показан эффективный нокдаун KAT6A как с помощью shKAT6A_5, так и с помощью shKAT6A_6 на уровне белка в клетках ER+ рака молочной железы EFM192A.
На фигуре 8А показано, что Соединение А ингибирует пролиферацию клеток ER+ рака молочной железы T47D.
На фигуре 8В показано, что комбинация Соединения А и палбоциклиба блокирует восстановление клеток ER+ рака молочной железы T47D после остановки роста палбоциклибом.
На фигуре 8С показано, что Соединение В ингибирует пролиферацию клеток ER+ рака молочной железы T47D.
На фигуре 8D показано, что комбинация соединения В и палбоциклиба блокирует восстановление клеток ER+ рака молочной железы T47D после остановки роста палбоциклибом.
На фигуре 9 показано, что соединение А ингибирует пролиферацию и блокирует восстановление клеток ER+ рака молочной железы ZR-75-1 после остановки роста палбоциклибом.
На фигуре 10 показано, что соединение А в качестве отдельного агента и в комбинации с палбоциклибом ингибирует восстановление клеток ER+ рака молочной железы MCF7 после остановки роста палбоциклибом.
На фигуре 11А показаны результаты нокдауна KAT6A в клетках ER+ рака молочной железы T47D, ZR75-1 и САМА1.
На фигуре 11В показано снижение ESR1 мРНК в клетках ER+ рака молочной железы T47D, ZR75-1 и С7АМА1.
На фигуре 11С показано снижение белка ERα в клетках ER+ рака молочной железы T47D, ZR75-1 и САМА1.
На фигуре 12А показано, что нокдаун KAT6A приводит к значительному снижению белка ERα в клетках ER+ рака молочной железы T47D и что повторная экспрессия ESR1 с эктопического промотора восстанавливает уровень белка ERα.
На фигуре 12В показано, что нокдаун KAT6A приводит к значительному снижению транскрипта ESR1 в клетках ER+ рака молочной железы T47D, и что повторная экспрессия ESR1 с эктопического промотора восстанавливает уровень транскрипта ESR1.
На фигуре 12С показано, что нокдаун KAT6A приводит к значительному снижению роста клеток в клетках ER+ рака молочной железы T47D, и что повторная экспрессия ESR1 с эктопического промотора восстанавливает рост клеток в присутствии истощения KAT6A.
На фигуре 12D показано, что повторная экспрессия ESR1 частично восстанавливает восстановление клеток T47D после остановки клеточного цикла палбоциклибом в комбинации с истощением KAT6A.
На фигуре 13А показано, что комбинация Соединения С и палбоциклиба ингибирует рост клеток и блокирует восстановление клеток ER+ рака молочной железы T47D.
На фигуре 13В показано, что комбинация Соединения С и палбоциклиба ингибирует рост клеток и блокирует восстановление клеток ER+ рака молочной железы ZR75-1.
На фигуре 13С показано, что комбинация Соединения D и палбоциклиба ингибирует рост клеток и блокирует восстановление клеток ER+ рака молочной железы T47D.
На фигуре 13D показано, что комбинация Соединения D и палбоциклиба ингибирует рост клеток и блокирует восстановление клеток ER+ рака молочной железы ZR75-1.
На фигуре 14А показано, что обработка Соединением С приводит к дозозависимому истощению как ERα, так и циклина D1 в клетках ER+ рака молочной железы T47D.
На фигуре 14В показано, что обработка Соединением D приводит к дозозависимому истощению как ERα, так и циклина D1 в клетках ER+ рака молочной железы T47D.
На фигуре 14С показано, что Соединение D приводит к дозозависимому истощению ESR1 и CCND1 мРНК по данным количественной ПЦР в клетках ER+ рака молочной железы T47D.
На фигуре 14D показано, что Соединение D приводит к дозозависимому истощению ESR1 и CCND1 мРНК по данным количественной ПЦР в клетках ER+ рака молочной железы T47D.
На фигуре 15А показана чувствительность мутаций Y537S, D538G и Y537S/D538 к фулвестранту, палбоциклибу и Соединению С в качестве отдельного агента и в комбинации с палбоциклибом в клетках ER+ рака молочной железы T47D.
На фигуре 15В показана чувствительность мутаций Y537S, D538G и Y537S/D538 к фулвестранту, палбоциклибу и Соединению D в качестве отдельного агента и в комбинации с палбоциклибом в клетках ER+ рака молочной железы T47D.
На фигуре 16А показано снижение ESRI мРНК палбоциклибом и Соединением А в качестве отдельного агента и в комбинации в клетках ER+ рака молочной железы T47D.
На фигуре 16В показано снижение ESRI мРНК под действием палбоциклиба в качестве отдельного агента и в комбинации с Соединением С в клетках ER+ рака молочной железы T47D.
На фигуре 16С показано снижение уровня ERα под действием палбоциклиба в качестве отдельного агента и в комбинации с Соединением С в клетках ER+ рака молочной железы T47D и MCF7.
На фигуре 16D показано снижение уровня ESR1 мРНК по данным количественной ПЦР под действием палбоциклиба в качестве отдельного агента и в комбинации с Соединением С в клетках ER+ рака молочной железы T47D и MCF7.
На фигуре 17А показано ингибирование роста опухоли и задержка роста под действием Соединения Е, палбоциклиба и фулвестранта в качестве отдельных агентов и в комбинациях дуплетов и триплетов в модели ST340 PDX.
На фигуре 17В показана переносимость Соединения Е, палбоциклиба и фулвестранта в качестве отдельных агентов и в комбинациях дублетов и триплетов в модели ST340 PDX.
На фигуре 18А показано ингибирование и задержка роста опухоли под действием Соединения Е, палбоциклиба и фулвестранта в качестве отдельных агентов и в комбинациях дуплетов и триплетов в модели ST941 PDX.
На фигуре 18В показана переносимость Соединения Е, палбоциклиба и фулвестранта в качестве отдельных агентов и в комбинациях дублетов и триплетов в модели ST941 PDX.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение может быть легче понято со ссылкой на следующее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения и включенных в него примеров. Следует понимать, что используемая в настоящем документе терминология предназначена только для целей описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Кроме того, следует понимать, что, если конкретно не указано в настоящем документе, терминология, используемая в настоящем документе, должна иметь свое традиционное значение, известное в соответствующей области техники.
Используемые в настоящем документе формы единственного числа «а», «an» и «the» включают ссылки во множественном числе, если не указано иное. Например, эксципиент включает один или несколько эксципиентов.
Используемый в настоящем документе термин «примерно» при использовании для изменения числового параметра (например, дозы ингибитора KAT6 или ингибитора CDK) означает, что параметр может варьироваться не более чем на 10% ниже или выше указанного числового значения для этого параметра. Например, доза примерно 5 мг означает 5% ± 10%, т.е. она может варьироваться от 4,5 мг до 5,5 мг.
Используемые в настоящем документе термины, включая, помимо прочего, «агент», «компонент», «композицию», «соединение», «лекарственное средство», «таргетный агент», «таргетный терапевтический агент» и «терапевтический агент», могут быть используются взаимозаменяемо для обозначения соединений по настоящему изобретению, в частности, ингибитора KAT6 и ингибитора CDK4.
В настоящем документе могут быть использованы следующие сокращения: BID (два раза в день, два раза в день, два раза в день); Dox (доксициклин); DMEM (модифицированная по Дульбекко среда Игла); ДМСО (диметилсульфоксид); dNTP (дезоксирибонуклеотидтрифосфат); FBS (фетальная бычья сыворотка); RPMI (Roswell Park Memorial Institute); PBS (фосфатно-солевой буфер); ПЦР (полимеразная цепная реакция); PEG300 (полиэтиленгликоль 300); мг/кг (мг/кг или мг лекарственного средства на кг массы тела животного); п/о (перорально); Q7D (каждые 7 дней, раз в неделю); QD (ежедневно, каждый день); и п/к (подкожно).
Используемый в настоящем документе термин «ингибитор KAT6» включает ингибитор KAT6A, ингибитор KAT6B и ингибитор KAT6A и KAT6 В. Ингибиторы KAT6 описаны в международной публикации № WO 2019/043139 A1; международной публикации № WO 2019/243491 A1; международной публикации № WO 2020/002587; и международной заявке с серийным номером PCT/IB2020/055667. Содержание каждой из предшествующих ссылок включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Получение 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида (СОЕДИНЕНИЕ Е) описано ниже.
Синтез 1-(метансульфонил)-1Н-пиразола (Int-13) по схеме 1.
Схема 1:
К раствору 1Н-пиразола (8а) (33,0 г, 485 ммоль) и ТЭА (73,6 мг, 727 ммоль) в ДХМ медленно добавляют MsCl (73,9 г, 645 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 10 минут, и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ ТСХ (этилацетат (EtOAc)/петролейный эфир, 1:1) показывает потребление исходного материала. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором NH4Cl (200 мл) и смесь разделяют. Водный слой экстрагируют ДХМ (200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (300 мл) и насыщенным водным раствором Na2CO3 (300 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 1-(метансульфонил)-1Н-пиразола. (Int-13) (64 г, выход 90%) в виде бледно-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7, 86-7,79 (м, 1Н), 6,46 (дд, J=1,6, 2,7 Гц, 1Н), 3,33 (с, 3Н).
Синтез 4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-амина по схеме 2.
Схема 2:
Стадия 1: Синтез 2-фтор-6-метокси-4-[(1H-пиразол-1-ил)метил]бензонитрила (А-1).
К раствору 2-фтор-4-(гидроксиметил)-6-метоксибензонитрила (Int-01) (7,0 г, 38,6 ммоль) и 1-(метансульфонил)-1Н-пиразола (Int-13) (6,2 г, 42,5 ммоль) в MeCN (150 мл) добавляют Cs2CO3 (18,9 г, 5 8 ммоль). Смесь перемешивают при 70°С в течение 2 часов. Анализ ЖХ-МС показывает потребление исходного материала. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют досуха. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (40 г SiO2, 1:1 EtOAc/петролейный эфир) с получением 2-фтор-6-метокси-4-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]бензонитрила (А-1) (7,0 г, выход 78%) в виде желтого твердого вещества, m/z (ИЭР+) 231,8 (М+Н)+.
Стадия 2: Синтез 4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-амина (А-2).
К раствору 2-фтор-6-метокси-4-[(1H-пиразол-1-ил)метил]бензонитрила (А-1) (7,0 г, 3 0,3 ммоль) и N-гидроксиацетамида (6,8 г, 90,8 ммоль)) в ДМФ (2 00 мл) и H2O (30 мл) добавляют K2CO3 (25,1 г, 182 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение 16 часов. Анализ ТСХ (EtOAc) показывает потребление исходного материала. Реакционную смесь концентрируют для удаления большей части ДМФ и затем разбавляют H2O (100 мл). Образовавшийся осадок собирают фильтрованием. Осадок на фильтре промывают H2O (3×20 мл) и сушат в вакууме с получением 4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-амина (А-2) (6,0 г). Вышеупомянутый фильтрат экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, EtOAc) с получением дополнительной порции 4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-амина (А-2) (0,5 г). Две партии продукта объединяют и сушат в вакууме с получением 4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-амина (А-2) (6,5 г, выход 88%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,31 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 6,08-5,78 (м, 2Н), 5,52-5,31 (м, 2Н), 3,93-3,73 (м, 3Н). m/z (ИЭР+) 244,8 (М+Н)+.
Получение 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида (СОЕДИНЕНИЕ Е) по Схеме 3 (Путь А).
Схема 3:
К суспензии 4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-амина (А-2) (2,5 г, 10 ммоль) в пиридине (8,0 мл)) добавляют 2-метоксибензол-1-сульфонилхлорид (3,17 г, 15,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 1,5 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют МеОН. Полученную суспензию фильтруют, и осадок на фильтре промывают МеОН (30 мл). Твердые вещества растворяют в ДХМ (50 мл) и добавляют МеОН (30 мл). ДХМ удаляют в вакууме, и осадок собирают фильтрованием. Осадок на фильтре сушат лиофилизацией с получением 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида (СОЕДИНЕНИЕ Е) (2,5 г, выход 59%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,18 (с, 1Н), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=1,6, 7,9 Гц, 1Н), 7,66-7,59 (м, 1Н), 7,49 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,09 (т, J=1,1 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,30 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н); m/z (ИЭР+) 415,0 (М+Н)+.
Альтернативное получение 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида (СОЕДИНЕНИЕ Е) по схеме 4.
В 100 мл реактор, оборудованный верхней мешалкой, загружают 4-метокси-6-(1H-пиразол-1-илметил)-1,2-бензоксазол-3-амин (А-2)
(10,00 г, 40,94 ммоль), 2-метоксибензолсульфонилхлорид (10,15 г, 49,13 ммоль) и ацетонитрил (100 мл). Полученную суспензию перемешивают при 25°С в течение 55 минут. С помощью пипетки одной порцией добавляют диметилсульфоксид (0,36 мл, 4,09 ммоль). С помощью шприца добавляют по каплям 3,5-лутидин (14,8 мл, 12 2,8 2 ммоль) в течение 15 минут. Полученную светло-желтую суспензию перемешивают при 25°С в течение 18 часов для достижения конверсии >98%, судя по ЖХМС. Реакционную смесь подкисляют 1 М водн. HCl (100 мл), затем концентрируют до ~80 мл (роторный испаритель, 40°С, 85 мбар). Суспензию обрабатывают дополнительным 1 М водн. HCl (40 мл), чтобы промыть стенки сосуда, затем перемешивают при 20°С в течение 2,5 часов. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием с отсасыванием. Осадок на фильтре промывают водой (2×50 мл), затем сушат в вакууме при 35°С в течение 4 8 часов, получая неочищенный 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамид (соединение Е) (15,2 г, выход 90%, чистота 98% по данным ЖХ-МС) в виде твердого вещества, m/z 415,1 (М+Н)+.
Для очистки неочищенного продукта, суспензию неочищенного 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида (соединение Е) (14,00 г, 33,7 8 ммоль) в дихлорметане (210 мл) нагревают на бане при 40°С до получения прозрачного раствора (10 минут). Смесь фильтруют, и фильтрат возвращают в чистый реакционный сосуд, используя дополнительное количество дихлорметана (70 мл) для количественного определения переноса. К раствору добавляют этилацетат (140 мл) в течение 2 минут, затем смесь перемешивают в течение 2,5 часов. Кристаллизацию не наблюдают, поэтому раствор концентрируют при пониженном давлении (200 мбар) для удаления дихлорметана (объем уменьшается примерно на 70 мл). К остатку добавляют еще этилацетат (140 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 часа. Полученную суспензию концентрируют при пониженном давлении (40°С, 200 мбар) примерно до 280 мл, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Твердые вещества собирают фильтрованием, используя дополнительное количество этилацетата (70 мл) для промывки реакционного сосуда и лепешки на фильтре. Лепешку на фильтре сушат в вакуумной печи при 35°С в течение 23 часов, получая 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида (соединение Е) (12,0 г, выход 85%, чистота 97,9% по данным УЭЖХ, никакой отдельной примеси более 0,5%) в виде твердого вещества, m/z 415,1 (М+Н)+.
Для дальнейшей очистки, суспензию 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида (Соединение Е) (2,0 г, 4,73 ммоль) в ацетоне (80 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (температура бани 55°С) при перемешивании в течение 2 часов. Пока смесь все еще нагревается, медленно добавляют этилацетат (30 мл) так, чтобы внутренняя температура оставалась выше 45°С. Полученную суспензию концентрируют примерно до 30 мл в слабом вакууме (температура бани 65°С), затем медленно охлаждают со скоростью 1°С/мин до 20°С (~31 минута). Образовавшийся осадок собирают фильтрованием с отсасыванием. Лепешку на фильтре сушат в вакууме при 50°С в течение 22 часов с получением 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида (соединение Е) (1,825 г, выход 93%, чистота 99,5% по данным УЭЖХ) в виде твердого кристаллического вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,14 (дд, J=1,7, 7,8 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,59-7,51 (м, 2Н), 7,44 (д, J=2,2 Гц), 1Н), 7,14-7,06 (м, 1Н), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,32 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н).
Получение безводного свободного основания 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида (Форма 1) (Соединение Е) по схеме 5 (Путь В).
2-метоксибензол-1-сульфонилхлорид (7,6 г, 3 7 ммоль) помещают в 2-горлую круглодонную колбу, оборудованную внутренним термометром. Добавляют 4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-амин (А-2) (8,18 г, 33,5 ммоль), и содержимое растворяют в пиридине (55 мл, 0,6 М) при осторожном нагревании. Нагревание начинают при температуре масляной бани 110°С и внутренней температуре 101°С. После 5 ч нагревания, реакция завершается по данным анализа ЖХМС. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между ДХМ (200 мл), 6 N HCl (100 мл) и ледяной водой (100 мл). Продукт экстрагируют ДХМ (х3), и объединенный экстракт ДХМ промывают 1 N HCl (х3) для удаления следов пиридина. Экстракт ДХМ сушат над MgSO4 и концентрируют до темного масла. Масло очищают флэш-хроматографией, элюируя градиентом 40-100% EtOAc в гептане, с получением 4,6 г продукта, что подтверждают ЯМР. 4,6 г продукта перекристаллизовывают, сначала растворяя в CH3CN (60 мл) при кипячении с обратным холодильником до растворения большей части твердых веществ. Этот горячий раствор фильтруют, используя предварительно нагретую/горячую стеклянную воронку, оборудованную гофрированной фильтровальной бумагой. На этой стадии удаляют любые неорганические примеси или примеси силикагеля. Фильтровальную бумагу промывают небольшими порциями CH3CN до общего объема промывки 10 мл. Фильтрат собирают в химический стакан на 250 мл, оборудованный мешалкой. К горячему фильтрату добавляют МТБЭ (45 мл) и начинают перемешивание. После 30 секунд перемешивания начинает образовываться белый осадок. Перемешивание продолжают при 400 об/мин, в то время как слабый поток газа N2 продувают через верхнюю часть раствора для ускорения процесса испарения. Принудительное испарение N2 продолжают в течение 3 ч до достижения общего объема 50 мл. Белое твердое вещество отфильтровывают, промывая МТБЭ (х2) и гептаном (х2). Белый порошок помещают в 3-дюймовую чашку для кристаллизации, накрывают куском фильтровальной бумаги и нагревают в вакуумной печи при 70°С в течение 48 ч, используя медленный поток N2 в и из сушильной печи для облегчения процесса сушки. После сушки получают 3,9 г кристаллического продукта, который подтверждают ЯМР. Температура плавления = 203-204°C. Анал. рассчитано для C19H18N4O5S: С, 55,06; Н, 4,38; N, 13,52. Найдено: С 55,09; Н, 4,41; N, 13,57.
Получение 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида (СОЕДИНЕНИЕ С) описано ниже.
Получение 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида по схеме 6.
Схема 6:
Стадия 1: Альтернативный синтез 4-((1H-пиразол-1-ил)метил)-2-фтор-6-метоксибензонитрила (А-1) из 14b
Раствор 1H-пиразола (2,0 г, 2 9,6 ммоль) и гидрида натрия (NaH) (60% масс. дисперсия в минеральном масле, 1,5 г, 37,1 ммоль) в ДМФ (520 мл) перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Затем добавляют раствор 4-(бромметил)-2-фтор-6-метоксибензонитрила (14b) (6,0 г, 24,7 ммоль) в ДМФ (80 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре (КТ) в течение ночи. Реакцию гасят водой, и смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc=6/1) с получением 4-((1H-пиразол-1-ил)метил)-2-фтор-6-метоксибензонитрила (А-1) (2,4 г, 42%) в виде желтого твердого вещества, m/z 232, 0 [М+Н]+.
Стадия 2: Альтернативный синтез 6-((1H-пиразол-1-ил)метил)-4-метоксибензо [d]изоксазол-3-амина (А-2) с использованием трет-бутоксида калия
К раствору ацетогидроксамовой кислоты (3,7 г, 49,5 ммоль) в безводном ДМФ (150 мл) при комнатной температуре добавляют трет-бутоксид калия (5,6 г, 49,5 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 4-((1H-пиразол-1-ил)метил)-2-фтор-6-метоксибензонитрил (А-1) (3,8 г, 16,5 ммоль) и продолжают перемешивание при 60°С в течение 4 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc=5/1) с получением 6-((1H-пиразол-1-ил)метил)-4-метоксибензо[d]изоксазол-3-амина (А-2) (2,1 г, 53%) в виде желтого твердого вещества, m/z 245,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,87 (дд, J=1,6, 0,4 Гц, 1Н), 7,50 (дд, J=1,6, 0,4 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,30 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 5,93 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н).
Стадия 3: Синтез N-(6-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)-2,6-диметоксибензолсульфонамида (пример 98)
Смесь 6-((1H-пиразол-1-ил)метил)-4-метоксибензо[d]изоксазол-3-амина (А-2) (50 мг, 0,205 ммоль) и 2,6-диметоксибензолсульфонилхлорида (Int-26) (73 мг, 0,308 ммоль) в пиридине (1 мл) нагревают при 120°С в течение 2 ч при микроволновом облучении (партия 1).
Смесь 6-((1H-пиразол-1-ил)метил)-4-метоксибензо[d]изоксазол-3-амина (А-2) (500 мг, 2,1 ммоль) и 2,6-диметоксибензолсульфонилхлорида (Int-26) (746 мг, 3,2 ммоль) в пиридине (5 мл) нагревают при 120°С в течение 2 ч при микроволновом облучении (партия 2).
Эту реакцию повторяют еще раз точно в том же масштабе (партия 3).
Смесь 6-((1H-пиразол-1-ил)метил)-4-метоксибензо[d]изоксазол-3-амина (А-2) (350 мг, 1,4 ммоль) и 2,6-диметоксибензолсульфонилхлорида (Int-26) (509 мг, 2,2 ммоль) в пиридине (4 мл) нагревают при 120°С в течение 2 ч при микроволновом облучении (партия 4).
Четыре реакционные смеси объединяют, разбавляют водой, доводят до рН 5-6 2 М водным раствором HCl и экстрагируют EtOAc (300 мл × 3). Объединенные органические экстракты сушат над безводным Na2S04, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc=2/1) с получением N-(6-((1H-пиразол-1-ил)метил)-4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)-2,6-диметоксибензолсульфонамида (Соединение С) (1,07 г, 43%) в виде белого твердого вещества. m/z 445,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,58 (с, 1Н), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,50-7,46 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,76 (м, 3Н), 6,30 (с, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,76 (с, 6Н).
Альтернативное получение 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамид по схеме 7.
Схема 7:
Стадия 1: Альтернативный синтез 4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-амина (А-2) с использованием 1,1,3,3-тетраметилгуанидина.
Суспензию 2-фтор-6-метокси-4-(1H-пиразол-1-илметил)бензонитрила (А-1) (15,43 г, 66,7 ммоль), N-гидроксиацетамида (15,0 г, 2 00 ммоль) и 1,1,3,3-TMG (46,1 г, 400 ммоль) в ацетонитриле (2 70 мл) и деионизированной воде (30 мл) нагревают до 60°С в течение 7 часов. Ацетонитрил удаляют в вакууме, и оставшееся густое масло распределяют между этилацетатом (300 мл) и деионизированной водой (250 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2×150 мл). Все органические слои объединяют и промывают насыщенным водным раствором NaCl. В органическом слое начинают образовываться твердые вещества, поэтому добавляют метанол (~10 мл) и нагревали суспензию до гомогенности. После охлаждения до комнатной температуры, органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное бледно-желтое твердое вещество суспендируют в этилацетате (125 мл) и кратковременно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Суспензию охлаждают до комнатной температуры, образовавшиеся твердые вещества собирают фильтрованием и лепешку на фильтре промывают гептаном. Фильтрат и гептановую промывку концентрируют досуха, остаточное твердое вещество суспендируют в этилацетате (15 мл), суспензию ненадолго нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, и вторую порцию осадка собирают, как и ранее. Объединенные осадки сушат в вакууме с получением 4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-амина (А-2) (11,86 г, 48,6 ммоль) в виде бледно-желтого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,87 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,30 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 5,93 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н). ЖХМС: [М+Н]+ 245.
Стадия 2: Синтез 22,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида (Соединение С)
Смесь 4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-амина (А-2) (9,5 г, 3 9 ммоль) и хлорида 2,6-диметоксибензолсульфонила (Int-26) (12,1 г, 51,1 ммоль) в пиридине (20 мл) нагревают до 97°С внутри в течение 1 часа. После охлаждения до 50°С, раствор выливают в колбу, содержащую дробленый лед (200 г) и 6 N HCl (100 мл). Реакционную колбу промывают дихлорметаном для количественного определения переноса. Полученную водную смесь экстрагируют дихлорметаном (4×100 мл). Объединенные органические экстракты промывают деионизированной водой и насыщенным водным NaCl, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до желтой пены. К пене добавляют метилацетат (50 мл), и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердые вещества собирают вакуумной фильтрацией и промывают гептаном. После сушки в вакууме получают неочищенный 2,6-диметокси-N-[4-метокси-6-(1Н-пиразол-1-илметил)-1,2-бензоксазол-3-ил]бензолсульфонамид (соединение С) (16,1 г, 95%) в виде оранжево-коричневого твердого вещества. Растирание неочищенного твердого вещества с метилацетатом еще два раза не удаляет оранжевый цвет, поэтому неочищенный продукт растирают в теплом дихлорметане, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, получая кремово-белое твердое вещество. Дихлорметановый маточный раствор дополнительно очищают хроматографией (колонка с силикагелем 330 г, элюирование 60-100% этилацетатом в гептане) с получением белого твердого вещества. Твердые вещества, как после растирания с ДХМ, так и после хроматографии фильтрата ДХМ объединяют, перемешивают в кипящем с обратным холодильником метилацетате и охлаждают до комнатной температуры в течение 2 часов. Полученное твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией и сушат в вакуумной печи при 100°С в течение ночи с получением очищенного 2,6-диметокси-N-[4-метокси-6-(1H-пиразол-1-илметил)-1,2-бензоксазол-3-ил]бензолсульфонамида (соединение С) (15,3 г, 89%) в виде не совсем белого порошка.
Три партии соединения С (всего 54,3 г), приготовленные, как описано выше, объединяют, суспендируют в метилацетате (250 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После извлечения из нагревательной бани, перемешивание продолжают в течение 4 часов по мере охлаждения смеси до комнатной температуры. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и промывают гептаном. Твердое вещество сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 2 часов, затем дополнительно сушат в вакуумной печи при 130°С в течение 16 часов с получением 2,6-диметокси-N-[4-метокси-6-(1H-пиразол-1-илметил)-1,2-бензоксазол-3-ил]бензолсульфонамида (соединение С) (53,55 г, 99%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,60 (с, 1Н), 7,88 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 3Н), 6,30 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,76 (с, 6Н). ЖХМС: [М+Н]+ 445. Анал. рассчитано для C20H20N4O6S: С, 54,05; Н, 4,54; N, 12,61; S, 7,21. Найдено: С 53,91; Н, 4,58; N, 12,51; S, 7,09.
Циклинзависимые киназы (CDK) и родственные серии/треонинкиназы являются важными клеточными ферментами, которые выполняют важные функции в регуляции клеточного деления и пролиферации. Ингибиторы CDK включают ингибиторы Pan-CDK, которые таргетируют широкий спектр CDK, или селективные ингибиторы CDK, которые таргетируют определенные CDK.
Используемый в настоящем документе термин «ингибитор CDK4» включает селективный ингибитор CDK4 и ингибитор CDK4/6. Селективные ингибиторы CDK4 описаны в международной публикации № WO 2019/207463. Примеры ингибиторов CDK4/6 включают, но не ограничены ими, абемациклиб, рибоциклиб и палбоциклиб. Дополнительные примеры ингибиторов CDK4/6 включают лероциклиб (также известный как G1T38) и трилациклиб (также известный как GTI128).
В одном варианте осуществления, селективные ингибиторы CDK4 по настоящему изобретению включают 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4 -[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентит или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления, предпочтительный ингибитор CDK4/6 по настоящему изобретению включает палбоциклиб. Если в настоящем документе не указано иное, палбоциклиб (также называемый в настоящем документе «палбо» или «Палбо») относится к 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ону или его фармацевтически приемлемой соли.
Используемый в настоящем документе термин «антиэстроген» относится к классу лекарственных средств, которые предотвращают опосредование биологических эффектов в организме эстрогенами, такими как эстрадиол. Антиэстрогены действуют путем блокирования рецептора эстрогена (ER) и/или ингибирования или подавления продуцирования эстрогена. В некоторых вариантах осуществления, антиэстроген представляет собой ингибитор ароматазы, селективный деструктор рецептора эстрогена (SERD) или селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM). Примеры ингибитора ароматазы включают, но не ограничены ими, анастрозол. Примеры SERD включают, но не ограничены ими, фулвестрант. Дополнительные SERD включают элацестрант (RAD-1901, Radius Health), SAR439859 (Sanofi), RG6171 (Roche), AZD9833 (AstraZeneca), AZD94 96 (AstraZeneca), ринтодестрант (G1 Therapeutics), ZN-c5 (Zentalis), LSZ102 (Novartis), D-0502 (Inventisbio), LY3484356 (Lilly) и SHR9549 (Jiansu Hengrui Medicine). Примеры SERM включают, но не ограничены ими, тамоксифен, кломифен и ралоксифен. Дополнительные SERMS включают торемифен, лазофоксифен, базедоксифен и афимоксифен.
В одном варианте осуществления, ингибитор ароматазы включает летрозол, экземестан и анастрозол. В одном варианте осуществления, SERM включает тамоксифен, кломифен и ралоксифен.
В одном варианте осуществления, антиэстроген по настоящему изобретению включает фулвестрант и летрозол. В одном варианте осуществления, предпочтительный антиэстроген по настоящему изобретению включает фулвестрант.В одном варианте осуществления, предпочтительный антиэстроген по настоящему изобретению включает летрозол.
Некоторые варианты осуществления относятся к фармацевтически приемлемым солям описанных в настоящем документе соединений. Фармацевтически приемлемые соли описанных в настоящем документе соединений включают их кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли.
Некоторые варианты осуществления также относятся к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям соединений, описанных в настоящем документе. Подходящие кислотно-аддитивные соли образуются из кислот, образующих нетоксичные соли. Неограничивающие примеры подходящих кислотно-аддитивных солей, т.е. солей, содержащих фармакологически приемлемые анионы, включают, но не ограничены ими, ацетат, кислый цитрат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, битартрат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдисилат, эсилат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метансульфонат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, п-толуолсульфонат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.
Дополнительные варианты осуществления относятся к основно-аддитивным солям соединений, описанных в настоящем документе. Подходящие основно-аддитивные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Неограничивающие примеры подходящих основных солей включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Описанные в настоящем документе соединения, которые являются основными по своей природе, способны образовывать широкий спектр солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений, описанных в настоящем документе, представляют собой те, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, например, соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Описанные в настоящем документе соединения, которые включают основную группу, такую как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, в дополнение к кислотам, упомянутым выше.
Химические основания, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей тех соединений описанных в настоящем документе, которые являются кислыми по своей природе, представляют собой такие, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, но не ограничены ими, соли, полученные из фармакологически приемлемых катионов, таких как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), аммония или водорастворимых аддитивных солей амина, таких как N-метилглюкамин-(меглюмин), низший алканоламмоний и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.
Могут также образовываться полусоли кислот и оснований, например, полусульфатные и полукальциевые соли.
Обзор подходящих солей см. в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей описанных в настоящем документе соединений известны специалистам в данной области техники.
Описанные в настоящем документе соединения, содержащие один или несколько асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде двух или нескольких стереоизомеров. Если описанное в настоящем документе соединение содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Если структурные изомеры являются взаимопревращающимися через низкий энергетический барьер, может возникнуть таутомерная изомерия («таутомерия»). Это может принимать форму протонной таутомерии в описанных в настоящем документе соединениях, содержащих, например, имино, кето или оксимную группу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, содержащих ароматическую группу. Одно соединение может демонстрировать более одного типа изомерии.
Соединения по вариантам осуществления, описанным в настоящем документе, включают все стереоизомеры (например, цис и транс изомеры) и все оптические изомеры соединений, описанных в настоящем документе (например, R и S энантиомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров. Хотя все стереоизомеры охватываются объемом формулы изобретения, специалисту в данной области техники будет понятно, что предпочтительными могут быть конкретные стереоизомеры.
В некоторых вариантах осуществления, соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминовую форму, и кето и енаминовую форму, и геометрические изомеры и их смеси. Все такие таутомерные формы включены в объем настоящих вариантов осуществления. Таутомеры существуют в виде смесей таутомерного набора в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Несмотря на то, что может быть описан один таутомер, настоящие варианты осуществления включают все таутомеры настоящих соединений.
В объем настоящих вариантов осуществления включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений, описанных в настоящем документе, включая соединения, демонстрирующие более одного типа изомерии, и смеси одного или нескольких из них. Также включены кислотно- или основно-аддитивные соли, в которых противоион является оптически активным, например, d-лактат или 1-лизин, или рацемическим, например, d1-тартрат или d1-аргинин.
Настоящие варианты осуществления также включают атропоизомеры соединений, описанных в настоящем документе. Атропоизомеры относятся к соединениям, которые можно разделить на изомеры с ограниченным вращением.
Цис/транс-изомеры можно разделить обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, хроматографией и фракционной кристаллизацией.
Обычные методы получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ).
Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или, в случае, когда соединение, описанное в настоящем документе, содержит кислотную или основную группу, основанием или кислотой, такой как 1-фенилэтиламин или винная кислота. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера превращены в соответствующий(ие) чистый(ые) энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Термин «лечение», используемый в настоящем документе, если не указано иное, означает обращение вспять, облегчение, ингибирование развития или профилактику нарушения или состояния, к которому применяется такой термин, или одного или нескольких симптомов такого нарушения или состояния. Термин «лечение», используемый в настоящем документе, если не указано иное, относится к акту лечения, так, как «лечение» определено непосредственно выше.
«Пациент», подлежащий лечению в соответствии с настоящим изобретением, включает любое теплокровное животное, такое как, но не ограничиваясь ими, человек, обезьяна или другой примат низшего порядка, лошадь, собака, кролик, морская свинка или мышь. Например, пациент представляет собой человека. Специалисты в области медицины легко могут идентифицировать отдельных пациентов, страдающих раком, например, раком молочной железы и, в частности, эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы, и нуждающихся в лечении.
Термин «комбинация», используемый в настоящем документе, если не указано иное, означает комбинацию с фиксированной дозой или комбинацию агентов, которые вводят периодически, одновременно или последовательно, в соответствии с одним и тем же или другим путем введения, и в соответствии с одними и теми же или разными схемами дозирования. Используемый в настоящем документе термин «эффективное » или «терапевтически эффективное» количество относится к количеству агента, соединения или композиции, достаточному для уменьшения тяжести симптомов заболевания, увеличению частоты и продолжительности бессимптомных периодов заболевания или профилактики ухудшения состояния здоровья или инвалидности из-за заболевания - либо в виде однократной дозы, либо в соответствии с многодозовой схемой, отдельно или в комбинации с другими агентами. Специалист в данной области техники сможет определить такие количества на основе таких факторов, как размер пациента, тяжесть симптомов пациента и выбранная конкретная комбинация, композиция или путь введения. Пациент или субъект может быть человеком или отличным от человека млекопитающим, нуждающимся в лечении. В одном варианте осуществления, пациентом является человек.
Используемый в настоящем документе термин «местнораспространенный» относится к раку, который может лечиться или не лечиться с целью излечения. Используемый в настоящем документе термин «метастатический» относится к раку, который не может лечиться с лечебной целью. Специалисты в данной области техники смогут распознать и диагностировать местнораспространенный и метастатический рак у пациента.
Для удобства, в настоящем документе могут быть использованы некоторые хорошо известные сокращения, в том числе: кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC), эстроген-рецептор-положительный (ER+), рецептор 2 эпидермального фактора роста человека-отрицательный (HER2-), гормональный рецептор (HR), рецептор 2 эпидермального фактора роста человека-положительный (HER2+), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и рецептор прогестерон (PR).
В некоторых вариантах осуществления, рака выбран из группы, состоящей из рака легкого, мезотелиомы, рака костей, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, карциномы печени, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, рака предстательной железы, гематологических злокачественных новообразований, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарных лимфом, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, почечно-клеточного рака, рака почечной лоханки, новообразований центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухолей оси позвоночника, глиобластомы, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, рака головы и шеи или комбинации двух или нескольких из вышеперечисленных видов рака.
Дополнительные варианты осуществления относятся к способам лечения рака у пациента. Некоторые варианты осуществления относятся к лечению рака у пациента, включающему введение пациенту количества соединений, описанных в настоящем документе, которое эффективно при лечении рака.
В одном варианте осуществления, рак представляет собой рак молочной железы, легкого, толстой кишки, головного мозга, головы и шеи, предстательной железы, желудка, поджелудочной железы, яичника, меланому, эндокринной системы, матки, яичка или мочевого пузыря.
В одном варианте осуществления, рак представляет собой рак молочной железы, легкого, предстательной железы, поджелудочной железы или яичника.
В одном варианте осуществления, рак представляет собой рак молочной железы, легкого или предстательной железы.
В одном варианте осуществления, рак представляет собой рак молочной железы.
В одном варианте осуществления, рак молочной железы представляет собой HR+ рак молочной железы.
В одном варианте осуществления, HR+ рак молочной железы представляет собой PR+ и/или ER+ рак молочной железы.
В одном варианте осуществления, рак молочной железы представляет собой PR+ рак молочной железы.
В одном варианте осуществления, рак молочной железы представляет собой ER+ рак молочной железы.
В одном варианте осуществления, рак молочной железы представляет собой ER+ HER2- рак молочной железы.
В одном варианте осуществления, рак молочной железы представляет собой ER+ HER2+ рак молочной железы.
В одном варианте осуществления, рак молочной железы представляет собой местнораспространенный или метастатический ER+рак молочной железы.
В одном варианте осуществления, рак молочной железы представляет собой местнораспространенный или метастатический ER+ HER2- рак молочной железы.
В одном варианте осуществления, рак молочной железы представляет собой местнораспространенный или метастатический ER+ HER2+ рак молочной железы.
В одном варианте осуществления, рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
В одном варианте осуществления, рак легкого представляет собой местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого.
В одном варианте осуществления, рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В одном варианте осуществления, рак предстательной железы представляет собой местнораспространенный или метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
Дополнительные варианты осуществления относятся к способам лечения солидных опухолей у пациента. Некоторые варианты осуществления относятся к лечению солидных опухолей у пациента, включающему введение пациенту количества соединений, описанных в настоящем документе, которое эффективно при лечении солидной опухоли.
В одном варианте осуществления, солидная опухоль представляет собой опухоль молочной железы, легкого, толстой кишки, головного мозга, головы и шеи, предстательной железы, желудка, поджелудочной железы, яичника, меланому, эндокринной системы, матки, яичка или мочевого пузыря.
В одном варианте осуществления, солидная опухоль представляет собой опухоль молочной железы, легкого, предстательной железы, поджелудочной железы или яичника.
В одном варианте осуществления, солидная опухоль представляет собой опухоль молочной железы, легкого или предстательной железы.
В одном варианте осуществления, солидная опухоль представляет собой рак молочной железы, и в другом варианте осуществления, рак молочной железы представляет собой HR+ рак молочной железы, и в еще одном варианте осуществления, HR+ рак молочной железы представляет собой PR+ и/или ER+ рак молочной железы.
В одном варианте осуществления, солидная опухоль представляет собой рак молочной железы, и в другом варианте осуществления, рак молочной железы представляет собой ER+ HER2- рак молочной железы.
В одном варианте осуществления, солидная опухоль представляет собой рак молочной железы, и в другом варианте осуществления, рак молочной железы представляет собой ER+ HER2+ рак молочной железы.
В одном варианте осуществления, солидная опухоль представляет собой рак молочной железы, и в другом варианте осуществления, рак молочной железы представляет собой местнораспространенный или метастатический ER+ HER2- рак молочной железы.
В одном варианте осуществления, солидная опухоль представляет собой рак молочной железы, и в другом варианте осуществления, рак молочной железы представляет собой местнораспространенный или метастатический ER+ HER2+ рак молочной железы.
В одном варианте осуществления, солидная опухоль представляет собой рак легкого, и в дополнительном варианте осуществления, рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
В одном варианте осуществления, солидная опухоль представляет собой рак легкого, и в дополнительном варианте осуществления, рак легкого представляет собой местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого.
В одном варианте осуществления, солидная опухоль представляет собой рак предстательной железы, и в дополнительном варианте осуществления, рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В одном варианте осуществления, солидная опухоль представляет собой рак предстательной железы, и в дополнительном варианте осуществления, рак предстательной железы представляет собой местнораспространенный или метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
Дополнительные варианты осуществления относятся к способам лечения гематологических опухолей у пациента. Некоторые варианты осуществления относятся к лечению гематологических опухолей у пациента, включающему введение пациенту количества описанных в настоящем документе соединений, эффективного при лечении гематологической опухоли.
В одном варианте осуществления, гематологическая опухоль представляет собой лейкоз, лимфому или множественную миелому.
В одном варианте осуществления, гематологическая опухоль представляет собой лейкоз или лимфому.
Термин «добавка» используется для обозначения того, что результат комбинации двух соединений, компонентов или таргетных агентов не превышает суммы каждого соединения, компонента или целевого агента по отдельности. Термин «аддитивный» означает, что не происходит улучшения болезненного состояния или нарушения, подвергаемого лечению, по сравнению с применением каждого соединения, компонента или целевого агента по отдельности.
Термины «синергия» или «синергический» используются для обозначения того, что результат комбинации двух соединений, компонентов или целевых агентов больше, чем сумма каждого агента вместе. Термины «синергия» или «синергический» означают, что имеет место улучшение болезненного состояния или нарушения, подвергаемого лечению, по сравнению с применением каждого соединения, компонента или таргетного агента по отдельности. Это улучшение болезненного состояния или нарушения, подвергаемого лечению, представляет собой «синергический эффект». «Синергическое количество» представляет собой количество комбинации двух соединений, компонентов или таргетных агентов, которое приводит к синергетическому эффекту, такому, как «синергический» определен в настоящем документе.
При определении синергетического взаимодействия между одним или двумя компонентами, оптимальный диапазон эффекта и диапазоны абсолютных доз каждого компонента для эффекта могут быть окончательно измерены путем введения компонентов в различных диапазонах массового соотношения и доз пациентам, нуждающимся в лечении. Тем не менее, наблюдение синергии в моделях in vitro или в моделях in vivo может спрогнозировать эффект у людей и других видов, и существуют модели in vitro или модели in vivo, как описано в настоящем документе, для измерения синергетического эффекта, и результаты таких исследований также могут использоваться для прогнозирования диапазонов эффективных доз и соотношений концентраций в плазме, а также абсолютных доз и концентраций в плазме, необходимых для людей и других видов, путем применения фармакокинетических/фармакодинамических способов.
В соответствии с настоящим изобретением, количество первого соединения или компонента комбинируют с количеством второго соединения или компонента и, необязательно, с количеством третьего соединения или компонента, и эти количества вместе являются эффективными или терапевтически эффективными при лечении рака, например, рака молочной железы. Количества, которые вместе являются эффективными или терапевтически эффективными, будут в некоторой степени облегчать один или несколько симптомов заболевания, подлежащего лечению. Что касается лечения рака, эффективное или терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое имеет эффект (1) уменьшения размера опухоли, (2) ингибирования (то есть замедления в некоторой степени, предпочтительно, остановки) появления метастазов, (3) ингибирования в некоторой степени (то есть замедления в некоторой степени, предпочтительно, остановки) роста опухоли или инвазивности опухоли, и/или (4) облегчения в некоторой степени (или, предпочтительно, устранения) одного или нескольких признаков или симптомов, связанных с раком. Терапевтическая или фармакологическая эффективность доз и схем введения также может быть охарактеризована как способность индуцировать, усиливать, поддерживать или продлевать контроль над заболеванием и/или общую выживаемость у пациентов с этими конкретными опухолями, что может быть измерено как увеличение времени до прогрессирования заболевания.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 в комбинации с количеством ингибитора CDK4 или антиэстрогена, которое эффективно при лечении рака, особенно рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и количества ингибитора CDK4 или антиэстрогена, где эти количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6 и ингибитора CDK4 или антиэстрогена для применения при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и количества ингибитора CDK4 или антиэстрогена, где указанные количества вместе обеспечивают синергетический эффект при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6 и ингибитора CDK4 или антиэстрогена для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, количество ингибитора CDK4 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества антиэстрогена, такого как фулвестрант или летрозол. В одном варианте осуществления, количество ингибитора CDK4 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества летрозола. В одном варианте осуществления, количество ингибитора CDK4 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества фулвестранта.
Ингибитор KAT6, упомянутый в способах, применениях и комбинациях в предыдущем абзаце, включает ингибитор KAT6A.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 в комбинации с количеством ингибитора CDK4, которое эффективно при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы., местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и количества ингибитора CDK4, где эти количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы HER2-, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы HER2+, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6 и ингибитора CDK4 для применения при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и количества ингибитора CDK4, где указанные количества вместе обеспечивают синергический эффект при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6 и ингибитора CDK4 для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, количество ингибитора CDK4 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества антиэстрогена, такого как фулвестрант или летрозол. В одном варианте осуществления, количество ингибитора CDK4 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества летрозола. В одном варианте осуществления, количество ингибитора CDK4 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества фулвестранта.
Ингибитор KAT6, упомянутый в способах, применениях и комбинациях в предыдущем абзаце, включает ингибитор KAT6A.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 в комбинации с количеством антиэстрогена, которое эффективно при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и количества антиэстрогена, где указанные количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы рак, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6 и антиэстрогена для применения при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и количества антиэстрогена, где указанные количества вместе обеспечивают синергический эффект при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6 и антиэстрогена для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической.
Ингибитор KAT6, упомянутый в способах, применениях и комбинациях в предыдущем абзаце, включает ингибитор KAT6A.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 в комбинации с количеством селективного ингибитора CDK4, которое эффективно при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы., местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и количества селективного ингибитора CDK4, где эти количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6 и селективного ингибитора CDK4 для применения при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и количества селективного ингибитора CDK4, где указанные количества вместе обеспечивают синергический эффект при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6 и селективного ингибитора CDK4 для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация синергетической. В одном варианте осуществления, количество селективного ингибитора CDK4 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества антиэстрогена, такого как фулвестрант или летрозол. В одном варианте осуществления, количество селективного ингибитора CDK4 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества летрозола. В одном варианте осуществления, количество селективного ингибитора CDK4 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества фулвестранта.
Ингибитор KAT6, упомянутый в способах, применениях и комбинациях в предыдущем абзаце, включает ингибитор KAT6A.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, которое эффективно при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ молочной железы рак, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и количества ингибитора CDK4/6, где эти количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6 и ингибитора CDK4/6 для применения при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы., ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и количества ингибитора CDK4/6, где указанные количества вместе обеспечивают синергический эффект при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6 и ингибитора CDK4/6 для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, количество ингибитора CDK4/6 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества антиэстрогена, такого как фулвестрант или летрозол. В одном варианте осуществления, количество ингибитора CDK4/6 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества летрозола. В одном варианте осуществления, количество ингибитора CDK4/6 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества фулвестранта.
Ингибитор KAT6, упомянутый в способах, применениях и комбинациях в предыдущем абзаце, включает ингибитор KAT6A.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6, количества ингибитора CDK4 и количества антиэстрогена, которое эффективно при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы., местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6, количества ингибитора CDK4 и количества антиэстрогена, где указанные количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+HER2+молочной железы рак, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6, ингибитора CDK4 и антиэстрогена для применения при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6, количества ингибитора CDK4 и количества антиэстрогена, где указанные количества вместе обеспечивают синергический эффект при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6, ингибитора CDK4 и антиэстрогена для лечения рака, в частности, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, антиэстроген представляет собой фулвестрант или летрозол; фулвестрант; или летрозол.
Ингибитор KAT6, упомянутый в способах, применениях и комбинациях в предыдущем абзаце, включает ингибитор KAT6A.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6, количества селективного ингибитора CDK4 и количества антиэстрогена, которые эффективны при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы., местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6, количества селективного ингибитора CDK4 и количества антиэстрогена, где эти количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6, селективного ингибитора CDK4 и антиэстрогена для применения при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6, количества селективного ингибитора CDK4 и количества антиэстрогена, где указанные количества вместе обеспечивают синергетический эффект при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации селективного ингибитора KAT6, ингибитора CDK4 и антиэстрогена для лечения рака, в частности, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, антиэстроген представляет собой фулвестрант или летрозол; фулвестрант; или летрозол.
Ингибитор KAT6, упомянутый в способах, применениях и комбинациях в предыдущем абзаце, включает ингибитор KAT6A.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6, количества ингибитора CDK4/6 и количества антиэстрогена, которые эффективны при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы., местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6, количества ингибитора CDK4/6 и количества антиэстрогена, где эти количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака, особенно рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6, ингибитора CDK4/6 и антиэстрогена для применения при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6, количества ингибитора CDK4/6 и количества антиэстрогена, где указанные количества вместе обеспечивают синергетический эффект при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6, ингибитора CDK4/6 и антиэстрогена для лечения рака, в частности, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, антиэстроген представляет собой фулвестрант или летрозол; фулвестрант; или летрозол.
Ингибитор KAT6, упомянутый в способах, применениях и комбинациях в предыдущем абзаце, включает ингибитор KAT6A.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с количеством селективного ингибитора CDK4, которое эффективно при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатический ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы., местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества селективного ингибитора CDK4, где количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и селективного ингибитора CDK4 для применения при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества селективного ингибитора CDK4, где количества вместе обеспечивают синергетический эффект при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы рак, местнораспространенный или метастатический ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и селективного ингибитора CDK4 для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, количество селективного ингибитора CDK4 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества антиэстрогена, такого как фулвестрант или летрозол. В одном варианте осуществления, количество селективного ингибитора CDK4 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества летрозола. В одном варианте осуществления, количество селективного ингибитора CDK4 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества фулвестранта.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, который эффективен при лечении рака, особенно рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы., местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества ингибитора CDK4/6, где количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора CDK4/6 для применения при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества ингибитора CDK4/6, где количества вместе обеспечивают синергический эффект при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора CDK4/6 для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, количество ингибитора CDK4/6 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества антиэстрогена, такого как фулвестрант или летрозол. В одном варианте осуществления, количество ингибитора CDK4/6 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества летрозола. В одном варианте осуществления, количество ингибитора CDK4/6 в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества фулвестранта.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с количеством антиэстрогена, которое эффективно при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы., местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества антиэстрогена, где эти количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и антиэстрогена для применения при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль, и количества антиэстрогена, где указанные количества вместе обеспечивают синергический эффект при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и антиэстрогена для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с количеством палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, где количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают синергический эффект при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, количество палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества антиэстрогена, такого как фулвестрант или летрозол. В одном варианте осуществления, количество палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества летрозола. В одном варианте осуществления, количество палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества фулвестранта.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с количеством 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита или его фармацевтически приемлемой соли, которые эффективны при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита или его фармацевтически приемлемой соли, где эти количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита или его фармацевтически приемлемой соли, где эти количества вместе обеспечивают синергетический эффект при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, количество 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита или его фармацевтически приемлемой соли в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества антиэстрогена, такого как фулвестрант или летрозол. В одном варианте осуществления, количество 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита или его фармацевтически приемлемой соли в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества летрозола. В одном варианте осуществления, количество 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита или его фармацевтически приемлемой соли в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количество фулвестранта.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с количеством фулвестранта, которое эффективно при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы., местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества фулвестранта, где количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и фулвестранта для применения при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества фулвестранта и количества 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита или его фармацевтически приемлемой соли, где указанные количества вместе обеспечивают синергетический эффект при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и фулвестранта для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической.
Термин «эндокринная терапия», который также известен как гормональная терапия, используемый в настоящем документе, относится к лечению, которое добавляет, блокирует или удаляет гормоны. При лечении рака молочной железы существует два типа эндокринной терапии: препараты, которые не позволяют эстрогену и прогестерону способствовать росту раковых клеток молочной железы, и препараты, препятствующие выработке гормонов яичниками. Лекарственные средства для эндокринной терапии, используемые при лечении рака молочной железы, включают, но не ограничены ими, анастрозол, экземестан, фулвестрант, гозерелин, летрозол, лейпрорелин, мегестрол, тамоксифен и торемифен.
В варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количество ингибитора KAT6 в виде отдельного агента или в комбинации с количеством ингибитора CDK4, которое эффективно при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 в виде отдельного агента или в комбинации с некоторым количеством ингибитора CDK4, где указанные количества вместе эффективны при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к ингибитору KAT6 в качестве отдельного агента или в комбинации с ингибитором CDK4 для применения для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количество ингибитора KAT6 в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством ингибитора CDK4, где указанные количества вместе обеспечивают синергетический эффект при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ молочной железы рак, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к ингибитору KAT6 в комбинации с ингибитором CDK4 для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется, в частности, для рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, способ или применение изобретения относится к синергической комбинации таргетных терапевтических агентов, в частности, ингибитора KAT6 и ингибитора CDK4.
В варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количество ингибитора KAT6 в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством селективного ингибитора CDK4, которое эффективно для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- молочной железы. рак, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством селективного ингибитора CDK4, где эти количества вместе эффективны в способе преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к ингибитору KAT6 в качестве отдельного агента или в комбинации с селективным ингибитором CDK4 для применения в способе преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 в комбинации с количеством селективного ингибитора CDK4, где указанные количества вместе обеспечивают синергетический эффект в способе преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рак, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6 и селективного ингибитора CDK4 для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы., ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, способ или применение изобретения относится к синергической комбинации таргетных терапевтических агентов, в частности, ингибитора KAT6 и селективного ингибитора CDK4.
В варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, которое эффективно для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, где указанные количества вместе эффективны в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6 и ингибитора CDK4/6 для применения для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и количества ингибитора CDK4/6, где указанные количества вместе обеспечивают синергетический эффект в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, молочной железы рак, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6 и ингибитора CDK4/6 для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого рак, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, способ или применение изобретения относится к синергической комбинации таргетных терапевтических агентов, в частности, ингибитора KAT6 и ингибитора CDK4/6.
В варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количество ингибитора KAT6A в виде единственного агента или в комбинации с количеством ингибитора CDK4, которое эффективно для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6A в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством ингибитора CDK4, где указанные количества вместе эффективны в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к ингибитору KAT6A в качестве отдельного агента или в комбинации с ингибитором CDK4 для применения для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы., ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6A и количества ингибитора CDK4, где указанные количества вместе обеспечивают синергетический эффект в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6A и ингибитора CDK4 для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, способ или применение изобретения относится к синергической комбинации таргетных терапевтических агентов, в частности, ингибитора KAT6A и ингибитора CDK4.
В варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количество ингибитора KAT6A в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством селективного ингибитора CDK4, которое эффективно для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6A в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством селективного ингибитора CDK4, где указанные количества вместе эффективны в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечение рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к ингибитору KAT6A в качестве отдельного агента или в комбинации с селективным ингибитором CDK4 для применения для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы., HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы., ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количество ингибитора KAT6A и количество селективного ингибитора CDK4, где указанные количества вместе обеспечивают синергетический эффект при лечении преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия применяется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6A и селективного ингибитора CDK4 для лечения преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, способ или применение изобретения относится к синергической комбинации таргетных терапевтических агентов, в частности, ингибитора KAT6A и селективного ингибитора CDK4.
В варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6A в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, которое эффективно для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6A в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, где указанные количества вместе эффективны при лечении рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ молочной железы рак, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к ингибитору KAT6A в качестве отдельного агента или в комбинации с ингибитором CDK4/6 для применения для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ молочной железы рак, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6A и количества ингибитора CDK4/6, где указанные количества вместе обеспечивают синергетический эффект в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации ингибитора KAT6A и ингибитора CDK4/6 для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого рак, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, способ или применение изобретения относится к синергической комбинации таргетных терапевтических агентов, в частности, ингибитора KAT6A и ингибитора CDK4/6.
В варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством селективного ингибитора CDK4, которое эффективно в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+HER2+молочной железы рак, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензола-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве отдельного агента или в комбинации с некоторым количеством селективного ингибитора CDK4, где эти количества вместе эффективны в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака молочной железы, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве отдельного агента или в комбинации с селективным ингибитором CDK4, для применения при преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, и некоторого количества селективного ингибитора CDK4, где указанные количества вместе обеспечивают синергетический эффект в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, частично в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и селективного ингибитора CDK4 для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, способ или применение изобретения относится к синергической комбинации таргетных терапевтических агентов, в частности, 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и селективного ингибитора CDK4.
В варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, которое эффективно для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ молочной железы рак, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензола-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством ингибитора CDK4/6, где эти количества вместе эффективны в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве отдельного агента или в комбинации с ингибитором CDK4/6, для применения при преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы., ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества ингибитора CDK4/6, где указанные количества вместе обеспечивают синергический эффект в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора CDK4/6 для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, простата рака или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, способ или применение изобретения относится к синергической комбинации таргетных терапевтических агентов, в частности, 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора CDK4/6.
В варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака молочной железы, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензола-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве отдельного агента или в комбинации с некоторым количеством палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, где эти количества вместе эффективны в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве отдельного агента или в комбинации с палбоциклибом или его фармацевтически приемлемой солью, для применения при преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+HER2+молочной железы рак, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, и количества палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, где эти количества вместе обеспечивают синергетический эффект в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- молочной железы рак, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, способ или применение изобретения относится к синергической комбинации таргетных терапевтических агентов, в частности, 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления, количество палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества антиэстрогена, такого как фулвестрант или летрозол. В одном варианте осуществления, количество палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества летрозола. В одном варианте осуществления, количество палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли в способах и применениях по настоящему изобретению дополнительно включает введение количества фулвестранта.
В варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита, или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+HER2+молочной железы рак, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- молочной железы, рак, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензола-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве отдельного агента или в комбинации с количеством 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита или его фармацевтически приемлемой соли, где количества вместе эффективны в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли в качестве отдельного агента или в комбинации с 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитом или его фармацевтически приемлемой солью для применения в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринную терапию применяют для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и количества 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита или его фармацевтически приемлемой соли, где количества вместе позволяют достичь синергетического эффекта в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к комбинации 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита или его фармацевтически приемлемой соли для преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, где эндокринная терапия используется для лечения рака, в частности, рака молочной железы, HR+ рака молочной железы, PR+ рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где комбинация является синергетической. В одном варианте осуществления, способ или применение изобретения относится к синергической комбинации таргетных терапевтических агентов, в частности, 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1Н-пиразол-1-ил) метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентита, или фармацевтически его приемлемой соли.
Специалисты в данной области техники смогут определить в соответствии с известными способами подходящее количество, дозу или дозировку каждого соединения, используемого в способах и комбинациях по настоящему изобретению, для введения пациенту, принимая во внимание такие факторы, как как возраст, вес, общее состояние здоровья, вводимое соединение или соединения, путь введения, характер и прогрессирование рака, в частности, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, ER+ HER2- рака молочной железы, ER+ HER2+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2- рака молочной железы, местнораспространенного или метастатического ER+ HER2+ рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, требующего лечения, и наличие других лекарственных средств.
В одном варианте осуществления, палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе примерно 125 мг один раз в день, примерно 100 мг один раз в день, примерно 75 мг один раз в день или примерно 50 мг в день. В варианте осуществления, который представляет собой рекомендуемую начальную дозу, палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе примерно 125 мг один раз в день. Например, палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе примерно 100 мг один раз в день, примерно 75 мг один раз в день или примерно 50 мг один раз в день. В одном варианте осуществления, палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе примерно 100 мг один раз в день. В одном варианте осуществления, палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе примерно 75 мг один раз в день. В одном варианте осуществления, палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе примерно 50 мг один раз в день. Приведенные в настоящем документе количества доз относятся к дозе палбоциклиба в форме свободного основания или рассчитываются как эквивалент свободного основания введенной формы соли палбоциклиба. Например, дозировка или количество палбоциклиба, такое как 100 мг, 75 мг или 50 мг, относится к эквиваленту свободного основания.
В одном варианте осуществления, 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентит или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе от примерно 1 мг до примерно 1000 мг в день. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор CDK4 вводят в суточной дозе от примерно 10 мг до примерно 500 мг в день. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор CDK4 вводят в дозе от примерно 25 мг до примерно 300 мг в день. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CDK4 вводят в дозах примерно: 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 260, 270, 275, 280, 290, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 или 500 мг по схеме QD, BID, TID или QID.
В одном варианте осуществления, 2,6-диметокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль или 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе в диапазоне от примерно 1 мг до примерно 1 грамма; от примерно 1 мг до примерно 250 мг; от примерно 1 мг до примерно 100 мг; от примерно 1 мг до примерно 5 0 мг; от примерно 1 мг до примерно 25 мг; и от примерно 1 мг до примерно 10 мг.
Практическое применение способа по настоящему изобретению может осуществляться посредством различных схем введения или дозирования. Соединения комбинации по настоящему изобретению можно вводить периодически, одновременно или последовательно. В одном варианте осуществления, соединения комбинации по настоящему изобретению можно вводить по схеме одновременного дозирования.
Повторение введения или схем дозирования может быть проведено по мере необходимости для достижения желаемого снижения или уменьшения количества раковых клеток. «Схема непрерывного дозирования», как используется в настоящем документе, представляет собой введение или схему дозирования без перерывов дозы, например, без перерыва в лечении. Повторение 28-дневных циклов лечения без перерывов между циклами лечения является примером схемы непрерывного дозирования. В одном варианте осуществления, соединения комбинации по настоящему изобретению можно вводить по схеме непрерывного дозирования. В одном варианте осуществления, соединения комбинации по настоящему изобретению можно вводить одновременно по схеме непрерывного дозирования.
В одном варианте осуществления, 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в день, чтобы составить полный цикл из 28 дней. Повторение 28-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.
Стандартная рекомендуемая схема дозирования, которая включает стандартный график дозирования палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли, представляет собой введение один раз в день в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении, что составляет полный цикл из 28 дней. Повторение 28-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.
Стандартная клиническая схема дозирования палбоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой введение 125 мг один раз в день в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении, что составляет полный цикл из 28 дней. Повторение 28-дневных циклов продолжают во время лечения комбинацией по настоящему изобретению.
В дополнительных вариантах осуществления изобретения, 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с палбоциклибом и летрозолом, где палбоциклиб вводят перорально в дозе 125 мг один раз в день в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом, и где летрозол вводят в дозе 2,5 мг перорально ежедневно.
Введение соединений комбинации по настоящему изобретению можно осуществлять любым способом, который обеспечивает доставку соединений к месту действия. Эти способы включают пероральный путь введения, интрадуоденальный путь введения, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное и ректальное введение. Каждое соединение в комбинации можно вводить одними и тем же или разными способами введения.
Соединения способа или комбинации по настоящему изобретению могут быть составлены перед введением. Состав предпочтительно будет адаптирован к конкретному способу введения. Эти соединения могут быть составлены с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в данной области техники, и могут вводиться в широком диапазоне дозированных форм, известных в данной области техники. При приготовлении фармацевтических композиций по настоящему изобретению, активный ингредиент обычно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, или разбавляют носителем, или заключают в носитель. Такие носители включают, но не ограничены ими, твердые разбавители или наполнители, эксципиенты, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Стандартные дозированные формы или фармацевтические композиции включают таблетки, капсулы, такие как желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, водные и не водные растворы и суспензии для перорального применения, пастилки, троше, леденцы, спреи, кремы, бальзамы, суппозитории, желе, гели, пасты, лосьоны, мази, растворы для инъекций, эликсиры, сиропы и растворы для парентерального введения, расфасованные в контейнеры, приспособленные для разделения на индивидуальные дозы.
Парентеральные составы включают фармацевтически приемлемые водные или не водные растворы, дисперсии, суспензии, эмульсии и стерильные порошки для их приготовления. Примеры носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), растительные масла и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат.Текучесть можно поддерживать с помощью покрытия, такого как лецитин, поверхностно-активное вещество, или поддерживая соответствующий размер частиц. Примеры форм для парентерального введения включают растворы или суспензии соединений по изобретению в стерильных водных растворах, например, водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. При желании такие дозированные формы могут быть соответствующим образом забуферены.
Кроме того, для таблетирования часто используются смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в мягких и твердых желатиновых капсулах с наполнителем. Поэтому предпочтительные материалы включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, содержащееся в них активное соединение можно комбинировать с различными подсластителями или ароматизаторами, красящими веществами или красителями и, при желании, с эмульгаторами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способы приготовления различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного соединения известны или очевидны специалистам в данной области техники. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Изобретение также относится к набору, включающему комбинацию терапевтических агентов по настоящему изобретению и письменные инструкции по введению терапевтических агентов. В одном варианте осуществления, письменные инструкции поясняют и определяют способы введения терапевтических агентов, например, для одновременного или последовательного введения терапевтических агентов по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления, в письменных инструкциях поясняются и определяются способы введения терапевтических агентов, например, путем указания дней введения каждого из терапевтических агентов в течение 28-дневного цикла.
Примеры
Пример 1: Палбоциклиб обратимо останавливает клетки ER+ рака молочной железы
Обзор:
Полное старение представляет собой терминальное состояние, при котором клетки претерпевают необратимую остановку клеточного цикла и не могут делиться. Это создает барьер для роста опухоли. В культуре ткани, стареющие клетки останавливаются в клеточном цикле и приобретают особые отличительные характеристики, которые включают большую уплощенную форму и высокую активность бета-галактозидазы (SA-β-gal), связанную со старением. Клеточные линии ER+ рака молочной железы, обработанные палбоциклибом, останавливаются в фазе G1 клеточного цикла и приобретают эти характеристики старения.
Лечение палбоциклибом индуцирует характеристики старения в клетках ER+ рака молочной железы, но лечение палбоциклибом клеток ER+ рака молочной железы не вызывает полного старения.
Материалы и способы:
T47D и MCF7 подтверждают как линии клеток ER+ рака молочной железы с использованием тестирования коротких тандемных повторов («STR») (служба профилирования АТСС STR). Для клеток T47D используют питательную среду DMEM (Gibco, № по каталогу 11995-065) + 10% FBS (Gibco, № по каталогу 10082-147), и для клеток MCF7 используют RPMI (Gibco, № по каталогу 11875-093) + 10% FBS (Gibco, № по каталогу 10082-147).
Клетки T47D высевают в 6-луночные планшеты для культивирования тканей (Falcon, №по каталогу 353046) при 10% конфлюентности. После того, как клеткам позволяют прикрепиться к планшетам в течение 18-24 часов, к каждой культуре добавляют 500 нМ палбоциклиба. Питательную среду и палбоциклиб обновляют два раза в неделю (каждые 3-4 дня). Эта доза палбоциклиба приводит к полной остановке клеточного цикла клеток T47D. Для культур T47D, клетки суспендируют путем трипсинизации из трех культур на 1, 14 и 24 дни обработки палбоциклибом, и плотность клеток в каждой суспензии измеряют с помощью счетчика клеток Vi-Cell XR. В отдельном эксперименте, три дополнительные культуры T47D обрабатывают в течение 14 дней 500 нМ палбоциклиба, затем палбоциклиб смывают с клеток, и клетки оставляют для восстановления в течение 10 дней. Через 10 дней восстановления, клетки суспендируют путем трипсинизации и измеряют плотность клеток в каждой суспензии с помощью счетчика клеток. Культуры T47D, обработанные 500 нМ палбоциклиба, остаются стабильно остановленными в течение 24 дней непрерывной обработки, культуры T47D, которым дают восстановиться в течение 10 дней после удаления палбоциклиба, демонстрируют значительную пролиферацию клеток (фигура 1А).
В аналогичном эксперименте, клетки MCF7 высевают в 6-луночные планшеты для тканевых культур при 10% конфлюентности, позволяют прикрепляться в течение 18-24 часов, затем обрабатывают 500 нМ палбоциклибом в течение 6 или 14 дней. Эта доза палбоциклиба приводит к полной остановке клеточного цикла MCF7. Через 6 и 14 дней обработки палбоциклибом, клетки в каждой лунке суспендируют путем трипсинизации и измеряют плотность клеток с помощью счетчика клеток. Для дополнительных культур MCF7, которые обрабатывают параллельно в течение 6 или 14 дней 500 нМ палбоциклиба, палбоциклиб смывают с клеток, и им дают возможность восстановиться в течение 7-8 дней. После этого периода восстановления, клетки суспендируют путем трипсинизации и измеряют плотность клеток в каждой суспензии. Как и в случае с клетками T47D, лечение палбоциклибом стабильно останавливает клетки MCF7 на срок до 14 дней (фигура 1В). Однако после удаления палбоциклиба из культур MCF7, обработанных в течение 6 или 14 дней, клетки легко повторно вступают в клеточный цикл и пролиферируют.
Результаты:
Остановка роста T47D в результате обработки 500 нМ палбоциклиба является обратимой при отмене палбоциклиба и, следовательно, не вызывает полного старения. Точно так же, остановка роста MCF7 в результате обработки 500 нМ палбоциклиба является обратимой при отмене палбоциклиба и, следовательно, не вызывает полного старения.
Хотя 500 нМ палбоциклиба индуцируют признаки старения в клетках ER+ рака молочной железы, лечение палбоциклибом не вызывает полного старения, поскольку остановка роста является обратимой при отмене палбоциклиба.
Пример 2: Идентификация KAT6A в качестве эпигенетического фермента, необходимого для обратимой остановки пролиферации клеток ER+ рака молочной железы палбоциклибом
Обзор
На основании результатов примера 1 разрабатывают анализ объединенного скрининга РНКи для идентификации генов, которые необходимы для восстановления клеточного деления клеток ER+ рака молочной железы после остановки роста палбоциклибом. Анализ измеряет, блокирует ли нокдаун определенного белка способность клетки восстанавливаться после остановки роста, индуцированной палбоциклибом.
Объединенный скрининг РНК идентифицирует KAT6A как эпигенетический фермент, необходимый для восстановления после индуцированной палбоциклибом остановки пролиферации и выживания клеток ER+ рака молочной железы после обработки палбоциклибом. Материалы и способы
Конструкция miR30 кшРНК (Jose М Silva et al. Second-generation shRNA libraries covering the mouse and human genomes. 2005. Nature Genetics 37(11): 1281-1288) является платформой кшРНК, используемой для скрининга и последующих генетических исследований. Схема объединенного скрининга РНКи, проведенного для идентификации генов, необходимых для обратимой остановки пролиферации, например, выживания, клеток ER+ рака молочной железы во время обработки палбоциклибом, показана на фигуре 2.
Клетки T47D инфицируют лентивирусом, кодирующим пул из 4106 различных индуцируемых доксициклином («Tet-ON») кшРНК, таргетирующих 418 различных эпигенетических ферментов, которые выбраны в результате скрининга библиотеки кшРНК, таргетирующих эпигенетические ферменты. Инфицирование, селекцию и размножение клеток T47D, инфицированных вирусом, кодирующим различные кшРНК, проводят в питательной среде, не содержащей доксициклин, и, следовательно, в клетках не экспрессируются различные кшРНК, и отсутствует нокдаун эпигенетических ферментов.
После размножения клеток в количестве, достаточном для проведения скрининга, клетки высевают в колбы с тканевой культурой Т150 при 10-20% конфлюентности в питательной среде, содержащей 2 мкг/мл пуромицина (поддерживает селекцию клеток с кшРНК) и 0,2 мкг/мл доксициклина (Sigma, № по каталогу D9891). Добавление доксициклина к питательной среде приводит к индукции экспрессии кшРНК, регулируемых Tet-ON. После индукции экспрессии кшРНК, клетки обрабатывают кшРНК для нокдауна 418 различных эпигенетических ферментов. Минимум 1000 клеток на кшРНК (4106000 клеток) в каждой культуре T47D поддерживают на протяжении всего скрининга, чтобы обеспечить достаточную представленность каждой кшРНК в культурах T47D. Экспрессию кшРНК индуцируют в течение 3 дней для нокдауна различных эпигенетических ферментов, затем клетки высевают в колбы Т150 для скринингового анализа.
Параллельно, культуры T47D сохраняют в среде, не содержащей доксициклин, где экспрессия кшРНК не индуцируется. Эти культуры являются контрольными культурами для сравнения с культурами, в которых индуцированы кшРНК. После 3 дней размножения клеток Т47Б-кшРНК в питательной среде +/- 0,2 мкг/мл доксициклина, клетки суспендируют и высевают для скрининга. Минимум 1000 клеток на кшРНК высевают в тройные культуры в любых из 4 различных условий роста. Эти условия роста включают (1) питательную среду без палбоциклиба, без доксициклина (скрининг пролиферации - кшРНК OFF), (2) питательную среду без палбоциклиба+0,2 мкг/мл доксициклина (скрининг пролиферации кшРНК ON), (3) питательную среду + 500 нМ палбоциклиба без доксициклина (скрининг восстановления палбоциклибом - кшРНК OFF) и (4) питательная среда + 500 нМ палбоциклиба + 0,2 мкг/мл доксициклина (скрининг восстановления палбоциклибом - кшРНК ON). Питательную среду для каждых из этих четырех условий роста меняют каждые 3-4 дня (два раза в неделю). Когда культуры для скрининга пролиферации приближаются к конфлюентности, их разделяют для поддержания субконфлюэнтных культур и не менее 1000 клеток на кшРНК высевают в новые культуры в питательной среде +/- 0,2 мкг/мл доксициклина. Поскольку в культурах, обработанных палбоциклибом, наблюдается остановка роста, нет необходимости разделять эти культуры, поскольку они остаются субконфлюэнтными в течение всего времени обработки палбоциклибом. Через 14 дней обработки, клетки из каждой из тройных культур для скрининга пролиферации (+ доксициклин, кшРНК ON и без доксициклина, кшРНК OFF) собирают и хранят для последующего анализа. Как палбоциклиб, так и доксициклин смывают с культур для скрининга восстановления палбоциклибом, и этим культурам дают восстановиться в течение 14 дней в отсутствие палбоциклиба и нокдауна эпигенетического гена. Необходимо восстановить экспрессию эпигенетических генов во время этой фазы восстановления скрининга, чтобы свести к минимуму истощение клеток с кшРНК, таргетирующими гены, необходимые для пролиферации клеток. Таким образом, клетки с кшРНК, которые истощаются в культурах во время фазы восстановления, включают кшРНК, которые вызывают нокдаун генов, которые в комбинации с обработкой палбоциклибом блокируют восстановление после остановки пролиферации. После удаления палбоциклиба, эти культуры начинают размножаться, и когда они приближаются к конфлюентности, клетки суспендируют и делят в новые колбы для тканевых культур Т150, поддерживая минимум 1000 клеток на кшРНК. Через 14 дней восстановления, клетки из каждой из тройных скрининговых культур восстановления палбоциклибом (восстановленные в условиях+палбоциклиб кшРНК ON и+палбоциклиб кшРНК OFF) собирают и хранят для последующего анализа.
Клетки, собранные из тройных образцов для каждого из 4 различных условий роста при скрининге пролиферации и восстановления палбоциклибом (12 образцов) лизируют и геномную ДНК очищают с использованием набора Qiagen DNeasy Genomic DNA (№ по каталогу 69504) и протокола производителя. Способ гнездовой ПЦР применяют для амплификации кшРНК из образцов геномной ДНК и добавления индексов Illumina для последующего анализа MiSeq (Illumina, Inc.).
После завершения MiSeq, созданный файл FASTQ обрабатывают для получения оценок на уровне генов следующим образом. Прочтения кшРНК, измеренные для каждого условия роста и репликации, суммируют, кшРНК с менее чем 10 прочтениями в любом образце кшРНК OFF исключают (n=45/4106), и изменения копийности направляющих на уровне генов (обогащение и истощение) оценивают с помощью MAGeCK-MLE (Li W, Köster J, Xu H, Chen CH, Xiao T, Liu JS, Brown M, Liu XS. Quality control, modeling, and visualization of CRISPR screens with MAGeCK-VISPR. Genome Biol. 2015 Dec 16;16:281.) с использованием 8 нитей и 10 раундов пермутации, сравнивая образцы кшРНК ON (+ доксициклин) с образцами кшРНК OFF (без доксициклина) для каждого из скринингов пролиферации и восстановления палбоциклибом. Бета-значения на уровне гена (размеры эффекта) наносят на график для ветвей восстановления и пролиферации скрининга кшРНК (данные не показаны). Отрицательное значение бета на уровне гена указывает на то, что клетки с нокдауном названного гена (кшРНК ON) истощены из культуры при специфических условиях роста по сравнению с клетками, в которых отсутствует нокдаун гена (кшРНК OFF). Бета-оценка на уровне гена для KAT6A в скрининге пролиферации составляет -0,86, что указывает на то, что нокдаун KAT6A ингибирует пролиферацию клеток в скрининге, и эти клетки истощены в культурах скрининга пролиферации.
Результаты:
Бета-оценка для KAT6A на уровне гена в скрининге восстановления палбоциклибом составляет -1,11, что указывает на то, что нокдаун KAT6A ингибирует восстановление клеток после остановки пролиферации палбоциклибом, и эти клетки истощены в культурах скрининга восстановления палбоциклибом. Важно отметить, что KAT6A в скрининге восстановления палбоциклибом демонстрирует самое отрицательное бета-значение на уровне гена из всех скринированных генов, что указывает на то, что нокдаун KAT6A вызывает самое сильное ингибирование восстановления клеток T47D после остановки пролиферации палбоциклиба, чем любой из других генов, подвергнутых скринингу.
При РНКи скринингах пролиферации и восстановлении палбоциклибом, идентифицирован ряд эпигенетических ферментов, необходимых для: 1) пролиферации клеточной линии рака молочной железы; 2) восстановления после остановки палбоциклибом; и 3) пролиферации клеточной линии рака молочной железы и для восстановления после остановки палбоциклибом. KAT6A идентифицируют как эпигенетический фермент, необходимый как для пролиферации клеток рака молочной железы, так и для восстановления клеток рака молочной железы после остановки палбоциклибом. Нокдаун KAT6A является самым сильным ударом в скрининге восстановления палбоциклибом против линии клеток ER+ рака молочной железы T47D. Это демонстрирует, что KAT6A является важным не только для пролиферации клеток T47D, но также необходим для выживания клеток T47D и восстановления клеточного деления после отмены палбоциклиба. Эти результаты свидетельствуют о том, что истощение KAT6A во время обработки палбоциклибом приводит к необратимой остановке роста клеток рака молочной железы.
Пример 3: Валидация KAT6A в качестве эпигенетического фермента, необходимого для обратимой остановки пролиферации клеток ER+ рака молочной железы палбоциклибом
Обзор
По результатам примера 2 подтверждено, что KAT6A является эпигенетическим ферментом, необходимым для пролиферации клеток ER+ рака молочной железы и восстановления после остановки палбоциклибом.
Материалы и способы
Линии клеток ER+ рака молочной железы T47D, ZR-75-1, MCF7 и САМА1 выбраны для тестирования на основании различий в экспрессии KAT6A. Ген KAT6A амплифицируется и сверхэкспрессируется в клетках ZR-75-1 и САМА1. KAT6A сверхэкспрессируется в клетках T47D. Ген KAT6A не амплифицируется и не сверхэкспрессируется в клетках MCF7. Питательная среда для T47D и MCF7 такая, как описано в примере 1. Питательная среда, используемая для ZR-75-1 и САМА1, такая же, как для MCF7. FBS без тетрациклина (Takara №по каталогу 631106) используют в питательной среде для интеграции Tet-ON кшРНК в эти клеточные линии. Вестерн-блоттинг, как описано ниже, подтверждает ≥75% нокдаун белка KAT6A этими кшРНК в клетках T47D, ZR-75-1 и MCF7, К-ПЦР подтверждает>80% нокдаун мРНК KAT6A этими кшРНК в САМА1.
Экстракты цельных клеток для вестерн-блоттинга получают на клеточных линиях ER+ рака молочной железы, T47D, ZR-75-1, MCF7 и САМА1.
Вестерн-блоттинг KAT6A проводят на лизатах цельных клеток. Экспрессию KAT6A в клетках Tet-ON KAT6A кшРНК САМА1 измеряют с использованием анализа К-ПЦР.
Последствия нокдауна KAT6A в клетках T47D, ZR-75-1 и MCF7 в отношении пролиферации клеток и восстановления после остановки палбоциклибом тестируют с использованием рабочего процесса, описанного на фигуре 3А. Экспрессию кшРНК индуцируют в клеточных линиях добавлением 0,2 мкг/мл доксициклина к питательной среде, что инициирует нокдаун KAT6A различными кшРНК в этих клеточных линиях. Через 3 дня после индукции кшРНК, клетки высевают в 6-луночные планшеты для ~10% конфлюентности. Все культуры высевают в питательную среду+0,2 мкг/мл доксициклина для поддержания экспрессии кшРНК и нокдауна KAT6A. Клетки высевают в 6-луночные планшеты для этого анализа колониеобразования («CFA»). После того, как клеткам дают прикрепиться к лункам в течение 18-24 часа, к половине клеточных культур добавляют 500 нМ палбоциклиба.
Анализ пролиферации: через 10-14 дней, необработанные культуры, экспрессирующие не таргетные кшРНК отрицательного контроля (shRenilla), являются конфлюэнтными, и культуры KAT6A РНКи и shRenilla РНКи окрашивают для визуализации плотности клеток. Для окрашивания культур, питательную среду отсасывают и удаляют из каждой клеточной культуры, прикрепленные к лункам клетки однократно промывают 2 мл фосфатно-солевого буфера (Hyclone, № по каталогу SH30256.01), затем каждую лунку клеток окрашивают 1 мл 0,4% раствора натриевой соли сульфородамина В (окрашивание SRB, Sigma, № по каталогу S1402), растворенной в 1% уксусной кислоте. Культуры инкубируют в красителе в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем пятно отсасывают из каждой культуры и отбрасывают. Избыток красителя смывают из каждой лунки 3 промывками по 2 мл 1% уксусной кислоты.
Анализ восстановления палбоциклибом: для клеточных культур, инкубированных в питательной среде+0,2 мкг/мл доксициклина+500 нМ палбоциклиба, через 14 дней обработки палбоциклибом, питательную среду, содержащую палбоциклиб, вымывают из каждой клеточной культуры, и питательную среду, не содержащую доксициклин и палбоциклиб, добавляют обратно, чтобы обеспечить повторную экспрессию KAT6A и восстановление после остановки клеточного цикла палбоциклибом. Через 10-14 дней после восстановления после остановки палбоциклибом, культуры окрашивают красителем SRB, как описано выше.
Результаты
Результаты анализа колониеобразования пролиферацией показывают, что KAT6A необходим для пролиферации клеток T47D и ZR-75-1, но не клеток MCF7 (фигуры 3В и 4А). Слабое окрашивание SRB культур T47D и ZR-75-1, индуцированных для экспрессии различных кшРНК KAT6A, по сравнению с не таргетной кшРНК shRenilla, указывает на плохую пролиферацию клеток в ходе анализа пролиферации. Напротив, более чем 90% нокдаун KAT6A наиболее мощной кшРНК KAT6A 6 в клетках MCF7 существенно не ингибирует пролиферацию этой клеточной линии, что отражается эквивалентным окрашиванием культур KAT6A 6 MCF7 по сравнению с культурами отрицательного контроля shRenilla. Зависимость клеток T47D от KAT6A в отношении пролиферации соответствует скринингу РНКи, описанному выше в примере 2.
Результаты исследований колониеобразования восстановлением палбоциклибом показывают, что экспрессия KAT6A во время лечения палбоциклибом необходима клеткам T47D, ZR-75-1 и MCF7 для восстановления клеточного деления после удаления палбоциклиба из клеток (фигуры 3В и 4В). Для каждой из этих клеточных линий, SRB окрашивание восстановленных культур намного слабее для культур, которые восстановились после комбинации нокдауна KAT6A+палбоциклиба, по сравнению с комбинацией не таргетной контрольной кшРНК+палбоциклиба. Эти результаты подтверждают падение кшРНК KAT6A, наблюдаемое при скрининге восстановления палбоциклибом в T47D, и демонстрируют широкую зависимость клеток ER+ рака молочной железы от KAT6A для восстановления после остановки роста палбоциклибом.
В отличие от приведенных выше результатов, зависимость клеток САМА1 от KAT6A в восстановлении после остановки роста палбоциклибом не может быть измерена. Профилирование ответа клеточной линии САМА1 на палбоциклиб показывает, что, в отличие от большинства клеток ER+ рака молочной железы, лечение палбоциклибом одним агентом приводит к необратимой остановке пролиферации клеток САМА1.
Результаты окрашивания SRB культур САМА1, индуцированных для экспрессии любой из двух разных мощных кшРНК KAT6A, KAT6A 5 и KAT6A 6, по сравнению с не таргетной кшРНК СВ3, не показывают существенную разницу в росте культуры (фигура 5А). Однако тщательное изучение клеток с помощью светового микроскопа показывает, что нокдаун KAT6A в клетках САМА1 приводит к резкому изменению морфологии клеток, которое включает увеличенную, уплощенную морфологию клеток, указывающую на клеточное старение (фигуре 6). Эти крупные клетки покрывают поверхность планшета для тканевых культур и окрашиваются SRB, что свидетельствует об эквивалентном окрашивании, даже несмотря на то, что в этих культурах намного меньше клеток по сравнению с культурами отрицательного контроля, в которых отсутствует нокдаун KAT6A. Принимая это во внимание, количество клеток для культур САМА1 с нокдауном KAT6A измеряют как отдельный анализ для оценки влияния нокдауна KAT6A на пролиферацию клеток. Действительно, когда количество клеток измеряют в культурах САМА1, которые размножаются в течение 14 дней с нокдауном KAT6A с помощью KAT6A_5, KAT6A_6 или KAT6A_10_lu кшРНК, было постоянно и значительно меньше клеток САМА1 по сравнению с клетками, экспрессирующими не таргетную кшРНК shCB3 отрицательного контроля (фигура 5В). Эти результаты согласуются с результатами для T47D и ZR-75-1 и демонстрируют, что пролиферация клеток САМА1 зависит от KAT6A. Более того, визуальное наблюдение за клетками САМА1 с нокдауном KAT6A показывает, что истощение KAT6A в этой клеточной линии вызывает старение.
Пример 4: РНКи нокдаун KAT6A демонстрирует комбинированную активность палбоциклиба против клеточных линий ER+ рака молочной железы
Обзор
Этот пример иллюстрирует, что комбинация ингибирования KAT6A с палбоциклибом в целом эффективна против клеточных линий ER+ рака молочной железы.
Материалы и способы:
Панель моделей люминальных клеток ER+ рака молочной железы с уровнем экспрессии KAT6A в диапазоне от низкого до высокого (таблица 1) оценивают в анализе пролиферации и анализе восстановления палбоциклибом, как описано в примере 1.
Стадия 1: Создание стабильных клеточных линий, которые экспрессируют отдельные не таргетные контрольные кшРНК или кшРНК против KAT6A.
Клетки EFM19 и EFM192A получают из Leibniz Institute DSMZ-German Collection of Microorganisms and Cell Cultures. Клетки MDAMB175 VII получают из American Type Culture Collection (ATCC).
Получение и характеризация стабильных клеточных линий, полученных из T47D, ZR75-1, САМА1 и MCF7, описаны в примере 3.
Стабильные клеточные линии, полученные из EFM19, EFM192A и MDAMB175 VII, создают путем инфицирования отдельных клеточных линий лентивирусом, несущим ген резистентности к пуромицину, и не таргетной контрольной кшРНК Tet-OFF (shRenilla или shCB3) или кшРНК KAT6A (кшРНК5 и кшРНКб), последовательности которых описаны в примере 3. В системе кшРНК Tet-OFF, добавление доксициклина в культуральную среду отключает экспрессию кшРНК, в то время как удаление доксициклина из культуральной среды индуцирует экспрессию кшРНК. Клетки инфицируют лентивирусом при низкой MOI с последующей селекцией инфицированных клеток пуромицином с однокопийной интеграцией Tet-OFF кшРНК. Весь процесс проводят в присутствии 0,2 мкг/мл доксициклина для выключения экспрессии кшРНК в процессе создания клеточной линии.
На 1 день, клетки отдельной клеточной линии высевают в 6-луночные планшеты для тканевых культур в среде для тканевых культур DMEM или RPMI с добавлением 10% не содержащей тетрациклина фетальной бычьей сыворотки (Takara, № по каталогу 631367) и пенициллина/стрептомицина (Gibco, №15140122).). На 2 день, во второй половине дня культуральную среду удаляют и 7 00 мкл бессывороточной DMEM (Gibco, №по каталогу 11995-065) + 0,2 мкг/мл доксициклина снова добавляют в каждую лунку, с последующим добавлением 2-20 мкл лентивируса, несущего отдельную кшРНК. После кратковременного перемешивания, клетки снова инкубируют при 37°С, 5% CO2 в течение ночи. На 3 день, утром добавляют 2 мл свежей культуральной среды +10% FBS (без тетрациклина) + Pen/Strep+0,2 мкг/мл доксициклина на лунку и возвращают в планшеты для инкубации при 37°С, 5% CO2 на 48 часов. На 4 день, среду удаляют из каждой лунки и добавляют свежую среду+10% FBS (без тетрациклина) + P/S+0,2 мкг/мл доксициклина+2 мкг/мл пуромицина (InvivoGen, № по каталогу ant-pr-1). В последующие дни, культуральную среду обновляют каждые 2-3 дня, чтобы сохранить селекцию пуромицином и позволить размножение клеток.
Стадия 2: Анализ колониеобразования
Анализ колониеобразования проводят в двух группах: группе пролиферации и группе восстановления палбоциклибом, как описано в примере 3. Клеточные линии, несущие кшРНК, высевают при низкой плотности (2-5×104 клеток/лунку) в отсутствие и в присутствии доксициклина в 6-луночных культуральных чашках и оставляют присоединяться в течение ночи. На следующий день, планшеты обновляют носителем или палбоциклибом (100-500 нМ), содержащим среду с (+доксициклин) или без (-доксициклин) индукции кшРНК. Клетки, обработанные носителем, обновляют каждые три или четыре дня и контролируют до тех пор, пока не таргетные контрольные клетки не станут конфлюэнтными. В группе восстановления с палбоциклибом, клетки, обработанные палбоциклибом, обрабатывают в течение 14 дней с обновлением среды каждые три-четыре дня. В конце лечения, клетки трижды промывают полной средой с добавлением 0,2 мкг/мл доксициклина, чтобы одновременно отключить экспрессию кшРНК и позволить клеткам восстановиться после остановки клеточного цикла, вызванной палбоциклибом. Когда не таргетные контрольные клетки становятся конфлюентными, клетки в каждой лунке фиксируют и окрашивают сульфородамином В (SRB) для визуализации, как описано в примере 3. Для количественного определения окрашивания, окрашенные клетки растворяют в 2 мл 10 мМ Трис-HCl, рН 7,5 и встряхивают в течение 10 мин на шейкере. Затем образцы разводят 10 мМ Tris-HCl, рН 7,5, переносят в 96-луночный титрационный микропланшет в объеме 100 мкл и считывают на SpetraMax при 565 нм.
Результаты:
Истощение KAT6A влияет на пролиферацию множественных моделей клеток ER+ рака молочной железы, как показано в таблице 1. Кроме того, совместное ингибирование нокдауна KAT6A палбоциклибом одинаковое для всех протестированных клеточных линий, что продемонстрировано в группе восстановления палбоциклибом в анализе колониеобразования.
Нокдаун KAT6A минимально влияет на пролиферацию клеток MCF7 (фигура 4А). Однако в комбинации с палбоциклибом, истощение KAT6A значительно блокирует восстановление клеток после остановки клеточного цикла, вызванной палбоциклибом (фигура 4В).
Эти результаты демонстрируют, что ингибирование KAT6A действует синергетически с палбоциклибом для блокировки остановленных раковых клеток от повторного вхождения в клеточный цикл.
EFM192A представляет собой клеточную линию ER+ HER2+ рака молочной железы со средним уровнем экспрессии KAT6A. Нокдаун KAT6A показывает умеренное действие на пролиферацию и существенное синтетическое летальное действие на блокирование восстановления клеток после индуцированной палбоциклибом остановки в комбинации с 100 нМ палбоциклиба (фигура 7А). Эффективный нокдаун KAT6A с помощью shKATGA_5 и shKAT6A_6 подтверждают на уровне мРНК (фигура 7В) и белка (фигура 7С).
Ингибирующее действие палбоциклиба на пролиферацию и восстановление не имеет отношение к уровню экспрессии KAT6A в этих клеточных моделях, которые демонстрируют широкую комбинированную активность палбоциклиба/ингибитора KAT6A против люминального ER+ рака молочной железы в моделях KAT6A как с высоким, так и с низким уровнем KAT6A.
Пример 5: Низкомолекулярные ингибиторы KAT6 ингибируют пролиферацию клеток ER+ рака молочной железы и их восстановление после остановки палбоциклибом
Низкомолекулярные ингибиторы KAT6 оценивают для определения зависимости пролиферации и восстановления после остановки палбоциклибом клеток ER+ рака молочной железы от каталитической функции KAT6A.
Материалы и способы:
Низкомолекулярные ингибиторы KAT6, СОЕДИНЕНИЕ А и СОЕДИНЕНИЕ В оценивают в отношении линий клеток ER+ рака молочной железы, T47D, ZR-75-1 и MCF7. Среда для выращивания, используемая для клеточных линий, такая же, как описано в примерах 1 и 3 выше.
Клетки T47D, ZR-75-1 или MCF7 высевают в 6-луночные планшеты для тканевых культур при 10% конфлюентности посева (100000-150000 клеток на лунку). После того, как клеткам позволяют прикрепиться к лункам в течение 18-24 часов, питательную среду отсасывают и удаляют, и новую питательную среду, содержащую 0-20 мкМ либо СОЕДИНЕНИЯ А, либо СОЕДИНЕНИЯ В, добавляют с 2-кратным увеличением убывающей концентрации от 20 мкМ к клеткам (анализ пролиферации). Параллельно, к клеткам добавляют засеянные культуры с таким же титрованием ингибиторов KAT6. Также добавляют 500 нМ палбоциклиба для каждой концентрации ингибиторов KAT6 (анализ восстановления палбоциклибом). Культуры инкубируют в течение 12-14 дней и обрабатывают этими ингибиторами/комбинациями ингибиторов. Питательную среду, содержащую ингибиторы, меняют на культурах клеток каждые 3-4 дня (два раза в неделю).
Для культур T47D, обработанных ингибитором KAT6 (анализ пролиферации), через 12 дней культуры, обработанные носителем (ДМСО), становятся >90% конфлюэнтными, и клеточные культуры окрашивают SRB, как описано в примере 3. Окрашенные 6-луночные планшеты сканируют с использованием Epson Perfection V600 Photo Scanner и программы Epson Scan версии 3.9.2.0. Для количественной оценки окрашивания SRB в каждой 6-луночной культуре, культуры обесцвечивают 2 мл 10 мМ трис рН 7,5 на лунку и измеряют оптическую плотность высвобожденного красителя при 565 нм (О.П. 565) с использованием планшетного ридера SpectraMax Plus и программы SoftMaxPro 5,4.3. Ингибирование пролиферации клеток T47D как СОЕДИНЕНИЕМ А, так и СОЕДИНЕНИЕМ В эквивалентно 50% ингибированию пролиферации, наблюдаемому при 10 мкМ ингибиторов KAT6 (фигуры 8А и 8С).
Для культур T47D, остановленных 500 нМ палбоциклиба и обработанных увеличивающейся концентрацией ингибиторов KAT6 (анализ восстановления палбоциклибом), через 14 дней комбинированной обработки питательную среду, содержащую ингибиторы, отсасывают из культур и отбрасывают. Каждую культуру промывают 3 раза 2 мл питательной среды, не содержащей ингибиторы. Затем культурам дают восстановиться в питательной среде, не содержащей ингибиторов. Через 14 дней культур для восстановления, те, которые восстановлены после остановки одним агентом 500 нМ палбоциклиба, являются >90% конфлюэнтными, и все культуры для восстановления палбоциклибом окрашивают SRB, сканируют и обесцвечивают/измеряют, как описано выше. Комбинация палбоциклиба либо с СОЕДИНЕНИЕМ А, либо с СОЕДИНЕНИЕМ В ингибирует восстановление клеток T47D с 50% ингибированием при использовании 5 мкМ и 2,5 мкМ ингибитора KAT6, соответственно (фигуры 8В и 8D). Активности СОЕДИНЕНИЯ А и СОЕДИНЕНИЯ В, ингибиторов KAT6, в отношении пролиферации клеток T47D и восстановления после ареста палбоциклибом эквивалентны.
Для экспериментов с ZR-75-1 и MCF7 тестируют только СОЕДИНЕНИЕ А. Для культур ZR-75-1, обработанных одним агентом, культуры, обработанные носителем, имеют конфлюэнтность >90% через 12 дней обработки. Эти культуры окрашивают SRB, сканируют и обесцвечивают/измеряют, как описано выше. 50% ингибирование пролиферации наблюдают при использовании 0,3 мкМ СОЕДИНЕНИЯ А (фигура 9). Для культур ZR-75-1, остановленных 500 нМ палбоциклиба в комбинации с увеличивающейся концентрацией СОЕДИНЕНИЯ А, так же, как и для клеток T47D, через 14 дней обработки комбинированным ингибитором, оба ингибитора отсасывают из клеточных культур, затем каждую клеточную культуру промывают 3 раза каждую 2 мл питательной среды, не содержащей ингибиторы, и клеточным культурам дают время для восстановления после обработки ингибитором в питательной среде, не содержащей ингибиторы. Через 22 дня восстановления, культуры ZR-75-1, которые обработаны одним агентом 500 нМ палбоциклиба, имеют >90% конфлюэнтность, и эти культуры для анализа восстановления палбоциклиба окрашивают SRB, сканируют и обесцвечивают/измеряют, как описано выше. Комбинация СОЕДИНЕНИЯ А с обработкой палбоциклибом ингибирует восстановление клеток ZR-75-1 с 50% ингибированием, наблюдаемым при 2,5 мкМ СОЕДИНЕНИЯ А (фигура 9).
Клетки MCF7 тестируют с СОЕДИНЕНИЕМ А. Для культур MCF7, обработанных одним агентом, культуры, обработанные носителем, имеют конфлюэнтность >90% после 10 дней обработки. Эти культуры окрашивают SRB, сканируют и обесцвечивают/измеряют, как описано выше. В отличие от клеточных линий T47D и ZR-75-1, 50% ингибирование пролиферации MCF7 не достигнуто в этом анализе с использованием до 2 0 мкМ СОЕДИНЕНИЯ А (фигура 10). Для культур MCF7, остановленных 500 нМ палбоциклиба в комбинации с увеличивающейся концентрацией СОЕДИНЕНИЯ А, так же, как и для клеток T47D, через 14 дней обработки комбинированным ингибитором, оба ингибитора отсасывают из клеточных культур, затем каждую клеточную культуру промывают 3 раза каждую 2 мл питательной среды без ингибиторов, и клеточным культурам дают время для восстановления после обработки ингибитором в питательной среде без ингибиторов. Через 10 дней восстановления, культуры MCF7, которые обработаны одним агентом 500 нМ палбоциклиба, имеют >90% конфлюэнтность, и эти культуры для анализа восстановления палбоциклибом окрашивают SRB, сканируют и обесцвечивают/измеряют, как описано выше. СОЕДИНЕНИЕ А в комбинации с обработкой палбоциклибом ингибирует восстановление клеток MCF7 с 50% ингибированием, наблюдаемым при 5 мкМ СОЕДИНЕНИЯ А (фигура 10).
Результаты
Обработка клеточных линий ER+ рака молочной железы T47D, ZR-75-1 и MCF7 низкомолекулярным ингибитором KAT6 СОЕДИНЕНИЕМ А демонстрирует результаты, согласующиеся с результатами нокдауна KAT6A в этих клеточных линиях, в частности, то, что комбинация ингибирования KAT6A с палбоциклибом сильно задерживает повторное вхождение в клеточный цикл и восстановление клеточного деления после удаления палбоциклиба и восстановление экспрессии KAT6A. СОЕДИНЕНИЕ А ингибирует пролиферацию клеток T47D и ZR-75-1, но не клеток MCF7. Комбинация СОЕДИНЕНИЕ А с 500 нМ палбоциклиба ингибирует/задерживает восстановление клеточной пролиферации всех трех клеточных линий рака молочной железы после прекращения лечения ингибиторами.
Каталитическая функция KAT6A важна из-за его активности, управляющей пролиферацией клеточных линий ER+ рака молочной железы, несущих амплификацию/сверхэкспрессию гена KAT6A, и также из-за его активности, обеспечивающей восстановление клеток после остановки пролиферации, вызванной палбоциклибом, в клеточных линиях ER+ рака молочной железы, независимо от амплификации/уровня экспрессии гена KAT6A.
Ингибиторы KAT6, СОЕДИНЕНИЕ А и СОЕДИНЕНИЕ В, имитирует эффекты нокдауна KAT6A против клеточных линий рака молочной железы T47D, ZR-75-1 и MCF7, как с точки зрения прямой активности против пролиферации клеток, так и комбинированной активности с палбоциклибом против их восстановления после индуцированной палбоциклибом остановки пролиферации.
Эти результаты демонстрируют, что ингибитор KAT6 синергетически взаимодействует с палбоциклибом, ингибируя пролиферацию клеток ER+ рака молочной железы и преодолевая клинически значимую резистентность к эндокринной терапии.
Пример 6: Обработка ингибитором KAT6, СОЕДИНЕНИЕМ А, подавлением экспрессии альфа-рецептора эстрогена и регулона рецептора эстрогена
Обзор:
Изменения в транскрипции, возникающие в результате обработки низкомолекулярным ингибитором KAT6, СОЕДИНЕНИЕМ А, в клетках T47D, в качестве отдельного агента и в комбинации с палбоциклибом, оценивают для определения ответа клеток рака молочной железы и сравнивают с нокдауном KAT6A.
Материалы и способы
Оценивают родительские клетки T47D, в которые не вводят кшРНК, или клетки T47D, в которые стабильно интегрируют регулируемые Tet-ON кшРНК KAT6A (KAT6A_5 или KAT6A_6) или не таргетную кшРНК (shRenilla), как описано в примере 3.
Линии клеток T47D, содержащие кшРНК Tet-ON KAT6A_5, KAT6A_6 или shRenilla, обрабатывают 0,2 мкг/мл доксициклина, чтобы вызвать экспрессию соответствующей кшРНК в клетках T47D и инициировать нокдаун KAT6A (только клетки KAT6A_5 и KAT6A_6). Клетки обрабатывают доксициклином в течение 4 дней, что обеспечивает достаточное время для истощения белка KAT6A в клетках. На 3 день лечения доксициклином, клетки KAT6A_5, KAT6A_6 и shRenilla T47D суспендируют и высевают в 6-луночные планшеты для культур тканей при 10% конфлюентности. Родительские клетки T47D (без кшРНК) также высевают в 6-луночные планшеты для тканевых культур при 10% конфлюентности. На 4 день после индукции кшРНК, половину культур T47D KAT6A 5, KAT6A 6 и shRenilla обрабатывают 0,5 мкМ палбоциклиба, и половину культур оставляют без обработки. Все культуры содержат в питательной среде, содержащей 0,2 мкг/мл доксициклина, для поддержания нокдауна KAT6A в клетках на протяжении всего эксперимента. Родительские клетки T47D разделяют на четыре группы следующим образом: (1) обработанные носителем (ДМСО), (2) носитель+0,5 мкМ палбоциклиба, (3) обработанные 10 мкМ СОЕДИНЕНИЯ А и (4) 10 мкМ СОЕДИНЕНИЯ А+0,5 мкМ палбоциклиба. Затем родительские клеточные линии T47D и T47D-кшРНК обрабатывают в течение 6 дней, и питательную среду, содержащую ингибиторы, представляющие различные условия роста, описанные выше, заменяют один раз на 3 день обработки. На шестой день лечения клетки собирают для анализа GeneChip (таблица 2).
РНК очищают из каждого образца, описанного выше, с использованием набора Qiagen RNeasy (Qiagen, № по каталогу 74136) в соответствии с протоколом производителя. Синтез кДНК проводят с использованием Ovation Pico WTA System (NuGEN) и методики Ribo-SPIA. Продукты Ovation Pico WTA фрагментируют и метят биотином с использованием биотинового модуля Encore (NuGEN). Для каждого образца, 5 мкг кДНК, меченной биотином, гибридизируют с геномом человека U133+2,0 олигонуклеотидными матрицами (Affymetrix) с использованием буферов и условий, рекомендованных производителем. Затем GeneChips промывают и окрашивают стрептавидин R-фикоэритрином (Molecular Probes) с использованием GeneChip Fluidics Station 450 и сканируют с помощью Affymetrix GeneChip Scanner 3000. Данные об экспрессии генов обрабатывают с помощью алгоритма Microarray Suite 5.0 (MAS5).
Дифференциальный анализ экспрессии генов демонстрирует очень значительное наложение изменений экспрессии генов для (1) клеток T47D с нокдауном KAT6A любой из 2 независимых кшРНК KAT6A (KAT6A_5 к KAT6A_6; р-значение=5,4×10-197), (2) клеток T47D с нокдауном KAT6A кшРНК KAT6A_5 по сравнению с обработанными СОЕДИНЕНИЕМ А (р-значение=3,7×10-176) и (3) клеток T47D с нокдауном KAT6A кшРНК KAT6A_6 по сравнению с обработанными СОЕДИНЕНИЕМ А (р-значение=1,98×10-122).
Результаты:
Изменения в экспрессии генов для клеток T47D, обработанных низкомолекулярными ингибиторами KAT6, сходны с изменениями в экспрессии генов для клеток T47D с нокдауном KAT6A. Анализ обогащения набора генов дифференциально экспрессируемых генов для клеток T47D с нокдауном KAT6A или обработкой СОЕДИНЕНИЕМ А демонстрирует значительное обогащение генов ответа на эстрадиол, а также сигнатуру генов стволовых клеток. Кроме того, как нокдаун KAT6A, так и обработка СОЕДИНЕНИЕМ А приводит к значительному подавлению экспрессии ESR1 (кодирующего рецептор эстрогена альфа (ERα)) и нижестоящих регулируемых генов ERα, таких как CCND1. Эти результаты показывают стабильное действие нокдауна/каталитического ингибирования KAT6A на экспрессию генов в линии клеток ER+ рака молочной железы, T47D, и демонстрируют важную функцию KAT6A в регуляции экспрессии генов рецепторов эстрогена, а также экспрессии генов стволовых клеток.
Пример 7: Обработка ингибитором KAT6, СОЕДИНЕНИЕМ С, подавлением экспрессии альфа-рецептора эстрогена и регулона рецептора эстрогена
Обзор:
Исследование профиля экспрессии генов, проведенное с ингибитором KAT6, СОЕДИНЕНИЕМ С, в клетках T47D с последующим RNA-Seq демонстрирует, что ингибитор KAT6 сохраняет свою функцию в подавлении транскрипции ESR1 в клетках ER+ рака молочной железы.
Материалы и способы:
Клетки T47D высевают по 1 миллиону клеток в одну 10 см чашку Петри и оставляют прикрепляться в течение ночи в среде RPMI-1640, содержащей 10% FBS (Takara, #631106) и 1x Pen/Strep. На следующий день клетки обрабатывают контрольным носителем (ДМСО) или СОЕДИНЕНИЕМ С в концентрации 20 нМ. Среду и соединения обновляют через три дня, в общей сложности 6 дней обработки. В конце 6-дневной обработки, клетки собирают путем трипсинизации и лизируют в буфере RLT (Qiagen, №/ID по каталогу 79216) + β-меркаптоэтанол. Лизаты РНК подвергают секвенированию РНК («RNA-Seq») (WuXi NextCODE®).
Анализ данных RNA-Seq: Адаптерные последовательности вырезают из необработанных прочтений Illumina, предоставленных WuXi NextCODE®, с использованием Trimmomatic (v0.36) для парно-концевых прочтений, и прочтения низкого качества отфильтровывают. Прочтения, оставшиеся после стадии предварительной обработки, сопоставляют с эталонным геномом hg38 с использованием STAR (v2.6.0c). Экспрессию на уровне гена количественно определяют как ожидаемые импульсы и транскрипты на миллион (ТРМ) с использованием «rsem-calculate-expression» RSEM (v1.3.0) с параметрами по умолчанию. Дифференциальный анализ экспрессии сильно экспрессируемых генов (максимальная экспрессия в образцах ≥10) проводят с использованием пакета DESeq2 (v1.18.1). Анализ обогащения набора генов (GSEA, v3.0) проводят с использованием опции GseaPreranked. Гены ранжируют на основе signedlog10pval. В этом анализе используют коллекции наборов генов (с2.all.v6.1) из базы данных молекулярных сигнатур (MSigDB).
Результаты:
Анализ обогащения набора генов демонстрирует, что гены, индуцированные эстрадиолом, подавлены в клетках, обработанных СОЕДИНЕНИЕМ С (NES (нормализованная оценка обогащения) составляет -9,92, FDR (уровень ложноположительных результатов) <0,0001), в то время как гены, подавленные эстрадиолом, активируются в клетках, обработанных СОЕДИНЕНИЕМ С (NES составляет 6,27, FDR <0,0001). Эти результаты, полученные с использованием СОЕДИНЕНИЯ С, согласуются с анализом обогащения набора генов данных профилирования транскрипции с СОЕДИНЕНИЕМ А, как описано в примере 6, что дополнительно подтверждает важную роль KAT6A в регуляции генов ответа, зависимых от рецептора эстрогена, и роль каталитической функции KAT6A в регуляции этого процесса в клетках ER+ рака молочной железы.
Пример 8. Нокдаун KAT6A приводит к истощению рецептора эстрогена альфа в клеточных линиях ER+ рака молочной железы
В примерах 6 и 7, экспрессия гена ESR1 и регулона рецептора эстрогена подавляется ингибированием KAT6A в клетках T47D, как показано анализом экспрессии генов в клетках T47D. В этом примере, истощение KAT6A приводит к подавлению экспрессии ESR1 в других клеточных линиях ER+ рака молочной железы.
Материалы и способы:
Клеточные линии T47D, ZR75-1 и САМА1, все из которых экспрессируют ген KAT6A на высоком уровне, полученные, как описано в примере 3, отбирают для тестирования. В частности, T47D и ZR75-1, инфицированные Tet-OFF, не таргетные shRenilla, shKAT6A_5 или shKAT6A_6 (экспрессия, индуцируемая отсутствием доксициклина), и САМА1, инфицированные версией Tet-ON того же набора кшРНК (экспрессия, индуцируемая наличие доксициклина).
Клетки высевают с плотностью 200 тыс/лунку в колбу для культивирования Т-25 в среде RPMI+10% FBS (без тетрациклина) + Pen/Strep с и без доксициклина. Питательные среды обновляют каждые 3 дня. После культивирования в течение 9 дней, клетки собирают трипсинизацией на белок и РНК. Тотальную РНК выделяют с использованием мини-набора RNeasy Plus (Qiagen, кат. №74134). кДНК синтезируют путем обратной транскрипции с помощью набора iScript cDNA Synthesis Kit (BIO-RAD, кат. №1708890). Количественную ПЦР проводят с использованием набора флаконов Quantifast Probe PCR+ROX (Qiagen, кат. №204354) на циклере CFX Realtime system С1000 со следующими зондами от ThermoFisher Scientific: KAT6A (Hs00198899_m1), ESR1 (Hs01046816_m1) и GAPDH (Hs99999905_m1). Условия циклирования: 95°C × 3 мин, (95°C × 3 сек, 60°C × 30 сек) × 40 циклов.
Белковые лизаты собирают в лизисном буфере RIPA с добавлением HALT (Thermo Fisher Scientific). Сорок микрограммов белковых экстрактов нагревают в буфере для образцов при 70°С, разделяют с помощью белковых гелей Tris-Bis (NuPAGE Noves 10% Gels, ThermoFisher) и переносят на нитроцеллюлозную мембрану (iBlot2, Life Technologies). Мембраны блокируют и инкубируют в течение ночи при 4°С со следующими антителами: анти-ERα (#8644, Cell Signaling), анти-β-актин (#4970, Cell Signaling). Затем мембраны подвергают блоттингу с конъюгированным с пероксидазой хрена анти-кроличьим вторичным антителом (7074Р2, Cell Signaling) и полосы визуализируют с помощью системы усиленной хемилюминесценции (Thermo Scientific) в соответствии с инструкциями производителя.
Результаты:
В клетках T47D, ZR75-1 и САМА1, снижение мРНК ESR1 (фигура 11В) и белка ERα (фигура 11С) коррелирует с нокдауном KAT6A (фигура 11А), демонстрируя, что KAT6A регулирует транскрипцию ESR1 в линиях клеток ER+ рака молочной железы с высокой экспрессией KAT6A.
Пример 9: Повторная экспрессия ESR1 спасенных клеток T47D из ингибирования роста с помощью нокдауна KAT6A и восстановление частично восстановленных клеток после индуцированной палбоциклибом остановки клеточного цикла
Этот пример иллюстрирует, что повторная экспрессия ESR1 восстанавливает фенотип пролиферации, вызванный нокдауном KAT6A.
Стадия 1: Создание линий спасательных клеток ESR1.
Открытую рамку считывания ESR1 клонируют ниже промотора CMV в векторе на основе pLenti7.3/V5-TOPO (Invitrogen), который несет маркер селекции бластицидина. Затем конструкцию и вектор pleti7 упаковывают в лентивирусные частицы. Клетки T47D, несущие Tet-OFF shRenilla или shKAT6A_6, трансдуцируют либо лентивирусом вектора pLenti7, либо конструкцией, экспрессирующей ESR1, при низкой MOI, и стабильные клеточные линии получают путем селекции с использованием 20 мкг/мл бластицидина (InvivoGen, № по каталогу ant-b1-05) с последующим размножением клеток.
Стадия 2: Подтверждение повторной экспрессии ESR1 от промотора CMV в присутствии истощения KAT6A
Чтобы подтвердить, что экспрессия ESR1 восстановлена экспрессией ESR1 из промотора CMV, нокдаун KAT6A в следующих клеточных линиях, полученных на стадии 1, индуцируют отсутствием доксициклина:
1. T47D/Tet-OFF shRenilla/plenti7
2. T47D/Tet-OFF shRenilla/pLenti7-CMV-ESR1
3. T47D/Tet-OFF shKAT6A_6/plenti7
4. T47D/Tet-OFF shKAT6A_6/pLenti7-CMV-ESR1
Клетки высевают с плотностью 25000/лунку в 12-луночный культуральный планшет в среде RPMI+10% FBS (без тетрациклина) + Pen/Strep+20 мкг/мл бластицидина с и без доксициклина. Питательные среды обновляют каждые 3 дня. После культивирования в течение 7 дней, клетки собирают путем трипсинизации для получения образцов белка и РНК. Готовят белковые лизаты и из каждого образца выделяют полную РНК. SDS-PAGE, вестерн-блоттинг и количественную ПЦР проводят, как описано в примере 8.
Стадия 3: Спасение в тесте на пролиферацию и восстановление палбоциклибом
Анализ колониеобразования проводят для оценки прямой пролиферации и восстановления после индуцированной палбоциклибом остановки клеточного цикла, как описано в примере 4.
Результаты:
Нокдаун KAT6A приводит к значительному снижению транскрипта ESR1 (фигура 12В) и белка ERα (фигура 12А), а также к росту клеток (фигура 12С). Однако эктопической экспрессии ESR1 достаточно для частичного восстановления клеточного роста при истощении KAT6A. Более того, повторная экспрессия ESR1 также частично восстанавливает восстановление клеток T47D после остановки клеточного цикла с помощью 300 нМ палбоциклиба в комбинации с истощением KAT6A (фигура 12D). Эти данные показывают, что ERα играет существенную роль в опосредованном KAT6A ингибировании роста клеток T47D отдельно и в комбинации с палбоциклибом.
Пример 10. Низкомолекулярные ингибиторы KAT6 в комбинации с палбоциклибом влияют на пролиферацию и восстановление клеточных линий ER+ рака молочной железы
Обработка с титрованием дозы с использованием низкомолекулярных ингибиторов KAT6 демонстрирует, что каталитическая функция KAT6A необходима для пролиферации и восстановления после остановки палбоциклибом клеток ER+ рака молочной железы, имитируя результаты, полученные при РНКи нокдауне KAT6A.
Материалы и способы:
Обработку титрованием дозы проводят СОЕДИНЕНИЕМ С и СОЕДИНЕНИЕМ D в клетках T47D и ZR-75-1 (АТСС) в соответствии с анализами колониеобразования при пролиферации и восстановлении палбоциклибом, как описано в примере 4.
Клетки высевают при низкой плотности в 6-луночные чашки для культивирования и оставляют для прикрепления на ночь при 37°С, 5% CO2. На следующий день, параллельно набору для пролиферации, палбоциклиб добавляют в конечной концентрации 300 нМ в другой набор планшетов, который служит набором для восстановления палбоциклибом. Как в планшеты для пролиферации, так и в планшеты для восстановления палбоциклибом в каждую лунку добавляют ДМСО или ингибитор KAT6 в возрастающих дозах. Среду и ингибитор KAT6 обновляют два раза в неделю. Клетки культивируют примерно в течение двух недель после обработки лекарственным средством до тех пор, пока лунки, обработанные ДМСО, не достигнут конфлюентности. В конце обработки, клетки однократно промывают фосфатно-солевым буфером, фиксируют и окрашивают SRB для визуализации с последующей количественной оценкой. Для анализа восстановления палбоциклибом, совместно обработанного с ингибитором KAT6, клетки обрабатывают как палбоциклибом, так и ингибитором KAT6 в течение двух недель. В конце обработки, клетки трижды промывают полной средой для удаления палбоциклиба и ингибитора KAT6 и оставляют для восстановления до тех пор, пока клетки, обработанные ДМСО, не достигнут по меньшей мере 80% конфлюентности. Лунки фиксируют и окрашивают SRB для визуализации с последующей количественной оценкой. Для количественной оценки окрашивания, окрашенные клетки растворяют в 2 мл 10 мМ Tris-HCl, рН 7,5, и встряхивают в течение 10 мин на шейкере. Затем образцы разводят 10 мМ Tris-HCl, рН 7,5, переносят в 96-луночный титрационный микропланшет в объеме 100 мкл и считывают на SpetraMax при 565 нм.
СОЕДИНЕНИЕ С оказывает цитостатическое действие на рост клеток T47D при обработке в качестве единственного агента, достигая максимального снижения роста при примерно 40% (фигура 13А). Однако совместная обработка СОЕДИНЕНИЕМ С с 300 нМ палбоциклиба существенно повышает его способность блокировать восстановление клеток после индуцированной палбоциклибом остановки клеточного цикла. Напротив, СОЕДИНЕНИЕ С демонстрирует сильное дозозависимое цитотоксическое действие на рост клеток ZR75-1 и достигает 50% ингибирования роста при ~3,9 нМ. Когда клетки ZR75-1 обрабатывают возрастающими концентрациями СОЕДИНЕНИЯ С в присутствии 300 нМ палбоциклиба, антипролиферативный эффект значительно усиливается (фигура 13В). Аналогичные цитостатические эффекты в отношении клеток T47D и цитотоксические эффекты в отношении ZR75-1 наблюдают для СОЕДИНЕНИЯ D в отсутствие или в присутствии палбоциклиба, но со сниженной эффективностью по сравнению с СОЕДИНЕНИЕМ С (фигуры 13С и 13D).
Результаты:
Лечение низкомолекулярными ингибиторами KAT6 в комбинации с палбоциклибом демонстрирует значительно улучшенную эффективность в ингибировании роста этих клеток ER+ рака молочной железы по сравнению с лечением только низкомолекулярными ингибиторами KAT6, что указывает на сильную зависимость от каталитической функции KAT6A в пролиферации клеток. Что еще более важно, эти ингибиторы KAT6 демонстрируют синергетическое взаимодействие с палбоциклибом в блокировании восстановления клеток после остановки клеточного цикла.
Пример 11: Обработка ингибитором KAT6 приводит к истощению рецептора эстрогена альфа в клетках ER+ рака молочной железы
Обработка с титрованием дозы с использованием низкомолекулярных ингибиторов KAT6 демонстрирует, что ингибиторы KAT6 снижают экспрессию ERα в клетках ER+ рака молочной железы, что имитирует результаты, полученные при РНКи нокдауне KAT6A с помощью.
Материалы и способы:
Обработку с титрованием дозы проводят с использованием СОЕДИНЕНИЯ С и СОЕДИНЕНИЯ D в клетках T47D (АТСС).
Клетки высевают по 10000 клеток на лунку в 6-луночные чашки для культивирования и оставляют для прикрепления на ночь при 37°С, 5% CO2. На следующий день в лунки добавляют либо СОЕДИНЕНИЕ С, либо СОЕДИНЕНИЕ D в увеличивающихся концентрациях в дополнение к ДМСО в качестве контрольного носителя. Клетки культивируют в течение 14 дней со средой и ингибитором KAT6, обновляя дважды в неделю (каждые 3-4 дня). В конце обработки лекарственным средством собирают миллион клеток путем трипсинизации белковых лизатов. Клетки лизируют в 100 мкл 1х LDS-буфера, разведенного 4х LDS-буфером (каталог TherinoFisher № NP0007) с восстанавливающим агентом (каталог TherinoFisher № NP0009). Затем лизаты обрабатывают ультразвуком и загружают в гель NuPAGE 4-12% Bis-Tris (TherinoFisher, № по каталогу NP0321BOX) с последующим электрофорезом. Затем гели переносят на нитроцеллюлозную мембрану (iBlot2, TherinoFisher). Мембраны блокируют и инкубируют в течение ночи при 4°С со следующими антителами: анти-ERα (D8H8) mAb кролика (#8644, Cell Signaling) и анти-β-актин (8H10D10) mAb мыши (Cell Signaling, #3700S). На следующий день, после обильной промывки в 1x TBST (с 0,1% Tween20) буфере (приготовленном путем 10-кратного разведения 10х Tris Buffered Saline (TBS) (BIO-RAD #1706435) и 100-кратного 10% Tween 20 (BIO-RAD №1610781), затем мембраны блоттируют конъюгированным с пероксидазой хрена анти-кроличьим вторичным антителом (Cell Signaling №7074Р2) для ERα и связанным с HRP вторичным антителом против IgG мыши (Cell Signaling №7076) для β-актина. Полосы визуализируют с помощью системы усиленной хемилюминесценции (ECL) (Thermo Scientific) в соответствии с инструкциями производителя. Затем часть мембраны, обработанную анти-β-актин антителом, промывают 3 раза 1xTBST+0,1% Tween20, чтобы полностью смыть ECL. Эту мембрану затем зондируют анти-циклин D1 mAb кролика (Cell Signaling, №2922S) при комнатной температуре в течение 2 часов на шейкере с последующей промывкой и зондированием HRP-связанным анти-кроличьим вторичным антителом (Cell Signaling №7074Р2). ECL проводят для визуализации полос на пленке.
Результаты:
Лечение СОЕДИНЕНИЕМ С (фигура 14А) или СОЕДИНЕНИЕМ D (фигура 14В) приводит к дозозависимому истощению как ERα, так и циклина D1, где СОЕДИНЕНИЕ С является более эффективным, чем СОЕДИНЕНИЕ D. В соответствии с восстановлением обоих белков, ESR1 и CCND1 (который кодирует циклин D1), мРНК, измеренная с помощью количественной ПЦР, также демонстрирует дозозависимое снижение при обработке СОЕДИНЕНИЕМ D (фигуры 14С и 14D). Эти данные показывают, что каталитическая функция KAT6A необходима для регуляции экспрессии ERα, имитируя результаты, полученные при нокдауне KAT6A.
Пример 12: Ингибитор KAT6 в синергии с палбоциклибом против клеток ER+ рака молочной железы
Оценивают in vitro антипролиферативные эффекты низкомолекулярных ингибиторов KAT6 в комбинации с палбоциклибом.
Материалы и способы:
Следующие клеточные линии получают от АТСС (Manassas, VA) и выращивают из замороженных исходных штаммов, сделанных в течение шести месяцев после первоначальной покупки: T47D, ZR75-1, MCF7 и САМА1. Клетки содержат в соответствии с инструкциями поставщика.
Клетки высевают по 1000 клеток на лунку для T47D, САМА1 или MCF7 и по 2000 клеток на лунку для ZR75-1 в 96-луночные планшеты и оставляют для прикрепления на ночь в среде RPMI-1640, содержащей 10% FBS и 1х Реп/Strep. На следующий день, планшеты обрабатывают СОЕДИНЕНИЕМ С, СОЕДИНЕНИЕМ Е или фулвестрантом+палбоциклибом в матрице в диапазоне концентраций. Отдельный ингибитор KAT6 разводят в четыре раза от 1000 нМ для T47D, САМА1 и MCF7 и от 250 нМ для ZR75-1, всего 8 доз в серии разведений, в дополнение к двум лункам с контролем, обработанным ДМСО, горизонтально поперек планшета. Фулвестрант разводят трехкратно от 100 нМ для T47D и САМА1, 300 нМ для ZR75-1 и от 1,235 нМ для MCF7, всего до 8 точек, в дополнение к контролю ДМСО, горизонтально поперек планшета. Палбоциклиб разводят трехкратно от 500 нМ для T47D, САМА1 и ZR75-1 и от 167 нМ для MCF7, всего в 5 точках в дополнение к контролю ДМСО, вертикально поперек планшета. Среды и соединения обновляют каждые три дня в течение всего 10 дней.
В конце обработки, для окрашивания ядер используют CyQUANT Direct (ThermoFisher, № по каталогу С35011) в соответствии с протоколом производителя, и проводят прямой подсчет клеток с помощью визуализирующего цитометра Celigo S (Nexcelom Bioscience). Долю ингибирования роста рассчитывают путем нормализации количества клеток в лунке, обработанной соединением, к количеству клеток в лунках с ДМСО/ДМСО-контролем. Программное обеспечение Chalice Bioinformatics (Horizon Discovery) используют для расчета показателя аддитивности Loewe (Loewe, 1926) для анализа синергии. Показатель синергии получают из 20-матрицы избыточного ингибирования, рассчитанной в соответствии с моделью аддитивности Loewe в программном обеспечении Chalice (Lehar, 2009). Значение больше 1 указывает на синергию комбинации, тогда как значение меньше 1 указывает на антагонистическое действие.
Результаты:
Комбинированная обработка СОЕДИНЕНИЕМ С или СОЕДИНЕНИЕМ Е с палбоциклибом демонстрирует синергическое ингибирование роста клеток в клетках T47D, ZR-75-1, САМА1 и MCF7 (таблица 3). Анализ данных о комбинациях с использованием модели аддитивности Loewe (ADD) показывает, что уровень ингибирования роста, достигаемый с помощью комбинаций, является синергетическим. Синергия между СОЕДИНЕНИЕМ С или СОЕДИНЕНИЕМ Е и палбоциклибом эквивалентна синергии, наблюдаемой при комбинировании палбоциклиба и фулвестранта в клетках T47D, САМА1 или MCF7, и также в клетках ZR7 5-1, в которых фулвестрант не демонстрирует синергию с палбоциклибом (таблица 3).
Пример 13: Синергия ингибитора KAT6 с фулвестрантом против клеток ER+ рака молочной железы
Оценивают антипролиферативное действие in vitro низкомолекулярных ингибиторов KAT6 в комбинации с фулвестрантом.
Материалы и способы:
Схема эксперимента представлена в примере 12, за исключением того, что вместо палбоциклиба используют фулвестрант. СОЕДИНЕНИЕ Е разводят четырехкратно из 1000 нМ, всего 8 доз в серии разведений, в дополнение к двум лункам с контролем, обработанным ДМСО, горизонтально поперек планшета. Фулвестрант разводят четырехкратно от 100 нМ для T47D, САМА1 и ZR75-1 и от 1,563 нМ для MCF7, всего в 5 точках, помимо контроля ДМСО, вертикально поперек планшета. Среды и соединения обновляют каждые три дня в течение 13 дней.
В конце лечения, для окрашивания ядер используют CyQUANT Direct (ThermoFisher, № по каталогу С35011) в соответствии с протоколом производителя, и проводят прямой подсчет клеток с помощью визуализирующего цитометра Celigo S (Nexcelom Bioscience). Долю ингибирования роста рассчитывают путем нормализации количества клеток в лунке, обработанной соединением, к количеству клеток в лунках с ДМСО/ДМСО-контролем. Программу Chalice Bioinformatics (Horizon Discovery) используют для расчета показателя аддитивности Loewe (Loewe, 1926) для анализа синергии. Показатель синергии получают из 2D матрицы избыточного ингибирования, рассчитанной в соответствии с моделью аддитивности Loewe в программном обеспечении Chalice (Lehar, 2009). Значение больше 1 указывает на синергию комбинации, тогда как значение меньше 1 указывает на антагонистическое действие.
Результаты:
Комбинированная обработка СОЕДИНЕНИЕМ Е с фулвестрантом демонстрирует синергическое действие в отношении ингибирования пролиферации всех четырех клеточных линий, T47D, ZR-7 5-1, САМА1 и MCF7 (таблица 3).
Пример 14: Синергия ингибитора KAT6 с селективным ингибитором CDK4 против клеток ER+ рака молочной железы
Оценивают антипролиферативное действие in vitro низкомолекулярных ингибиторов KAT6 в комбинации с селективным ингибитором CDK4, СОЕДИНЕНИЕМ F.
Материалы и способы:
В соответствии с процедурой примера 12, клетки высевают по 1000 клеток на лунку для T47D, САМА1 или MCF7 и по 2000 клеток на лунку для ZR75-1 в 96-луночные планшеты и позволяют прикрепляться в течение ночи в среде RPMI-164 0, содержащей 10% FBS и 1х Pen/Strep. На следующий день планшеты обрабатывают фулвестрантом, СОЕДИНЕНИЕМ С или СОЕДИНЕНИЕМ Е с СОЕДИНЕНИЕМ F в матрице в диапазоне концентраций. Отдельный ингибитор KAT6 разводят четырехкратно от 1000 нМ для T47D, САМА1 и MCF7 и от 250 нМ для ZR75-1, всего 8 доз в серии разведений, в дополнение к двум лункам с контролем, обработанным ДМСО, горизонтально поперек планшета. Фулвестрант разводят трехкратно от 300 нМ для ZR75-1, 100 нМ для T47D и САМА1 и от 1,235 нМ для MCF7, всего 8 точек в дополнение к контролю ДМСО, горизонтально поперек планшета. Соединение F разводят трехкратно от 500 нМ для T47D, САМА1 и ZR75-1 и от 167 нМ для MCF7, всего до 5 точек в дополнение к контролю ДМСО, вертикально поперек планшета.
Среды и соединения обновляют каждые три дня в течение 10 дней. В конце лечения, для окрашивания ядер используют CyQUANT Direct (TherinoFisher, № по каталогу С35011) в соответствии с протоколом производителя, и проводят прямой подсчет клеток с помощью визуализирующего цитометра Celigo S (Nexcelom Bioscience). Долю ингибирования роста рассчитывают путем нормализации количества клеток в лунке, обработанной соединением, к количеству клеток в лунках с ДМСО/ДМСО-контролем. Программное обеспечение Chalice Bioinformatics (Horizon Discovery) используют для расчета показателя аддитивности Loewe (Loewe, 1926) для анализа синергии. Показатель синергии (таблица 4) получают из рассчитанной 2D матрицы избыточного ингибирования в соответствии с моделью аддитивности Loewe в программном обеспечении Chalice (Lehar, 2009). Значение больше 1 указывает на синергию комбинации, тогда как значение меньше 1 указывает на антагонистическое действие.
Результаты:
Комбинированная обработка СОЕДИНЕНИЕМ С или СОЕДИНЕНИЕМ Е с селективным ингибитором CDK4, СОЕДИНЕНИЕМ F, синергически ингибирует рост клеток T47D, ZR-75-1, САМА1 и MCF7 (таблица 4).
Пример 15: Комбинация ингибитора KAT6 и палбоциклиба преодолевает механизмы резистентности, возникающие в результате мутаций ESR1 в клетках ER+ рака молочной железы
Исследуют прямое ингибирование транскрипции ESR1 и ER-зависимых генов, чтобы определить, способны ли ингибиторы KAT6 в качестве единственного агента или в комбинации с палбоциклибом преодолевать мутации в рецепторе эстрогена-альфа (ERα), первичном механизме резистентности к эндокринной терапии.
Материалы и способы:
Редактирование генов с помощью CRISPR/CAS9 используют для введения клинически значимых мутаций ESRI Y537S и D538G по отдельности и вместе, в эндогенный ген ESR.1 под его нативным промотором в клетках T47D (АТСС).
Стадия 3: Характеристика мутантных клонов T47D ESR1 при медикаментозном лечении in vitro
Каждый мутантный клон оценивают по его ответу на фулвестрант и ингибиторы KAT6 (таблица 5). Клоны с Y537S, D538G или Y537S/D538G демонстрируют резистентность к фулвестранту с 3-17-кратным, 3-11-кратным и 22-100-кратным увеличением, соответственно, в клеточной пролиферации IC50 по сравнению с родительской клеточной линией (фигуры 15А и 15В). Напротив, клоны с мутациями Y537S, D538G или Y537S/D538G демонстрируют эквивалентную чувствительность к палбоциклибу (фигуры 15А и 15В) и повышенную чувствительность к ингибитору KAT6, СОЕДИНЕНИЮ С (фигура 15А) или СОЕДИНЕНИЮ D (фигура 15В), по сравнению с родительской клеточной линией. Кроме того, эти мутантные клоны остаются чувствительными к палбоциклибу в комбинации с СОЕДИНЕНИЕМ С (фигура 15А) и палбоциклибу в комбинации с СОЕДИНЕНИЕМ D (фигура 15В).
Результаты:
Клетки T47D, несущие исследованные выше мутации ESR1, демонстрируют сниженную чувствительность к фулвестранту, но остаются чувствительными к ингибиторам KAT6, подобно родительским клеткам T47D, как в монотерапии, так и в комбинации с палбоциклибом in vitro. Эти результаты демонстрируют, что ингибиторы KAT6 в качестве монотерапии и в комбинации с палбоциклибом преодолевают механизм резистентности, возникающий в результате мутаций ESR1.
Пример 16: Ингибитор KAT6 в синергии с палбоциклибом против клеток ER+ рака молочной железы, несущих клинически значимые мутации ESR1
Проводят исследование комбинации палбоциклиба, чтобы определить, изменяет ли нокаут клинически значимых мутаций ESR1 синергию между ингибитором KAT6 и палбоциклибом в клетках ER+ рака молочной железы.
Материалы и способы:
Исследование комбинации палбоциклиба с мутантными клонами ESR1 (Y537S, D538G и двойной Y537S D538G) проводят для оценки синергии между палбоциклибом и ингибиторами KAT6, как описано в примере 12.
Клетки высевают по 1000 клеток на лунку в 96-луночные планшеты и позволяют прикрепляться в течение ночи в среде RPMI-1640, содержащей 10% FBS и 1x Pen/Strep. На следующий день планшеты обрабатывают фулвестрантом, СОЕДИНЕНИЕМ С или СОЕДИНЕНИЕМ Е с палбоциклибом в матрице в диапазоне концентраций. Каждый ингибитор KAT6 разводят четырехкратно от 1000 нМ, всего 8 доз в серии разведений, в дополнение к двум лункам с контролем, обработанным ДМСО, горизонтально поперек планшета. Фулвестрант разводят трехкратно от 100 нМ до 8 точек в дополнение к контролю ДМСО горизонтально поперек планшета. Палбоциклиб разводят трехкратно от 500 нМ до 5 точек в дополнение к контролю ДМСО, вертикально поперек планшета. Среды и соединения обновляют каждые три дня в течение всего 10 дней.
В конце лечения, для окрашивания ядер используют CyQUANT Direct (ThermoFisher, № по каталогу С35011) в соответствии с протоколом производителя, и проводят прямой подсчет клеток с помощью визуализирующего цитометра Celigo S (Nexcelom Bioscience). Долю ингибирования роста рассчитывают путем нормализации количества клеток в лунке, обработанной соединением, к количеству клеток в лунках с ДМСО/ДМСО-контролем. Программное обеспечение Chalice Bioinformatics (Horizon Discovery) используют для расчета показателя аддитивности Loewe (Loewe, 1926) для анализа синергии. Показатель синергии получают из 2D матрицы избыточного ингибирования, рассчитанной в соответствии с моделью аддитивности Loewe в программном обеспечении Chalice (Lehar, 2009). Значение больше 1 указывает на синергию комбинации, тогда как значение меньше 1 указывает на антагонистическое действие.
Результаты:
Наблюдают снижение синергии между фулвестрантом и палбоциклибом по сравнению с исходным диким типом из-за снижения чувствительности к фулвестранту мутантных клонов. Однако мутации ESR1 не влияют на синергию между палбоциклибом и ингибитором KAT6, о чем свидетельствуют баллы синергии (таблица 6).
Эти данные показывают, что ингибитор KAT6 в комбинации с палбоциклибом предлагает механизм преодоления клинически значимой резистентности к эндокринной терапии для лечения рака молочной железы.
Пример 17. Экспрессия ESR1, подавляемая палбоциклибом в клетках ER+ рака молочной железы
Дополнительно исследуют экспрессию гена ESR1, молекулярный механизм, лежащий в основе синергии между ингибитором KAT6 и палбоциклибом.
Материалы и способы:
Как описано в примерах 6 и 7, исследование профиля экспрессии генов проводят в клетках T47D с помощью микрочипов (фигура 16А) и RNA-Seq (фигура 16В).
Клетки T47D (АТСС) и MCF7 отдельно обрабатывают палбоциклибом в качестве отдельного агента и в комбинации с СОЕДИНЕНИЕМ С. Клетки высевают в 6-луночные культуральные планшеты и позволяют прикрепляться в течение ночи при 37°С, 5% CO2. На следующий день в культуральную среду добавляют палбоциклиб в концентрации 500 нМ с ДМСО или 20 нМ СОЕДИНЕНИЯ С. Среду обновляют каждые 3 дня. На 3, 6 и 8 день обработки, клетки собирают для получения белковых и РНК лизатов.
Образцы белка подвергают электрофорезу в SDS-PAGE и вестерн-блоттингу для определения Phospho-Rb (Ser780) (Cell Signaling, № по каталогу 9307S), Rb (Cell Signaling, № по каталогу 9309S), ERα (Cell Signaling, № по каталогу 2922S) и β-актина (Cell Signaling, № по каталогу 3700).
Результаты:
Палбоциклиб эффективно подавляет фосфорилирование белка Rb в обеих клеточных линиях во всех трех временных точках (фигура 16С). Кроме того, в соответствии с исследованиями профилирования генов с помощью микрочипа или RNA-Seg, лечение палбоциклибом приводит к постепенному снижению уровня белка ERα с 3 по 8 день, и снижение достигает примерно 50% через 8 дней лечения в обеих клеточных линиях.
Комбинированное лечение палбоциклибом и СОЕДИНЕНИЕМ С приводит к значительному снижению уровня ERα (фигура 16С). Снижение белка ERα соответствует снижению уровня мРНК ESR1, измеренному с помощью количественной ПЦР (фигура 16D).
Результаты демонстрируют снижение мРНК ESR1 под действием палбоциклиба в качестве монотерапии и ингибитора KAT6 в качестве монотерапии, где ингибитор KAT6 демонстрирует большее снижение. Палбоциклиб в комбинации с ингибитором KAT6 демонстрирует глубокое снижение транскрипта ESR1 (фигура 16А), что коррелирует с их синергетической противоопухолевой комбинированной активностью.
Пример 18: Ингибитор KAT6 демонстрирует комбинированное преимущество in vivo с палбоциклибом и фулвестрантом в моделях ксенотрансплантата (PDX), полученного от пациента с ER+ раком молочной железы
Исследования in vivo проводят на двух клинически значимых моделях ксенотрансплантатов (PDX), полученных от пациентов с ER+раком молочной железы, чтобы определить, обеспечивает ли ингибитор KAT6 дополнительное преимущество противоопухолевой эффективности при использовании в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом.
Материалы и способы:
Комбинированные исследования с палбоциклибом, фулвестрантом и ингибитором KAT6, соединением Е (KAT6i), проводят на двух PDX моделях ER+ рака молочной железы: ST340 и ST941. ST340 представляет собой дикий тип для ESR1. ST941 содержит активирующую мутацию Y537S в лиганд-связывающем домене (LBD) ESR1, ассоциированную с резистентностью к эндокринной терапии в клинике. Оба исследования проводят в компании XenoSTART (San Antonio, Texas), где самкам бестимусных голых мышей в возрасте 6-12 недель (JAX, №007850) подкожно имплантируют ~70 мг фрагментов опухоли. Животные дополнительно получают экзогенный эстрадиол без ограничений с питьевой водой на протяжении всего периода исследований. Измерения опухоли и массы животных регистрируют два раза в неделю, и животных разделяют на группы и включают в исследование, когда средний объем опухоли (TV, формула: ширина2 × длина × 0,5) достигает 150-300 мм3.
Каждое исследование включает восемь лечебных групп по n=10 животных в группе. Группы следующие: 1) носитель (5% DMSO/40% PEG300/55% 1x PBS), 2) соединение E, 3) палбоциклиб, 4) фулвестрант, 5) палбоциклиб+фулвестрант, 6) соединение Е+фулвестрант, 7) соединение Е+палбоциклиб и 8) соединение Е+палбоциклиб+фулвестрант. Подробная информация о группах по уровням доз, путям введения и схемам лечения приведена в таблице 7. Детали соединений и составов перечислены в таблице 8. Животные остаются в исследовании и продолжают лечение до тех пор, пока средний объем опухоли в каждой группе не достигнет ~1500 мм3. В этот момент вводят последнюю дозу, животных умерщвляют и собирают конечные образцы. Микрообразцы крови собирают в каждой группе для анализа фармакокинетики (ФК) через 0, 3 и 7 часов (n=3/момент времени) на 14 день введения дозы и снова в последний день введения дозы.
Ингибирование роста опухоли (TGI) рассчитывают по отношению к группе носителя на 21 и 17 день для ST340 и ST941, соответственно, где дельта TGI=1 - (Леченныеt - Леченные0)/(Эталонt - Эталон0). Анализ ковариации (ANCOVA) используют для определения статистической значимости при сравнении доли TGI между группами. Изменения массы тела рассчитывают по отношению к начальной массе тела в начале исследования (день 0 лечения).
Результаты:
Анализ TGI показывает, что фулвестрант приводит только к ~20% ингибированию роста по сравнению с носителем и не является значимым ни для ST340, ни для ST941 (таблица 9, 12), указывая на то, что модели в значительной степени нечувствительны к антагонизму ER. Поскольку ST340 получают от пациента, который ранее лечился ингибитором HER2, и ST941 содержит мутацию, активирующую ESR1, отсутствие ответа на фулвестрант согласуется с предшествующими молекулярными характеристиками этих моделей. Обе модели также лишь умеренно отвечают на ингибирование CDK4/6 палбоциклибом, что приводит к ~40% TGI по сравнению с носителем. Действие лечения одним агентом соединением Е также является умеренным, с несколько большей эффективностью, наблюдаемой у ST340 (55%, таблица 9), чем у ST941 (35%, таблица 12).
В то время как каждый из трех агентов демонстрирует эффективность от низкой до умеренной при использовании в качестве отдельных агентов, большее ингибирование роста опухоли и задержка роста наблюдаются в комбинированных группах (фигуры 17А, 18А). Из групп двойной комбинации, соединение Е+палбоциклиб обладает самым сильным противоопухолевым действием и приводит к 75% и 67% TGI в ST340 и ST941, соответственно (таблицы 9, 12). Оба исследования также демонстрируют, что соединение Е (KAT6i) + фулвестрант является наименее эффективной комбинацией, и что фулвестрант не приводит к существенной дополнительной эффективности ни в одной из моделей (фигуры 17А, 18А). Однако эффективность еще более повышается, когда фулвестрант вводят как часть тройной комбинации соединение Е+палбоциклиб+фулвестрант, демонстрируя самую сильную противоопухолевую эффективность 78% ингибирования ST340 и 72% ингибирования ST941. Хотя тройная комбинация лучше, она не достигает статистической значимости по сравнению с соединением Е+палбоциклибом или палбоциклибом+фулвестрантом (таблицы 10, 13).
Отслеживание состояния здоровья и массы тела в обоих исследованиях показывает, что средняя потеря массы тела не превышает 10% ни в одной из лечебных групп (фигуры 17В, 18В, таблицы 11, 14). Все комбинации соединения Е, палбоциклиба и фулвестранта хорошо переносятся, летальных исходов, связанных с приемом лекарственного средства, не наблюдается. В целом, эти результаты демонстрируют, что комбинированное лечение с ингибитором KAT6, соединением Е, является переносимым, а также эффективным по сравнению с носителем и по сравнению со стандартным лечением с одним агентом в моделях, которые относительно резистентны к ингибированию ER или CDK4/6.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ AR+ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | 2017 |
|
RU2769527C2 |
| СПОСОБЫ И МЕДИЦИНСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2788174C2 |
| КОМБИНАЦИИ ИНГИБИТОРОВ TGFβ И ИНГИБИТОРОВ CDK ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | 2019 |
|
RU2784852C2 |
| СПОСОБЫ И МЕДИЦИНСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2788163C2 |
| СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2016 |
|
RU2747228C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИЗОКСАЗОЛСУЛЬФОНАМИДА | 2020 |
|
RU2813356C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ ЭРИБУЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | 2013 |
|
RU2689977C2 |
| СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ УСТОЙЧИВОГО К ИНГИБИТОРАМ CDK4/6 РАКА | 2019 |
|
RU2820478C2 |
| СЕЛЕКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ МУТАНТНЫХ ФОРМ И КОМБИНАЦИИ СОЕДИНЕНИЯ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕГО СОБОЙ ИНГИБИТОР ФОСФОИНОЗИТИД-3-КИНАЗЫ, И ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2013 |
|
RU2665949C2 |
| КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2018 |
|
RU2810487C2 |
Группа изобретений относится к лечению рака молочной железы. Предложен способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, ингибитора лизинацетилтрансферазы 6 (KAT6) и a) количества ингибитора циклинзависимой киназы 4 (CDK4), или b) количества антиэстрогена, или c) количества ингибитора CDK4 и количества антиэстрогена, где количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака. При этом ингибитор КАТ6 представляет собой 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, а ингибитор CDK4 представляет собой 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентит или его фармацевтически приемлемую соль или палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль. Группа изобретений относится также к способу преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества указанного ингибитора KAT6 и количества указанного ингибитора CDK4, где указанные количества вместе являются терапевтически эффективными в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии. Изобретение обеспечивает синергетический эффект против клеток ER+ рака молочной железы и позволяет преодолевать клинически значимую резистентность к эндокринной терапии. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 18 ил., 14 табл., 18 пр.
1. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, ингибитора лизинацетилтрансферазы 6 (KAT6) и
a) количества ингибитора циклинзависимой киназы 4 (CDK4); или
b) количества антиэстрогена; или
c) количества ингибитора CDK4 и количества антиэстрогена; где количества вместе являются терапевтически эффективными при лечении рака,
где рак представляет собой рак молочной железы;
где ингибитор КАТ6 представляет собой 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль; и
где ингибитор CDK4 представляет собой 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентит или его фармацевтически приемлемую соль или палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ преодоления клинической резистентности к эндокринной терапии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора KAT6 и количества ингибитора CDK4, где указанные количества вместе являются терапевтически эффективными в преодолении клинической резистентности к эндокринной терапии,
где эндокринная терапия применяется для лечения рака молочной железы;
где ингибитор КАТ6 представляет собой 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль; и
где ингибитор CDK4 представляет собой 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентит или его фармацевтически приемлемую соль или палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль..
3. Способ по п. 1 или 2, где ингибитор CDK4 представляет собой 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентит или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Способ по п. 1 или 2, где ингибитор CDK4 представляет собой палбоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Способ по п. 1 или по любому из пп. 3, 4, где антиэстроген представляет собой фулвестрант или летрозол.
6. Способ по п. 5, где антиэстроген представляет собой фулвестрант.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где пациентом является человек.
8. Способ по любому из пп. 1 или 2, где рак молочной железы представляет собой местнораспространенный или метастатический эстроген-рецептор-положительный (ER+) рак молочной железы.
9. Способ по любому из пп. 1 или 2, где рак молочной железы представляет собой местнораспространенный или метастатический эстроген-рецептор-положительный (ER+), рецептор 2 эпидермального фактора роста человека-отрицательный (HER2-) рак молочной железы.
| Станок для придания концам круглых радиаторных трубок шестигранного сечения | 1924 |
|
SU2019A1 |
| Станок для придания концам круглых радиаторных трубок шестигранного сечения | 1924 |
|
SU2019A1 |
| Токарный резец | 1924 |
|
SU2016A1 |
| Способ восстановления спиралей из вольфрамовой проволоки для электрических ламп накаливания, наполненных газом | 1924 |
|
SU2020A1 |
| M | |||
| CRISTOFANILLI ET AL | |||
| Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy | |||
